CN102093302B

CN102093302B - 缬沙坦化合物及其制法

Info

Publication number: CN102093302B
Application number: CN 201110032265
Authority: CN
Inventors: 杨明贵
Original assignee: HAINAN MEILAN SHIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HAINAN MEILAN SHIKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-01-28
Filing date: 2011-01-28
Publication date: 2013-03-20
Anticipated expiration: 2031-01-28
Also published as: CN102093302A

Abstract

本发明提供一种缬沙坦化合物及其新制法，通过特别设计的酸碱转化和大孔吸附树脂吸附的方法，即可达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的缬沙坦化合物，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了缬沙坦在制备抗高血压药物中的临床用药安全。

Description

缬沙坦化合物及其制法

技术领域

本发明涉及一种缬沙坦化合物的精制方法，可以得到高纯度的缬沙坦，属于医药技术领域。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)，化学名称为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-L-缬氨酸，分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.52，结构式为：

缬沙坦属于降压药，白色粉末，无臭，无味，在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶，由瑞士诺华开发，于1996年上市。

血管紧张素，是肾素血管紧张素系统的主要活性物质，是一种作用强大的缩血管多肤，其生物学功能主要体现在调节血管张力、血流，促进细胞生长、增生及致炎作用。缬沙坦是非肽类血管紧张素(AT)II受体拮抗药，能够拮抗血管紧张素II的合成，阻断血管紧张素II分子与相应的受体结合，达到抗高血压的作用，在调节全身血压，维持电解质体液平衡方面起关键作用。

中国医药工业杂志，32(9)385-387(2001)，WO2004026847A、EP0571770、CN200510130401.X CN00115355.2、WO2007005967A、CN200710090688.7、US5399578、CN101270096A等均报道了缬沙坦的合成方法，但收率和产品纯度较低，因此，一种高纯度、高收率、高含量的缬沙坦化合物成为当今研究的热点。

CN101817795A、CN101768128A、EP443983、WO2004094391、WO2005049586、CN200810212026.7、CN101367772A等均公开了缬沙坦的精制方法，在专利EP443983中，关于缬沙坦的后处理描述是从乙酸乙酯(熔点105～115℃)或异丙醚(熔点116～117℃)中重结晶；专利WO2004094391中提到在40℃水中悬浮12小时后烘干；专利WO2005049586中关于后处理的描述是在乙酸乙酯或乙酸乙酯异丙醚的混合溶剂中重结晶后烘干(熔点116.1～117.1℃)；专利WO2005049588中所用的后处理方法是缬沙坦在乙酸乙酯中结晶后，加入正戊烷搅拌，过滤后真空烘干；专利US7199144中关于后处理的描述是将缬沙坦预烘后在真空干燥或流化床干燥或在水中研磨；在专利US20060281801中是将缬沙坦在乙酸乙酯正己烷和水的混合物中搅拌，过滤后干燥，CN200810212026.7涉及一种缬沙坦的后处理方法，其特征在于将重结晶后得到的缬沙坦晾干后在醇的水溶液中洗涤，离心后烘干，这样处理后得到的缬沙坦纯度大于99％，单个溶剂残留小于5000ppm，但收率约为53.9％。

上述制备方法，一般需在进行一系列处理步骤后(粗产物并不具有所需纯度，除非进行再结晶两次)，才能得到令人满意的品质，并且在分离该物质时需要很长的离心及干燥时间。在所述结晶步骤中，结晶出的目的产物的形态会导致预想不到的问题。沉淀的产物很难被过滤，洗涤并分离，并且由于含有溶剂，所以也需要很长干燥时间，并在进行所述干燥方法时会形成很硬的大块状物。这些块状物磨碎会产生干燥粉末，很容易产生静电，因此实际上很难应用。

