CN102617327B - 右旋布洛芬化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种右旋布洛芬化合物的制法，包括以下步骤：将原料右旋布洛芬分散于水中，缓慢加入醇化钠的醇溶液，加热下搅拌，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液；向上述滤液中加入活性炭或大孔吸附树脂，室温下吸附5-20分钟，过滤，收集滤液；然后缓慢加入酸溶液，搅拌，至溶液的pH值为3.0-5.0，升温至不高于70℃，进行浓缩，然后梯度降低温度，析出结晶，离心洗涤，干燥，获得高纯度的右旋布洛芬化合物。本发明的方法大大提高了右旋布洛芬的纯度，降低了相关杂质的含量，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种右旋布洛芬化合物及其新的制法，属于医药技术领域。
背景技术
右旋布洛芬，化学名称为(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸，分子式C13H18O2，分子量206.28，结构式为：
布洛芬的右旋体比布洛芬作用较强，起效较快，其作用机制是抑制与炎症发生有关的前列腺素或其他炎症介质的合成。临床上右旋布洛芬主要用于治疗小儿感冒急性上呼吸道感染、急性咽喉炎等疾病诱发的发热及疼痛，各类风湿性关节炎，痛风，各种肌肉损伤性疼痛，急性的轻中度疼痛，发热等。
关于右旋布洛芬的合成，Hardy等报道以手性α-甲基苄胺为拆分剂，经与消旋布洛芬成盐结晶、第一次重结晶、第二次重结晶、分解、结晶等步骤制得右旋布洛芬；单自兴报道了以氯霉素生产中的手性“废料”L-(+)-2-氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇在三乙胺等存在下烷基化所得的L-(+)-2-N，N-二烷氨基-1-对硝基苯基-1，3-丙二醇为拆分剂，经与布洛芬成盐、纯化、析解得右旋布洛芬；谭天伟等报道利用衍生自亚罗解脂酵母的细胞外脂肪酶将外消旋布洛芬与醇一起酯化，获得右旋布洛芬酯，将其水解即得右旋布洛芬。
然而上述方法制得的右旋布洛芬的纯度较低，收率也不高，因此如何提高右旋布洛芬的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的制法，能够大幅度提高如下结构的右旋布洛芬化合物的纯度：
步骤1，将原料右旋布洛芬分散于水中，缓慢加入醇化钠的醇溶液，加热下搅拌，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液，其pH为8.0-11.0；
步骤2，向上述滤液中加入活性炭或大孔吸附树脂，室温下吸附5-20分钟，过滤，收集滤液；
步骤3，向上述滤液中缓慢加入酸溶液，搅拌，至溶液的pH值为3.0-5.0，升温至不高于70℃，保持一定时间进行浓缩，然后梯度降低温度，析出结晶，离心洗涤，干燥，获得高纯度的右旋布洛芬化合物。
以下具体描述本发明。
在本发明的步骤1中，将原料右旋布洛芬分散于水中，缓慢加入醇化钠的醇溶液，加热下搅拌，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液，其pH为8.0-11.0。
本发明人发现，要精制纯化的原料右旋布洛芬中一般含有制备过程中引入的多种不溶于水或醇的杂质；此外，很多获得右旋布洛芬的方法最后一步是脱除羧基的保护基，诸如酯基是羧基常见的保护基，这样势必导致右旋布洛芬粗品中存在少量酯类杂质。这些杂质是导致原料右旋布洛芬纯度不高的原因之一，不但降低药物活性成分含量，而且导致产品的色泽加深。由于未采取针对性纯化处理，这些杂质一般仍与原料右旋布洛芬粗品混杂在一起。而在碱性物质的存在下，有助于残留的酯类物质水解释放出含有酸性部分的右旋布洛芬，这样不但有效减少了杂质，而且也有利地增加了目标产品的产率。
因此，在本发明的步骤1中，向含有右旋布洛芬的水性体系中加入醇化钠的醇溶液，优选所述醇化钠的醇部分与溶液中的醇类物质相同，也就是说，当采用乙醇作为溶剂时，使用乙醇钠进行处理，当采用甲醇作为溶剂时，使用甲醇钠进行处理。
为了溶解更快进行并少使用溶剂，优选在加热情况下进行搅拌，优选温度为30-60℃，更优选为40-55℃，还优选为45-50℃。然后通过过滤或抽滤，舍弃固体杂质，获得滤液，其pH值为8.0-11.0，优选为8.5-10.0，更优选为8.8-9.5。该滤液中会含有少量由右旋布洛芬与碱性物质形成的右旋布洛芬钠，在随后的纯化步骤中，该钠盐在酸性环境中易于转化为右旋布洛芬形式。
在本发明的步骤2中，向上述滤液中加入活性炭或大孔吸附树脂，室温下吸附5-20分钟，过滤，收集滤液。
右旋布洛芬粗品中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，以及各种有机物和色素等。这些物质有的以微量存在，有的在水或醇溶剂中有一定溶解度，难以通过过滤等方式分离除去。但本发明人发现，这类物质一般为有机性物质，可以被活性炭或大孔吸附树脂吸附除去；另外，右旋布洛芬粗品中一般还含有制备过程中引入的微量催化剂、各种盐类和重金属等无机性物质以及存在过程中产生的细菌内毒素。通过吸附方式也能有效将之部分分离除去。
