CN115403481A - 一种通过离子交换树脂纯化碘海醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，将后处理的碘海醇烷基化溶液进行过滤，过滤后经800mm‑DAC制备纯化系统上样，采用离子交换树脂作为纯化的固相载体，纯化水作为洗脱流动相，经收集后得到主峰纯度大于99.5%的碘海醇产品；所述的离子交换树脂为苯乙烯基树脂；本发明使用的离子交换吸附树脂纯化碘海醇烷基化反应液，制备得到原料药碘海醇，所有单杂均小于0.10%、未知杂质小于0.05％、主峰含量大于99.5%、杂质O‑烷基含量小于0.20%、杂质N‑烷基化含量小于0.05%、收率高达95.0%以上，相比于传统的聚合物填料制备纯化工艺，样品的纯度、杂质含量、收率和性价比方面有明显的竞争优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工的纯化技术领域，尤其涉及一种通过离子交换树脂纯化碘海醇的方法。
背景技术
碘海醇（Iohexol）属于第二代非离子型单体碘造影剂，商品名为欧乃派克（Omnipaque）FDA公开的CHEMISTRY REVIEW(S)信息显示，该产品的剂型为注射剂，140mg/ml、180mg/ml、240mg/ml、300mg/ml和350mg/ml五种规格，其作用原理为结合碘在血管和组织内吸收X射线造成影像显示。具有如下所示的结构式：
碘海醇最初是由挪威尼科梅德公司（Nycomed）开发，于1982年正式推向挪威、瑞典市场，1985年获美国FDA批准在美国上市，并且大量生产。其化学名为：5-[乙酰基（2,3-二羟丙基）氨基]-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。
碘海醇是非离子型含碘造影剂的代表，通常在进行CT造影诊断前注入静脉，用于血管造影、泌尿系统、脊髓及股关节、淋巴系统造影，具有造影密度低，毒性低，耐受型好等优点，是目前最好的造影剂之一，发达国家己完全用它取代了离子型造影剂。碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。
由于非离子X-射线造影剂直接注射入人体血管中，具有用量规格高的特点（最大日服用剂量129g/天），因此对其原料药质量具有很高要求，规范地进行杂质研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘海醇的质量和安全性。提高碘海醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。然而，现有的碘海醇制备纯化方法采用聚合物填料进行纯化，价格贵、杂质含量高、尤其是O-烷基化杂质含量偏大、收率低和无法保证连续生产出质量稳定的产品。所以开发出一种更完善的碘海醇纯化方法是很有必要的。
专利CN103347850报道了一种包含造影剂的组合物脱盐，该方法以EDI（基于圆片的EDI装置电去离子+电渗析）进行造影剂的除盐。造影剂通过EDI设备后除盐效果明显，但对造影剂的有关物质基本无去除效果。
专利CN107721875报道了一种碘海醇的精纯方法，该方法以聚合物填料（亲水亲酯功能基团高分子聚合物，型号UniBPC60）为固相载体经制备纯化得到碘海醇溶液。优点在于制备纯化流动相为去离子水，绿色环保，与原研专利相比不构成侵权；缺点在于聚合物填料分离效果差，制备纯化能否成功“碘海醇粗品”纯度必须＞98.0%，制备纯化后收率低，杂质含量高（O-烷基化合物杂质限度小于0.6%），去离子水未纳滤回收套用，生产成本高。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明目的在于提供一种纯化条件温和，对设备损害低，工艺简单，绿色环保，环境友好且成本低的通过离子交换树脂纯化碘海醇的方法。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，所述的方法如下：将后处理的碘海醇烷基化溶液进行过滤，过滤后经800mm-DAC制备纯化系统上样，采用离子交换树脂作为纯化的固相载体，纯化水作为洗脱流动相，经收集后得到主峰纯度大于99.5%的碘海醇产品；所述的离子交换树脂为苯乙烯基树脂。
本发明所述的系统上样过程中，每针上样量20kg/针~60kg/针，检测波长280nm；当主峰紫外吸收上升期大于300mA时，开始收集产品；当主峰紫外吸收下降期至300mA时，停止收集产品；
本发明所述后处理的碘海醇烷基化溶液中主峰含量大于85.0%，杂质O-烷基化含量大于0.8%，杂质N-烷基化含量大于0.1%，其他杂质含量大于0.5%。
