CN102408468B - 一种阿加曲班化合物及其制法 - Google Patents

一种阿加曲班化合物及其制法 Download PDF

Info

Publication number
CN102408468B
CN102408468B CN 201110279715 CN201110279715A CN102408468B CN 102408468 B CN102408468 B CN 102408468B CN 201110279715 CN201110279715 CN 201110279715 CN 201110279715 A CN201110279715 A CN 201110279715A CN 102408468 B CN102408468 B CN 102408468B
Authority
CN
China
Prior art keywords
argatroban
purification
solution
hot
ion exchange
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN 201110279715
Other languages
English (en)
Other versions
CN102408468A (zh
Inventor
陶灵刚
Original Assignee
Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN 201110279715 priority Critical patent/CN102408468B/zh
Publication of CN102408468A publication Critical patent/CN102408468A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102408468B publication Critical patent/CN102408468B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明涉及一种包括如下处理步骤的阿加曲班的制法:步骤1)用强碱性离子交换树脂对阿加曲班进行吸附,然后洗脱,收集洗脱液,减压浓缩;步骤2)用酸溶液进行中和,调节pH值,加入适量钯碳,催化氢化,趁热过滤除去不溶物;步骤3)向阿加曲班溶液中加入纯化水,慢慢降低温度至室温,进行重结晶,然后在60-80℃干燥。本发明方法所得到的阿加曲班精制品的纯度不低于99.5%,且重金属含量极低。本发明的方法提高了制剂产品的质量,减少了其在凝血酶抑制剂中的毒副作用,适合于工业化大生产。

