CN106565817A - 一种无定型甘草次酸及其制备方法 - Google Patents

一种无定型甘草次酸及其制备方法 Download PDF

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田芳
安妮.齐默尔曼
王霆
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Abstract

本发明涉及一种无定型甘草次酸，采用挥发法或抗溶剂法制备，先使用有机溶剂在0℃‑60℃温度下把甘草次酸全部溶解，将溶解的甘草次酸均匀涂布于光滑玻璃表面，在环境温度15℃‑60℃，相对湿度50％‑60％条件下，由氮气吹干溶剂即制得无定型甘草次酸。本发明公开的无定型甘草次酸与现有专利文献里的无定型甘草次酸的粉末X射线衍射、差示扫描图谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有的甘草次酸的无定型形态。

Description

一种无定型甘草次酸及其制备方法
[技术领域]
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种无定型甘草次酸及其制备方法。
[背景技术]
甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)是一种由甘草酸水解得到的具有广泛药物活性的五环三萜衍生物，甘草次酸来源于中药，它在抗过敏、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等方面的效用使得它长期用以治疗多种疾病。它是一种能够溶解在乙醇，醋酸，氯仿等有机溶剂中的白色粉末晶体。但是它在水中的溶解度非常低，故而在很大程度上造成口服固体制剂生物利用度不理想。
甘草次酸分子结构式如下：
无定型(Amorphous From)药物相对于晶体结构的药物主要特点体现在：药物分子在长距离的三维空间里表现出无序且随机排列的状态；无定形固体处于热力学的高能态，倾向于发生结晶；无定形药物能显著提高药物溶出和生物利用度。
通过合适的制剂手段再将无定形甘草次酸稳定下来可以提高甘草次酸固体制剂的疗效。
中国专利公开号CN102786574A、CN102786573B、CN101045679A分别记载了甘草次酸晶型A、晶型B、晶型C。本发明发现了与现有专利或文献研究报道内容不同，为甘草次酸无定形物质的发现、样品制备，本发明的研究目的是从甘草次酸无定形研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在相同有效物质不同晶型状态层面上寻找、发现、开发具有最佳临床疗效和保健品作用的甘草次酸的优势无定形状态，为从无定型甘草次酸基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学数据。
本发明成功制备了一种新的无定型甘草次酸,以改善甘草次酸溶解度低的状况，从而达到提高生物利用度的目的。
[发明内容]
本发明的目的是制备得到一种新的无定型甘草次酸物质，以改善甘草次酸溶解度低的状况，从而达到提高生物利用度的目的。
本发明的无定型甘草次酸，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：PANalytical X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.013°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：样品无衍射峰，且表现为典型的无定型粉末衍射图形。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：35℃-330℃
模式：Modulated DSC(±0.5℃每60秒)
升温速度：5℃/min
结果表明：可逆热流中发现在124℃±3℃存在玻璃态转换温度(Tg)，随即发生重结晶和固态转晶过程，最终在289℃±3℃吸热融化。
本发明的另一目的是提供一种制备无定型甘草次酸的方法，采用挥发法制备，其包括：
先使用有机溶剂在0℃-60℃温度下把甘草次酸全部溶解，将溶解的甘草次酸溶液均匀涂布于光滑玻璃表面，在环境温度15℃-60℃，相对湿度50％-60％条件下，由氮气吹干溶剂即制得无定型甘草次酸。
所述有机溶剂为乙醇、正丁醇，1,4-二恶烷、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或几种溶剂的混合物。其中，所述有机溶剂优选为乙醇。
另外一种无定型甘草次酸的制备方法，采用抗溶剂方法，其包括：
先使用有机溶剂在0℃-60℃温度下把甘草次酸全部溶解，将所得的溶液快速加入2℃-10℃的抗溶剂中，减压抽滤所得的混悬液，在40℃-60℃温度下真空干燥1h即得无定型甘草次酸。
所述有机溶剂为乙醇、正丁醇，1,4-二恶烷、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或几种溶剂的混合物。其中，所述有机溶剂优选为乙醇。
所述抗溶剂为水或已腈，优选为水。
