CN102351767A - 一种前列地尔化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有以下结构式的高纯度的前列地尔化合物，还涉及一种包括如下处理步骤的前列地尔化合物的制法：1)将前列地尔溶于乙醇中，用酸性盐类物质进行处理，过滤；2)将上述滤液用色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液中前列地尔部位，减压浓缩，获得含前列地尔的溶液；3)将所获得的溶液升温，保持一定时间，然后加入乙腈，并梯度降低温度进行重结晶，干燥后获得提纯的前列地尔化合物。本发明方法所得的前列地尔的纯度不低于99.5％，而且重金属含量低。本发明的方法提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度的前列地尔化合物及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
前列地尔，又名前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)，属天然PG类物质。其化学名称：(1R，2R，3R)-3-羟基-2(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基-5-氧代环戊烷庚酸，分子式为C20H34O5，分子量为354.48，结构式：
前列地尔有较广泛的生物学效应，主要包括扩张血管平滑肌、抗血小板聚集和细胞保护作用以及对妊娠子宫平滑肌的收缩作用。临床上可用于预防与治疗各种心血管疾病(包括高血压、冠心病、高血脂等)及男性勃起功能障碍(ED)、辅助治疗肝炎、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病，具有用药剂量小、毒刮作用小的特点。
国内采用的前列地尔的合成路线是以月见草油为原料，经γ-亚麻酸和二高-γ-亚麻酸生物合成前列地尔。1995年陈启良在此种方法的基础上，γ-亚麻酸的制备和还原、全顺式-6，9，12-十八碳三烯基丙二酸的精制进行改进，合成前列地尔。
但是上述方法制备的前列地尔普遍存在纯度低的缺点，导致了制剂稳定性大幅下降，影响了其临床应用。目前国内尚没有公开如何精制前列地尔，在CN100443084C中公开了前列地尔制剂及其制备方法，是采用超临界二氧化碳技术，形成超临界溶液，将所述超临界溶液通过膨胀装置快速膨胀，形成前列地尔超细颗粒。但由于前列地尔本身纯度局限，制剂的稳定性和效果也不理想。因此，如何提高前列地尔的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的前列地尔纯度低的缺陷，本发明提供了一种高纯度的前列地尔化合物的制法。本发明所提供的制法，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。
本发明提供的精制方法所针对的前列地尔是目前已知的合成方法所制得的前列地尔粗品或者市售的前列地尔原料药，以下统称为本发明采用的原料前列地尔。
本发明人研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料前列地尔的纯度：
步骤1，将前列地尔溶于乙醇中，用酸性盐类物质，优选用硫酸氢盐或磷酸二氢盐进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，过滤，舍弃固体杂质，获得含前列地尔的滤液；
步骤2，将上述溶液用色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液中前列地尔部位，减压浓缩，获得含前列地尔的溶液；
步骤3，将所获得的溶液升温至不高于60℃，保持一定时间进行浓缩，然后加入乙腈，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得提纯的前列地尔。
以下具体描述本发明。
本发明人发现，一般情况下，原料前列地尔中含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种有机物和色素等。这些物质以杂质形式存在，影响前列地尔的纯度，但采用特定溶剂溶解前列地尔时，有些杂质物质并不溶解，因此可以固体形式除去。
此外，很多获得前列地尔的方法最后一步是脱除羧基的保护基，诸如酯基是羧基常见的保护基，这样势必导致前列地尔粗品中存在少量酯类杂质。在酸式盐的存在下，有助于残留的酯类物质水解成前列地尔中的羧基，这样不但有效减少了杂质，而且也有利地增加了目标产品的产率。
因此，在本发明的步骤1中，将前列地尔溶于乙醇中，用酸性盐类物质，优选用硫酸氢盐或磷酸二氢盐进行处理，优选使用它们的碱金属盐，优选使用钠盐，即硫酸氢钠或磷酸二氢钠。为了溶解更快进行并少使用溶剂，优选在加热情况下进行搅拌，优选温度为30-60℃，更优选为40-55℃，还优选为45-50℃。然后通过过滤或抽滤，舍弃固体杂质，获得含前列地尔的滤液。
步骤2，将上述溶液用色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液中前列地尔部位，减压浓缩，获得含前列地尔的溶液。本发明所用的色谱柱是制备型色谱柱。
一般而言，分离纯化过程中，色谱柱填料可以为硅胶、氧化铝或大孔树脂等，本发明使用粒径为45-250μm、孔径为
的细孔硅胶；中性氧化铝，例如100～200目或200～300目的中性氧化铝；所用的大孔树脂型号可为Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841、Amberlite XAD-9、Amberlite XAD-10、GDX-401、GDX-601、NKA-II、NKA-9、HPD500/600。
