TWI816335B - 雄激素受體拮抗劑的無水多晶型物及其製備方法和用途 - Google Patents

雄激素受體拮抗劑的無水多晶型物及其製備方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI816335B
TWI816335B TW111110904A TW111110904A TWI816335B TW I816335 B TWI816335 B TW I816335B TW 111110904 A TW111110904 A TW 111110904A TW 111110904 A TW111110904 A TW 111110904A TW I816335 B TWI816335 B TW I816335B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
anhydrous
anhydrous polymorph
spectrum
formula
polymorph
Prior art date
Application number
TW111110904A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202237576A (zh
Inventor
友之 童
Original Assignee
大陸商蘇州開拓藥業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商蘇州開拓藥業股份有限公司 filed Critical 大陸商蘇州開拓藥業股份有限公司
Publication of TW202237576A publication Critical patent/TW202237576A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI816335B publication Critical patent/TWI816335B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本發明屬於藥物晶體化學技術領域，具體涉及雄激素受體拮抗劑的無水多晶型物及其製備方法和用途。具體而言，本發明提供了四種式I化合物的無水多晶型物(分別具有晶型A、B、C和D)，這些無水多晶型物各自的製備方法，包含這些無水多晶型物的藥物組合物，以及在預防、緩解和/或治療雄激素受體活性相關疾病或病症方面的用途。

Description

雄激素受體拮抗劑的無水多晶型物及其製備方法和用途
本發明屬於藥物晶體化學技術領域，具體涉及雄激素受體拮抗劑的四種無水多晶型物，這些多晶型物的製備方法以及在醫藥領域中的用途。
相關申請的引用
本發明要求2021年03月23日在中國提交的，名稱為“雄激素受體拮抗劑的無水多晶型物及其製備方法和用途”、申請號為202110310216.8的發明專利申請的優先權，通過引用的方式將該專利申請的全部內容併入本文。
同一種物質(單質或化合物)在不同條件下很可能會形成結構、形態、物理性質完全不同的多種晶體，這一現象稱為多晶型現象(crystal polymorphism)，其中的每一種晶體又可稱為多晶型物(polymorphy)。
在藥物領域中，多晶型現象也較為常見。在一定條件下，藥效成分能夠以特定的晶體形式(晶型)存在，即形成特定的多晶型物。由於同一藥效成分的不同多晶型物通常具有不同的晶格結構，因此可能會使晶型藥物具有不同的生物利用度、溶解度、熔點、理化穩定性等，進而影響藥物的安全性、有效性等，尤其理化穩定性這一點更是判斷某一種多晶型物能否作為藥用晶型的先決條件。
雄激素受體(androgen receptor，AR)是110kDa的甾體類核受體，其關鍵功能之一是雄激素啟動的基因轉錄。雄激素受體在多種雄激+ 素相關疾病或病症中發揮重要作用，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脫髮、肌肉損失、痤瘡和多毛症。
中國發明專利CN 102757389 B公開了一種小分子AR受體拮抗劑(化學名稱為4-(4,4-二甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-甲氧基苯甲腈(如式I所示)，目前正處於臨床研究階段)，其由中間體3a和6e通過微波輔助的成環反應制得，並經矽膠柱色譜純化，小試規模得到基本呈膠狀或黏稠狀態。
Figure 111110904-A0202-12-0002-3
為了保證藥物在生產加工及其藥品儲存過程中的理化穩定性，通過深入研究式I化合物的不同聚集狀態，得到了四種不同的無水多晶型物，都具有優異的理化性質，例如結晶性、溶解性、吸濕性、化學穩定性和晶型的穩定性，並且相應的製備工藝具有可操作性，為臨床藥物研究提供了科學依據。
1一方面，本發明提供了一種式I化合物的無水多晶型物，
Figure 111110904-A0202-12-0002-4
所述式I化合物的無水多晶型物具有晶型D，所述晶型D的X射線粉末衍射(XRPD)譜圖包含位於以下2θ值處的峰：5.3±0.2°、10.7±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°和21.3±0.2°。
進一步地，所述晶型D的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：5.3±0.2°、 10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.5±0.2°、14.8±0.2°、15.1±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、21.3±0.2°、24.2±0.2°和24.8±0.2°。
更進一步地，所述晶型D的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：5.3±0.2°、10.7±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.5±0.2°、14.8±0.2°、15.1±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、21.3±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、24.8±0.2°、27.3±0.2°、28.5±0.2°、29.7±0.2°和32.3±0.2°。
進一步優選地，所述晶型D的XRPD譜圖基本上與圖1一致。
進一步地，所述晶型D的熱重分析(Thermogravimetric analysis,TGA)譜圖在150±1℃下顯示約1.6%的重量損失。
優選地，所述晶型D的TGA譜圖基本上與圖2一致。
進一步地，所述晶型D的差示掃描量熱法(Differential scanning calorimetry,DSC)譜圖在167±1℃下顯示吸熱。
優選地，所述晶型D的DSC譜圖基本上與圖2一致。
第二方面，本發明提供了具有晶型D的無水多晶型物的製備方法，其選自緩慢揮發法、氣固擴散法、氣液擴散法、高聚物誘導法、研磨法和懸浮攪拌法，優選懸浮攪拌法。
優選地，所述緩慢揮發法使用的溶劑為揮發性鹵代烷烴或者直鏈或支鏈的C2-C6腈；更優選地，所述揮發性鹵代烷烴為二氯甲烷或氯仿，所述直鏈或支鏈的C2-C6腈為乙腈。
優選地，所述氣固擴散法使用的溶劑為揮發性醇或者揮發性醚；更優選地，所述揮發性醇為甲醇或乙醇，所述揮發性醚為乙醚或甲基叔丁基醚。
優選地，所述氣液擴散法使用的良溶劑為直鏈或支鏈的C2-C6腈，優選乙腈，使用的反溶劑為水；更優選地，所述氣液擴散法使用的良溶劑/反溶劑組合為乙腈/水。
優選地，所述高聚物誘導法使用的良溶劑為直鏈或支鏈的C2-C6腈，優選乙腈，使用的高聚物為聚己酸內酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉和羥乙基纖維素中的任意一種或多種的混合物，優選等品質混合物。
優選地，所述研磨法過程中可以不使用溶劑或者使用水作為溶劑。
優選地，所述懸浮攪拌法使用的溶劑為水、烷烴、烷基醇、烷基酮、烷基酯、氯代烴、醚、芳烴、直鏈或支鏈的C2-C6腈、二甲基亞碸或者鏈狀或環狀的醯胺；更優選地，所述烷烴為正庚烷、戊烷或正己烷，所述烷基醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述烷基酮為丙酮或甲基異丁基酮，所述烷基酯為乙酸乙酯或乙酸異丙酯，所述氯代烴為二氯甲烷或氯仿，所述醚為乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環或2-甲基四氫呋喃，所述芳烴為苯、甲苯或二甲苯，所述直鏈或支鏈的C2-C6的腈為乙腈，所述鏈狀的醯胺為N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述環狀的醯胺為N-甲基-2-吡咯烷酮；進一步優選地，所述懸浮攪拌法使用的混合溶劑為四氫呋喃/水、1,4-二氧六環/甲苯、乙腈/水、二甲基亞碸/水、N,N-二甲基乙醯胺/水、乙酸乙酯/正庚烷、氯仿/正庚烷、甲苯/正庚烷、丙酮/水、二氯甲烷/正庚烷或N-甲基-2-吡咯烷酮/水。