本发明中公开的无定型甘草次酸与已有专利报道的无定型甘草次酸的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的甘草次酸的无定型。可以改善甘草次酸溶解度低的状况，从而达到提高生物利用度的目的。
[附图说明]
图1是本发明无定型甘草次酸晶型的XRPD衍射图谱；
图2是本发明无定型甘草次酸的DSC图；
图3是图2中100-200度区域的放大图；
图4本发明无定型甘草次酸的拉曼图；
[具体实施方式]
检测方法
1、粉末X射线衍射
仪器：PANalytical X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.013°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：样品无衍射峰，且表现为典型的无定形粉末衍射图形，如图1所示。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：35℃-330℃
模式：Modulated DSC(±0.5℃每60秒)
升温速度：5℃/min
结果表明：可逆热流中发现在124℃±3℃存在玻璃态转换温度(Tg)，随即发生重结晶和固态转晶过程，最终在289℃±3℃吸热融化。如图2和3所示。
3、拉曼检测图如图4所示。
本发明的无定型甘草次酸，采用挥发法制备，挥发法具体如下：
先使用有机溶剂在0℃-60℃温度下把甘草次酸全部溶解，将溶解的甘草次酸均匀涂布于光滑玻璃表面，在环境温度15℃-60℃，相对湿度50％-60％条件下，由氮气吹干溶剂即制得无定型甘草次酸。
所述有机溶剂为乙醇、正丁醇，1,4-二恶烷、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或几种溶剂的混合物。其中，所述有机溶剂优选为乙醇。
另外一种无定型甘草次酸的制备方法，采用抗溶剂方法，其包括：
先使用有机溶剂在0℃-60℃温度下把甘草次酸全部溶解，将所得的溶液快速加入2℃-10℃的抗溶剂中，减压抽滤所得的混悬液，在40℃-60℃温度下真空干燥1h即得无定型甘草次酸。
所述有机溶剂为乙醇、正丁醇，1,4-二恶烷、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或几种溶剂的混合物。其中，所述有机溶剂优选为乙醇。
所述抗溶剂为水或已腈，优选为水。
实施例1：无定型甘草次酸制备方法
先使用乙醇在25℃温度下把甘草次酸全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为5:2)，所得溶液均匀涂布于光滑玻璃表面，在环境温度25℃，相对湿度60％条件下，由氮气吹干溶剂即制得无定型甘草次酸。
实施例2：无定型甘草次酸制备方法
先使用乙醇在0℃温度下把甘草次酸全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为5:2)，所得溶液均匀涂布于光滑玻璃表面，在环境温度15℃，相对湿度50％条件下，由氮气吹干溶剂即制得无定型甘草次酸。
实施例3：无定型甘草次酸制备方法
先使用乙醇在60℃温度下把甘草次酸全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为5:2)，所得溶液均匀涂布于光滑玻璃表面，在环境温度60℃，相对湿度55％条件下，由氮气吹干溶剂即制得无定型甘草次酸。
实施例4：无定型甘草次酸制备方法
先使用乙醇在25℃温度下把甘草次酸全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为5:2)，将所得的溶液快速加入2℃的纯水中(甘草次酸与水的质量比为1:10)，减压抽滤所得的混悬液，经50℃温度，真空干燥1h即得无定型甘草次酸。
实施例5：无定型甘草次酸制备方法
先使用乙醇在0℃温度下把甘草次酸全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为5:2)，将所得的溶液快速加入10℃的纯水中(甘草次酸与水的质量比为1:10)，减压抽滤所得的混悬液，经40℃温度，真空干燥1h即得无定型甘草次酸。
实施例6：无定型甘草次酸制备方法
先使用乙醇在60℃温度下把甘草次酸全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为5:2)，将所得的溶液快速加入8℃的纯水中(甘草次酸与水的质量比为1:10)，减压抽滤所得的混悬液，经60℃温度，真空干燥1h即得无定型甘草次酸。
实施例7：无定型甘草次酸制备方法
在25ml的不锈钢球磨罐中加入400mg甘草次酸，两颗直径9mm的钢球。球磨仪(Restch,德国)在25Hz频率下，经环境温度20℃，球磨30min即获无定型甘草次酸。
无定型甘草次酸样品溶出速率测定：
分别取适量由混合溶剂(乙醇：水＝1:3)所制得的无定型甘草次酸样品的过饱和溶液，在252nm波长下分别测定其吸光度并按标准曲线计算出溶解度。
无定型甘草次酸在混合溶剂中的即时溶解度为306mg/L(30秒)，显著高于同时刻甘草次酸原料药的溶解度(晶型A)88mg/L。可以预见，如果合理使用辅料稳定该无定型甘草次酸，即能够大幅提高甘草次酸口服制剂的生物利用度。

Claims (8)

