CN106810542B - 一种硫代咪唑烷酮化合物的晶型、盐型及其制备方法 - Google Patents

一种硫代咪唑烷酮化合物的晶型、盐型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式I化合物4‑[4,4‑二甲基‑3‑[6‑[3‑(2‑恶唑基)丙基]‑3‑吡啶基]‑5‑羰基‑2‑硫代‑1‑咪唑烷基]‑3‑氟‑2‑(三氟甲基)‑苯甲腈

Description

一种硫代咪唑烷酮化合物的晶型、盐型及其制备方法
技术领域
本发明具体涉及4-[4,4-二甲基-3-[6-[3-(2-恶唑基)丙基]-3-吡啶基]-5-羰基-2-硫代-1-咪唑烷基]-3-氟-2-(三氟甲基)-苯甲腈(本文中称为“式I化合物”)晶型A和1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III及其制备方法和应用。
背景技术
式I化合物是一种雄性激素受体拮抗剂,主要用于治疗乳腺癌和晚期前列腺癌。式I化合物的化学名称为:4-[4,4-二甲基-3-[6-[3-(2-恶唑基)丙基]-3-吡啶基]-5-羰基-2-硫代-1-咪唑烷基]-3-氟-2-(三氟甲基)-苯甲腈,化学结构如下:
Figure BDA0000863228300000011
已知药物的多晶型对药物的理化性质,生物利用度以及制剂的质量和工艺都有重要的意义,例如多晶型药物的不同晶型之间理化性质的差异会影响药物的稳定性,同一药物晶型不同,生物利用度可能有显著差异。WO2012/119559公开了经取代的硫代咪唑烷酮化合物和包含取代的硫代咪唑烷酮化合物的药物组合物,可用于治疗雄激素受体相关疾病或紊乱。其中已经描述了式I化合物的合成方法,但其X射线粉末衍射(图13)表明该产品为无定形,(图14)差示扫描量热法(DSC)曲线显示该化合物的玻璃化转换温度为38℃(起始温度),同时(图15)热重分析(TGA) 和25℃动态水分吸附(DVS)曲线(图16)表明该无定形的式I化合物具有一定的引湿性,这些性质对药物制剂的生物利用度、稳定性和产品质量的均一性等方面都有很大的影响。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明公开了一种式I化合物的晶型A和式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III及其制备方法。
根据本发明一个方面,提供了式I化合物的晶型A,其X射线粉末衍射的2θ角、d-间距及相对强度如表1所示:
表1
Figure BDA0000863228300000021
Figure BDA0000863228300000031
本发明所述的式I化合物的晶型A的特征在于在其晶型X射线粉末衍射图中具有四个或更多个选自以下的峰:9.2±0.22θ,14.6±0.22θ,4.9±0.22θ,16.5±0.22θ,17.9±0.22θ,18.2±0.22θ,21.8±0.22θ,22.4±0.22θ,23.5±0.22θ。
本发明所述的式I化合物的晶型A,其特征在于在其X射线粉末衍射图中具有以下四个峰:14.6±0.22θ,14.9±0.22θ,21.8±0.22θ,22.4±0.22θ。
本发明所述的式I化合物的晶型A,其X射线粉末衍射如图1所示。
本发明所述的式I化合物的晶型A,其DSC图(图2)表明该晶型在约89℃(起始温度)熔化,而最大吸热转变在约99℃。
本发明所述的式I化合物的晶型A,其TGA(图3)显示从34℃加热到100℃仅有约0.3%的重量损失。
本发明所述的式I化合物的晶型A,其25℃的动态水分吸附(DVS)曲线(图17)表明晶型A几乎没有引湿性。
本发明所述的式I化合物的晶型A的加速稳定性试验结果显示,晶型A样品在避光条件下有良好的化学稳定性,且加速稳定性试验后样品晶型没有发生变化。TGA结果显示样品没有明显吸水。这为式I化合物药物的开发和应用提供了支持。
根据本发明的第二个方面,提供了所述式I化合物的晶型A的制备方法。
在本发明的一个实施方案中,将式I化合物中加入溶剂,在适当的温度下搅拌直至晶体A析出。
其中,溶剂可以是单一的溶剂,包括但不限于脂肪族烃类、芳香族烃、醚类、酯类、酮类、醇类溶剂,也可以是混合溶剂体系,包括但不限于酯类/脂肪族烃、酯类/芳香族烃、酯类/醚类、酯类/醇类、酯类/酮类、芳香族烃/脂肪族烃、芳香族烃/醚类、芳香族烃/酮类、芳香族烃/醇类、脂肪族烃/醚类、脂肪族烃/酮类、脂肪族烃/醇类、醚类/酮类、醚类/醇类、酮类/醇类、醇类/水、脂肪族烃混合物、芳香族烃混合物、醚类混合物、酮类混合物和醇类混合物。
优选的,溶剂脂肪族烃为C5-10的直链或支链脂肪族烃,包括但不限 于己烷、环己烷、庚烷、戊烷或石油醚,芳香族烃包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、联苯,醚类包括但不限于甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环,酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯,酮类包括但不限于丙酮、正丁酮,醇类溶剂为C1-6的醇,包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
进一步优选的,溶剂可以是单一溶剂包括但不限于正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯、石油醚、戊烷,也可以是混合溶剂,包括但不限于乙酸异丙酯/正庚烷、甲苯/正己烷、甲基叔丁基醚/正庚烷、甲醇/水、甲基叔丁基醚/正己烷、乙酸异丙酯/正己烷、乙酸异丙酯/石油醚、甲基叔丁基醚/石油醚、甲苯/石油醚、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/已烷、乙酸异丙酯/己烷、甲苯/己烷、甲基叔丁基醚/己烷、甲苯/正庚烷。
