CN112500283B

CN112500283B - 一种右布洛芬的结晶工艺

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Publication number: CN112500283B
Application number: CN202011263986.3A
Authority: CN
Inventors: 罗佳城; 谭跃; 蔡国贤; 谭建国
Original assignee: Hunan Warrant Pharmaceutical Co ltd; Sailing Pharmaceutical Technology Group Co ltd; Hunan Huana Large Pharmaceutical Factory Chiral Medicament Co ltd
Current assignee: Hunan Warrant Pharmaceutical Co ltd; Sailing Pharmaceutical Technology Group Co ltd; Hunan Huana Large Pharmaceutical Factory Chiral Medicament Co ltd
Priority date: 2020-11-12
Filing date: 2020-11-12
Publication date: 2022-11-08
Anticipated expiration: 2040-11-12
Also published as: CN112500283A

Abstract

本发明公开了一种右布洛芬的结晶工艺，包括以下步骤：步骤一，将右布洛芬粗品溶解于丙酮中，得丙酮溶液，过滤，滤液减压浓缩丙酮至干，得固体；步骤二，向固体中加入丙酮，加热溶解，降温，搅拌缓慢析出晶体；步骤三，观察到有晶体析出后，保持温度、转速不变，用微负压蒸出丙酮；步骤四，待物料全部转化为白色晶体后，开启真空继续蒸干丙酮，再将固体转入真空烘箱干燥，即得成品。本发明所制备的右布洛芬晶体，可以稳定的获得与原研产品一致的晶型，且颗粒度均匀，经粉碎后，可得到符合右布洛芬制剂要求的粒径；收率可高达93‑98％，ee％值≥99.0％，拆分剂S‑苯乙胺含量≤0.1％，质量稳定可靠。

Description

一种右布洛芬的结晶工艺

技术领域

本发明涉及药物的提纯技术领域，具体涉及一种右布洛芬的结晶工艺。

背景技术

布洛芬(ibuprofen)，是一种非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多，1966年在英国上市，1974年在美国上市。而在英国，1983年布洛芬成为第一个可以通过非处方药方式销售的非甾体抗炎药；第二年(1984年)，布洛芬在美国也成为非处方药。自上市以来，布洛芬发展迅速，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药物之一，全球年产量超万吨。

实验证明，右旋布洛芬(dexibuprofen)是外消旋布洛芬中的活性成份,具有药理活性,显示治疗作用；而左旋布洛芬对映体为非活性成份,且在生物体内不易代谢，会残留累积从而增加人体的代谢负担，从而具有潜在的毒性作用，更有报道指出，左旋布洛芬对胎儿可能造成致畸效应，因此，使用右布洛芬代替布洛芬是非常必要的，而且需要尽量降低右布洛芬中的左旋布洛芬含量。

目前获得右旋布洛芬的最常用方法是对布洛芬进行化学拆分，1997年美国专利US5599969A报道了用S(-)-α-甲基苄胺拆分得到右布洛芬的方法，也有报道采用葡辛胺、葡甲胺等拆分剂的，但一次拆分所得的产品ee％值较低(US5599969A报道为89.3％)，且存在拆分剂的残留，无法达到成药的要求，需要进一步的结晶纯化。

右布洛芬药物一般采用片剂或颗粒剂等固体剂型，因此，右布洛芬的晶型对药品的生物利用度有很大的影响，开发能制备正确晶型的结晶工艺是非常重要的。而右布洛芬存在多种晶型，如果结晶工艺不能严格控制，极易形成混晶状态，影响药品的质量。且普通的右布洛芬晶体粉末存在水溶解度差、流动性差、压缩性差等性质，这些性质使得晶体产品的进一步处理非常麻烦。所以，一个合格的结晶工艺必须同时保证正确的晶型和合适的粒度。