这些产物的上述不良性质已被证明是大规模制备化合物的主要障碍，因为这些产物不能够大量地再现性制备，并且很难得到高纯度产物。

因此以上方法操作困难，成本高，不适合工业化生产。另外在某些情况下，由于生产工艺控制不当或存放不当或存放时间过长，导致药物纯度不符合要求。非常有必要对不合格的产品进一步进行纯化，以提供高品质高纯度的缬沙坦化合物。因此需要找到一种简单实用，成本低廉的方法，本发明经过长时间的研究，发明了一种全新的、方便高效的精制方法。

针对这些不纯的产品，现有技术没有公开纯化缬沙坦的方法，实际上，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度高产率的化合物方面面临种种困难，所有这些绝非按照现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。

发明内容

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，经过组合应用特定的方法并优化参数后，令人惊奇地发现了一种缬沙坦化合物的精制方法，从而完成了本发明。

大孔吸附树脂是近十余年发展起来的一类有较好吸附性能的交联聚合物，它具有良好的大孔网状结构、比表面积大、物理化学稳定性高、再生简便、高效节能等诸多优点，可广泛应用于有效成分的分离纯化，在环保、食品和医药等多领域具有极大的应用价值。吸附树脂根据极性不同主要分为非极性、弱极性和极性树脂，目前常用的为苯乙烯型和丙烯腈型。吸附树脂的吸附性是由于范德华引力或生成氢键的结果，同时其网状结构和较大的比表面积，又使其具有筛选性能，是吸附和筛选原理相结合的分离材料。

本发明通过酸碱转换及选用大孔树脂进行吸附，可以简单、有效地进行缬沙坦的精制，为工业化生产、提高药物的安全性提供了一条新的途径。而且制得的缬沙坦精制品提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，提供了缬沙坦化合物在制备抗高血压药物中的安全应用。

本申请人经过长期认真的大量研究，筛选了酸碱、洗脱溶剂、吸附树脂、反应温度、时间和pH值范围等各项考察点，最终得到最优化的工艺。

在本发明的一个方面，药物的分离和纯化方法包括吸附方法，如使用活性炭。不幸的是，除了去除颜色和其它不需要的物质外，活性炭还不可逆地吸附所感兴趣的药物，这导致产率明显降低。在本发明的一个方面，本发明证实活性炭可有利于缬沙坦的纯化而基本上不吸附活性成分，其中活性炭的使用量为溶液总体积的0.02-5％(g/ml)，优选为0.05-1％(g/ml)，特别优选为0.1-0.3％(g/ml)。

本发明的目的在于提供一种缬沙坦化合物的精制方法，优化产品质量，保障临床用药的安全。

本发明提供的缬沙坦化合物的精制方法，包括如下步骤：

(1)将缬沙坦粗品分散于水中，然后缓慢加入碱或者强碱弱酸盐至溶液pH值为7-9，生成缬沙坦盐，加入溶液总体积0.1％-0.3％(g/ml)的活性炭，保温40-50℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；

(2)然后将上步得到的滤液，加入到大孔吸附树脂柱，待全部通过大孔吸附树脂柱后，用纯化水洗至澄清，然后用30％异丙醇洗脱，收集洗脱液；

(3)将收集的洗脱液浓缩，然后与酸反应，生成缬沙坦沉淀，过滤收集沉淀，减压干燥，得到缬沙坦精品。

在本发明的一个方面，优选地，上述方法中所述的活性炭吸附纯化包括加热搅拌的步骤，其中加热优选的温度为30～80℃，更优选的温度为40～50℃。

在本发明的一个方面，上述的精制方法，其中和碱或强碱弱酸盐反应至溶液pH值为7-9，优选7.5-8.6。

在本发明的一个方面，上述的精制方法，其中所述的碱或强碱弱酸盐选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

