CN102351847B - 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法。其主要特征是将埃索美拉唑钠盐悬浮于1～10倍量热的不良溶剂中，缓慢加入0.5～1.5倍量的甲醇或乙醇等良溶剂，趁热过滤得澄清溶液，冷却至室温，待固体析出后过滤，洗涤，真空干燥即得。本方法操作简便，可有效除去埃索美拉唑钠盐粗品中含有的无机杂质和有机杂质，包括过氧化物砜杂质和R-奥美拉唑杂质。使用该方法精制的埃索美拉唑钠盐，含量可达99.5%以上，单个杂质小于0.1%。

Description

一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法

技术领域

本发明属于医药技术领域并涉及一种工业化的埃索美拉唑钠盐（式                                                

）的精制方法，埃索美拉唑钠盐是很有效的治疗诸如胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎病症的溃疡治疗药物。

 

式

背景技术

奥美拉唑，化学名5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚璜酰胺基]-1H-苯并咪唑，是一种广为熟知的胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制胃壁细胞顶膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H⁺，K⁺ -ATP酶，从而抑制胃酸的分泌。奥美拉唑是亚砜类的手性化合物，硫原子是其立构中心，奥美拉唑是其两个单对映异构体R-奥美拉唑和S-奥美拉唑的外消旋混合物。后者具有一般名称埃索美拉唑。

埃索美拉唑，即外消旋奥美拉唑的左旋同分异构体，是很有效地治疗诸如胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎的病症的溃疡治疗试剂，受肝代谢作用较小，与奥美拉唑外消旋物相比施加更小副作用。奥美拉唑的单对映异构体的盐及其制备公开于WO 94/27988，这些化合物具有改进的药代动力学和代谢性质，得到改进的治疗谱，如低度的个体间变异等。埃索美拉唑钠盐有市售商品用于静脉内给药，其在胃食管反流病（GERD）的治疗中表现了突出的改进。

固态形式的消旋体和对映体的物理化学性质显著不同。中性形式的消旋体奥美拉唑是很好的结晶化合物，但是中性的埃索美拉唑常为半固体，因此药学上可应用形式的埃索美拉唑是其镁盐（WO 98/54171），其是比中性形式更好的结晶。它的制备可通过好的埃索美拉唑的钾盐结晶作为中间体来有效实现。

不同于镁盐，埃索美拉唑钠盐在水中有极好的溶解度，因此，可注射形式的奥美拉唑使用钠盐。高纯度的消旋体奥美拉唑钠盐可简单的从非常纯的中性形式制备，但是埃索美拉唑钠盐采用同样的方法却不易得到。从非常纯的钾盐通过直接再沉淀的制备方法非常适合于制备镁盐，但是这种方法因为钠盐的溶解度更好而不能用于制备钠盐，其中必须涉及将该钠盐再酸化制备中性中间体，但这样易于产生新杂质，因为奥美拉唑在酸性条件下不稳定且极易发生变色。

埃索美拉唑首先公开在WO 94/027988，从甲苯和2-丁酮混合物中的粗品埃索美拉唑在分离出衍生化的非对映异构体并在酸性条件下去除衍生化基团而制备。甲苯不是非常适合作为最后步骤的溶剂，且该方法不能保证无机杂质的去除。

WO 03089408首次单独列出并详细描述了埃索美拉唑钠盐的纯化方法，该方法是将埃索美拉唑钠盐粗品悬浮于不良溶剂丙酮或者丙酮/水混合溶剂中，这未能实现完全溶解待纯化物，纯化程度有限，过氧化物砜杂质仅从纯化前的0.8%下降到0.2%，未能实现单杂小于0.1%的要求。 

WO 06/001753公开了从钾盐起始的三种新的晶型的制备，酸化后为了获得中性埃索美拉唑再次使用甲苯，不易作为最后步骤的溶剂。

WO 2007140608描述了一种埃索美拉唑及其盐的制备新工艺。该工艺的新颖之处之一在于埃索美拉唑的成盐过程中是将中性埃索美拉唑分批投入含有碱源的甲醇溶液中，浓缩后加入不良溶剂，将产物大量析出。优点是提高了收率，但是溶液中可能存在的无机杂质就无法根除，进而产生影响产品的含量。