本发明所述的纯化后所述的收集后的碘海醇溶液，单杂均小于0.1%、纯化后所述的收集后的碘海醇溶液，主峰含量大于99.5%、杂质O-烷基含量小于0.2%、杂质N-烷基化含量小于0.05%、其他杂质含量小于0.05％，收率高达95%以上。
本发明所述的每针上样量为30kg/针。
本发明所述的流动相的温度范围15℃~55℃，流动相的流速范围10L/min~50L/min，流动相的收集体积10倍柱体积~40倍柱体积。
本发明所述的流动相的温度范围45℃~55℃；流动相的流速范围25L/min~35L/min；流动相的收集体积15倍柱体积~20倍柱体积。
本发明所述的离子交换树脂重复利用；将洗脱后的流动相进行收集，经纳滤后重复利用。
本发明的优点在于：本发明使用的LX-1800离子交换吸附树脂（苯乙烯基树脂）纯化碘海醇烷基化反应液，制备得到原料药碘海醇，所有单杂均小于0.10%、未知杂质均小于0.05％、主峰纯度大于99.5%、收率高达95.0%以上，相比于传统的聚合物填料制备纯化工艺，样品的纯度、杂质含量、收率和性价比方面有明显的竞争优势。
本发明的纯化方法简单方便，所用流动相是纯化水，收集的样品溶液经纳滤后，洗脱液回收套用，纯化方法环保，套用的洗脱液进一步降低生产成本，能够确保连续生产出高质量的产品，具有较高的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的描述。
实施例1：碘海醇烷基化反应液的制备
将5-氨基-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺（200.00kg）、乙酸酐（434.00kg）加入到3000L搪瓷反应釜中，反应液温度控制在65℃~75℃，滴加硫酸（6.00kg）。反应液内温控制在70℃~80℃，反应3~4小时。反应结束后，减压蒸出乙酸酐和冰醋酸，至釜内温度90℃~100℃结束。将甲醇（500.00L）加入反应釜中，反应液温度控制在60℃~70℃，反应14~15小时，醇解结束后常压蒸馏至无液滴滴出。将甲醇（250.00L）和饮用水（400.00L）加入反应釜中，搅拌15~20分钟，得5-(乙酰氨基)-2,4,6-三碘-N,N'-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺反应液。反应液温度控制至30℃~50℃，滴加20%氢氧化钠水溶液，调节pH=9.0~11.0。每隔10 ~15分钟复测一次料液pH，待连续两次复测pH保持不变后，反应3~4小时。反应结束后，将反应液转移至粗品结晶釜中，将反应液温度控制在10℃~30℃，滴加盐酸调节料液pH=5.5~6.5。将反应液降温至0℃~10℃，析晶14~15小时。压滤，得5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（188.05kg）。
向1000L搪玻璃反应釜中加入乙二醇单甲醚（282.07kg）、甲醇钠甲醇溶液（63.37kg）、上步所得5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（188.05kg），控制温度35℃~45℃，搅拌5~6小时。投料完毕，控制真空度≤-0.08MPa，温度≤50℃减压蒸馏出甲醇（52.00L）。控制釜内温度16℃~20℃，加入3-氯-1,2-丙二醇（213.00kg），保持温度16~20小时，反应70~75小时。反应结束，控制温度20℃~30℃，向1000L反应釜中滴加盐酸，调节体系pH=5~7。调节结束，反应液通过离心机离心，控制真空度≤-0.08MPa，温度≤75℃减压蒸馏出乙二醇单甲醚225.66L。蒸馏完毕，向反应釜中加入纯化水376.10L，加入活性炭2.00kg，控制温度45℃~55℃搅拌脱色1~2小时，抽滤，得碘海醇烷基化反应液。
碘海醇烷基化溶液中碘海醇纯度93.03%，O-烷基化合物杂质0.89%，杂质N-烷基化含量0.18%，最大未知单杂0.53%。
实施例2：
将实施例1得到的碘海醇烷基化反应液作为实施例2的初始反应液；
取123.45L碘海醇烷基化反应液(反应液浓度243mg/ml)，用孔径为0.22μm滤芯过滤，收集滤液待用。采用汉邦科技的800mm-DAC制备纯化系统进行制备纯化，色谱柱装填LX-1800型离子交换树脂（375L），利用制备纯化系统20L/min的进样速率开始上样，上样结束后，用纯化水30L/min进行洗脱。主峰紫外吸收上升期大于300mA开始收集，待主峰紫外吸收下降期至300mA停止收集。收集液开始纳滤，纯化水滤液（小分子溶液）回收套用，大分子纳滤液刮板蒸馏，加入120kg无水乙醇进行精制，得到29.5kg碘海醇粗品（摩尔收率98.33%）。向29.5kg碘海醇粗品中加入150L纯化水溶解物料，加入147g活性炭，50℃~55℃脱色2小时，0.22μm滤芯过滤，喷雾干燥得到碘海醇成品29.1kg；