第三方面，本發明提供了一種式I化合物的無水多晶型物，所述式I化合物的無水多晶型物具有晶型C，所述晶型C的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：5.2±0.2°、10.4±0.2°、13.4±0.2°、15.0±0.2°、16.4±0.2°和29.1±0.2°。
優選地，所述晶型C的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：5.2±0.2°、10.4±0.2°、13.4±0.2°、15.0±0.2°、16.4±0.2°、19.6±0.2°、20.1±0.2°、22.8±0.2°、24.4±0.2°和29.1±0.2°。
更優選地，所述晶型C的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：5.2±0.2°、10.4±0.2°、11.9±0.2°、13.4±0.2°、15.0±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、19.6±0.2°、20.1±0.2°、22.8±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、29.1±0.2°、31.6±0.2°和34.1±0.2°。
進一步優選地，所述晶型C的譜圖基本上與圖6一致。
進一步地，所述晶型C的TGA譜圖在150±1℃下顯示約1.6%的重量損失。
優選地，所述晶型C的TGA譜圖基本上與圖7一致。
進一步地，所述晶型C的DSC譜圖在148±1℃、167±1℃和177±1℃下顯 示吸熱。
優選地，所述晶型C的DSC譜圖基本上與圖7一致。
第四方面，本發明提供了具有晶型C的無水多晶型物的製備方法，其選自緩慢揮發法、緩慢降溫法、氣固擴散法、氣液擴散法、高聚物誘導法和反溶劑添加法，優選反溶劑添加法。
優選地，所述緩慢揮發法使用的溶劑為揮發性烷基醇、揮發性酮、揮發性醚、揮發性芳烴、揮發性酯和揮發性氯代烴中的至少一種；更優選地，所述揮發性醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述揮發性酮為丙酮、丁酮或甲基異丁基酮，所述揮發性醚為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環或甲基叔丁基醚，所述揮發性芳烴為甲苯或二甲苯，所述揮發性酯為乙酸乙酯或乙酸異丙酯，所述揮發性氯代烴為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；進一步優選地，所述緩慢揮發法使用的混合溶劑為乙醇/氯仿或者四氫呋喃/乙酸異丙酯。
優選地，所述緩慢降溫法使用的溶劑為烷基醇、烷基醚、烷基酯、芳烴和烷烴中的至少一種；更優選地，所述烷基醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述烷基醚為乙醚或甲基叔丁基醚，所述烷基酯為乙酸乙酯或乙酸異丙酯，所述芳烴為甲苯或二甲苯，所述烷烴為正戊烷、正己烷或正庚烷；進一步優選地，所述緩慢降溫法使用的混合溶劑為甲苯/異丙醇或者乙酸異丙酯/正庚烷。另外，優選地，所述緩慢降溫法的下限溫度為0-40℃，上限溫度為溶劑的沸點以下，降溫速度為0.1-5℃/min，例如0.1-2℃/min、0.1-1℃/min、0.1-0.5℃/min、0.1-0.3℃/min或0.1℃/min。
優選地，所述氣固擴散法使用的溶劑為揮發性酮、揮發性醚或者揮發性酸；更優選地，所述揮發性酮為丙酮或甲基異丁基酮，所述揮發性醚為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或1,4-二氧六環，所述揮發性酸為乙酸。
優選地，所述氣液擴散法使用的良溶劑為烷基醇、烷基酮、烷基酯、烷基醚、氯代烴、芳烴或者二甲基亞碸，反溶劑為水、烷烴或烷基醇；更優選地，對於良溶劑而言，所述烷基醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述烷基酮為丙 酮、丁酮或甲基異丁基酮，所述烷基酯為乙酸乙酯或乙酸異丙酯，所述烷基醚為乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，所述氯代烴為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，所述芳烴為甲苯或二甲苯；對於反溶劑而言，所述烷烴為正庚烷，所述烷基醇為異丙醇。進一步優選地，所述氣液擴散法使用的良溶劑/反溶劑組合為甲醇/水、甲基異丁基酮/水、四氫呋喃/水、乙酸異丙酯/正庚烷、2-甲基四氫呋喃/正庚烷、氯仿/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙醇/異丙醇、丙酮/異丙醇、1,4-二氧六環/異丙醇或二甲基亞碸/異丙醇。
優選地，所述高聚物誘導法使用的良溶劑為烷基醇、烷基酮、烷基酯、烷基醚或者氯代烴，優選所述烷基醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述烷基酮為丙酮或甲基異丁基酮，所述烷基酯為乙酸乙酯或乙酸異丙酯，所述烷基醚為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或1,4-二氧六環，所述氯代烴為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，所使用的高聚物為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素中的任意一種或多種的混合物，優選等品質混合物，或者聚己酸內酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉和羥乙基纖維素中的任意一種或多種的混合物，優選等品質混合物。
優選地，所述反溶劑添加法使用的良溶劑為烷基醇、烷基酮、烷基酯、環狀醚、氯代烴、芳烴、鏈狀或環狀的醯胺或者二甲基亞碸，使用的反溶劑為烷烴或者醚；更優選地，對於良溶劑而言，所述烷基醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述烷基酮為甲基異丁基酮、丙酮或丁酮，所述烷基酯為乙酸乙酯或乙酸異丙酯，所述環狀醚為1,4-二氧六環或2-甲基四氫呋喃，所述氯代烴為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，所述芳烴為苯、甲苯或二甲苯，所述鏈狀的醯胺為N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述環狀的醯胺為N-甲基-2-吡咯烷酮；對於反溶劑而言，所述烷烴為正戊烷、正己烷或正庚烷，所述醚為乙醚或甲基叔丁基醚；進一步優選地，所述反溶劑添加法使用的良溶劑/反溶劑組合為甲基異丁基酮/正庚烷、乙酸乙酯/正庚烷、1,4-二氧六環/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙酸異丙酯/甲基叔丁基醚、N-甲基吡 咯烷酮/甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃/甲基叔丁基醚或者氯仿/甲基叔丁基醚。
第五方面，本發明提供了一種式I化合物的無水多晶型物，所述式I化合物的無水多晶型物具有晶型B，所述晶型B的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：7.3±0.2°、9.9±0.2°、12.5±0.2°、16.5±0.2°和17.1±0.2°。
優選地，所述晶型B的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：7.3±0.2°、9.9±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、20.3±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2°和26.7±0.2°。
更優選地，所述晶型B的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：7.3±0.2°、9.9±0.2°、12.5±0.2°、13.1±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、20.3±0.2°、21.3±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2°、26.7±0.2°、27.8±0.2°、28.6±0.2°、29.5±0.2°和31.3±0.2°。