在一个优选的实施方案中,反应温度为20℃-100℃。
进一步优选的,反应温度为40℃-60℃。
在本发明的另一个实施方案中,所述的式I化合物的晶型A的制备方法,也可以将式I化合物用一种正溶剂溶解,然后在搅拌下加入反溶剂,在适当的温度下搅拌直到有晶型A析出。
在本发明的另一个实施方案中,也可以将式I化合物用一种正溶剂溶解,然后在搅拌下加入反溶剂,加入适量的晶型A为晶种,在适当的温度下搅拌直到有晶型A析出。
优选的,正溶剂包括但不限于酯类、醚类、芳香族烃类、酮类、醇类溶剂,反溶剂包括但不限于脂肪族烃类溶剂。
进一步优选的,溶剂脂肪族烃为C5-10的直链或支链脂肪族族烃包括但不限于己烷、环己烷、庚烷、戊烷或石油醚,芳香族烃包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、联苯,醚类包括但不限于甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环,酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯,酮类包括但不限于丙酮、正丁酮,醇类溶剂为C1-6的醇,包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
进一步优选的,其特征在于正溶剂包括但不限于乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯,反溶剂包括但不限于正己烷、正庚烷、石油醚、 已烷。
在本发明的另一个实施方案中,所述的式I化合物的晶型A的制备方法,其特征在于,在40℃-80℃下将混合溶剂加入式I化合物中,溶解至清后缓慢降温25℃至零下15℃,得到固体将其分离得到式I化合物的晶型A。
其中,混合溶剂包括但不限于酯类/脂肪族烃类、芳烃/脂肪族烃、醚类/脂肪族烃类、醇类/水。
优选的,溶剂脂肪族烃为C5-10的直链或支链脂肪族烃,包括但不限于己烷、环己烷、庚烷、戊烷或石油醚,芳香族烃包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、联苯,醚类包括但不限于甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环,酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯,醇类溶剂为C1-6的醇包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
进一步优选的,其特征在于混合溶剂包括但不限于乙酸异丙酯/正庚烷、甲苯/正己烷、甲基叔丁基醚/正庚烷、甲醇/水、甲基叔丁基醚/正己烷、乙酸异丙酯/正己烷、乙酸异丙酯/石油醚、甲基叔丁基醚/石油醚、甲苯/石油醚、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/已烷、乙酸异丙酯/己烷、甲苯/己烷、甲基叔丁基醚/己烷、甲苯/正庚烷。
在本发明的另一个实施方案中,所述的式I化合物的晶型A的制备方法在于,在30℃-70℃下,将溶剂加入式I化合物中,溶解至清后,将得到的澄清液放置室温使其快速降温至并观察现象。若无沉淀析出则继续降温到25℃至零下15℃,得到固体将其分离得到式I化合物的晶型A。
其中,溶剂包括但不限于酯类、脂肪族烃类、芳烃、醚类、醇类溶剂。
优选的,其特征在于溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚。
在本发明的另一个实施方案中,所述的式I化合物的晶型A的制备方法,在于可以通过醇类气体扩散至式I化合物中从而诱发相变得到式I化合物的晶型A。
其中,溶剂醇类溶剂为C1-6的醇,包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
优选的,其特征在于溶剂为乙醇。
根据本发明的第三个方面,提供了式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,其X射线粉末衍射的2θ角、d-间距及相对强度如表2所示:
表2
Figure BDA0000863228300000071
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I的特征在于在其 晶型X射线粉末衍射图中具有四个或更多个选自以下的峰:5.8±0.22θ,6.0±0.22θ,8.7±0.22θ,9.1±0.22θ,15.3±0.22θ,15.8±0.22θ,20.6±0.22θ,21.5±0.22θ,24.8±0.22θ。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,其X射线粉末衍射如图4所示。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,其特征进一步在于图5的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图6的热重分析(TGA)曲线。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,其差示扫描量热(DSC)曲线分析显示具有大约86℃的宽的吸热和大约139℃的吸热现象。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,热重分析(TGA)曲线显示从28℃加热到178℃有约7.9%的重量损失。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I的加速稳定性试验结果显示,晶型A样品在避光条件下有良好的化学稳定性。