碘海醇的纯度99.88％，摩尔收率97.00%。碘海醇中各杂质峰含量均小于0.10％，O-烷基化合物杂质总和0.06%，其他单个杂质峰面积小于总峰面积的0.02％。
实施例3：
将实施例1得到的碘海醇烷基化反应液作为实施例3的初始反应液；
取123.45L碘海醇烷基化反应液(反应液浓度243mg/ml)，用孔径为0.22μm滤芯过滤，收集滤液待用。采用汉邦科技的800mm-DAC制备纯化系统进行制备纯化，色谱柱装填LX-1800型离子交换树脂（375L），利用制备纯化系统20L/min的进样速率开始上样，上样结束后，用5%乙醇水溶液30L/min进行洗脱。主峰紫外吸收上升期大于300mA开始收集，待主峰紫外吸收下降期至300mA停止收集。收集液开始纳滤，纯化水滤液（小分子溶液）回收套用，大分子纳滤液刮板蒸馏，加入120kg无水乙醇进行精制，得到27.84kg碘海醇粗品（摩尔收率92.80%）。向27.84kg碘海醇粗品中加入150L纯化水溶解物料，加入147g活性炭，50℃~55℃脱色2小时，0.22μm滤芯过滤，喷雾干燥得到碘海醇成品26.47kg；
碘海醇的纯度99.25％，摩尔收率88.23%。碘海醇中各杂质峰含量均小于0.10％，O-烷基化合物杂质总和0.26%，其他单个杂质峰面积小于总峰面积的0.05％。
实施例4：
将实施例1得到的碘海醇烷基化反应液作为实施例4的初始反应液；
取123.45L碘海醇烷基化反应液(反应液浓度243mg/ml)，用孔径为0.22μm滤芯过滤，收集滤液待用。采用汉邦科技的800mm-DAC制备纯化系统进行制备纯化，色谱柱装填201*7型阴离子交换树脂（375L），利用制备纯化系统20L/min的进样速率开始上样，上样结束后，用纯化水30L/min进行洗脱。主峰紫外吸收上升期大于300mA开始收集，待主峰紫外吸收下降期至300mA停止收集。收集液开始纳滤，纯化水滤液（小分子溶液）回收套用，大分子纳滤液刮板蒸馏，加入120kg无水乙醇进行精制，得到24.6kg碘海醇粗品（摩尔收率82.00%）。向24.6kg碘海醇粗品中加入150L纯化水溶解物料，加入147g活性炭，50℃~55℃脱色2小时，0.22μm滤芯过滤，喷雾干燥得到碘海醇成品21.4kg；
碘海醇的纯度92.99％，摩尔收率71.33%。盐含量方面：碘海醇盐含量得到明显改善，盐含量≤0.10%（炽灼残渣≤0.10%）。有关物质方面：碘海醇中各杂质峰含量无去除效果，O-烷基化合物杂质总和0.89%。
实施例5：
将实施例1得到的碘海醇烷基化反应液作为实施例5的初始反应液；
取123.45L碘海醇烷基化反应液(反应液浓度243mg/ml)，用孔径为0.22μm滤芯过滤，收集滤液待用。采用汉邦科技的800mm-DAC制备纯化系统进行制备纯化，色谱柱装填001*7型阳离子交换树脂（375L），利用制备纯化系统20L/min的进样速率开始上样，上样结束后，用纯化水30L/min进行洗脱。主峰紫外吸收上升期大于300mA开始收集，待主峰紫外吸收下降期至300mA停止收集。收集液开始纳滤，纯化水滤液（小分子溶液）回收套用，大分子纳滤液刮板蒸馏，加入120kg无水乙醇进行精制，得到25.9kg碘海醇粗品（摩尔收率86.33%）。向25.9kg碘海醇粗品中加入150L纯化水溶解物料，加入147g活性炭，50℃~55℃脱色2小时，0.22μm滤芯过滤，喷雾干燥得到碘海醇成品23.4kg；
碘海醇的纯度93.02％，摩尔收率78.00%。盐含量方面：碘海醇盐含量得到明显改善，盐含量≤0.10%（炽灼残渣≤0.10%）。有关物质方面：碘海醇中各杂质峰含量无去除效果，O-烷基化合物杂质总和0.89%。
对比例1：
将实施例1得到的碘海醇烷基化反应液作为对比例1的初始反应液；
取123.45L碘海醇烷基化反应液(反应液浓度243mg/ml)，用孔径为0.22μm滤芯过滤，收集滤液待用。采用汉邦科技的800mm-DAC制备纯化系统进行制备纯化，色谱柱装填UniBPC60型聚合物填料（375L），利用制备纯化系统20L/min的进样速率开始上样，上样结束后，用纯化水30L/min进行洗脱。主峰紫外吸收上升期大于300mA开始收集，待主峰紫外吸收下降期至300mA停止收集。收集液开始纳滤，纯化水滤液（小分子溶液）回收套用，大分子纳滤液刮板蒸馏，加入120kg无水乙醇进行精制，得到26.9kg碘海醇粗品（摩尔收率89.66%）。向26.9kg碘海醇粗品中加入150L纯化水溶解物料，加入147g活性炭，50℃~55℃脱色2小时，0.22μm滤芯过滤，喷雾干燥得到碘海醇成品25.3kg；