進一步優選地，所述晶型B的譜圖基本上與圖8一致。
進一步地，所述晶型B的TGA譜圖在150±1℃下顯示約1.5%的重量損失。
優選地，所述晶型B的TGA譜圖基本上與圖9一致。
進一步地，所述晶型B的DSC譜圖在177±1℃下顯示吸熱。
優選地，所述晶型B的DSC譜圖基本上與圖9一致。
第六方面，本發明提供了具有晶型B的無水多晶型物的製備方法，其為反溶劑添加法。
優選地，所述反溶劑添加法使用的良溶劑為烷基酮、鏈狀或環狀的醯胺或者二甲基亞碸，優選所述烷基酮為甲基異丁基酮、丙酮或丁酮，所述鏈狀的醯胺為N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺，所述環狀的醯胺為N-甲基-2-吡咯烷酮，使用的反溶劑為水；更優選地，所述反溶劑添加法使用的良溶劑/反溶劑組合為丙酮/水、N,N-二甲基乙醯胺/水或者二甲基亞碸/水。
第七方面，本發明提供了一種式I化合物的無水多晶型物，所述式I化合物的無水多晶型物具有晶型A，所述晶型A的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：9.0±0.2°、12.5±0.2°、15.7±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°和23.2±0.2°。
優選地，所述晶型A的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：3.3±0.2°、7.5±0.2°、9.0±0.2°、12.5±0.2°、12.9±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°、23.2±0.2°、24.4±0.2°、28.4±0.2°和29.8±0.2°。
更優選地，所述晶型A的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：3.3±0.2°、7.5±0.2°、9.0±0.2°、12.5±0.2°、12.9±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、15.7±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°、21.8±0.2°、23.2±0.2°、24.4±0.2°、28.4±0.2°和29.8±0.2°。
進一步優選地，所述晶型A的譜圖基本上與圖10一致。
進一步地，所述晶型A的TGA譜圖在150±1℃下顯示約1.0%的重量損失。
優選地，所述晶型A的TGA譜圖基本上與圖11一致。
進一步地，所述晶型A的DSC譜圖在160±1℃和177±1℃下顯示吸熱，在162±1℃下顯示放熱。
優選地，所述晶型A的DSC譜圖基本上與圖11一致。
第八方面，本發明提供了具有晶型A的無水多晶型物的製備方法，其為反溶劑添加法。
優選地，所述反溶劑添加法使用的良溶劑為烷基醇，優選甲醇、乙醇或異丙醇，使用的反溶劑為水；更優選地，所述反溶劑添加法使用的良溶劑/反溶劑組合為甲醇/水。
優選地，本發明的所述式I化合物的無水多晶型物的粒徑為5-100微米。
更優選地，本發明的所述式I化合物的無水多晶型物的粒徑為10-90微米。
進一步優選地，本發明的所述式I化合物的無水多晶型物的粒徑為30-60微米。
第九方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包含(優選預防、緩解和/或治療有效量的)式I化合物的無水多晶型物以及藥學上可接受的賦形劑；優選地，所述式I化合物的無水多晶型物的粒徑為5-100微米(優 選10-90微米，更優選30-60微米)；優選地，所述藥物組合物還包含第二功能組分，所述第二功能組分選自米諾地爾(minoxidil)、氘代盧梭替尼(deuterated ruxolitinib，CTP-543)、肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)、克拉司酮(clascoterone，CB-03-01)、非那雄胺(finasteride)和拉坦前列素(latanoprost)中的任意一種或多種。
優選地，在上述藥物組合物中，式I化合物的無水多晶型物的重量百分比為1.0%-99.0%，例如可以為10.0%-80.0%、20%-80%、25%-80%、25%-70%、25%-65%、25%-60%、25%-55%、25%-50%、30%-50%、35%-50%或40%-50%。
第十方面，本發明提供了式I化合物的無水多晶型物或藥物組合物在製備用於預防、緩解和/或治療雄激素受體活性相關疾病或病症的藥物中的用途；優選地，所述藥物組合物還包含第二功能組分，所述第二功能組分選自米諾地爾、氘代盧梭替尼、肉毒桿菌毒素、克拉司酮、非那雄胺和拉坦前列素中的任意一種或多種。
第十一方面，本發明提供了式I化合物的無水多晶型物或藥物組合物，其用於預防、緩解和/或治療雄激素受體活性相關疾病或病症；優選地，所述藥物組合物還包含第二功能組分，所述第二功能組分選自米諾地爾、氘代盧梭替尼、肉毒桿菌毒素、克拉司酮、非那雄胺和拉坦前列素中的任意一種或多種。
第十二方面，本發明提供了一種用於預防、緩解和/或治療雄激素受體活性相關疾病或病症的方法，其包括下列步驟：將預防、緩解和/或治療有效量的式I化合物的無水多晶型物或藥物組合物施用於對其有需要的個體；優選地，所述藥物組合物還包含第二功能組分，所述第二功能組分選自米諾地爾、氘代盧梭替尼、肉毒桿菌毒素、克拉司酮、非那雄胺和拉坦前列素中的任意一種或多種。
優選地，在第十至第十二方面中，所述雄激素受體活性相關疾病或病症選自前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、多毛症、皮脂過多和雄性脫髮。
本發明提供了四種晶體形式的式I化合物，均為無水晶型，且具有優異的熱穩定性，TGA失重%(例如，至150℃)均不超過1.6%，同時具有較高的熔點。高溫狀態下(例如，166℃以上)，晶型B為最穩定的晶型。
在本發明中，5℃/室溫(~20℃)/50℃/90℃條件下，晶型D更加穩定，發生轉晶風險小；以晶型D的形式存在的式I化合物的無水多晶型物的動態水分吸附(Dynamic Vapour Sorption,DVS)結果顯示，在25℃恒溫條件下，相對濕度從0%RH增加至80%RH時，晶型D樣品的吸濕增重僅為0.14wt%，表明該樣品幾乎無引濕性；並且，在40℃/75%RH和25℃/60%RH條件下放置一周後，晶型D樣品的晶型和化學純度均無明顯變化，表明晶型D樣品具有良好的物理和化學穩定性，本發明晶型A-D均適宜作為潛在藥用晶型，尤其是晶型B或D。
圖1為式I化合物的具有晶型D的無水多晶型物的XRPD譜圖；
圖2為式I化合物的具有晶型D的無水多晶型物的TGA/DSC譜圖；
圖3為式I化合物的具有晶型D的無水多晶型物的DVS圖；
圖4為式I化合物的具有晶型D的無水多晶型物的DVS實驗前後的XRPD譜圖；
圖5為式I化合物的具有晶型D的無水多晶型物的穩定性測試的XRPD譜圖；
圖6為式I化合物的具有晶型C的無水多晶型物的XRPD譜圖；
圖7為式I化合物的具有晶型C的無水多晶型物的TGA/DSC譜圖；
圖8為式I化合物的具有晶型B的無水多晶型物的XRPD譜圖；
圖9為式I化合物的具有晶型B的無水多晶型物的TGA/DSC譜圖；
圖10為式I化合物的具有晶型A的無水多晶型物的XRPD譜圖；
圖11為式I化合物的具有晶型A的無水多晶型物的TGA/DSC譜圖；
圖12為式I化合物的具有晶型A/B/C/D的四種無水多晶型物在乙醇中的混懸競爭試驗前後的XRPD對比譜圖；
圖13為式I化合物的具有晶型A/B/C/D的四種無水多晶型物在甲基叔丁基醚中的混懸競爭試驗前後的XRPD對比譜圖。
除非另作說明，本文中的科學和技術術語具有所屬領域技術人員通常理解的含義。
除非另作說明，本文中出現的單數形式的詞語，諸如“一”、“一種”和“所述”，涵蓋其對應的複數指代，除非上下文清楚地表明相反情況。例如，當提及“一種”晶型或多晶型物時，則涵蓋一個或多個不同的晶型或多晶型物，而當提及“所述”方法時，則涵蓋所述領域普通技術人員已知的等同步驟和方法。
對於本文中的晶型，僅總結了XRPD譜圖中的特徵峰(即，最具有特徵性的、顯著的、獨特的和/或可重複的衍射峰)，而其他峰則可通過常規方法從譜圖中獲得。上述特徵峰可在誤差界限的範圍內重複(誤差範圍為±0.2°)。
除非另作說明，本文中出現的術語“包含”及變體，諸如“含有”和“包括”，表示集合中不僅涵蓋了明確披露的一個或多個整數、步驟或其組合，還不排除任何其他的整數、步驟或其組合。同時，在一定情況下，本文中出現的術語“包含”可以替換為術語“含有”、“包括”或“具有”。