US 20070259921首次显示了制备非常纯的埃索美拉唑，并详细描述了埃索美拉唑钠盐的多晶型现象。它介绍了该钠盐的多种结晶形式以及各自的制备方法，其制备方法的核心是在成盐反应的甲醇溶液中加入不良溶剂，通过共沸蒸馏方式带出甲醇，重复操作，最后再加入大量该不良溶剂搅拌析出固体。通过改变不良溶剂的种类，固体干燥的温度和时间来控制所得到的晶型。但是在非常纯的起始中性埃索美拉唑及其意义方面没有涉及。另外，晶型J是易于转变为晶型K的最纯晶型，但是在它们在物理性质之间的互变性不能确保方法的可重现性。

CN 200980126581.0描述了制备高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法和埃索美拉唑的新晶型。但是其单对映异构体S-奥美拉唑是通过手性柱色谱从中性消旋体奥美拉唑分离出来的，且纯度要求很高，至少到达99.0%，否则残留杂质量不能确保在后面处理埃索美拉唑钠的最后步骤中去除，因此采用该方法的起始原料制备繁琐，且不易大量制备，与工业化生产差距较大。

原料药中杂质的控制对上市制剂质量至关重要，柱层析法可有效控制产品中杂质的含量，但从工业化生产的角度操作复杂，成本相对较高。我们采用上述文献报道的主要溶剂系统对埃索美拉唑钠盐粗品进行重结晶，均未获得理想的效果，无法稳定地将埃索美拉唑钠的含量和单个杂质量控制在要求范围内。

发明内容

本发明提供了一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法，经过大量的溶剂选择试验，我们发现将埃索美拉唑钠盐悬浮于1～10倍量热的不良溶剂中，缓慢加入0.5～1.5倍量的甲醇或乙醇等良溶剂，趁热过滤得澄清溶液，冷却至室温，待固体析出后过滤，洗涤，真空干燥即得可获得高纯度的埃索美拉唑钠盐，含量大于99.5%，可稳定地控制埃索美拉唑钠盐的单个杂质不超过0.1%。

在本发明的前期摸索过程中，曾经尝试过将埃索美拉唑钠盐粗品溶于良溶剂甲醇或乙醇中，过滤得澄清液，再加入大量不良溶剂析晶。但该方法由于存在如下不足之处，未能取得满意的结果:

1、先加良溶剂溶解粗品，所需的溶剂量较多，直接导致了需加入更加大量的不良溶剂将产物析晶，不但提高了溶剂成本，而且收率也减少很多；

2、为了便于不良溶剂析晶，溶解粗品的良溶剂量应尽可能少，这就导致了溶液粘稠，过滤困难，损失较大；

3、析出的产品质量欠佳，经HPLC检测，有关物质含量停留在0.5%～1%，同时，产品在乙醇中的澄清度也未能合格。

本发明在大量前期摸索工作的基础上，针对以上情况进一步作出了改进，重点是调换了良溶剂和不良溶剂的加入顺序。相较之前，优化之后的方法具有如下优势：

1、良溶剂加入量减少，最后精制产品的收率有了很大提高；

2、粗品溶液过滤方便，损失减少，利用工业化生产；

3、精制产品的质量更高，经HPLC检验，含量>99.5%，单个杂质<0.1%。而且，产品在乙醇中的澄清度合格。

具体而言，本发明所述的精制方法为：将埃索美拉唑钠悬浮于加热的不良溶剂A中，加入良溶剂B，过滤得澄清液，冷却至室温，析晶后过滤，以所加溶剂A、B比例的溶剂洗涤，干燥后可得埃索美拉唑钠盐精制品。

本发明所述的埃索美拉唑钠精制方法，其中溶剂A为乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或几种的混合溶液，优选为乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或两种的混合溶液。

本发明所述的埃索美拉唑钠精制方法，埃索美拉唑钠悬浮于热的不良溶剂A中，温度为45℃至该溶剂的沸点，优选为回流状态。

本发明所述的埃索美拉唑钠精制方法，加入的良溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种的混合溶液，优选乙醇。