本发明人意外发现，应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善，氧化铝也不理想，而硅胶不仅可以充分吸附上柱物中的杂质成分及其它色素，还对本品纯化有着独到的效果，而且成本相对较低，操作较简易。
因此根据本发明，固定相填料优选为硅胶柱。优选使用45-250μm、孔径为
细孔硅胶。
本发明人在上述基础上进行大量的优化实验，筛选得到了适宜的流动相，优选地，上述精制方法中所述的色谱柱纯化条件为：流动相为体积比为3∶7的pH5.6磷酸盐缓冲溶液和甲醇的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，优选为硅胶，流速0.5-2ml/min，柱温30-40℃。
在本发明的一个方面，作为优选，每次纯化药物的质量与色谱柱填料的质量之比为1∶10-250，优选质量比为1∶15-150。流动相的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物(纯度大于99.8％)，需将药物含量大于90％的流分合并，优选将药物含量大于95％的流分合并。
在本发明的一个方面，作为优选，洗脱液在40-50℃条件下减压浓缩。
步骤3，将所获得的溶液升温至不高于60℃，优选不高于58℃，更优选不高于55℃的温度，保持一定时间进行浓缩。然后加入乙腈，所述溶液与乙腈的体积比为1∶1～3，优选1∶1～2.5，更优选1∶1～2。并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得提纯的前列地尔。
根据本发明，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至35～40℃，然后在1至4小时内将温度降至20～25℃，最后在2至30小时内，优选2至15小时内，最优选2至8小时内将温度降至0～15℃，优选5～12℃，最优选8～10℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。
令人惊讶地，经过本发明上述处理之后，获得纯度极高的前列地尔。其原因可能是本发明步骤1和2已经去除了对产生沉淀有不利影响的杂质性物质，并影响到最终重结晶的环境。
结晶完全后，进行离心洗涤，干燥，可采用纯水洗涤，采用晾干方式或真空烘干方式进行干燥。
上述实施方案所得的前列地尔精制品，按照高效液相色谱法测定，其前列地尔含量不低于99.8％，颜色为白色。
鉴于前列地尔的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的前列地尔在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。
因此，根据本发明方法精制的前列地尔完全适合用于配制成用于预防与治疗各种心血管疾病(包括高血压、冠心病、高血脂等)及男性勃起功能障碍(ED)、辅助治疗肝炎、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病等的药物组合物，所述的药物组合物包括根据本发明方法精制的前列地尔和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述药物组合物可以是注射液和干乳剂。
本发明从根本上改变了国内外前列地尔原料纯度较低的现状，解决了粗制前列地尔和前列地尔原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
HPLC测定前列地尔的纯度：
取本发明样品适量，精密称定，加乙腈-水(9∶1)溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液作为供试品溶液；精密量取含量测定项下的对照品溶液适量，用乙腈-水(9∶1)稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为前列地尔对照品溶液；另取前列腺素A1和前列腺素B1杂质对照品各适量，精密称定，分别加乙腈-水(9∶1)溶解并稀释制成每1ml中各约含前列腺素A115μg与前列腺素B15μg的杂质对照品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm)；以磷酸盐缓冲液(pH6.3)-乙腈-甲醇(36∶11∶3)为流动相，流速为每分钟1.5ml，柱温40℃；检测波长为200nm。分别取前列地尔对照品溶液、前列腺素A1和前列腺素B1杂质对照品溶液各适量，按(1∶1∶1)比例混合，摇匀，作为系统适用性试验溶液。取25μl注入液相色谱仪，调整色谱系统，使前列地尔峰的保留时间约为11-13分钟，前列腺素A1和前列腺素B1峰的分离度应符合要求；同时调节检测灵敏度，使前列腺素B1峰的高度约为满量程的10％。精密量取供试品溶液、前列腺索A1、前列腺索B1杂质对照品溶液与前列地尔对照品溶液各25μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液的色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，前列腺素A1和前列腺素B1均按外标法计算，分别不得过1.5％和0.5％其他杂质以前列地尔对照品溶液巾的前列地尔蜂面积计算，单个最大杂质不得过1.0％；杂质总量不得过2.0％(小于0.01％的色谱峰不计)。
实施例1
取10g前列地尔粗品，高效液相色谱法测得前列地尔的含量为80％，将该前列地尔粗品溶于100ml乙醇中，然后加入0.1g硫酸氢钠，50℃保温搅拌20分钟，过滤，舍弃固体杂质，获得含前列地尔的滤液。