除非另作說明，本文中出現的術語“有效量”表示為了預防、緩解和/或治療疾病或病症，在將藥效活性成分施用於個體/受試者/患者後，足以影響該疾病或症狀的該藥效活性成分的用量。該“有效量”可以隨藥效活性成分、疾病或病症的症狀或嚴重程度、個體/受試者/患者的個人情況(諸如年齡、性別、體重等)等因素而變化。
除非另作說明，包含本發明的多晶型物的藥物組合物可經口服、吸入、直腸、腸胃外或局部等途徑施用於對其有需要的個體/受試者/ 患者。對於口服施用，該藥物組合物可為固體製劑(諸如，片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊等)或液體製劑(諸如，水基或油基懸浮液或者其他液體製劑，諸如，糖漿劑、溶液劑等)。對於腸胃外施用，該藥物組合物可為溶液劑、懸浮液、凍乾粉末等。該藥物組合物可為具有精確劑量的單個單元。此外，該藥物組合物可進一步包含額外的藥效活性成分。
式I化合物的多晶型物
首先，本發明提供了式I化合物的第一種無水多晶型物，其具有晶型D，測得的XRPD譜圖基本上與圖1一致。
通過其XRPD譜圖可以發現，晶型D在以下2θ值處具有相對強度較高的衍射峰：5.3±0.2°、10.7±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°和21.3±0.2°。
除此以外，晶型D在以下2θ值處還具有相對強度中等的衍射峰：12.0±0.2°、12.7±0.2°、14.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、24.2±0.2°和24.8±0.2°。
除此以外，晶型D在以下2θ值處還具有相對強度較低的衍射峰：19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、27.3±0.2°、28.5±0.2°、29.7±0.2°和32.3±0.2°。
在一項實施方案中，本發明的式I化合物的無水多晶型物具有如上所述的晶型D，其粒徑為5-100微米，優選10-90微米，更優選30-60微米。
其次，本發明提供了式I化合物的第二種無水多晶型物，其具有晶型C，測得的XRPD譜圖基本上與圖6一致。
通過其XRPD譜圖可以發現，晶型C在以下2θ值處具有相對強度較高的衍射峰：5.2±0.2°、10.4±0.2°、13.4±0.2°、15.0±0.2°、16.4±0.2°和29.1±0.2°。
除此以外，晶型C在以下2θ值處還具有相對強度中等的衍射峰：19.6±0.2°、20.1±0.2°、22.8±0.2°和24.4±0.2°。
除此以外，晶型C在以下2θ值處還具有相對強度較低的衍射峰：11.9±0.2°、17.3±0.2°、23.6±0.2°、31.6±0.2°和34.1±0.2°。
在一項實施方案中，本發明的式I化合物的無水多晶型物具有如上所述的晶型C，其粒徑為5-100微米，優選10-90微米，更優選30-60微 米。
再次，本發明提供了式I化合物的第三種無水多晶型物，其具有晶型B，測得的XRPD譜圖基本上與圖8一致。
通過其XRPD譜圖可以發現，晶型B在以下2θ值處具有相對強度較高的衍射峰：7.3±0.2°、9.9±0.2°、12.5±0.2°、16.5±0.2°和17.1±0.2°。
除此以外，晶型B在以下2θ值處還具有相對強度中等的衍射峰：13.1±0.2°、20.3±0.2°、24.0±0.2°、25.2±0.2°和26.7±0.2°。
除此以外，晶型B在以下2θ值處還具有相對強度較低的衍射峰：21.3±0.2°、27.8±0.2°、28.6±0.2°、29.5±0.2°和31.3±0.2°。
在一項實施方案中，本發明的式I化合物的無水多晶型物具有如上所述的晶型B，其粒徑為5-100微米，優選10-90微米，更優選30-60微米。
最後，本發明提供了式I化合物的第四種無水多晶型物，其具有晶型A，測得的XRPD譜圖基本上與圖10一致。
通過其XRPD譜圖可以發現，晶型A在以下2θ值處具有相對強度較高的衍射峰：9.0±0.2°、12.5±0.2°、15.7±0.2°、17.2±0.2°、18.1±0.2°和23.2±0.2°。
除此以外，晶型A在以下2θ值處還具有相對強度中等的衍射峰：3.3±0.2°、7.5±0.2°、12.9±0.2°、15.2±0.2°、24.4±0.2°、28.4±0.2°和29.8±0.2°。
除此以外，晶型A在以下2θ值處還具有相對強度中等的衍射峰：14.4±0.2°、17.7±0.2°、19.9±0.2°和21.8±0.2°。
在一項實施方案中，本發明的式I化合物的無水多晶型物具有如上所述的晶型A，其粒徑為5-100微米，優選10-90微米，更優選30-60微米。
無水多晶型物的製備方法
在本發明中，式I化合物的無水多晶型物可以通過緩慢揮發法、緩慢降溫法、氣固擴散法、氣液擴散法、高聚物誘導法、研磨法、懸浮攪拌法或反溶劑添加法進行製備。
當無水多晶型物具有晶型D時，其可以通過緩慢揮發法、氣固擴散法、氣液擴散法、高聚物誘導法、研磨法或懸浮攪拌法進行製備。
在一項實施方案中，具有晶型D的無水多晶型物可以通過緩慢揮發法進行製備。該方法包括將式I化合物溶解於溶劑中，在大氣壓下進行緩慢揮發。適用於該方法的溶劑可以為，例如，揮發性鹵代烷烴(例如二氯甲烷、氯仿等)或者直鏈或支鏈的C2-C6腈(例如乙腈等)。
在一項實施方案中，具有晶型D的無水多晶型物可以通過氣固擴散法進行製備。該方法包括將固體形態的式I化合物置於由溶劑揮發形成的氣相氛圍下，使固態的式I化合物與氣態的溶劑相互作用。適用於該方法的溶劑可以為，例如，揮發性醇(例如甲醇、乙醇等)或者揮發性醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚等)。
在一項實施方案中，具有晶型D的無水多晶型物可以通過氣液擴散法進行製備。該方法包括將式I化合物溶解於良溶劑中，然後置於由反溶劑揮發形成的氣相氛圍中，使液態的式I化合物與氣態的反溶劑相互作用。適用於該方法的良溶劑可以為，例如，直鏈或支鏈的C2-C6腈(例如乙腈等)，而反溶劑可以為，例如，水。適宜的良溶劑/反溶劑組合可以為，例如，乙腈/水。
在一項實施方案中，具有晶型D的無水多晶型物可以通過高聚物誘導法進行製備。該方法包括將式I化合物溶解於良溶劑中，並加入高聚物，然後在大氣壓下緩慢揮發良溶劑。適用於該方法的良溶劑可以為，例如，直鏈或支鏈的C2-C6腈(例如乙腈等)，而高聚物可以為，例如，聚己酸內酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、海藻酸鈉(SA)和羥乙基纖維素(HEC)中的任意一種或多種的混合物(例如等品質混合物)。
在一項實施方案中，具有晶型D的無水多晶型物可以通過研磨法進行製備。該方法包括將式I化合物置於研磨裝置(例如研缽)中，任選地加入溶劑後進行研磨。適用於該方法的溶劑可以為，例如，水。
在一項實施方案中，具有晶型D的無水多晶型物可以通過懸浮攪拌法(又稱打漿法)進行製備。該方法包括將固體形態的式I化合物置於溶劑中，並對形成的懸濁液進行攪拌，優選在0-60℃下進行，更優選在20-40℃下進行。適用於該方法的溶劑可以為，例如，水、烷烴(例如正戊烷、正己烷、正庚烷等)、烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、烷基酮(例如丙酮、甲基異丁基酮等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、氯代烴(例如二氯甲烷、氯仿等)、醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、2-甲基四氫呋喃等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、直鏈或支鏈的C2-C6腈(例如乙腈等)、二甲基亞碸或者鏈狀或環狀的醯胺(例如，N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等)中的至少一種。當該方法使用由兩種以上溶劑形成的混合溶劑時，該混合溶劑可以為，例如，四氫呋喃/水(例如，體積比為1：2)、1,4-二氧六環/甲苯(例如，體積比為1：4)、乙腈/水(例如，體積比為1：2)、二甲基亞碸/水(例如，體積比為1：1)、N,N-二甲基乙醯胺/水(例如，體積比為1：1)、乙酸乙酯/正庚烷(例如，體積比為1：9)、氯仿/正庚烷(例如，體積比為1：4)、甲苯/正庚烷(例如，體積比為1：4)、丙酮/水(例如，體積比為1：3)、二氯甲烷/正庚烷(例如，體積比為1：3)或N-甲基-2-吡咯烷酮/水(例如，體積比為1：1)。
當無水多晶型物具有晶型C時，其可以通過緩慢揮發法、緩慢降溫法、氣固擴散法、氣液擴散法、高聚物誘導法或反溶劑添加法進行製備。