碘海醇的纯度99.01％，摩尔收率84.33%。碘海醇中O-烷基化合物杂质总和0.40%，其他单个杂质峰面积总峰面积的0.09％。
对比例2：
将实施例1得到的碘海醇烷基化反应液作为对比例2的初始反应液；
取123.45L碘海醇烷基化反应液(反应液浓度243mg/ml)，用孔径为0.22μm滤芯过滤，收集滤液待用。采用汉邦科技的800mm-DAC制备纯化系统进行制备纯化，色谱柱装填UniSilPT10型反向C18填料（375L），利用制备纯化系统20L/min的进样速率开始上样，上样结束后，用纯化水30L/min进行洗脱。主峰紫外吸收上升期大于300mA开始收集，待主峰紫外吸收下降期至300mA停止收集。收集液开始纳滤，纯化水滤液（小分子溶液）回收套用，大分子纳滤液刮板蒸馏，加入120kg无水乙醇进行精制，得到21.09kg碘海醇粗品（摩尔收率70.30%）。向21.09kg碘海醇粗品中加入150L纯化水溶解物料，加入147g活性炭，50℃~55℃脱色2小时，0.22μm滤芯过滤，喷雾干燥得到碘海醇成品19.97kg；
碘海醇的纯度98.57％，摩尔收率66.57%。碘海醇中O-烷基化合物杂质总和0.59%，其他单个杂质峰面积总峰面积的0.27％。
需要说明的是，上述仅仅是本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的保护范围，在上述实施例的基础上所做出的任意组合或等同变换均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，其特征在于，所述的方法如下：将后处理的碘海醇烷基化溶液进行过滤，过滤后经800mm-DAC制备纯化系统上样，采用离子交换树脂作为纯化的固相载体，纯化水作为洗脱流动相，经收集后得到主峰纯度大于99.5%的碘海醇产品；所述的离子交换树脂为苯乙烯基树脂。
2.如权利要求1所述的利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，其特征在于，所述的系统上样过程中，每针上样量20kg/针~60kg/针，检测波长280nm；当主峰紫外吸收上升期大于300mA时，开始收集产品；当主峰紫外吸收下降期至300mA时，停止收集产品。
3.如权利要求1或2所述的利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，其特征在于，所述后处理的碘海醇烷基化溶液中主峰含量大于85.0%，杂质O-烷基化含量大于0.8%，杂质N-烷基化含量大于0.1%，其他杂质含量大于0.5%。
4.如权利要求1或2所述的利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，其特征在于，纯化后所述的收集后的碘海醇溶液，主峰含量大于99.5%、杂质O-烷基含量小于0.2%、杂质N-烷基化含量小于0.05%、其他杂质含量小于0.05％。
5.如权利要求1或2所述的利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，其特征在于，所述的每针上样量为30kg/针。
6.如权利要求1或2所述的利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，其特征在于，所述的流动相的温度范围15℃~55℃，流动相的流速范围10L/min~50L/min，流动相的收集体积10倍柱体积~40倍柱体积。
7.如权利要求6所述的利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，其特征在于，所述的流动相的温度范围45℃~55℃；流动相的流速范围25L/min~35L/min；流动相的收集体积15倍柱体积~20倍柱体积。
8.如权利要求1或2所述的利用离子交换树脂纯化碘海醇的方法，其特征在于，所述的离子交换树脂重复利用；将洗脱后的流动相进行收集，经纳滤后重复利用。
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|---|---|---|---|---|
| CN116003283A (zh) * | 2023-01-07 | 2023-04-25 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种碘海醇的制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5550287A (en) * | 1994-03-03 | 1996-08-27 | Zambon Group S.P.A. | Process for the preparation and purification of iodinated contrast agents |
