CN102336739B

CN102336739B - 一种氯雷他定化合物及其制法

Info

Publication number: CN102336739B
Application number: CN 201110197487
Authority: CN
Inventors: 陶灵刚
Original assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Ling Kang Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd.; Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2011-07-15
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2031-07-15
Also published as: CN102336739A

Abstract

本发明涉及一种包括如下处理步骤的制备氯雷他定化合物的方法：(1)将氯雷他定粗品溶于合适的有机溶剂中，然后加入活性炭吸附，加热搅拌，过滤，获得初级提纯的氯雷他定(2)将上述溶液浓缩后加入到大孔吸附树脂柱，先用纯化水洗至澄清，然后用含0.01mol/L HCl的50％异丙醇洗脱，收集洗脱液，获得二级提纯的氯雷他定(3)将洗脱液用碱溶液调节pH，冷却进行结晶，将析出的晶体离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定。本发明方法所得到的氯雷他定精制品的纯度不低于99.5％，而且炽灼残渣极少，重金属含量极低。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点，同时还减少了其作为抗组胺药物的毒副作用，提高了制剂产品质量。

Description

一种氯雷他定化合物及其制法

技术领域

本发明涉及一种氯雷他定化合物及其纯化过程，属于医药技术领域。

背景技术

氯雷他定(Loratadine)，化学名称为：4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并5，6环庚并1，2-b吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，分子式：C₂₂H₂₃ClN₂O₂，分子量：382.89，结构式为：

氯雷他定是由Schering-Plough公司开发的一种无镇定作用的长效三环类抗组胺药，具有选择性的抗外周H1受体的作用，最早于1988年由Schering-Plough公司在比利时上市，它作为第三代抗组胺药，具有起效快，作用强的特点。用豚鼠研究表明，本品的作用时间为18-24小时，对中枢作用的研究表明，本品对小鼠、大鼠、狗和猴很少或没有抑制作用或抗胆碱能作用。

氯雷他定用于治疗从肥大细胞释放出来组胺引起的变态性疾病，包括季节性过敏性鼻炎，如流鼻涕、鼻痛痒、眼痒灼热等；也可显著地减轻鼻塞、鼻排泪物等症状；对慢性麻疹也具有良好疗效。

专利US 4,282,233第一次描述了氯雷他定。在所述专利中，氯雷他定的合成开始于8-氯-11-(1-甲基亚哌啶-4-基)-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶(化合物A)，它与氯甲酸乙酯在苯中反应。

专利申请WO 00/37457描述了另一种方法，无需经由化合物A即可得到氯雷他定。在这种情况下，合成经由维蒂希反应；反应生成不稳定的“β-羟基膦酸酯”中间体。由于它的不稳定性，中间体“β-羟基膦酸酯”需要这样稳定化，加入一种质子化剂(水或乙酸)，只有此后借助热分解才能得到氯雷他定。不过，如WO 00/37457所述，所述产物不是纯净形式，而需要蒸馏纯化若干次，最后重结晶，以除去溶剂、反应物和含磷化合物的杂质。因而，除了繁琐以外，该方法还牵涉产物的损失。

郑学文等，《广东药学院学报》，2005，21(6)中公开了以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经6步反应生成氯雷他定，总收率23.8％。许惠岗等，《中国医药工业杂志》，2006，37(3)中公开了经2-氰基-3-甲基吡啶经Ritter反应、烷基化、氰化得到2-氰基-3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶，在PPA/P2O5作用下闭环后和N-乙氧羰基-4-哌啶酮偶合制得氯雷他定，总收率39％。

WO2004080997A和WO2006006184A公开了一种氯雷他定的制备方法，其应用乙腈纯化粗品。CN101348480A公开了一种氯雷他定的新合成方法，也应用乙腈纯化粗品。乙腈在工业应用上是不合适的。

迄今所述的合成因此牵涉多种缺点，包括步骤数量多、使用难以在工业水平上处理的试剂、生成不需要的副反应产物，因此纯化产物或中间体的反应降低了收率。

这些方法能够有效制备氯雷他定，但不能回避的问题是目标产物的纯度不高，所提供的产物后处理或纯化方法为有机化学合成中的常规方法，这些方法很少能够获得95％或以上的纯度。