在一項實施方案中，具有晶型C的無水多晶型物可以通過緩慢揮發法進行製備。適用於該方法的溶劑可以為，例如，揮發性烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、揮發性酮(例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮等)、揮發性醚(例如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環或甲基叔丁基醚)、揮發性芳烴(例如甲苯、二甲苯等)、揮發性酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)和揮發性氯代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)中的至少一種。當該方法使用由兩種以上溶劑形成的混合溶劑時，該混合溶 劑可以為，例如，乙醇/氯仿(例如，體積比為1：1)或者四氫呋喃/乙酸異丙酯(例如，體積比為1：1)。
在一項實施方案中，具有晶型C的無水多晶型物可以通過緩慢降溫法進行製備。該方法包括將式I化合物溶解於溫度處於沸點以下的溶劑中，然後緩慢降溫(例如0.1℃/min)至0-40℃。適用於該方法的溶劑可以為，例如，烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、烷基醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、芳烴(例如甲苯、二甲苯等)和烷烴(例如正戊烷、正己烷、正庚烷等)中至少一種。當該方法使用由兩種以上溶劑形成的混合溶劑時，該混合溶劑可以為，例如，甲苯/異丙醇(例如，體積比為1/9)或者乙酸異丙酯/正庚烷(例如，體積比為1/4)。
在一項實施方案中，具有晶型C的無水多晶型物可以通過氣固擴散法進行製備。適用於該方法的溶劑可以為，例如，揮發性酮(例如丙酮、甲基異丁基酮等)、揮發性醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環等)或者揮發性酸(例如乙酸)。
在一項實施方案中，具有晶型C的無水多晶型物可以通過氣液擴散法進行製備。適用於該方法的良溶劑可以為，例如，烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、烷基酮(例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、烷基醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃等)、氯代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、芳烴(例如，甲苯、二甲苯等)或者二甲基亞碸，而反溶劑可以為，例如，水、烷烴(例如正庚烷等)或烷基醇(例如異丙醇等)。適宜的良溶劑/反溶劑組合可以為，例如，甲醇/水、甲基異丁基酮/水、四氫呋喃/水、乙酸異丙酯/正庚烷、2-甲基四氫呋喃/正庚烷、氯仿/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙醇/異丙醇、丙酮/異丙醇、1,4-二氧六環/異丙醇或二甲基亞碸/異丙醇。
在一項實施方案中，具有晶型C的無水多晶型物可以通過高聚物誘導法進行製備。適用於該方法的良溶劑可以為，例如，烷基醇(例如 甲醇、乙醇、異丙醇等)、烷基酮(例如丙酮、甲基異丁基酮等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、烷基醚(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環等)或者氯代烴(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)，而高聚物可以為，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚醋酸乙烯酯(PVAc)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和甲基纖維素(MC)中的任意一種或多種的混合物(例如等品質混合物)或者聚己酸內酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、海藻酸鈉(SA)和羥乙基纖維素(HEC)中的任意一種或多種的混合物(例如等品質混合物)。
在一項實施方案中，具有晶型C的無水多晶型物可以通過反溶劑添加法進行製備。該方法包括將式I化合物溶解於良溶劑中，然後加入反溶劑。其中，式I化合物在良溶劑中的溶解度大於在反溶劑中的溶解度，且將反溶劑加入到良溶劑中，能夠使溶解於良溶劑中的式I化合物析出固體。適用於該方法的良溶劑可以為，例如，烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、烷基酮(例如甲基異丁基酮、丙酮、丁酮等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、環狀醚(例如1,4-二氧六環、2-甲基四氫呋喃等)、氯代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鏈狀或環狀的醯胺(例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等)或者二甲基亞碸，而反溶劑可以為，例如，烷烴(例如正戊烷、正己烷、正庚烷等)或者醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚等)。適宜的良溶劑/反溶劑組合可以為，例如，甲基異丁基酮/正庚烷、乙酸乙酯/正庚烷、1,4-二氧六環/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙酸異丙酯/甲基叔丁基醚、N-甲基-2-吡咯烷酮/甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃/甲基叔丁基醚或者氯仿/甲基叔丁基醚。
當無水多晶型物具有晶型B或晶型A時，其可以通過反溶劑添加法進行製備。
在一項實施方案中，具有晶型B的無水多晶型物可以通過反溶劑添加法進行製備。適用於該方法的良溶劑可以為，例如，烷基酮(例如 甲基異丁基酮、丙酮、丁酮等)、鏈狀或環狀的醯胺(例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮等)或者二甲基亞碸，而反溶劑可以為，例如，烷烴(例如正戊烷、正己烷、正庚烷等)或水。適宜的良溶劑/反溶劑組合可以為，例如，丙酮/水、N,N-二甲基乙醯胺/水或者二甲基亞碸/水。
在一項實施方案中，具有晶型A的無水多晶型物可以通過反溶劑添加法進行製備。適用於該方法的良溶劑可以為，例如，烷基醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)，而反溶劑可以為，例如，水。適宜的良溶劑/反溶劑組合可以為，例如，甲醇/水。
藥物組合物
本發明提供了一種藥物組合物，其包含(優選預防、緩解和/或治療有效量的)式I化合物的無水多晶型物，以及藥學上可接受的賦形劑。
在一項實施方案中，藥物組合物包含：(1)預防、緩解和/或治療有效量的式I化合物的無水多晶型物，以及(2)至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在一項實施方案中，式I化合物的無水多晶型物在藥物組合物中的重量百分比為1.0%-99.0%。
在一項實施方案中，藥物組合物中式I化合物的無水多晶型物(例如，具有晶型A、B、C和/或D)的粒徑為5-100微米，優選10-90微米，更優選30-60微米。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含(優選預防、緩解和/或治療有效量的)式I化合物的無水多晶型物，(優選預防、緩解和/或治療有效量的)第二功能組分，以及藥學上可接受的賦形劑。
在一項實施方案中，藥物組合物包含：(1)預防、緩解和/或治療有效量的式I化合物的無水多晶型物，(2)預防、緩解和/或治療有效量的第二功能組分，以及(3)至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在一項實施方案中，藥物組合物中的第二功能組分選自米諾地爾、氘代 盧梭替尼、肉毒桿菌毒素、克拉司酮、非那雄胺和拉坦前列素中的任意一種或多種，式I化合物的無水多晶型物的重量百分比和/或粒徑如上所述。
在一項實施方案中，本發明的藥物組合物為片劑(優選包衣片劑)、膠囊劑、栓劑、鼻用噴霧劑或注射劑，優選片劑或膠囊劑。
醫藥用途
用作雄激素受體拮抗劑的式I化合物能夠有效應對雄激素受體活性相關疾病或病症，因此式I化合物的無水多晶型物或藥物組合物同樣可以用作雄激素受體拮抗劑，進而用於預防、緩解和/或治療雄激素受體活性相關疾病或病症。
同時，本發明提供了式I化合物的無水多晶型物或藥物組合物在製備用於預防、緩解和/或治療雄激素受體活性相關疾病或病症的藥物中的用途。