按照本发明优选的实施方式，当采用大孔吸附树脂作为吸附剂时，可以选择例如D101型大孔吸附树脂、H-103型大孔吸附树脂或HP-20型大孔吸附树脂，优选D101型大孔吸附树脂。所选大孔吸附树脂均为商品化产品。
按照本发明优选的实施方式，活性炭或大孔吸附树脂的加入量为0.2％-1.5％(g/ml)，优选0.4％-1.2％(g/ml)，更优选0.5％-1.0％(g/ml)，在吸附过程中进行搅拌，一般室温下吸附5-20分钟，优选吸附10-15分钟。
在本发明的步骤3中，向上述滤液中缓慢加入酸溶液，搅拌，至溶液的pH值为3.0-5.0，升温至不高于70℃，保持一定时间进行浓缩，然后梯度降低温度，析出结晶，离心洗涤，干燥，获得高纯度的右旋布洛芬化合物。
在此步骤中可使用常见的酸，如盐酸，优选浓度0.01M-1M的盐酸，优选0.01M-0.1M的稀盐酸。采用稀盐酸更便于准确控制pH值，例如控制pH值为3.5-4.5，优选控制pH值为3.8-4.2。而且通过加入稀酸溶液，相对而言可以提供更多的水，而布洛芬在水中的溶解度并不大，有利于随后进行的梯度降温结晶析出。
将所获得的溶液升温至不高于70℃，优选不高于68℃，更优选不高于65℃的温度，保持一定时间进行浓缩，然后梯度降低温度，进行重结晶。
根据本发明，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至45～50℃，然后在1至4小时内将温度降至20～25℃，最后在2至30小时内，优选2至15小时内，最优选2至8小时内将温度降至0～15℃，优选5～12℃，最优选8～10℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。
令人惊讶地，经过本发明上述处理之后，获得纯度极高的右旋布洛芬。其原因可能是本发明步骤1和2已经去除了对产生沉淀有不利影响的杂质性物质，并影响到最终重结晶的环境。
结晶完全后，进行离心洗涤，干燥，可采用纯水洗涤，采用晾干方式或真空烘干方式进行干燥。
上述实施方案所得的右旋布洛芬精制品，按照高效液相色谱法测定，其纯度大于99.5％，一般大于99.6％，颜色为白色。
鉴于右旋布洛芬的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的右旋布洛芬在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。
本发明从根本上改变了国内外右旋布洛芬原料纯度较低的现状，解决了粗制右旋布洛芬和右旋布洛芬原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
HPLC测定右旋布洛芬的纯度
色谱条件与系统适用性试验：
色谱柱：Hy-persil ODS2(4.6mm×250mm，5um)；乙腈-水(用磷酸调节pH至3.0)(58∶42)为流动相，流速：1.0ml/min；检测波长：263nm；柱温：35℃；理论板数按右旋布洛芬计算，应不低于2000。
测定方法：
精密称取本品适量(约相当于右旋布洛芬12.5mg)，置25mL量瓶中，用流动相适量溶解，超声10min，再用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密吸取供试品溶液1ml，置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主成分峰高为满量程的10％；精密吸取供试品溶液及对照溶液各10ul，分别注入色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主峰保留时间的2倍。按不加校正因子的主成分自身对照法计算，即得。
实施例1
取10g按照Hardy等报道的方法制备的原料右旋布洛芬，HPLC测定纯度为96.4％。将原料右旋布洛芬分散于200ml水中，缓慢加入0.1g溶于50ml乙醇中的乙醇钠，在40℃保温搅拌20分钟，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液，溶液pH约为9.0。
向所获得的滤液中加入1.5g活性炭，室温下进行搅拌，吸附20分钟，过滤，收集滤液。
向滤液中缓慢加入0.1mol/L的盐酸溶液，搅拌，至溶液的pH值为4.0，升温至65-68℃的温度，保持半小时。在1小时内将温度降至45～48℃，然后在2小时内将温度降至22～25℃，最后在6小时内将温度降至3～8℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。1000rpm离心洗涤，60℃烘干，获得高纯度的右旋布洛芬9.41g，HPLC测定纯度为99.6％。
实施例2
取10g按照单自兴报道的方法制备的原料右旋布洛芬，HPLC测定纯度为97.1％，将其分散于230ml水中，缓慢加入0.15g溶于70ml甲醇中的甲醇钠，在45℃保温搅拌15分钟，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液，溶液pH约为8.8。
向获得的滤液中加入2.0g D101型大孔吸附树脂，室温下进行搅拌，吸附15分钟，过滤，收集滤液。