对右布洛芬的结晶方法，目前已有较多的研究报道，针对右布洛芬脂溶性大、水溶性小、溶解度受温度影响较大的特点，开发了多种溶剂组合，例如：

US5599969A采用正庚烷结晶；

“右布洛芬的制备_肖方青，中国医药工业杂志，2000，31，486”采用乙醇重结晶；

“布洛芬结晶基础数据测定及溶析结晶新工艺分析研究_仲维正，硕士论文，天津大学，2005”采用乙醇/水结晶；

“布洛芬的拆分工艺改进_王洪林，荆楚理工学院学报，2010，25，9-11”采用乙醇/石油醚重结晶；

“右旋布洛芬的溶解度测定及结晶纯化工艺研究_王利娟，硕士论文，天津大学，2012”筛选了包括异丙醇、乙酸乙酯、正己烷等12种常用溶剂，优选正己烷进行重结晶。

“重结晶微粉化提高布洛芬溶出度，北京化工大学学报，2003年，30卷4期”使用了乙醇/水和丙酮/水混合溶剂进行布洛芬的重结晶，并且认为以乙醇为重结晶溶剂比用丙酮为重结晶溶剂得到的产品晶体生长完善、收率高。但其研究的是布洛芬的重结晶，并未研究右布洛芬的重结晶。

这些文献普遍采用了实验室小试的方法，不能准确地对结晶工艺进行把控；或者是使用混合溶剂，必然会导致溶剂回收困难，需要进行复杂的精馏提纯才能回收，不适合工业化生产；或者只能达到晶型、质量、收率等单一目标，而不能达到全部目标。因此，开发一种质量合格、准确、稳定且适合工业化生产的右布洛芬结晶工艺是非常有必要的。

发明内容

本发明提出的一种右布洛芬的结晶工艺，解决了现有结晶技术中不能准确控制质量、晶型以及粒度难以兼顾、不适合大规模生产等问题。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种右布洛芬的结晶工艺，包括以下步骤：

步骤一，将右布洛芬粗品溶解于丙酮中，得丙酮溶液，过滤，滤液减压浓缩丙酮至干，得固体；

本步骤的目的为除去不溶性的杂质。

步骤二，向固体中加入丙酮，加热溶解，降温，搅拌缓慢析出晶体；

步骤三，观察到有晶体析出后，保持温度、搅拌速度不变，用微负压蒸出丙酮；

步骤四，待物料全部转化为白色晶体后，开启真空继续蒸干丙酮，再将固体转入真空烘箱干燥，即得成品。

进一步，步骤一中，丙酮为相当于右布洛芬粗品质量的2～4倍。优选加热至20～45℃溶解。优选将丙酮溶液转入洁净区的反应釜中，减压浓缩。

进一步，步骤二中，丙酮用量是右布洛芬粗品投料质量的5％-20％，优选5％-10％。若丙酮用量太少，固体无法溶解；若丙酮用量太多，无法析出晶体，影响收率。

进一步，步骤二中降温的适当温度是0-50℃，优选35-40℃。温度太高不利于结晶的进行，温度太低，结晶速度过快，产品颗粒度小，且会出现晶型不一致的情况。

进一步，步骤二中所述的搅拌速度是20-80转/分，优选30-50转/分。本步骤中控制搅拌速度，过快不利于结晶，过慢晶体可能会结块，会包含杂质，影响最终产品的纯度，还会影响晶型。

进一步，步骤三中所述的微负压是0.8～0.98atm，优选0.9-0.95atm。

步骤三中采用微负压蒸出丙酮，以利于控制析晶的速度，如果用较大的负压，则会直接得到结块固体，不利于控制析晶的速度。

本发明先将右布洛芬粗品溶解于丙酮中再过滤，除去不溶性的杂质；再采用丙酮进行重结晶，在重结晶的过程中，需要严格控制丙酮的添加量，确保丙酮可以溶解固体，也可以在后期降温析晶的过程中析出晶体，一方面确保杂质的除去，另一方面需要保证收率；还需要控制好结晶的温度来保证产品的纯度和晶型。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明所制备的右布洛芬晶体，可以稳定的获得与原研产品一致的晶型(晶型对比图见附图1)，且颗粒度均匀，经粉碎后，可得到符合右布洛芬制剂要求的粒径；

2、本发明所述的结晶工艺，收率可高达93-98％，溶剂用量很小，有较高的成本优势；

3、本发明所制备的右布洛芬晶体，ee％值≥99.0％，拆分剂S-苯乙胺含量≤0.1％，质量稳定可靠；

4、本发明操作简便，各关键参数可准确控制，重现性好，适合工业化生产。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。

附图说明

构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1是原研药及本发明实施例1－4所得右布洛芬的XRD图；

图例说明：

曲线1为实施例一所得右布洛芬的XRD图；

曲线2为实施例二所得右布洛芬的XRD图；

曲线3为实施例三所得右布洛芬的XRD图；

曲线4为实施例四所得右布洛芬的XRD图；

曲线5为原研药右布洛芬的XRD图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由下述所限定和覆盖的多种不同方式实施。