将获得的滤液加入硅胶柱进行分离纯化，在此使用粒径为45-250μm、孔径为
的细孔硅胶。流动相为体积比为3∶7的pH5.6磷酸盐缓冲溶液和甲醇的混合溶液，流速0.5-2ml/min，柱温30-40℃，波长245nm。收集洗脱液中前列地尔部位，主要是将药物含量大于90％的流分合并，洗脱液在40-50℃条件下减压浓缩。
将上述浓缩液升温至55-60℃的温度，保持半小时。然后加入乙腈，所述溶液与乙腈的体积比为1∶2。在1小时内将温度降至36～40℃，然后在2小时内将温度降至22～25℃，最后在8小时内将温度降至5～10℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。然后进行离心洗涤，并真空干燥，得精制的前列地尔7.9g，HPLC测得含量为99.80％。
比较实施例1
其他步骤和操作如实施例1，除了以下两点不同：代替细孔硅胶柱而采用型号为Amberlite XAD-6的大孔树脂进行柱层析；然后将洗脱液升温至55-60℃的温度，自然降温至室温，放置12小时。在此过程中有晶体析出，但包杂溶剂，而且不能结晶完全。然后进行离心洗涤，并真空干燥，获得前列地尔6.52g，HPLC测得含量为93.6％。
实施例2
取10g前列地尔粗品，高效液相色谱法测得前列地尔的含量为82％，将该前列地尔粗品溶于200ml乙醇中，然后加入0.5g磷酸二氢钠，50℃保温搅拌15分钟，过滤，舍弃固体杂质，获得含前列地尔的滤液。
将获得的滤液加入硅胶柱进行分离纯化，在此使用粒径为85-220μm、孔径为
的细孔硅胶。流动相为体积比为3∶7的磷pH5.6酸盐缓冲溶液和甲醇的混合溶液，流速1.0-2ml/min，柱温35-40℃，波长245nm。收集洗脱液中前列地尔部位，主要是将药物含量大于93％的流分合并，洗脱液在40-50℃条件下减压浓缩。
将上述浓缩液升温至55-58℃的温度，保持20分钟。然后加入乙腈，所述溶液与乙腈的体积比为1∶3。在1小时内将温度降至35～38℃，然后在3小时内将温度降至20～23℃，最后在15小时内将温度降至3～8℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。然后用纯水洗涤，并用晾干方式进行干燥，得精制的前列地尔8.1g，HPLC测得含量为99.85％。
实施例3
取10g前列地尔粗品，高效液相色谱法测得前列地尔的含量为81％，将该前列地尔粗品溶于150ml乙醇中，然后加入0.3g磷酸二氢钠，45℃保温搅拌40分钟，过滤，舍弃固体杂质，获得含前列地尔的滤液。
将获得的滤液加入硅胶柱进行分离纯化，在此使用粒径为75-200μm、孔径为
的细孔硅胶。流动相为体积比为3∶7的pH5.6磷酸盐缓冲溶液和甲醇的混合溶液，流速1.5-2ml/min，柱温30-40℃。收集洗脱液中前列地尔部位，主要是将药物含量大于90％的流分合并，洗脱液在40-50℃条件下减压浓缩。
将上述浓缩液升温至57-60℃的温度，保持50分钟。然后加入乙腈，所述溶液与乙腈的体积比为1∶1.5。在1小时内将温度降至38～40℃，然后在3小时内将温度降至21～24℃，最后在15小时内将温度降至8～12℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全，然后离心洗涤，并用50℃的烘箱烘干，得精制的前列地尔7.7g，HPLC测得含量为99.82％。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种高纯度的前列地尔化合物，具有以下结构式：
2.根据权利要求1所述的前列地尔化合物的制法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1，将前列地尔溶于乙醇中，用酸性盐类物质，优选用硫酸氢盐进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，过滤，舍弃固体杂质，获得含前列地尔的滤液；
步骤2，将上述溶液用色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液中前列地尔部位，减压浓缩，获得含前列地尔的溶液；
步骤3，将所获得的溶液升温至不高于60℃，保持一定时间进行浓缩，然后加入乙腈，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得提纯的前列地尔。
3.根据权利要求2所述的前列地尔化合物的制法，其特征在于，在步骤1中，将前列地尔溶于乙醇中，用酸性盐类物质，优选用硫酸氢盐或磷酸二氢盐进行处理，优选使用它们的碱金属盐，优选使用钠盐，即硫酸氢钠或磷酸二氢钠。
4.根据权利要求2或3所述的前列地尔化合物的制法，其特征在于，在步骤1中，在加热情况下进行搅拌，优选温度为30-60℃，更优选为40-55℃，还优选为45-50℃。
5.根据权利要求2至4之一所述的前列地尔化合物的制法，其特征在于，在步骤2中，色谱柱填料为硅胶，优选使用粒径为45-250μm、孔径为的细孔硅胶。
6.根据权利要求2至5之一所述的前列地尔化合物的制法，其特征在于，在步骤2中，流动相为体积比为3∶7的pH5.6磷酸盐缓冲溶液和甲醇的混合溶液，流速0.5-2ml/min，柱温30-40℃。
7.根据权利要求2至6之一所述的前列地尔化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，将步骤2获得的溶液升温至不高于60℃，优选不高于58℃，更优选不高于55℃的温度，保持一定时间，然后加入乙腈，所述溶液与乙腈的体积比为1∶1～3，优选1∶1～2.5，更优选1∶1～2。