Description

—种阿加曲班化合物及其制法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种阿加班曲化合物及其制法,属于医药技术领域。
背景技术
[0002] 阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱化学研究所研制合成的抗血栓药,其化学名称为(2R,4R)-4-甲基-1-[^((1?,5)-3-甲基-I,2,3,4-四氢_8_喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸,分子式C23H36N6O5S,分子量508. 63,结构式为:
[0003]
Figure CN102408468BD00031
[0004] 阿加曲班是一种凝血酶抑制剂,可逆地与凝血酶活性位点结合,阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶III。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应,包括血纤维蛋白的形成,凝血因子V、VIII和XIII的活化,蛋白酶C的活化,及血小板聚集发挥其抗凝血作用。临床上用于周围动脉闭塞性疾病,急性脑血栓形成,以及心肌梗死溶栓的辅助治疗,并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。
[0005] 关于阿加曲班的合成方法,目前文献报导的合成路线有两条,专利EP8746、US4258192、US4201863、JP8115267涉及的一条路线为:以4-甲基哌啶为起始原料先制备中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯,然后先与用t-BOC保护氨基的硝基L-精氨酸缩合,再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班。此条路线合成工艺复杂,操作过程需在氮气保护下进行,原料中有剧毒气体光气,操作难度较大。
[0006] US4117127、JP02-212473、EP823430、EP8746、J. C. S Perk Transl 1981 (5)、JP02-212473涉及的另一种路线为:以硝基L-精氨酸先与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合后再与中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合,然后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班。此合成路线尽管工艺方法相对简单,原料以得到,但此方法使用的试剂如三氯氧磷、三氯化磷具有刺激性臭味,易吸潮,在潮湿空气中剧烈发烟,污染环境,对人体的呼吸道刺激较大,可引起刺激症状及眼和皮肤灼烧,且采用此方法,操作复杂,收率较低,成本较高。
[0007] 专利CN100586946C公开了一种阿加曲班旋光异构化合物的分离方法,将阿加曲班原料在醇与水的混合溶剂中加热回流5-10小时,冷却,静置,过滤,得白色晶体产物,干燥,重复2-6次。[0008] 专利CN101033223A公开了一种阿加曲班的主要副产物是(2R,4R)-l_[N2-(3_甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸,阿加曲班和该副产物很难分离,阿加曲班两个非对映异构体21 (S)和21(R)的分离工作吸引了众多研究者。由于二者物化性质极为相似,因此分离难度很大。1993年Rawson, Thomas E. ;VanGorp, Kimmie A. ;Yang,Janet等首次用高压液相色谱法和柱层析法分离而获得了单一的21 (S)和21 (R)阿加曲班[Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 82,No. 6,672] ;Thibaudeau Karen等报导了Protein A层析分离法[US6440417]。但由于上述这些方法的分离量小、效率低,因此没有工业化实用价值。2006年中国天津炜杰科技有限公司宋洪海等报导了采用重结晶法分离21 (S)和21 (R)阿加曲班的方法[0附951936么],从而使批量生产21(5)阿加曲班成为可能,但该法收率低、操作繁杂、成本较高,并且产生大量含有少量21 (S)的21 (R)阿加曲班副产物,从工业化生产角度考虑,仍不是一种理想的方法。 [0009] 这些方法能够有效制备阿加曲班,但目标产物的纯度不高,颜色差,含量低,影响了其制剂的质量效果。上述文献所提供的产物处理或纯化方法为有机化学合成中的常规方法,纯度提高有限,导致了制剂稳定性大幅下降,影响了其临床应用。