另外，本發明還提供了一種用於預防、緩解和/或治療雄激素受體活性相關疾病或病症的方法，其包括將預防、緩解和/或治療有效量的式I化合物的無水多晶型物或藥物組合物施用於對其有需要的個體。
在一項實施方案中，雄激素受體活性相關疾病或病症選自前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、多毛症、皮脂過多和雄性脫髮。
以下將通過具體的實施例來進一步闡述本發明。除非另有說明，下列實施例中使用的儀器、實際和材料等均可通過常規商業手段獲得。
本發明實施例中式I化合物的來源
按照CN 102757389 B說明書第50頁中第【0425】至【0427】段披露的內容，製備得到基本呈膠狀或黏稠狀態的標題化合物，採用DMSO將標題化合物溶解後，滴加水析出固體，過濾收集濾餅，40-50℃下減壓乾燥，得到固體形式的式I化合物。
X射線粉末衍射(XRPD)
XRPD譜圖在PANalytacal Empyrean X射線粉末衍射分析儀上採集，測試參數見表1。
Figure 111110904-A0202-12-0020-5
熱重分析(TGA)和差示掃描量熱(DSC)
TGA和DSC譜圖分別在TA Q500/5000熱重分析儀和TA Q200/2000差示掃描量熱儀上採集，測試參數見表2。
Figure 111110904-A0202-12-0020-6
動態水分吸附(DVS)
DVS曲線在SMS(Surface Measurement Systems)公司出品的DVS Intrinsic動態水分吸附儀上採集。在25℃時的相對濕度用LiCl、Mg(NO3)2和KCl的潮解點校正。DVS測試參數見表3。
Figure 111110904-A0202-12-0021-7
高效液相色譜(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)
高效液相色譜結果在安捷倫(Agilent)的高效液相色譜分析儀上採集，測試參數見見表4。
Figure 111110904-A0202-12-0021-8
Figure 111110904-A0202-12-0022-9
實施例1：具有晶型D的無水多晶型物的製備
方法1：懸浮攪拌法
具體操作：採用不同溶劑，設置不同的懸浮攪拌實驗。取約150mg的式I化合物，置於15mL反應瓶中，加入5mL的溶劑，將配製得到的懸濁液置於室溫(20℃)下攪拌2天后，收集固體，並進行XRPD測試。
結果表明，在室溫下(約20℃)，在水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃/水(VTHF/VH2O=1：2)、1,4-二氧六環/甲苯(Vdiox/Vtol=1/4)、乙腈/水(VACN/VH2O=1/2)、二甲基亞碸/水(VDMSO/VH2O=1/1)、N,N-二甲基乙醯胺/水(VDMAc/VH2O=1/1)、乙酸乙酯/正庚烷(VEtOAc/Vn-hept=1/9)、氯仿/正庚烷(VTCM/Vn-hept=1/4)或甲苯/正庚烷(Vtol/Vn-hept=1/4)作為溶劑的條件下，均可得到具有晶型D的無水多晶型物。
本發明進一步驗證了在5℃和50℃的環境溫度下經懸浮攪拌法得到的產品。
結果表明，在5℃下，在乙醇、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷/正庚烷(VDCM/Vn-hept=1/3)作為溶劑的條件下，均可得到具有晶型D的無水多晶型物；在50℃下，在異丙醇、丙酮/水(VACTN/VH2O=1/3)、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚或N-甲基-2-吡咯烷酮/水(VNMP/VH2O=1/1)作為溶劑的條件下，均可得到具有晶型D的無水多晶型物。
具有晶型D的無水多晶型物的XRPD譜圖及詳細資料如圖1和表5所示。
Figure 111110904-A0202-12-0023-10
具有晶型D的無水多晶型物的TGA/DSC譜圖如圖2所示。由圖2可以看出，加熱至約150℃時，樣品失重約1.60%，在約164.0℃(起始溫度)處有一個尖銳的融化吸熱峰(熔點約166.9℃)。由以上資料可知，具有晶型D的多晶型物為無水多晶型物。
方法2：緩慢揮發法
具體操作：採用不同溶劑，設置不同的緩慢揮發實驗。取約1g的式I化合物，置於反應瓶中，然後加入50mL溶劑，經攪拌後過濾，取其上清液，置於小瓶中，採用封口膜(例如Parafilm)對小瓶密封，並在封口膜上紮3-4個小孔(例如，採用注射器針頭)，放置在室溫下緩慢揮發，待溶劑完全揮乾後，收集固體，並進行XRPD測試。
經鑒定，在乙腈或二氯甲烷作為溶劑的條件下，均可得到具有晶型D的無水多晶型物。
方法3：氣固擴散法
具體操作：採用不同溶劑，設置不同的氣固擴散實驗。取約10mg的式I化合物，置於3mL小瓶中，另在20mL小瓶中加入約2mL的溶劑，將3mL小瓶敞口置於20mL小瓶中，然後將20mL小瓶密封。室溫下靜置7天后，收集固體，並進行XRPD測試。
經鑒定，在甲醇或甲基叔丁基醚作為溶劑的條件下，均可得到具有晶型D的無水多晶型物。
方法4：氣液擴散法
具體操作：取約10mg的式I化合物，溶解於1.0~2.0mL的乙腈(作為良溶劑)中，過濾取得上清液，轉移至3.0mL小瓶中，另取20mL小瓶，向其中加入約3mL的水(作為反溶劑)，將裝有上清液的3mL小瓶敞口置於20mL小瓶中，然後密封20mL小瓶，並於室溫下靜置。當觀察到有固體析出時，分離固體，並進行XRPD測試。
經鑒定，得到具有晶型D的無水多晶型物。
方法5：高聚物誘導法
具體操作：稱取約10mg的式I化合物，溶解於乙腈(作為良溶劑)中，再加入約2mg的高聚物(聚己酸內酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉和羥乙基纖維素的等品質混合物)，採用封口膜封住小瓶，並在上面紮3~4個小孔，置於室溫條件下揮發，收集固體，並進行XRPD測試。
經鑒定，得到具有晶型D的無水多晶型物。
方法6：研磨法
具體操作：稱取約15-20mg的式I化合物，加入到研缽中，滴加約100μL的水作為溶劑或者不添加溶劑，手動研磨5-10min，收集研磨後的固體，並進行XRPD測試。
經鑒定，得到具有晶型D的無水多晶型物。
實施例2：具有晶型C的無水多晶型物的製備
方法1：反溶劑添加法
具體操作：採用不同良溶劑/反溶劑組合，設置不同的反溶劑添加實驗。取約10mg的式I化合物，置於20.0mL小瓶內，用0.2-1.0mL的良溶劑溶解後，邊攪拌邊向該澄清溶液中滴加反溶劑，當有固體析出後停止滴加，離心分離析出的固體，並進行XRPD測試。
結果表明，在甲基異丁基酮/正庚烷、乙酸乙酯/正庚烷、1,4-二氧六環/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙酸異丙酯/甲基叔丁基醚、N-甲基-2-吡咯烷酮/甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃/甲基叔丁基醚或者氯仿/甲基叔丁基醚作為良溶劑/反溶劑組合的條件下，均可得到具有晶型C的無水多晶型物。
具有晶型C的無水多晶型物的XRPD譜圖及詳細資料如圖6和表6所示。
Figure 111110904-A0202-12-0025-11
具有晶型C的無水多晶型物的TGA/DSC譜圖如圖7所示。由圖7可以看出，加熱至約150.0℃時，樣品失重約1.60%，在加熱分解前有多個吸熱/放熱信號峰。由以上資料可知，具有晶型C的多晶型物為無水多晶型物。
方法2：緩慢揮發法
參照晶型D的對應方法進行操作。
經鑒定，在甲醇、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六環、2-甲基四氫呋喃、甲苯、乙醇/氯仿(VEtOH/VTCM=1：1)或者四氫呋喃/乙酸異丙酯(VTHF/VIPAc=1：1)作為溶劑的條件下，均可得到具有晶型C的無水多晶型物。
方法3：緩慢降溫法
具體操作：採用不同溶劑，設置不同的緩慢降溫實驗。取約15mg的式I化合物，置於3mL小瓶中，加入1.0mL溶劑，在50℃下攪拌約2小時後過濾，取上清液，置於從50℃緩慢(例如，以0.1℃/min的速度)降溫至5℃並於5℃保持恒溫的生物培養箱中，收集析出的固體，並進行XRPD測試。
經鑒定，在乙醇、甲基叔丁基醚、甲苯/異丙醇(Vtol/VIPA=1/9)或者乙酸異丙酯/正庚烷(VIPAc/Vn-hept=1/4)作為溶劑的條件下，均可得到具有晶型C的無水多晶型物。
方法4：氣固擴散法
參照晶型D的對應方法進行操作。
經鑒定，在丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環或醋酸作為溶劑的條件下，均可得到具有晶型C的無水多晶型物。
方法5：氣液擴散法
參照晶型D的對應方法進行操作。