发明内容

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，或者受限于环境和经济条件。本发明人经过长期认真的研究，经过应用特定组合的方法并优化参数后，令人惊奇地发现了一种氯雷他定化合物的精制方法，从而完成了本发明。

本发明提供的精制方法所针对的氯雷他定是目前已知的合成方法所制得的氯雷他定粗品或者市售的氯雷他定原料药。

大孔吸附树脂是近十余年发展起来的一类有较好吸附性能的交联聚合物，它具有良好的大孔网状结构、比表面积大、物理化学稳定性高、再生简便、高效节能等诸多优点，可广泛应用于有效成分的分离纯化，在环保、食品和医药等多领域具有极大的应用价值。吸附树脂根据极性不同主要分为非极性、弱极性和极性树脂，目前常用的为苯乙烯型和丙烯腈型。吸附树脂的吸附性是由于范德华引力或生成氢键的结果，同时其网状结构和较大的比表面积，又使其具有筛选性能，是吸附和筛选原理相结合的分离材料。

本申请人经过长期认真的大量研究，筛选了酸碱、洗脱溶剂、吸附树脂、反应温度、时间和pH值范围等各项考察点，最终得到最优化的工艺。

本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高氯雷他定粗品的纯度：

步骤1将氯雷他定粗品溶于合适的有机溶剂中，然后加入活性炭吸附，加热搅拌，过滤，获得初级提纯的氯雷他定。

可选的有机溶剂为能够溶解氯雷他定的有机溶剂。所述的有机溶剂选自与水互溶的有机溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙醇中的一种或多种，优选异丙醇。

在本发明的一个方面，药物的分离和纯化方法包括吸附方法，如使用活性炭。不幸的是，除了去除颜色和其它不需要的物质外，活性炭还不可逆地吸附所感兴趣的药物，这导致产率明显降低。在本发明的一个方面，本发明证实活性炭是有利的，所述的加入活性炭的量为溶液总体积的0.1％-0.5％(g/ml)。

根据本方明，该步骤中加入活性炭后30-50℃加热搅拌10-20分钟。

步骤2用大孔吸附树脂柱对氯雷他定进行分离纯化，收集洗脱液，获得二级提纯的氯雷他定。

意外地，本发明人发现DA-201、AB-8、Amberlite XAD-6、AmberliteXAD-7、Amberlite XAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841的大孔吸附树脂柱比氧化铝或硅胶柱层析或其它大孔吸附树脂柱分离效果好，且具有独到的纯化效果，尤其适合工业生产。

大孔吸附树脂的筛选方法可以应用本领域已知的比吸附测量法，例如但不限于《中国中药杂志》2003，28(3)，217以及CN1978452A等中报道的方法。

本发明人在上述基础上进行大量的优化实验，筛选得到了适宜的大孔吸附树脂和洗脱剂，因此，在本发明的一个方面，上述的方法，其中所述的大孔吸附树脂为DA-201、AB-8、Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、AmberliteXAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841；根据本发明，将上述溶液浓缩后加入到大孔吸附树脂柱，先用纯化水洗至澄清，然后用含0.01mol/L HCl的50％异丙醇洗脱，收集洗脱液，获得二级提纯的氯雷他定；

在本发明的一个方面，作为优选，所述的大孔吸附树脂为DA-201、DiaionHP2MG或AB-8。

在本发明的一个方面，作为优选，每次纯化药物的质量与大孔吸附树脂的质量之比为1∶10-200，优选质量比为1∶15-100。洗脱剂的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物(纯度大于99.5％)，需将药物含量大于85％的流分合并，优选将药物含量大于90％的流分合并。洗脱速度一般为0.1～3BV/h，优选为0.5～1BV/h。

在本发明的一个方面，在本发明的方法中得到的所需纯度在某种程度上依赖于杂质的量和大孔吸附树脂柱的操作环境。溶剂的选择和用量必须是可控的。一般而言，本发明所用大孔吸附树脂柱包括直径为约1至约200cm，优选为至少5cm。大孔吸附树脂柱长度范围优选为约10厘米至约100厘米。

步骤3用碱溶液调节pH，冷却进行结晶，将析出的晶体离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定。