发明内容
[0010] 为了克服现有技术方法制备的阿加曲班目标产物纯度不高、含量低的缺陷,本发明提供一种阿加曲班化合物的精制方法,本发明提供的阿加曲班的精制方法,提高了制剂产品质量,减少了毒副作用,适合于工业化生产。
[0011] 本发明人经过长期研究意外地发现,通过包括如下处理步骤的精制方法,能够大幅度提高原料阿加曲班的纯度:
[0012] 步骤I)用强碱性离子交换树脂对阿加曲班进行吸附,然后洗脱,收集洗脱液,减压浓缩,获得初级提纯的阿加曲班盐;
[0013] 步骤2)用酸溶液进行中和,调节pH值,加入适量钯碳,催化氢化,趁热过滤除去不溶物,获得二级提纯的阿加曲班溶液;
[0014] 步骤3)向上述溶液中加入纯水,并控制温度进行重结晶,60-80°C干燥,获得三级提纯的阿加曲班。
[0015] 以下具体描述本发明。
[0016] 步骤I)用强碱性离子交换树脂对阿加曲班进行吸附,然后洗脱,收集洗脱液,减压浓缩,获得初级提纯的阿加曲班盐。
[0017] 一般将在交联结构高分子基体上带有季胺基的离子交换树脂称为强碱性离子交换树脂,通过解离出氢氧根离子而显示碱性。这种树脂的正电基团能与溶液中的阴离子吸附结合,从而产生阴离子交换作用,这种树脂的离解性很强,在不同的PH下都能正常工作。
[0018] 一般情况下,原料阿加曲班中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物,由于引湿性而带入的水分,细菌内毒素,以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在,影响阿加曲班的纯度。本发明所使用的强碱性树脂具有离子交换树脂的一般功能。当与含有阿加曲班的溶液接触时,除了起到离子交换作用外,还有从溶液中吸附非电解质类物质的功能,因此能够吸附上述残存的杂质性物质;另外,树脂本身具有脱色作用,能够脱除显色的杂质,其效果优于活性炭。[0019] 本发明可以使用常见的强碱性离子交换树脂,例如A850型强碱丙烯酸系树、A500P型大孔强碱苯乙烯系树脂等。上述这些强碱性阴离子交换树脂都是商品化产品,当然也可以使用其他商品名称的大孔型强碱性离子交换树脂。
[0020] 根据本发明,含有阿加曲班的溶液通过强碱性阴离子树脂可以采用连续式或不连续式的工艺。具体而言,包括间歇式工艺、固定床工艺和连续式工艺。
[0021] 间歇式操作是在反应罐中进行,交换溶液从底部进入罐中,而后连续通入气体使树脂流态化或加搅拌以加速离子交换平衡过程,达到平衡 后交换过程就停止,然后从底部放出溶液。
[0022] 固定床工艺是把离子交换树脂填放在交换塔中形成树脂床,然后通入溶液进行处理。固定床操作中溶液常常是从上向下的顺流方式进行,也可以与交换溶液的流动方向相反,从下向上通入的逆流再生方式,另外还可以采用对流型逆流方式。
[0023] 通过强碱性离子交换树脂后,阿加曲班生成阿加曲班盐,pH值有所升高,当达到平衡后,通过采用常见的碱溶液进行洗脱(树脂的再生)将吸附的阿加曲班盐洗脱下来。收集洗脱液,减压浓缩,形成洗脱母液。
[0024] 步骤2)用酸溶液进行中和,调节pH值,加入适量钯碳,催化氢化,趁热过滤除去不溶物,获得二级提纯的阿加曲班溶液。
[0025] 根据本发明,在该步骤中采用的酸溶液选自磷酸、乙酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、苹果酸、盐酸、亚硝酸中的一种或多种,优选为乙酸。
[0026] 根据本发明,在该步骤中pH值被调节至3-6,优选4. 5-5. 5,加入适量钯碳,催化氢化有利于进一步纯化。适量钯碳是指发生催化氢化适当速度的量。
[0027] 阿加曲班完全溶于热溶液中,趁热过滤除去不溶物,进一步提高阿加曲班的纯度。
[0028] 步骤3)向70〜100°C下的阿加曲班溶液中加入纯化水,慢慢降低温度至室温,进行重结晶,60-80°C干燥。
[0029] 阿加曲班在纯水中微溶甚至极微溶,采用纯水作为溶剂,对阿加曲班进行重结晶具有可行性,经过本发明上述步骤I)和2)处理后,再向所获得的阿加曲班的酸性溶液中加入纯化水,降低温度进行重结晶,能够获得纯度极高的晶体,其原因可能是本发明步骤I)和2)已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质,而且经酸调节pH值后的阿加曲班更适合于从水中重结晶析出。研究表明结晶可以分离部分阿加曲班的非对映异构体,有利于阿加曲班的纯化,但产品为阿加曲班的一水合物,然后在60-80°C烘箱干燥,得到纯的阿加曲班化合物。
[0030] 在结晶过程中,向溶液中加入/K,慢慢降温,在此过程中晶体慢慢析出,放置5-12小时后,结晶完全,然后置于烘箱干燥,烘箱温度为60-80°C。