經鑒定，在甲醇/水、甲基異丁基酮/水、四氫呋喃/水、乙酸異丙酯/正庚烷、2-甲基四氫呋喃/正庚烷、氯仿/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙醇/異丙醇、丙酮/異丙醇、1,4-二氧六環/異丙醇或二甲基亞碸/異丙醇作為良溶劑/反溶劑組合的條件下，均可得到具有晶型C的無水多晶型物。
方法6：高聚物誘導法
參照晶型D的對應方法進行操作。
經鑒定，在以聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素的等品質混合物作為高聚物，甲醇、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六環或二氯甲烷作為良溶劑的條件下，均可得到具有晶 型C的無水多晶型物。另外，在聚己酸內酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸鈉和羥乙基纖維素的等品質混合物作為高聚物，乙醇、甲基異丁基酮、乙酸異丙酯或2-甲基四氫呋喃作為良溶劑的條件下，同樣均可得到具有晶型C的無水多晶型物。
實施例3：具有晶型B的無水多晶型物的製備
方法1：反溶劑添加法
參照晶型C的對應方法進行操作。
經鑒定，在丙酮/水、N,N-二甲基乙醯胺/水或者二甲基亞碸/水作為良溶劑/反溶劑組合的條件下，均可得到具有晶型B的無水多晶型物。
具有晶型B的無水多晶型物的XRPD譜圖及詳細資料如圖8和表7所示。
Figure 111110904-A0202-12-0027-12
具有晶型B的無水多晶型物的TGA/DSC譜圖如圖9所示。由圖9可以看出，加熱至約150.0℃時，樣品失重約1.52%，在約175.4℃(起始溫度)處有一個尖銳的融化吸熱峰(熔點約176.9℃)。由以上資料可知，具有晶型B的多晶型物為無水多晶型物。
值得說明的是，前期的晶型篩選過程採用了反溶劑添加法(甲醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸(良溶劑)與水(反溶劑) 的組合；甲基異丁基酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六環、二氯甲烷或甲苯(良溶劑)與正庚烷(反溶劑)的組合；以及乙酸異丙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲基四氫呋喃或氯仿(良溶劑)與甲基叔丁基醚(反溶劑)的組合)、緩慢揮發法、緩慢降溫法、懸浮攪拌法(5℃/室溫/50℃)、氣固滲透法、氣液滲透法、高聚物誘導法以及研磨法等多種固相轉變和溶液結晶的篩選方法，結果發現，僅通過反溶劑添加法，並且在丙酮/水、N,N-二甲基乙醯胺/水或者二甲基亞碸/水作為良溶劑/反溶劑組合的條件下才可形成具有晶型B的無水多晶型物。
實施例4：具有晶型A的無水多晶型物的製備
參照晶型C或B的對應方法進行操作。
經鑒定，在甲醇/水作為良溶劑/反溶劑組合的條件下，可得到具有晶型A的無水多晶型物。
具有晶型A的無水多晶型物的XRPD譜圖及詳細資料如圖10和表8所示。
Figure 111110904-A0202-12-0028-13
具有晶型A的無水多晶型物的TGA/DSC譜圖如圖11所示。由圖11可以看出，加熱至約150.0℃時，樣品失重約1.01%，在約177.6℃(峰值溫度)融化前有一個吸熱/放熱峰。由以上資料可知，具有晶型A的多晶型物為無水多晶型物。
值得說明的是，前期的晶型篩選過程採用了反溶劑添加法(甲醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基乙醯胺或二甲基亞碸(良溶劑)與水(反溶劑)的組合；甲基異丁基酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六環、二氯甲烷或甲苯(良溶劑)與正庚烷(反溶劑)的組合；以及乙酸異丙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲基四氫呋喃或氯仿(良溶劑)與甲基叔丁基醚(反溶劑)的組合)、緩慢揮發法、緩慢降溫法、懸浮攪拌法(5℃/室溫/50℃)、氣固滲透法、氣液滲透法、高聚物誘導法以及研磨法等多種固相轉變和溶液結晶的篩選方法，結果發現，僅通過反溶劑添加法，並且在甲醇/水作為良溶劑/反溶劑組合的條件下，才可形成具有晶型A的無水多晶型物。
實驗例1：多晶型間的熱力學轉變關係
為了研究四種無水多晶型物(分別對應晶型A/B/C/D)的熱力學轉變關係，將具有晶型A/B/C/D的樣品(各約5mg)混合後，分別在5℃/室溫(~20℃)/50℃/90℃條件下，加入到式I化合物的飽和溶液(例如，乙醇或甲基叔丁基醚)(~1.0mL)中混懸攪拌(磁力攪拌，~800rpm)，分離(離心，~10000rpm，1min)固體，並進行XRPD測試。
由測試結果可知，在50℃/90℃條件下，約4小時後，混合晶型轉變為單一晶型D；而在5℃/室溫(~20℃)條件下，約36小時後，混合晶型轉變為單一晶型D。XRPD檢測譜圖如圖12和13所示。試驗結果表明，晶型A/B/C在小於90℃條件下通過混懸攪拌的方式均可轉變為晶型D，換言之，在室溫條件下，晶型D比晶型A/B/C更加穩定，更加適宜作為潛在藥用晶型。
另外，通過氮氣保護下的熱處理試驗發現，將晶型A加熱至約160℃後冷卻至室溫，可轉變為晶型B；而將晶型C加熱至約148℃時，可轉變為晶型B/D，進一步加熱至約166℃後冷卻至室溫，可全部轉變為晶型B。換言之，在加熱 條件下，晶型B比晶型A/C更加穩定。同時，上述轉晶現象也可通過圖7和圖11中出現的吸/放熱峰得到印證。
實驗例2：具有晶型D的無水多晶型物的引濕性評估
在25℃恒溫條件下，當相對濕度從0%RH增加到80%RH時，晶型D樣品吸收了0.14wt%的水分(如圖3所示)，表明晶型D樣品幾乎無引濕性。
另外，對DVS實驗前後的晶型D樣品進行XRPD測試，結果發現，晶型D樣品在DVS測試前後的晶型保持一致(如圖4所示)，表明晶型D樣品在高濕條件下不僅不具有引濕性，而且不會發生轉晶。
實驗例3：具有晶型D的無水多晶型物的固態穩定性評估為了評估晶型D樣品的固態穩定性，分別稱取適量的晶型D樣品(約10mg)在25℃/60%RH和40℃/75%RH的條件下敞口靜置，並將另一份晶型D樣品密封保存在5℃條件下作為評估對照。一周後取出樣品，分別用XRPD和HPLC對所得樣品進行表徵測試，分別檢測晶型和純度變化。
XRPD譜圖顯示，晶型D樣品在相應條件下放置一周後晶型未發生變化(如圖5所示)。同時，HPLC結果顯示，晶型D樣品的純度也沒有發生變化(如表9所示)。由此可知，本發明的具有晶型D的無水多晶型物具有良好的物理和化學穩定性。
Figure 111110904-A0202-12-0030-14
實驗例4：藥代動力學研究
申請人以晶型D作為受試藥物通過皮膚塗抹的方式對分別對雄性和雌性SD大鼠(Sprague-Dawley rats，SD rats)給藥，劑量為12mg/kg；每天1次，連續給藥7天。所得血藥濃度資料同時採用藥動學處理軟體WinNonlin v5.2 非房室模型計算相關藥代動力學參數，進行血漿藥代動力學特點分析。
實驗結果表明，在12mg/kg的劑量下，經過連續7天重複給藥後，雄性與雌性SD大鼠第7天藥物的AUC(0-t)與第1天的比值分別為1.30和0.942，在雌雄SD大鼠體內均沒有出現明顯的蓄積現象。

Claims (13)

  1. 式I化合物的無水多晶型物，
    Figure 111110904-A0305-02-0034-1
     所述無水多晶型物具有晶型D，所述晶型D的XRPD譜圖包含位於以下2θ值處的峰：5.3±0.2°、10.7±0.2°、13.5±0.2°、15.1±0.2°和21.3±0.2°。
  2. 如請求項1所述的無水多晶型物，其中，所述晶型D符合下列情況中的至少一種：I.所述晶型D的XRPD譜圖還包含位於以下2θ值處的峰：12.0±0.2°、12.7±0.2°、14.8±0.2°、16.4±0.2°、17.3±0.2°、20.3±0.2°、24.2±0.2°和24.8±0.2°；II.所述晶型D的TGA譜圖在150±1℃下顯示約1.6%的重量損失；和III.所述晶型D的DSC譜圖在167±1℃下顯示吸熱。
  3. 如請求項1或2所述的無水多晶型物，其中，所述晶型D的XRPD譜圖還包含位於以下2θ值處的峰：19.7±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、27.3±0.2°、28.5±0.2°、29.7±0.2°和32.3±0.2°；和/或，所述晶型D的XRPD譜圖基本上與圖1一致。
  4. 如請求項1或2所述的無水多晶型物，其中，所述晶型D的TGA譜圖基本上與圖2一致。
  5. 如請求項1或2所述的無水多晶型物，其中，所述晶型D的DSC譜圖基本上與圖2一致。
  6. 一種如請求項1所述的無水多晶型物的製備方法，其選自緩慢揮發法、緩慢降溫法、氣固擴散法、氣液擴散法、高聚物誘導法、研磨法、懸浮攪拌法和反溶劑添加法。