根据本发明，该步骤中采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，优选氢氧化钠或氢氧化钾。

根据本发明，该步骤中用碱溶液调节pH值至7.5-9.0，优选为8.0-8.5。

本发明从根本上改变了国内外氯雷他定原料纯度较低的现状，解决了粗制氯雷他定和氯雷他定原料药面临的难题，减少了毒副作用，提高了制剂产品质量；此外，本发明方法收率高，得到纯度不低于99.5％，收率不低于95％；本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

纯度检测方法为部颁标准的高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸氢二钾溶液(取磷酸氢二钾2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸调节pH值为6.0，再加水至1000ml)-甲醇(20∶80)为流动相，检测波长为247nm。

作为本发明一个更优选的实施方案，所述化合物的方法，包括如下步骤：

(1)将氯雷他定粗品溶于异丙醇中，然后加入0.1％-0.5％(g/ml)活性炭，30-50℃保温搅拌10-20分钟，吸附，过滤，获得初级提纯的氯雷他定；

(2)将上述溶液浓缩后加入到大孔吸附树脂柱，先用纯化水洗至澄清，然后用含0.01mol/L HCl的50％异丙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至约五分之二的体积，获得二级提纯的氯雷他定；

(3)将洗脱液用氨水调节pH8.0-8.5，冷却至0～4℃过夜，静置结晶，将析出的晶体离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定。

本发明提供的方法，通过酸碱、洗脱溶剂、大孔吸附树脂、反应温度、时间和pH值范围等组合应用，大大提高了产品的纯度，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全；而且与现有技术相比，本方法简单，反应条件温和，成本低，收率高，纯度高，适合于工业化生产。

实施例

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例1

将10g纯度为94.8％的氯雷他定粗品溶于100ml异丙醇中，然后加入0.1g的活性炭，30℃保温搅拌10分钟，过滤，获得初级提纯的氯雷他定；将氯雷他定溶液浓缩后加入经过预处理的DA-201型大孔吸附树10g，搅拌拌匀后，加入到DA-201型大孔吸附树脂柱的顶端，先用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用含0.01mol/L盐酸的50％异丙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至约五分之二的体积，获得二级提纯的氯雷他定；50～60℃搅拌下向浓缩液中加入氨水至pH值为8.0，冷却至0～4℃过夜，析出结晶，离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定9.07g，纯度为99.63％，收率95.70％。MP：135～136℃

实施例2

将10g纯度为94.8％的氯雷他定粗品溶于100ml异丙醇中，然后加入0.3g的活性炭，40℃保温搅拌15分钟，过滤，获得初级提纯的氯雷他定；将氯雷他定溶液浓缩后加入经过预处理的Diaion HP2MG型大孔吸附树10g，搅拌拌匀后，加入到Diaion HP2MG型大孔吸附树脂柱的顶端，先用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用含0.01mol/L盐酸的50％异丙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至约五分之二的体积，获得二级提纯的氯雷他定；50～60℃搅拌下向浓缩液中加入氨水至pH值为8.2，冷却至0～4℃过夜，析出结晶，离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定9.03g，纯度为99.75％，收率95.28％。MP：135～136℃。

实施例3

将10g纯度为94.8％的氯雷他定粗品溶于100ml异丙醇中，然后加入0.4g的活性炭，50℃保温搅拌20分钟，过滤，获得初级提纯的氯雷他定；将氯雷他定溶液浓缩后加入经过预处理的AB-8型大孔吸附树10g，搅拌拌匀后，加入到AB-8型大孔吸附树脂柱的顶端，先用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用含0.01mol/L盐酸的50％异丙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至约五分之二的体积，获得二级提纯的氯雷他定；50～60℃搅拌下向浓缩液中加入氨水至pH值为8.5，冷却至0～4℃过夜，析出结晶，离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定8.99g，纯度为99.87％，收率94.8％。MP：135～136℃。

下面列举现有技术类似方法或本发明筛选过程的部分对比实施例，以说明本发明优异的意外技术效果。

对比实施例1

将10g纯度为94.8％的氯雷他定粗品溶于100ml异丙醇中，然后加入0.1g的活性炭，30℃保温搅拌10分钟，过滤，获得初级提纯的氯雷他定；将氯雷他定溶液浓缩后加入经过预处理的Amberlite XAD-6型大孔吸附树10g，搅拌拌匀后，加入到Amberlite XAD-6型大孔吸附树脂柱的顶端，先用1～2个柱体积的纯化水洗至澄清，然后用含0.01mol/L盐酸的50％异丙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩至约五分之二的体积，获得二级提纯的氯雷他定；50～60℃搅拌下向浓缩液中加入氨水至pH值为8.0，冷却至0～4℃过夜，析出结晶，离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定8.60g，纯度为96.3％，收率90.7％。MP：134～136℃。