具体实施方式
[0031] 本发明提供一种阿加曲班的精制方法,其特征在于包括如下步骤:
[0032] 步骤I)用强碱性离子交换树脂对阿加曲班进行吸附,然后洗脱,收集洗脱液,减压浓缩;
[0033] 步骤2)用酸溶液进行中和,调节pH值至3-6,优选4. 5-5. 5,加入适量钯碳,催化氢化,趁热过滤除去不溶物;[0034] 步骤3)向70〜100°C下的阿加曲班溶液中加入纯化水,慢慢降低温度至室温,进行重结晶,60-80°C干燥。
[0035] 本发明一优选实施方案中,步骤I)中阿加曲班与强碱性阴离子交换树脂吸附、交换后,洗脱用的碱溶液可以是任意浓度的氢氧化钠或氢氧化钾溶液,优选4% -10%的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
[0036] 本发明一优选实施方 案中,步骤2)中使用的酸选自磷酸、乙酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、苹果酸、盐酸、亚硝酸中的一种或多种,优选为乙酸。
[0037] 本发明一优选实施方案中,步骤2)中pH值被调节至3-6,优选4. 5-5. 5。
[0038] 本发明一优选实施方案中,步骤2)中趁热过滤的温度为40_80°C,优选50_70°C。
[0039] 本发明一优选实施方案中,步骤2)加入适量钯碳,在3. 92〜5Mpa、50〜80°C氢化反应I〜4小时。
[0040] 本发明一优选实施方案中,步骤3)中采用纯水作为溶剂,慢慢降温,在此过程中晶体慢慢析出,放置5-12小时后,结晶完全,然后置于烘箱干燥,烘箱温度为60-80°C。
[0041] 上述实施方案所得得阿加曲班精制品,通过HPLC检测其纯度,结果显示其纯度不低于99. 6%。
[0042] 通过本发明精制的阿加曲班的重金属含量极低。
[0043] 鉴于阿加曲班的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大,而纯度得到大幅提高的阿加曲班在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应得到明显改善。
[0044] 因此,根据本发明方法精制的阿加曲班完全适合配制成用于周围动脉闭塞性疾病,急性脑血栓形成,以及心肌梗死溶栓的辅助治疗,并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理,所述药物组合物包括根据本发明方法精制的阿加曲班和药学上可接受的赋形剂。优选地,所述药物组合物可以是注射液。
[0045] 本发明从根本上改变了国内外阿加曲班原料纯度较低的现状,解决了粗制阿加曲班和阿加曲班原料药面临的难题,改善了由于杂质较多引发的一系列临床不良反应,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用。此外,本发明方法收率高,得到纯度不低于99.6%,总体收率不低于93%。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
[0046] 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
[0047] 实施例中使用的A850型强碱丙烯酸系树脂、A500P型大孔强碱苯乙烯系树脂,可
由市售购得。
[0048] 一、阿加曲班纯度的检测方法:
[0049] 用高效液相色谱仪检测头阿加曲班样品的纯度。
[0050] 二、重金属含量的测定:
[0051] 取阿加曲班样品l.Og,依法检查(中国药典2000年版二部附录VIII H第一法)。重金属含量一般要求是不得超过百万分之十。
[0052] 实施例I
[0053] 准确称取IOg阿加曲班粗品,加入填有A850型强碱丙烯酸系树脂的固定床中持续交换,然后用4%的氢氧化钠溶液作为洗脱剂进行洗脱,收集洗脱液,减压浓缩;然后再用IM乙酸溶液进行中和,升温至50°C调节pH值至4. 5,加入2g 5%钯碳,在高压反应釜中氢压力3. 92Mpa下通氢气反应4小时,然后趁热过滤除去不溶物;升温至70°C,然后加入纯化水,慢慢降低温度至室温,此过程中有晶体慢慢析出,放置12小时后结晶完全,然后在烘箱温度为60°C的条件下烘干,得阿加曲班精制品9. 15g,收率93% ;HPLC检测阿加曲班的浓度为 99. 76%,重金属含量 5ppm,mp 190。。。
[0054] 对比例I
[0055] 准确称取IOg阿加曲班粗品,加入填有A850型强碱丙烯酸系树脂的固定床中持续交换,然后用4%的氢氧化钠溶液作为洗脱剂进行洗脱,收集洗脱液,减压浓缩;然后再用IM乙酸溶液进行中和,升温至50°C调节pH值至4. 5,然后趁热过滤除去不溶物;升温至70°C,然后加入纯化水,慢慢降低温度至室温,此过程中有晶体慢慢析出,放置12小时后结晶完全,然后在烘箱温度为60°C的条件下烘干,得阿加曲班精制品8. 75g,收率88. 2% ;HPLC检测阿加曲班的浓度为98. 98%,重金属含量8ppm。mp 188_190°C。