| WO1997030735A2 (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bracco S.P.A. | A process for the purification of opacifying contrast agents |
| US5847212A (en) * | 1997-04-21 | 1998-12-08 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| US20020170860A1 (en) * | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Industrial Technology Research Institute | Process for the purification of water-soluble non-ionic contrast agents |
| US20060178533A1 (en) * | 2003-07-03 | 2006-08-10 | Holmaas Lars T | Process for iohexol manufacture |
| CN105669488A (zh) * | 2016-01-11 | 2016-06-15 | 浙江海洲制药有限公司 | X-ct造影剂含碘中间体母液的预处理及中间体回收方法 |
| CN111100029A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 高陵蓝晓科技新材料有限公司 | 一种高载量碘海醇的纯化方法 |
-
2022
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5550287A (en) * | 1994-03-03 | 1996-08-27 | Zambon Group S.P.A. | Process for the preparation and purification of iodinated contrast agents |
| WO1997030735A2 (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bracco S.P.A. | A process for the purification of opacifying contrast agents |
| US5847212A (en) * | 1997-04-21 | 1998-12-08 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| US20020170860A1 (en) * | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Industrial Technology Research Institute | Process for the purification of water-soluble non-ionic contrast agents |
| US20060178533A1 (en) * | 2003-07-03 | 2006-08-10 | Holmaas Lars T | Process for iohexol manufacture |
| CN105669488A (zh) * | 2016-01-11 | 2016-06-15 | 浙江海洲制药有限公司 | X-ct造影剂含碘中间体母液的预处理及中间体回收方法 |
| CN111100029A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 高陵蓝晓科技新材料有限公司 | 一种高载量碘海醇的纯化方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116003283A (zh) * | 2023-01-07 | 2023-04-25 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种碘海醇的制备方法 |
| CN116003283B (zh) * | 2023-01-07 | 2024-05-03 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种碘海醇的制备方法 |
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