在本发明的一个方面，上述的精制方法，其中和酸反应至溶液pH值为1-4，优选2.2-3.0。

在本发明的一个方面，上述的精制方法，其中其中所述的酸选自盐酸、磷酸、醋酸、草酸、柠檬酸、乙酸中的一种，优选盐酸。

一般地，分离纯化过程中，色谱柱填料可以为硅胶、氧化铝或大孔树脂，所用硅胶的粒径为45-250μm、孔径为80-100

的细孔硅胶；优选为粒径75-150μm、孔径为20-30

的细孔乙硅胶；所用氧化铝最优选为中性氧化铝，所用中性氧化铝可以为100～200目或200～300目；所用的大孔树脂型号可以为：Amberlite XAD-1、AmberliteXAD-2、Amberlite XAD-3、Amberlite XAD-4、Amberlite XAD-5、Amberlite XAD1-6、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、AmberliteXAD-9、Amberlite XAD-10、Amberlite XAD-11、Amberlite XAD-12、Diaion HP-10、Diaion HP-20、Diaion HP-21、Diaion HP-30、DiaionHP-40、Diaion HP-50、Diaion HP2MG、Sepabeads SP850、SepabeadsSP825、Sepabeads SP70、Sepabeads SP700、Sepabeads SP207、D-101、D-101-I、DA-201、AB-8、GDX-501、GDX-104、HPD100、HPD300、HPD700、HPD400、HPD450、HPD750、H103、H107、X-5、SIP-1100、SIP-1200、SIP-1300、SIP-1400、Hz802、Hz803、Hz816、Hz1300、Hz1400、GDX-401、GDX-601、NKA-II、NKA-9、HPD500/600。

意外地，本发明人发现DA-201、AB-8、Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841的大孔吸附树脂柱比氧化铝或硅胶柱层析或其它大孔吸附树脂柱分离效果好，且具有独到的纯化效果，尤其适合工业生产。

大孔吸附树脂的筛选方法可以应用本领域已知的比吸附测量法，例如但不限于《中国中药杂志》2003，28(3)，217以及CN1978452A等中报道的方法。

本发明人在上述基础上进行大量的优化实验，筛选得到了适宜的大孔吸附树脂和洗脱剂，因此，在本发明的一个方面，上述的精制方法，其中所述的大孔吸附树脂为DA-201、AB-8、Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841；并用纯化水洗至澄清，然后用30％异丙醇洗脱。

在本发明的一个方面，作为优选，所述的大孔吸附树脂为DA-201、Diaion HP2MG或AB-8。

在本发明的一个方面，作为优选，每次纯化药物的质量与大孔吸附树脂的质量之比为1∶10-200，优选质量比为1∶15-100。洗脱剂的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物(纯度大于99.5％)，需将药物含量大于85％的流分合并，优选将药物含量大于90％的流分合并。洗脱速度一般为0.1～3BV/h，优选为0.5～1BV/h。

在本发明的一个方面，在本发明的方法中得到的所需纯度在某种程度上依赖于杂质的量和大孔吸附树脂柱的操作环境。溶剂的选择和用量必须是可控的。一般而言，本发明所用大孔吸附树脂柱包括直径为约1至约200cm，优选为至少5cm。大孔吸附树脂柱长度范围优选为约10厘米至约100厘米。

作为本发明一个更优选的实施方案，所述的缬沙坦化合物的精制方法，包括如下步骤：

(1)将缬沙坦粗品分散于水中，然后缓慢加入1％-5％(g/ml)碱或者强碱弱酸盐至溶液pH值为7.5-8.6，搅拌反应20-60分钟，生成缬沙坦盐，加入溶液总体积0.1％-0.3％(g/ml)的活性炭，40-50℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；

(2)然后将上步得到的滤液，加入到大孔吸附树脂柱，待全部通过大孔吸附树脂柱后，用用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用30％异丙醇洗脱，收集洗脱液；

(3)将收集的洗脱液浓缩，然后滴加1-6mol/L的盐酸溶液至pH值3.2-4.0，析出不溶物，室温搅拌反应60-90分钟，过滤，40-50℃真空干燥，得缬沙坦。