[0056] 实施例2
[0057] 准确称取IOg阿加曲班粗品,加入填有A500P型大孔强碱苯乙烯系树脂的固定床中持续交换,然后用10%的氢氧化钾溶液作为洗脱剂进行洗脱,收集洗脱液,减压浓缩;然后再用IM乙酸溶液进行中和,升温至70°C调节pH值至5. 5,加入3g5%钯碳,在高压反应釜中氢压力5Mpa下通氢气反应3小时,趁热过滤除去不溶物;升温至100°C,然后加入纯化水,慢慢降低温度至室温,此过程中有晶体慢慢析出,放置5小时后结晶完全,然后在烘箱温度为80°C的条件下烘干,得阿加曲班精制品9. 27g,收率94% ;HPLC检测阿加曲班的浓度为 99.89%,重金属含量4口口111。mp 190°C。
[0058] 对比例2
[0059] 准确称取IOg阿加曲班粗品,加入385%钮碳,在高压反应爸中氢压力5Mpa下通氢气反应3小时,趁热过滤除去不溶物;升温至100°C,然后加入纯化水,慢慢降低温度至室温,此过程中有晶体慢慢析出,放置5小时后结晶完全,然后在烘箱温度为80°C的条件下烘干,得阿加曲班精制品9. 02g,收率91 %;HPLC检测阿加曲班的浓度为99. 43%,重金属含量6ppm0
[0060] 发明人还筛选了硅胶、氧化铝色谱柱、离子交换树脂柱和部分大孔树脂色谱柱均不能获得满意的结果,同时还优化了大量的参数,取得了意想不到的技术效果,获得了高产率高纯度的阿加曲班。
[0061] 上述实施例和对比例还从不同方面充分说明了本发明特定组合方法的优越性,说明了本发明方案的可行性,说明了本发明优选方案意外的优异效果,尤其说明了优化后的参数,带来了意想不到的效果,是理论上无法合理预期的。不受理论限制,可能是本发明组合的纯化方法对药物中的杂质具有协同的分离作用,本发明提供的精制方法具有实质的特点和显著的进步,
[0062] 根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是,以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下,本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1. 一种如下所示结构的阿加曲班化合物的精制方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
Figure CN102408468BC00021
、, 步骤I)用强碱性离子交换树脂对阿加曲班进行吸附,然后洗脱,收集洗脱液,减压浓缩,获得初级提纯的阿加曲班盐; 步骤2)用酸溶液进行中和,调节pH值至3-6,加入适量钯碳,催化氢化,趁热过滤除去不溶物,获得二级提纯的阿加曲班溶液,其中所述的催化氢化在3. 92〜5Mpa、50〜80°C氢化反应I〜4小时; 步骤3)向70〜100°C下的阿加曲班溶液中加入纯化水,慢慢降低温度至室温,进行重结晶,60-80°C干燥,获得三级提纯的阿加曲班。
2.根据权利要求I的阿加曲班的精制方法,其特征在于,步骤I)中通过强碱性离子交换树脂后,PH值有所升高。
3.根据权利要求I的阿加曲班的精制方法,其特征在于步骤2)中使用的酸为乙酸。
4.根据权利要求I的阿加曲班的精制方法,其特征在于步骤2)中pH值被调节至·4. 5-5. 5。
5.根据权利要求I的阿加曲班的精制方法,其特征在于步骤2)中趁热过滤的温度为·40-80。。。
6.根据权利要求1-5之一的阿加曲班的精制方法,其特征在于步骤2)中趁热过滤的温度为 50-70°C。
CN 201110279715 2011-09-20 2011-09-20 一种阿加曲班化合物及其制法 Expired - Fee Related CN102408468B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110279715 CN102408468B (zh) 2011-09-20 2011-09-20 一种阿加曲班化合物及其制法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110279715 CN102408468B (zh) 2011-09-20 2011-09-20 一种阿加曲班化合物及其制法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102408468A CN102408468A (zh) 2012-04-11
CN102408468B true CN102408468B (zh) 2012-11-21

