CN108947959B - 一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法，该方法包括：步骤1)以式II化合物5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯和式III化合物2‑异丙基‑1,3‑二氧六环‑5‑甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物，所得式IV化合物不经后处理，直接用于下步反应；步骤2)加入醇，灭活过量的2‑异丙基‑1,3‑二氧六环‑5‑甲酰氯；步骤3)加入3‑甲氨基‑1,2‑丙二醇，和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。该制备方法避免已知纯化式IV化合物方法中用水促使析晶时产生粘底的现象，式I化合物无需多次纯化，产物收率高，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法。
背景技术
碘比醇注射液是法国Guerbet公司研制出的一种非离子型造影剂，其主要成分为5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N,N’-二甲基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异邻苯二甲酰胺。其具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，主要用于尿路静脉造影、动脉造影、头颅和全身计算机断层扫描以及静脉血管数字减影等。
目前，国内尚无工业化生产的碘比醇，主要依赖于进口。曾有文献[段蓉，刘洋，黄齐茂，奚江波等.武汉工程大学学报,2010,30(5):25-27]报道了碘比醇的合成路线。该文献中，以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为原料，以DMAc为溶剂，TEA为缚酸剂，与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯发生酰氯的氨解反应，再用水促使中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯析晶。该中间体在以异丙醇为溶剂，TEA为缚酸剂的条件下，与3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰氯的氨解反应，经旋蒸，离子交换，柱层析纯化得到碘比醇中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-N,N’-二甲基-N,N’-二-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二酰胺。
两步总收率39.2％。
但该路线存在以下缺陷：(1)用水促使中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯析晶时会发生粘壁现象，不利于工业化生产；(2)上式步骤2所得产物纯度低，需多步纯化，纯化后收率低，也不宜用于工业生产。
发明内容
本发明提供一种式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法，
包括：步骤1)以式II化合物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和式III化合物2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物，所得式IV化合物不经后处理，直接用于下步反应；步骤2)加入醇，灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯；3)加入3-甲氨基-1,2-丙二醇，和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤2)中的醇选自C1-6的醇的一种或多种；优选自C1-6的一元或二元醇的一种或多种；更优选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或多种。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤2)中的醇的用量大于2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值，以灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯。步骤2)中醇的用量选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的1-10倍量；优选自2-8倍量；更优选自2-6倍量。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤3)中的缚酸剂选自亲核性小于3-甲氨基-1,2-丙二醇的胺；优选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二甲基异丙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一-7-烯(DBN)中的一种或多种，更优选自三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙基胺中的一种或多种。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的1-20倍量，优选1-15倍量，更优选2-10倍量。
在本发明的部分实施方式中，所述步骤3)反应结束后，用大孔树脂纯化；优选地，用大孔树脂纯化，不需用离子交换树脂或硅胶柱层析纯化。
在本发明的部分实施方式中，所述大孔树脂选自HDP400型大孔树脂。
在本发明的部分实施方式中，所述用大孔树脂纯化的步骤在pH值6.0～8.0的条件下进行，优选在pH值6.5～7.5的条件下进行。
在本发明的部分实施方式中，所述用大孔树脂纯化的步骤中，洗脱液为10％～50％乙醇/水溶液(体积百分数)，优选自30％～50％乙醇/水溶液。
在本发明的部分实施方式中，所述用大孔树脂纯化的步骤中，大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15～200mL(装柱后体积)大孔树脂计算；优选地，大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15～100mL大孔树脂计算；更优选地，大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需30～100mL大孔树脂计算。
本发明中，所述理论产量指假设收率是100％的产量。示例性地，如果所述大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15～200mL大孔树脂计算，假设式I化合物的理论产量是150g，则需要2250～30000mL大孔树脂进行纯化。
本发明中，所述“所得式IV化合物不经后处理，直接用于下步反应”是指反应结束后，不需要经过例如浓缩蒸发除去溶剂、降温或加入反溶剂促使目标物质析晶等方法得到纯化的、呈油状或固体状的式IV化合物，所得式IV化合物溶解于溶液状态的体系中直接参与下一步反应。
本发明提供的式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法，具有如下优势：1)式IV化合物不需要经后处理直接参与下一步反应，与3-甲氨基-1,2-丙二醇发生氨解反应，缩短操作步骤和节约物料纯化成本，并且避免已知纯化方法中用水促使式IV化合物析晶时产生粘底的现象，适合工业化生产；2)反应结束后所得式I化合物用大孔树脂纯化，不需要离子交换树脂或硅胶柱层析纯化，无需多次纯化，纯化方法简便，所得产品纯度高；3)收率明显提高。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例作详细说明，作为实施例仅仅是解释性的而非意欲限制本发明的范围。
实施例1
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入异丙醇15.2g(251.8mmol)，搅拌半小时，降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用4.5LHPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物116.2g收率77.7％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为99.0％。
实施例2
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入甲醇8.1g(251.8mmol)，搅拌半小时，降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用4.5L HPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物113.1g收率75.7％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为98.8％。
实施例3
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入叔丁醇18.7g(251.8mmol)，搅拌半小时，降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用4.5L HPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物110.2g收率73.7％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为99.1％。
实施例4
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入正丁醇18.7g(251.8mmol)，搅拌半小时，降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用4.5L HPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物118.2g收率79.1％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为98.5％。