  7. 如請求項6所述的製備方法，其中，所述製備方法選自懸浮攪拌法。
  8. 一種藥物組合物，其包含如請求項1-5中任一項所述的無水多晶型物以及藥學上可接受的賦形劑，在所述藥物組合物中，所述無水多晶型物的重量百分比為1.0%-99.0%。
  9. 如請求項8所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含第二功能組分；所述第二功能組分選自米諾地爾(minoxidil)、氘代盧梭替尼(deuterated ruxolitinib，CTP-543)、肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)、克拉司酮(clascoterone，CB-03-01)、非那雄胺(finasteride)和拉坦前列素(latanoprost)中的任意一種或多種。
  10. 如請求項1-5中任一項所述的無水多晶型物或如請求項8或9所述的藥物組合物，其用於預防、緩解和/或治療雄激素受體活性相關疾病或病症。
  11. 如請求項10所述的藥物組合物，所述雄激素受體活性相關疾病或病症選自前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、多毛症、皮脂過多和雄性脫髮。
  12. 一種如請求項1-5中任一項所述的無水多晶型物或如請求項8或9所述的藥物組合物在製備用於預防、緩解和/或治療雄激素受體活性相關疾病或病症的藥物中的用途。
  13. 如請求項12所述的用途，所述雄激素受體活性相關疾病或病症選自前列腺癌、良性前列腺增生、痤瘡、多毛症、皮脂過多和雄性脫髮。
TW111110904A 2021-03-23 2022-03-23 雄激素受體拮抗劑的無水多晶型物及其製備方法和用途 TWI816335B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110310216.8 2021-03-23
CN202110310216.8A CN115109031A (zh) 2021-03-23 2021-03-23 雄激素受体拮抗剂的无水多晶型物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202237576A TW202237576A (zh) 2022-10-01
TWI816335B true TWI816335B (zh) 2023-09-21

Family

ID=83322900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111110904A TWI816335B (zh) 2021-03-23 2022-03-23 雄激素受體拮抗劑的無水多晶型物及其製備方法和用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240182442A1 (zh)
EP (1) EP4317136A1 (zh)
CN (2) CN115109031A (zh)
TW (1) TWI816335B (zh)
WO (1) WO2022199577A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2772579A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 Youzhi Tong Thioimidazolidinone androgen receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101817787B (zh) * 2009-02-26 2013-07-24 童友之 抗前列腺癌的雄性激素受体拮抗剂
CN106810542B (zh) * 2015-11-30 2021-03-09 苏州开拓药业股份有限公司 一种硫代咪唑烷酮化合物的晶型、盐型及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2772579A1 (en) * 2009-09-10 2011-03-17 Youzhi Tong Thioimidazolidinone androgen receptor antagonists and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 戴志融、許茗鈞、程雅慧、黃洽鑽、黃志中 雄性禿的機轉與藥物治療 家庭醫學與基層醫療 第三十卷 第十一期 2015/11/25 320-325 *
網路文獻 衛生福利部臺中醫院藥劑科 FDA核准首款痤瘡治療新藥-Winlevi 2020/10/27; *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115109031A (zh) 2022-09-27
CN117043142A (zh) 2023-11-10
US20240182442A1 (en) 2024-06-06
TW202237576A (zh) 2022-10-01
WO2022199577A1 (zh) 2022-09-29
EP4317136A1 (en) 2024-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
JP2020533396A (ja) Ｇｓｋ１２７８８６３の結晶形及びその製造方法並びに医薬用途
WO2018184185A1 (zh) 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
WO2018049632A1 (zh) 奥扎莫德的晶型、其制备方法及药物组合物
WO2012080195A2 (en) Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
Wei et al. Polymorphism of levofloxacin: structure, properties and phase transformation
CN109400598B (zh) 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
JP2019536751A (ja) 右旋性オキシラセタムの２型結晶、調製方法および用途
WO2022054096A1 (en) Solid forms of substituted polycyclic pyridone compounds and prodrugs therof and process of preparation thereof
JP5642766B2 (ja) アデフォビルジピボキシルの新規結晶形及びその製造方法
TWI816335B (zh) 雄激素受體拮抗劑的無水多晶型物及其製備方法和用途
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
WO2015003571A1 (zh) 达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
TWI656116B (zh) Crystal form of 9-aminomethyl substituted tetracycline compound and preparation method thereof
WO2022184120A1 (zh) 羟基酪醇烟酰胺共晶，其制备方法及组合物
JP2016533361A (ja) ピラゾロピリジン化合物の固体形態
WO2018103027A1 (zh) 替吡法尼的晶型及其制备方法及药物组合物
KR101285050B1 (ko) 결정형 1Ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1Ｈ-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도
WO2022038457A1 (en) A precipitation process for amorphous letermovir
WO2023280272A1 (zh) 伊沃替尼和其盐的晶型及其制备方法和用途
WO2023202651A1 (en) Polymorphic forms of glutamine antagonist and uses thereof
WO2024046279A1 (zh) 一种mao-b抑制剂前药的多晶型及其制备方法和用途
WO2022166638A1 (zh) 吲哚衍生物的盐及其用途
CA2725698C (en) Tetomilast polymorphs
CN110386939B (zh) Parp抑制剂的溶剂合物晶体及其制备方法