Family

ID=45910853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201110279715 Expired - Fee Related CN102408468B (zh) 2011-09-20 2011-09-20 一种阿加曲班化合物及其制法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102408468B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104558103B (zh) * 2013-10-24 2019-02-26 四川科瑞德制药股份有限公司 一种阿加曲班中间体的制备方法
CN104558104B (zh) * 2014-12-24 2018-04-17 天津药物研究院药业有限责任公司 一种阿加曲班精制母液回收品的精制方法
CN105218627A (zh) * 2015-11-19 2016-01-06 天津市亨必达化学合成物有限公司 一种阿加曲班手性中间体水解物的纯化方法
CN109400606B (zh) * 2018-12-26 2020-01-17 山东鲁抗医药股份有限公司 一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法
CN110028493B (zh) * 2019-05-14 2021-11-09 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 阿加曲班的精制方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1951937A (zh) * 2006-11-10 2007-04-25 天津市炜杰科技有限公司 阿加曲班水合物的制备方法
CN101519429A (zh) * 2009-03-31 2009-09-02 深圳市翰宇药业有限公司 一种固相法合成阿加曲班的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101032233B (zh) * 2007-03-20 2010-05-19 中国水产科学研究院黄海水产研究所 分隔式网箱刺参养殖装置
ITPD20080106A1 (it) * 2008-04-07 2009-10-08 Lundbeck Pharmaceuticals Italy Spa Metodo di preparazione di argatroban monoidrato

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1951937A (zh) * 2006-11-10 2007-04-25 天津市炜杰科技有限公司 阿加曲班水合物的制备方法
CN101519429A (zh) * 2009-03-31 2009-09-02 深圳市翰宇药业有限公司 一种固相法合成阿加曲班的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102408468A (zh) 2012-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102408468B (zh) 一种阿加曲班化合物及其制法
JP5948343B2 (ja) トランスジェニックイネの子実からヒト血清アルブミンを精製する方法
CN102516096B (zh) 一种盐酸氨溴索化合物的精制法
CN102093392B (zh) 一种头孢孟多酯钠的新制法
KR20130059454A (ko) 사이클릭 리포펩타이드 화합물 또는 그의 염의 정제방법
CN1256095C (zh) 环糊精-纤维素尿酸吸附剂的制备方法
CN102093302B (zh) 缬沙坦化合物及其制法
KR20130018880A (ko) 아자시클로헥사펩타이드 또는 그 염의 정제방법
CN105481952B (zh) 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途
CN102093250B (zh) 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物的精制方法
CN102260286A (zh) 一种分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法
JP3992497B2 (ja) 高純度アカルボース製造方法
CN102617327B (zh) 右旋布洛芬化合物及其制法
CN103772256B (zh) 一种高纯度舒必利或其光学异构体的制备方法
CN102492020B (zh) 一种匹多莫德化合物及其新制法
JP5140273B2 (ja) ガバペンチンの精製方法
GB2441328A (en) A method for obtaining mupirocin calcium
CN102617727B (zh) 一种胸腺法新化合物及其新制法
CN109400606B (zh) 一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法
CN104230984B (zh) 一种三水合3‑氨基丙基胺乙基硫代磷酸的制备方法
WO2021017793A1 (zh) 一种化学合成酸性多肽的制备方法
CN1319986C (zh) 固相合成多肽的分离纯化方法
CN103570599B (zh) 前列腺素a1的制备方法
CN106316916A (zh) 一种吲达帕胺的纯化方法
CN1154656C (zh) 一类记忆增强肽和它们的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C10 Entry into substantive examination
GR01 Patent grant
C14 Grant of patent or utility model
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 570216 No. 8 workshop, Haikou Free Trade Zone, Hainan

Patentee after: Hainan Ling Kang Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd

Address before: 570216 No. 8 workshop, Haikou Free Trade Zone, Hainan

Patentee before: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130926

Address after: 570216 Hainan Province, Haikou city Jinpan Industrial Development Zone Industrial Village No. 3-6 building

Patentee after: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 570216 No. 8 workshop, Haikou Free Trade Zone, Hainan

Patentee before: Hainan Ling Kang Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: HAINAN LIONCO PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Effective date: 20130926

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: HAINAN LIONCO PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121121

Termination date: 20160920