1.一种无定型甘草次酸，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末无衍射峰，表现为无定型粉末衍射图形；
使用差示扫描量热法分析时，可逆热流中发现在124℃±3℃存在玻璃态转换温度(Tg)，随即发生重结晶和固态转晶过程，最终在289℃±3℃吸热融化。
2.根据权利要求1所述的无定型甘草次酸的制备方法，其特征在于：
先使用有机溶剂在0℃-60℃温度下把甘草次酸全部溶解，将溶解的甘草次酸溶液均匀涂布于光滑玻璃表面，在环境温度15℃-60℃，相对湿度50％-60％条件下，由氮气吹干溶剂即制得无定型甘草次酸。
3.根据权利要求2所述的无定型甘草次酸的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂为乙醇、正丁醇，1,4-二恶烷、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或几种溶剂的混合物。
4.根据权利要求3所述的无定型甘草次酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇。
5.根据权利要求1所述的无定型甘草次酸的制备方法，其特征在于：
先使用有机溶剂在0℃-60℃温度下把甘草次酸全部溶解，将所得的溶液快速加入2℃-10℃的抗溶剂中，减压抽滤所得的混悬液，在40℃-60℃温度下真空干燥1h即得无定型甘草次酸。
6.根据权利要求5所述的无定型甘草次酸的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂为乙醇、正丁醇，1,4-二恶烷、甲基叔丁基醚中的一种溶剂或几种溶剂的混合物。
7.根据权利要求6所述的无定型甘草次酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇。
8.根据权利要求5所述的无定型甘草次酸的制备方法，其特征在于：所述抗溶剂为水或已腈。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111547706A (zh) * 2020-05-11 2020-08-18 赤峰福纳康生物技术有限公司 一种脱除富勒烯溶剂残留的方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1449761A (zh) * 2002-04-10 2003-10-22 吉林天药科技股份有限公司 一种解痉、镇痛药及制备方法
CN1257182C (zh) * 2004-04-06 2006-05-24 南开大学 甘草次酸的制备方法
JP2007332088A (ja) * 2006-06-16 2007-12-27 Pola Chem Ind Inc ベシクル系に好適な皮膚外用剤
CN101607980A (zh) * 2009-06-15 2009-12-23 北京九草堂药物研究院有限公司 一种兽用原料药甘草提取物的制备
CN101817867A (zh) * 2010-05-27 2010-09-01 高颖 一种甘草次酸的制备方法
CN101838303A (zh) * 2010-06-07 2010-09-22 昆明理工大学 甘草次酸的制备方法
CN104004047A (zh) * 2014-05-27 2014-08-27 普凡生生物科技(北京)有限公司 一种甘草次酸的制备方法
CN104087646A (zh) * 2014-07-21 2014-10-08 江苏天晟药业有限公司 一种甘草次酸的制备方法
CN104497093A (zh) * 2014-11-25 2015-04-08 普凡生生物科技(北京)有限公司 一种甘草次酸的制备方法
WO2016184400A1 (zh) * 2015-05-19 2016-11-24 正大天晴药业集团股份有限公司 一种新的18α-甘草次酸衍生物及其医药用途

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1449761A (zh) * 2002-04-10 2003-10-22 吉林天药科技股份有限公司 一种解痉、镇痛药及制备方法
CN1257182C (zh) * 2004-04-06 2006-05-24 南开大学 甘草次酸的制备方法
JP2007332088A (ja) * 2006-06-16 2007-12-27 Pola Chem Ind Inc ベシクル系に好適な皮膚外用剤
CN101607980A (zh) * 2009-06-15 2009-12-23 北京九草堂药物研究院有限公司 一种兽用原料药甘草提取物的制备
CN101817867A (zh) * 2010-05-27 2010-09-01 高颖 一种甘草次酸的制备方法
CN101838303A (zh) * 2010-06-07 2010-09-22 昆明理工大学 甘草次酸的制备方法
CN104004047A (zh) * 2014-05-27 2014-08-27 普凡生生物科技(北京)有限公司 一种甘草次酸的制备方法
CN104087646A (zh) * 2014-07-21 2014-10-08 江苏天晟药业有限公司 一种甘草次酸的制备方法
CN104497093A (zh) * 2014-11-25 2015-04-08 普凡生生物科技(北京)有限公司 一种甘草次酸的制备方法
WO2016184400A1 (zh) * 2015-05-19 2016-11-24 正大天晴药业集团股份有限公司 一种新的18α-甘草次酸衍生物及其医药用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"《中华人民共和国药典 一部 2015年版》" *
HONG WANG等: "Comparative studies on the properties of glycyrrhetinic acid-loaded PLGA microparticles prepared by emulsion and template methods", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111547706A (zh) * 2020-05-11 2020-08-18 赤峰福纳康生物技术有限公司 一种脱除富勒烯溶剂残留的方法
CN111547706B (zh) * 2020-05-11 2022-12-06 赤峰福纳康生物技术有限公司 一种脱除富勒烯溶剂残留的方法

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