在本发明的一个方面，提供了本发明方法制备的缬沙坦化合物在制备抗高血压药物中的应用，降低了毒副作用。

本发明提供的缬沙坦化合物的精制方法，通过酸碱反应，大孔吸附树脂吸附，大大提高了缬沙坦的纯度，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全；而且与现有技术相比，本方法简单，反应条件温和，成本低，收率高，纯度高，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1 缬沙坦精制

(1)向100g纯度为96.8％的缬沙坦粗品分散于约1000ml水中，然后缓慢加入2％(g/ml)的氢氧化钠溶液中，至溶液的pH值为7.5，搅拌反应30分钟，加入3.0g活性炭，45℃搅拌25min，过滤脱碳，收集滤液；

(2)然后将上步得到的滤液，加入到DA-201型大孔吸附树脂柱，待全部通过大孔吸附树脂柱后，用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用30％异丙醇洗脱，收集洗脱液；

(3)将收集的洗脱液浓缩至约1000ml，滴加3mol/L的盐酸溶液至溶液的pH值是为3.2，析出不溶物，室温搅拌反应60分钟，过滤，40℃真空干燥，得缬沙坦95.6g，收率为92.5％，HPLC纯度为99.7％。

实施例2 缬沙坦精制

(1)向100g纯度为96.8％的缬沙坦粗品分散于约1000ml水中，然后缓慢加入5％(g/ml)的氢氧化钾溶液中，至溶液的pH值为8.6，搅拌反应60分钟，加入2.0g活性炭，45℃搅拌25min，过滤脱碳，收集滤液；

(2)然后将上步得到的滤液，加入到AB-8型大孔吸附树脂柱，待全部通过大孔吸附树脂柱后，用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用30％异丙醇洗脱，收集洗脱液；

(3)将收集的洗脱液浓缩至约1000ml，滴加1mol/L的磷酸溶液至溶液的pH值是为4.0，析出不溶物，室温搅拌反应90分钟，过滤，50℃真空干燥，得缬沙坦90.3g，收率为93.3％，HPLC纯度为99.6％。

实施例3 缬沙坦精制

(1)向100g纯度为96.8％的缬沙坦粗品分散于约1500ml水中，然后缓慢加入3％(g/ml)的碳酸钠溶液中，至溶液的pH值为8.0，搅拌反应30分钟，加入3.0g活性炭，45℃搅拌25min，过滤脱碳，收集滤液；

(2)然后将上步得到的滤液，加入到Diaion HP2MG型大孔吸附树脂柱，待全部通过大孔吸附树脂柱后，用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用30％异丙醇洗脱，收集洗脱液；

(3)将收集的洗脱液浓缩至约1500ml，滴加6mol/L的草酸溶液至溶液的pH值是为3.5，析出不溶物，室温搅拌反应80分钟，过滤，45℃真空干燥，得缬沙坦91.6g，收率为94.6％，HPLC纯度为99.7％。

实施例4 缬沙坦精制

(1)向100g纯度为96.8％的缬沙坦粗品分散于约1000ml水中，然后缓慢加入3％(g/ml)的碳酸氢钾溶液中，至溶液的pH值为8.2，搅拌反应40分钟，加入3.0g活性炭，45℃搅拌25min，过滤脱碳，收集滤液；

(3)将收集的洗脱液浓缩至约1200ml，滴加5mol/L的醋酸溶液至溶液的pH值是为3.8，析出不溶物，室温搅拌反应75分钟，过滤，50℃真空干燥，得缬沙坦92.3g，收率为95.3％，HPLC纯度为99.8％。

下面列举现有技术类似方法或本发明筛选过程的部分对比实施例，以说明本发明的技术效果。

对比实施例1

参照CN101367772A实施例2的缬沙坦精制

将100g纯度为96.8％的缬沙坦粗品加到400ml乙酸乙酯中，加热至完全溶解。冷却至室温后，继续冷却至0℃保存2小时，过滤，滤饼用少量冷的乙酸乙酯洗涤。烘干，得到80g缬沙坦一次结晶产品。将缬沙坦一次结晶产品加到300ml乙酸乙酯中，加热至溶解，自然冷却至室温放置24小时，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，晾干，得到62g缬沙坦二次结晶产品，HPLC纯度为99.1％，收率为64.1％。