对比实施例2

将10g纯度为94.8％的氯雷他定粗品溶于100ml乙酸乙酯中，然后加入0.3g的活性炭，40℃保温搅拌15分钟，过滤，获得初级提纯的氯雷他定；将初级提纯的氯雷他定溶液浓缩后用制备型色谱柱进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为1∶1.5的磷酸盐缓冲液(PH3.0)和乙腈的混合溶液，固定相填料为硅胶，流速2.0ml/min，柱温30℃，波长247nm，收集洗脱液，减压浓缩约五分之二的体积，获得二级提纯的氯雷他定；50～60℃搅拌下向浓缩液中加入碳酸氢铵溶液至pH值为8.2，冷却至0～4℃过夜，析出结晶，离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定8.51g，纯度为97.3％，收率89.8％。MP：134～136℃。

对比实施例3

将10g纯度为94.8％的氯雷他定粗品溶于100ml二异丙醚中，然后加入0.4g的活性炭，50℃保温搅拌20分钟，过滤，获得初级提纯的氯雷他定；将初级提纯的氯雷他定溶液浓缩后用制备型色谱柱进行分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为1∶1.5的磷酸盐缓冲液(PH3.0)和乙腈的混合溶液，固定相填料选自氧化铝，流速2.5ml/min，柱温25℃，波长247nm，收集洗脱液，减压浓缩，获得二级提纯的氯雷他定；50～60℃搅拌下向浓缩液中加入氨水至pH值为8.5，冷却至0～4℃过夜，析出结晶，离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定8.78g，纯度为97.7％，收率92.6％。MP：134～136℃。

上述对比实施例说明硅胶、氧化铝色谱柱和部分大孔树脂色谱柱不能获得满意的效果，与硅胶和氧化铝色谱柱相比，采用特定的大孔树脂色谱柱具有选择性好、易于解吸附、吸附量大、吸附速度快、再生处理简单、机械强度高、理化性质稳定、以及不污染环境等优点，适用工业化分离纯化。

上述实施例和对比例从不同方面充分说明了本发明特定组合方法的优越性，尤其是包括大孔吸附树脂柱的色谱条件以及优化的参数，带来了意想不到的效果，是理论上无法合理预期的。不受理论限制，可能是各种纯化方法对药物中不同杂质的除去效果不同，本发明组合的纯化方法对药物中的杂质具有协同的分离作用，本发明提供的精制方法具有实质的特点和显著的进步，取得的意想不到的技术效果，获得了高产率高纯度的产品。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims

1.一种式（I）所示的氯雷他定化合物的制法，其特征在于其制法包括以下步骤：

（1）将氯雷他定粗品溶于合适的有机溶剂中，然后加入活性炭吸附，加热搅拌，过滤，获得初级提纯的氯雷他定；

（2）将上述溶液浓缩后加入到大孔吸附树脂柱，先用纯化水洗至澄清，然后用含0.01mol/L HCl的50％异丙醇洗脱，收集洗脱液，获得二级提纯的氯雷他定；

（3）将洗脱液用碱溶液调节pH，冷却进行结晶，将析出的晶体离心、洗涤、干燥，获得三级提纯的氯雷他定。

2.根据权利要求1所述的氯雷他定的制法，其特征在于步骤（1）中所述的有机溶剂选自异丙醇。

3.根据权利要求1所述的氯雷他定的制法，其特征在于步骤（1）中加入占溶液总体积0.1％-0.5％g/ml的活性炭。

4.根据权利要求1所述的氯雷他定的制法，其特征在于步骤（1）中30-50℃保温搅拌10-20分钟。

5.根据权利要求1所述的氯雷他定的制法，其特征在于所述的大孔吸附树脂为DA-201、Diaion HP2MG或AB-8。

6.根据权利要求1-5任一项所述的氯雷他定的制法，其特征在于步骤（3）中的碱选自氨水。

7.根据权利要求6所述的氯雷他定的制法，其特征在于步骤（3）中用碱溶液调节pH值至8.0-8.5。