本申请说明书中，除另有说明的外，所述百分比为质量百分比。

实施例一：

本实施例之右布洛芬的结晶工艺，包括以下步骤：

步骤一，向反应釜中加入25Kg右旋布洛芬粗品、75Kg丙酮，搅拌升温至35℃，物料全溶后，过滤，滤饼用少许丙酮洗涤，滤液减压浓缩丙酮至干，得到白色固体。

步骤二，向浓缩物白色固体中加入2.5Kg丙酮，搅拌升温至50℃，物料全溶后，控制搅拌速度60转/min，开始缓慢降温，内温30℃时，开始析出物料；

步骤三，观察到有晶体物料析出后，保持温度、搅拌速度不变0.5h，控制真空度0.95atm，缓慢蒸出丙酮；

步骤四，直至物料全部转化为白色晶体，开启真空，继续蒸干丙酮，最后将固体转入真空干燥箱干燥，得到23.8Kg右布洛芬(白色针状晶体，d90＝1174μm)，摩尔收率：95.2％，纯度为99.6％，ee％值为99.2％，S-苯乙胺含量为0.03％，XRD见附件图1中曲线1。

实施例二：

本实施例之右布洛芬的结晶工艺，包括以下步骤：

步骤一，向反应釜中加入25Kg右旋布洛芬粗品、75Kg丙酮，搅拌升温至35℃，物料全溶后，过滤，滤饼用少许丙酮洗涤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体。

步骤二，向白色固体中加入2.0Kg丙酮，搅拌升温至50℃，物料全溶后，控制搅拌速度80转/min，开始缓慢降温，内温36℃时，开始析出物料晶体；

步骤三，观察到有晶体析出后，保持温度、搅拌速度不变0.5h，控制真空度0.90atm，缓慢蒸出丙酮；

步骤四，直至物料全部转化为白色晶体，开启真空，继续蒸干丙酮，最后将固体转入真空干燥箱干燥，得到23.6Kg右布洛芬(白色针状晶体，d90＝986μm)，摩尔收率：94.4％，纯度为99.7％，ee％值为99.4％，S-苯乙胺含量为0.02％，XRD见附件中图一曲线2。

实施例三：

本实施例之右布洛芬的结晶工艺，包括以下步骤：

步骤二，向白色固体中加入1.5Kg丙酮，搅拌升温至50℃，物料全溶后，控制搅拌速度40转/min，开始缓慢降温，内温43℃时，开始析出物料；

步骤四，直至物料全部转化为白色晶体，开启真空，继续蒸干丙酮，最后将固体转入真空干燥箱干燥，得到24.1Kg右布洛芬(白色针状晶体，d90＝1147μm)，摩尔收率：96.4％，纯度为99.6％，ee％值为99.2％，S-苯乙胺含量为0.03％，XRD见附件中图1的曲线3。

实施例四：

本实施例之右布洛芬的结晶工艺，包括以下步骤：

步骤二，向白色固体中加入2.0Kg丙酮，搅拌升温至50℃，物料全溶后，控制搅拌速度40转/min，开始缓慢降温，内温43℃时，开始析出物料；

步骤三，观察到有晶体析出后，保持温度、搅拌速度不变0.5h，控制真空度0.80atm，缓慢蒸出丙酮；

步骤四，直至物料全部转化为白色晶体，开启真空，继续蒸干丙酮，最后将固体转入真空干燥箱干燥，得到23.9Kg右布洛芬(白色针状晶体，d90＝1213μm)，摩尔收率：95.6％，纯度为99.6％，ee％值为99.3％，S-苯乙胺含量为0.03％，XRD见附件中图1曲线4。

对比例1

参照“布洛芬的拆分工艺改进_王洪林，荆楚理工学院学报，2010，25，9-11”进行拆分。

包括以下步骤：

1、布洛芬苯乙胺盐的制备

取消旋布洛芬(103Kg，500mol)，依次加入KOH(140Kg,250mol)、S-苯乙胺(30kg，250mol)、水100L，搅拌加热至75～80℃，保温反应2h，冷却降温至室温，抽滤、水洗、滤饼干燥，得75.0Kg S-布洛芬苯乙胺盐，然后用异丙醇重结晶两次，干燥得43.5Kg S-布洛芬苯乙胺盐，摩尔收率26.6％。