对比实施例2

(2)然后将上步得到的滤液，加入到Amberlite XAD-6型大孔吸附树脂柱，待全部通过大孔吸附树脂柱后，用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用30％异丙醇洗脱，收集洗脱液；

(3)将收集的洗脱液浓缩至约1000ml，滴加3mol/L的盐酸溶液至溶液的pH值是为3.2，析出不溶物，室温搅拌反应60分钟，过滤，40℃真空干燥，得缬沙坦85.6g，收率为88.4％，HPLC纯度为99.0％。

对比实施例3：粗品缬沙坦的直接精制

将100g纯度为96.8％的缬沙坦粗品用少量有机溶剂溶解，再加入200g DA-201大孔吸附树脂搅拌均匀，挥去溶剂后加到DA-201大孔吸附树脂柱上端，用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用30％异丙醇洗脱，收集洗脱液；浓缩，50℃真空干燥，得缬沙坦约80g，收率为92.3％，HPLC纯度为98.8％。

另外，申请人还应用硅胶和氧化铝色谱柱对纯度为96.8％的缬沙坦粗品进行了直接精制，其分离后的纯度和产率均不如对比实施例3，说明直接应用硅胶和氧化铝色谱柱精制不能获得满意的效果。与硅胶和氧化铝色谱柱相比，采用大孔树脂色谱柱具有选择性好、易于解吸附、吸附量大、吸附速度快、再生处理简单、机械强度高、理化性质稳定、以及不污染环境等优点，适用工业化分离纯化。

上述实施例和对比例从不同方面充分说明了本发明特定组合方法的优越性，尤其是包括大孔吸附树脂柱的色谱条件以及优化的参数，带来了意想不到的效果，是理论上无法合理预期的。不受理论限制，可能是各种纯化方法对药物中不同杂质的除去效果不同，本发明组合的纯化方法对药物中的杂质具有协同的分离作用，本发明提供的精制方法具有实质的特点和显著的进步，取得的意想不到的技术效果，获得了高产率高纯度的产品。

本领域技术人员可以根据本发明的精神，对本发明做出某种程度的改变，而这种改变也在本发明的范围内。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims

1.一种式（I）所示的缬沙坦化合物的精制方法，包括如下步骤：

（1）将缬沙坦粗品分散于水中，然后缓慢加入碱或者强碱弱酸盐至溶液pH值为7-9，生成缬沙坦盐，加入溶液总体积0.1％-0.3％g/ml的活性炭，40-50℃搅拌20-30min，过滤脱碳，收集滤液；

（2）然后将上步得到的滤液，加入到大孔吸附树脂柱，待全部通过大孔吸附树脂柱后，用纯化水洗至澄清，然后用30％异丙醇洗脱，收集洗脱液，其中所述的大孔吸附树脂为DA-201、AB-8、Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、或Hz841；

（3）将收集的洗脱液浓缩，然后与酸反应，生成缬沙坦沉淀，过滤收集沉淀，减压干燥，得到缬沙坦精品。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述溶液pH值为7.5-8.6。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的碱或强碱弱酸盐选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种。

4.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

5.根据权利要求1-4任何一项所述的精制方法，其特征在于和酸反应至溶液pH值为1-4。

6.根据权利要求5所述的精制方法，其特征在于其中所述的酸选自盐酸、磷酸、醋酸、草酸、柠檬酸、乙酸中的一种。

7.根据权利要求6所述的精制方法，其特征在于所述的大孔吸附树脂为DA-201、Diaion HP2MG或AB-8。

8.根据权利要求1-4任何一项所述的精制方法，其特征在于和酸反应至溶液pH值为2.2-3.0，所述的酸为盐酸。