实施例5
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入异丙醇15.2g(251.8mmol)，搅拌半小时，降温至0℃左右加入三乙胺67.9g(671.2mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用15.0L HPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物104.7g收率70.2％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为98.8％。
实施例6
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入异丙醇15.2g(251.8mmol)，搅拌半小时，降温至0℃左右加入吡啶53.1g(671.2mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用4.5LHPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物110.7g收率74.0％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为99.0％。
实施例7
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入异丙醇15.2g(251.8mmol)，搅拌半小时，降温至0℃左右加入N，N-二异丙基乙基胺86.7g(671.2mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用4.5LHPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物111.2g收率74.4％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为98.8％。
实施例8
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入异丙醇15.2g(251.8mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇88.2g(838.9mmol)，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用4.5LHPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物117.8g收率78.8％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为98.7％。
实施例9
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入异丙醇15.2g(251.8mmol)，搅拌半小时，降温至0℃左右加入三乙胺34.0g(335.6mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用4.5LHPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物106.3g收率71.1％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为98.7％。
实施例10
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯100g(167.8mmol)溶于DMAc，室温条件下加入2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯48.5g(251.8mmol)，于55℃反应20h。HPLC检测反应完全，加入异丙醇15.2g(251.8mmol)，搅拌半小时，降温至0℃左右加入三乙胺169.8g(1678mmol)，搅拌半小时，保持温度0℃左右缓慢滴加3-甲氨基-1,2-丙二醇44.1g，半小时滴加完毕，室温反应8h以上。反应完毕加入纯化水4000mL，2mol/L的盐酸调节pH值至中性，用4.5LHPD400树脂吸附过夜，用30％乙醇洗脱收集产物点，浓缩洗脱液得产物109.2g收率73.0％(以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯计)，HPLC检测纯度为98.6％。
Claims (23)
1.一种式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法，
包括：步骤1)以式II化合物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和式III化合物2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物，所得式IV化合物不经后处理，直接用于下步反应；步骤2)加入醇，灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯；步骤3)加入3-甲氨基-1,2-丙二醇，和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的醇选自C1-6的醇的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的醇选自C1-6的一元或二元醇的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述步骤2)中的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的醇的用量大于2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值；选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的1-10倍量。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的醇的用量选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的2-8倍量。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述步骤2)中的醇的用量选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的2-6倍量。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的缚酸剂选自亲核性小于3-甲氨基-1,2-丙二醇的胺。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二甲基异丙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]十一-7-烯中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述步骤3)中的缚酸剂选自三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙基胺中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的1-20倍量。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的1-15倍量。
13.根据权利要求12所述的制备方法，所述步骤3)中的缚酸剂的用量选自5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量的2-10倍量。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)反应结束后，用大孔树脂纯化。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)反应结束后，用大孔树脂纯化，不需用离子交换树脂或硅胶柱层析纯化。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述大孔树脂选自HDP400型大孔树脂。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化在pH值6.0～8.0的条件下进行。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化在pH值6.5～7.5的条件下进行。
19.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化中，所用洗脱液为10％～50％乙醇/水溶液。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化中，所用洗脱液为30％～50％乙醇/水溶液。
21.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化中，大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15～200mL大孔树脂计算。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化中，大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需15～100mL大孔树脂计算。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述用大孔树脂纯化中，大孔树脂用量以理论产量的每1g式I化合物需30～100mL大孔树脂计算。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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