本发明所述的埃索美拉唑钠精制方法，加入的溶剂A与溶剂B的比例（体积比）为1：1～1：10，优选为1：4～1：6。

具体实施方式

实施例仅对发明内容做进一步说明，并不限于实施例内容。

实施例1

称取埃索美拉唑钠粗品2.4Kg，悬浮于50℃的12L乙酸乙酯中，维持该温度下搅拌，缓慢加入乙醇2L，趁热过滤，冷却至室温，静置析晶6h，过滤，以乙酸乙酯－乙醇6：1混合溶液4L洗涤，真空干燥后得埃索美拉唑钠盐精制品1.86Kg。经HPLC检验，含量>99.5%，单个杂质<0.1%。

HPLC检验条件：

色谱柱：C18柱

流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液 （1.4g/L磷酸氢二钠水溶液，磷酸调pH至7.6）（27：73）

检测波长：280nm

流速：1ml/min

测定法：埃索美拉唑钠盐精制品适量，用流动相溶解制成每毫升含0.1mg的溶液，再精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。按面积归一化法计算单个杂质和总杂质。

实施例2

称取埃索美拉唑钠粗品2.0Kg，溶解于40℃的8L四氢呋喃中，维持该温度下搅拌，缓慢加入甲醇1L，趁热过滤，冷却至室温，静置析晶6h，过滤，以四氢呋喃－甲醇8：1混合溶液2L洗涤，真空干燥后得埃索美拉唑钠精制品1.58Kg。经HPLC检验，含量>99.5%，单个杂质<0.1%。

经HPLC检验，含量>99.5%，单个杂质<0.1%。

液相条件同实施例1。

实施例3

称取埃索美拉唑钠粗品3.0Kg，溶解于回流的甲基叔丁基醚22.5L中，维持该温度下搅拌，缓慢加入甲醇2.25L，趁热过滤，冷却至室温，静置析晶6h，过滤，以甲基叔丁基醚－甲醇10：1混合溶液1.5L洗涤，真空干燥后得埃索美拉唑钠精制品2.43Kg。经HPLC检验，含量>99.5%，单个杂质<0.1%

液相条件同实施例1。

实施例4

称取埃索美拉唑钠粗品3.0Kg，溶解于60℃丙酮21L中，维持该温度下搅拌，缓慢加入乙醇3L，趁热过滤，冷却至室温，静置析晶6h，过滤，以丙酮－乙醇10：1混合溶液1.5L洗涤，真空干燥后得埃索美拉唑钠精制品2.37Kg。经HPLC检验，含量>99.5%，单个杂质<0.1%。

液相条件同实施例1。

实施例5

称取埃索美拉唑钠粗品3.0Kg，投入乙酸乙酯9L、甲基叔丁基醚9L的混合溶液中，维持回流温度下搅拌，溶解缓慢加入乙醇3L，趁热过滤，冷却至室温，静置析晶6h，过滤，以含乙酸乙酯0.9L、甲基叔丁基醚0.9L、乙醇0.3L的混合溶液2.1L洗涤，真空干燥后得埃索美拉唑精制品2.41Kg。经HPLC检验，含量>99.5%，单个杂质<0.1%。

液相条件同实施例1。

实施例6

称取埃索美拉唑钠粗品3.0Kg，投入乙酸乙酯9L、丙酮9L的混合溶液中，加热至回流，维持回流温度下搅拌，加入甲醇和乙醇各1.5L，趁热过滤，冷却至室温，静置析晶6h，过滤，以含乙酸乙酯0.9L、甲基叔丁基醚0.9L、乙醇0.15L、甲醇0.15L的混合溶液2.1L洗涤，真空干燥后得埃索美拉唑钠精制品2.38Kg。经HPLC检验，含量>99.5%，单个杂质<0.1%。

液相条件同实施例1。

Claims (4)

1.一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法，其特征在于，将埃索美拉唑钠盐悬浮于加热的不良溶剂A中，缓慢加入良溶剂B，趁热过滤得澄清溶液，冷却至室温，析出白色固体后过滤，以所加比例的A与B的混合液洗涤，真空干燥即得；

其中，所述的不良溶剂A选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或几种的混合溶液，良溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种的混合溶液，加入的溶剂B与溶剂A的体积比为1：1～1：10，加热的溶剂A的加热温度是45℃至该溶剂的沸点。

2.根据权利要求1所述的工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法，其特征在于，不良溶剂A为乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或两种的混合溶液。

3.根据权利要求1所述的工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法，其特征在于，良溶剂B选自乙醇。

4.根据权利要求1所述的工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法，其特征在于，加入的溶剂B与溶剂A的体积比为1：4～1：6。