向滤液中缓慢加入0.05mol/L的盐酸溶液，搅拌，至溶液的pH值为3.5，升温至62-65℃的温度，保持45分钟。在1小时内将温度降至42～46℃，然后在3小时内将温度降至20～23℃，最后在10小时内将温度降至2～5℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。1000rpm离心洗涤，65℃烘干，获得高纯度的右旋布洛芬9.35g，HPLC测定纯度为99.7％。
实施例3
取10g上市的右旋布洛芬原料(苏州第四制药厂有限公司，批号：20100806)，HPLC测定纯度为97.8％，将其分散于180ml水中，缓慢加入0.2g溶于120ml乙醇中的乙醇钠，在42-44℃保温搅拌10分钟，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液，溶液pH约为8.6。
向获得的滤液中加入2.5g HP-20型大孔吸附树脂，室温下进行搅拌，吸附18分钟，过滤，收集滤液。
向滤液中缓慢加入0.04mol/L的盐酸溶液，搅拌，至溶液的pH值为3.8-4.2，升温至65-70℃的温度，保持30分钟。在1小时内将温度降至46～50℃，然后在4小时内将温度降至22～24℃，最后在8小时内将温度降至5～10℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。1000rpm离心洗涤，65℃烘干，获得高纯度的右旋布洛芬9.40g，HPLC测定纯度为99.8％。
实施例4
取10g过期的右旋布洛芬，其HPLC测定纯度为89.4％。将该右旋布洛芬粗品分散于300ml水中，缓慢加入0.2g溶于50ml乙醇中的乙醇钠，在45℃保温搅拌30分钟，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液，溶液pH约为8.8。
向所获得的滤液中加入3.5g活性炭，室温下进行搅拌，吸附30分钟，过滤，收集滤液。
向滤液中缓慢加入0.5mol/L的盐酸溶液，搅拌，至溶液的pH值为3.5，升温至65-68℃的温度，保持半小时。在1小时内将温度降至45～49℃，然后在3小时内将温度降至22～25℃，最后在10小时内将温度降至2～5℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。1000rpm离心洗涤，70℃烘干，获得高纯度的右旋布洛芬8.4g，HPLC测定纯度为99.5％。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种式（1）所示的右旋布洛芬化合物的制法，
其特征在于该制法包括如下步骤：
步骤1，将原料右旋布洛芬分散于水中，缓慢加入醇化钠的醇溶液，加热下搅拌，使右旋布洛芬完全溶解，过滤，收集滤液，其pH为8.0-11.0；
步骤2，向上述滤液中加入活性炭或大孔吸附树脂，室温下吸附5-20分钟，过滤，收集滤液；
步骤3，向上述滤液中缓慢加入酸溶液，搅拌，至溶液的pH值为3.0-5.0，升温至不高于70℃，保持一定时间进行浓缩，然后梯度降低温度，析出结晶，离心洗涤，干燥，获得高纯度的右旋布洛芬化合物。
2.根据权利要求1所述的右旋布洛芬化合物的制法，其特征在于，采用乙醇作为溶剂，使用乙醇钠进行处理；或者，采用甲醇作为溶剂，使用甲醇钠进行处理。
3.根据权利要求1或2所述的右旋布洛芬化合物的制法，其特征在于，步骤2中，所述大孔吸附树脂选自D101型大孔吸附树脂、H-103型大孔吸附树脂或HP-20型大孔吸附树脂。
4.根据权利要求3所述的右旋布洛芬化合物的制法，其特征在于，步骤2中，所述大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂。
5.根据权利要求1或2所述的右旋布洛芬化合物的制法，其特征在于，步骤3中，所述酸为浓度0.01M－1M的盐酸，使得pH值为3.5-4.5。
6.根据权利要求1或2所述的右旋布洛芬化合物的制法，其特征在于，步骤3中，获得的溶液升温至不高于68℃的温度。
7.根据权利要求6所述的右旋布洛芬化合物的制法，其特征在于，步骤3中，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至45～50℃，然后在1至4小时内将温度降至20～25℃，最后在2至30小时内将温度降至0～15℃。
8.根据权利要求7所述的右旋布洛芬化合物的制法，其特征在于，步骤3中，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至45～50℃，然后在1至4小时内将温度降至20～25℃，最后在2至15小时内将温度降至5～12℃。
9.根据权利要求8所述的右旋布洛芬化合物的制法，其特征在于，步骤3中，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至45～50℃，然后在1至4小时内将温度降至20～25℃，最后在2至8小时内将温度降至8～10℃。
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