8.根据权利要求2至7之一所述的前列地尔化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至35～40℃，然后在1至4小时内将温度降至20～25℃，最后在2至30小时内，优选2至15小时内，最优选2至8小时内将温度降至0～15℃，优选5～12℃，最优选8～10℃
9.根据权利要求2至8之一所述的前列地尔化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，结晶完全后，进行离心洗涤，干燥，可采用纯水洗涤，采用晾干方式或真空烘干方式进行干燥。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104592078A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-06 | 重庆药友制药有限责任公司 | 前列地尔新晶型、制备方法及其在药物组合物中的用途 |
| AT515356A1 (de) * | 2014-01-30 | 2015-08-15 | Gebro Holding Gmbh | Stabile alkoholische Lösung von Alprostadil |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5447865A (en) * | 1992-06-10 | 1995-09-05 | Amprost Pharmaceutical, Inc. | Method of resolution of hydroxy substituted cyclopentanone enantiomers using lipase and lithium salt complexation |
| WO1996028419A1 (en) * | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Vivus, Incorporated | Process for preparing prostaglandin e1, e2 and analogs thereof using furylcopper reagents |
| WO1997022581A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára Rt | Process for the preparation of prostaglandin e1 |
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- 2011-09-20 CN CN 201110279675 patent/CN102351767B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5447865A (en) * | 1992-06-10 | 1995-09-05 | Amprost Pharmaceutical, Inc. | Method of resolution of hydroxy substituted cyclopentanone enantiomers using lipase and lithium salt complexation |
| WO1996028419A1 (en) * | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Vivus, Incorporated | Process for preparing prostaglandin e1, e2 and analogs thereof using furylcopper reagents |
| WO1997022581A1 (en) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára Rt | Process for the preparation of prostaglandin e1 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《Eur. J. Org. Chem》 19991231 Ana Rodriguez等 An Efficient Asymmetric Synthesis of Prostaglandin E1 第2655-2662页 1 , * |
| 《吉林大学自然科学学报》 20010430 梁涌涛等 前列腺素E1的化学一酶促合成 77-80 1 , 第2期 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT515356A1 (de) * | 2014-01-30 | 2015-08-15 | Gebro Holding Gmbh | Stabile alkoholische Lösung von Alprostadil |
| AT515356B1 (de) * | 2014-01-30 | 2015-11-15 | Gebro Holding Gmbh | Stabile alkoholische Lösung von Alprostadil |
| CN104592078A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-05-06 | 重庆药友制药有限责任公司 | 前列地尔新晶型、制备方法及其在药物组合物中的用途 |
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130306 Termination date: 20160920 |