2、S-布洛芬的制备

向43.5Kg S-布洛芬苯乙胺盐中加入水250L，搅拌下滴加18％HCl调PH＝1-2，继续搅拌0.5h，过滤，滤饼水洗两次，抽干，滤饼再用70％乙醇重结晶，得到25.5Kg右旋布洛芬，摩尔收率：93.1％。

对比例2

除步骤二中丙酮的用量为右布洛芬粗品投料质量的30％外，其他参数、步骤与实施例1相同。

具体包括以下步骤：

步骤二，向浓缩物白色固体中加入7.5Kg丙酮，搅拌升温至50℃，物料全溶后，控制搅拌速度60转/min，开始缓慢降温，内温20℃时，未见物料析出，继续降温至0～10℃，物料还是无法析出。

可见，丙酮的用量加入太多，无法析出晶体。

对比例3

除步骤二中搅拌的速度为10转/分以外，其他参数、步骤与实施例1相同。

步骤二，向浓缩物白色固体中加入2.5Kg丙酮，搅拌升温至50℃，物料全溶后，控制搅拌速度10转/min，开始缓慢降温，内温30℃时，开始析出物料；

步骤三，观察到有晶体物料析出后，保持温度、搅拌速度不变0.5h，控制真空度0.95atm，缓慢蒸出丙酮，蒸除丙酮的过程中物料出现板结现象；

步骤四，直至物料全部转化为白色晶体，开启真空，继续蒸干丙酮，放料过程中，发现物料板结很严重，得到22.6Kg右布洛芬(块状固体，外观不符合要求)，摩尔收率：90.4％。

对比例4

除步骤二中搅拌的速度为90转/分以外，其他参数、步骤与实施例1相同。

步骤二，向浓缩物白色固体中加入2.5Kg丙酮，搅拌升温至50℃，物料全溶后，控制搅拌速度90转/min，开始缓慢降温，内温30℃时，开始析出物料；

步骤四，直至物料全部转化为白色晶体，开启真空，继续蒸干丙酮，最后将固体转入真空干燥箱干燥，得到23.2Kg右布洛芬(白色粉末状晶体，d90＝337μm)，摩尔收率：92.8％，纯度为99.5％，ee％值为99.1％，S-苯乙胺含量为0.04％)，XRD检测晶型与原研药不一致。

对比例5

除步骤三中的负压是0.7atm以外，其他参数、步骤与实施例1相同。

步骤三，观察到有晶体物料析出后，保持温度、搅拌速度不变0.5h，控制真空度0.7atm，缓慢蒸出丙酮；

步骤四，直至物料全部转化为白色晶体，开启真空，继续蒸干丙酮，最后将固体转入真空干燥箱干燥，得到23.2Kg右布洛芬(白色粉末状晶体，d90＝297μm，且有部分物料板结)，摩尔收率：92.8％，纯度为99.7％，ee％值为99.3％，S-苯乙胺含量为0.05％)，XRD晶型与原研药不一致。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种右布洛芬的结晶工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一，将右布洛芬粗品溶解于丙酮中，得丙酮溶液，过滤，滤液减压浓缩丙酮至干，得固体，其中，丙酮质量相当于右布洛芬粗品质量的2～4倍；

步骤二，向固体中加入丙酮，加热溶解，降温至0-50℃，搅拌缓慢析出晶体，其中，搅拌速度是20-80转/分，丙酮用量是右布洛芬粗品投料质量的5％-20％；

步骤三，观察到有晶体析出后，保持温度、搅拌速度不变，用微负压蒸出丙酮，其中，所述的微负压是0.8～0.98atm；

步骤四，待物料全部转化为白色晶体后，在真空环境下继续蒸干丙酮，再对物料进行真空烘焙干燥，即得成品。

2.根据权利要求1所述的右布洛芬的结晶工艺，其特征在于，步骤一中，将右布洛芬粗品加入丙酮中，加热至20～45℃溶解，得右布洛芬的丙酮溶液。

3.根据权利要求1所述的右布洛芬的结晶工艺，其特征在于，步骤二中，丙酮用量是右布洛芬粗品投料质量的5％-10％。

4.根据权利要求1所述的右布洛芬的结晶工艺，其特征在于，步骤二中，降温的温度是35-40℃。

5.根据权利要求1所述的右布洛芬的结晶工艺，其特征在于，步骤二中，所述的搅拌速度是30-50转/分。