根据本发明的第四个方面,提供了所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I的制备方法,其特征在于,式I化合物的溶于溶剂中,加入用溶剂溶解的1,5-萘二磺酸的溶液搅拌反应所得。
其中,溶剂包括但不限于酯类、脂肪族烃类、芳烃、醚类、醇类溶剂。
优选的,醇类溶剂为C1-6的醇,包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
在一个优选的实施方案中,式I化合物和酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的第五个方面,本发明提供了式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,其X射线粉末衍射的2θ角、d-间距及相对强度如表3所示:
表3
Figure BDA0000863228300000081
Figure BDA0000863228300000091
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II的特征在于在其晶型X射线粉末衍射图中具有四个或更多个选自以下的峰:8.3±0.22θ,13.1±0.22θ,16.9±0.22θ,18.9±0.22θ,19.5±0.22θ,22.2±0.22θ,23.4±0.22θ,24.2±0.22θ,26.5±0.22θ。
所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,其X射线粉末衍射如图7所示。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,其特征进一步在于图8的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图9的热重分析(TGA)曲线。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,其25℃的动态水分吸附(DVS)曲线(图18)表明湿度增至80%时样品增重为3.7%。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,其差示扫描量热法(DSC)曲线(图8)显示在大约111℃处有宽的吸热,以及在大约160℃和169℃处的叉形吸热现象。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,其热重分析(TGA)曲线(图9)显示从27℃加热到64℃有约3.9%的重量损失,并且从64℃继续加热到186℃有另外约7.0%的重量损失。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II的加速稳定性试验结果显示,晶型A样品在避光条件下有良好的化学稳定性。
根据本发明的第六个方面,提供了所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II的制备方法,其特征在于,式I化合物的醇类/水体系中,加入1,5-萘二磺酸的醇类/水溶液搅拌反应即得。
在本发明的一个实施方案中,醇类溶剂为C1-6的醇,包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。
在本发明的一个优选的实施方案中,所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II的制备方法为往式I化合物的异丙醇/水(体积比19:1)体系中,加入1,5-萘二磺酸的异丙醇/水(体积比19:1)溶液搅拌反应所得,其中式I化合物和酸的摩尔比为1:1。
根据本发明的第七个方面,提供了式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶 型III,其X射线粉末衍射的2θ角和d-间距如表4所示:
表4
Figure BDA0000863228300000111
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III的特征在于在其晶型X射线粉末衍射图中具有四个或更多个选自以下的峰:6.6±0.22θ, 11.0±0.22θ,12.6±0.22θ,13.4±0.22θ,14.8±0.22θ,15.5±0.22θ,16.6±0.22θ,18.1±0.22θ,23.6±0.22θ。
所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III,其X射线粉末衍射如图10所示。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III,其特征进一步在于图11的差示扫描量热法(DSC)曲线或其特征进一步在于图12的热重分析(TGA)曲线。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III,其差示扫描量热法(DSC)曲线(图11)显示在大约89℃处有宽的吸热,以及在约166℃处的吸热现象。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III,其TGA(图12)显示从25℃加热到189℃有约2.3%的重量损失。
根据本发明的第八个方面,提供了所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III的制备方法,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I脱去溶剂后冷却到室温转变为新的晶型III。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II为水合物,结晶度较高,在高温脱水以后转变成亚稳态无水合物晶型,在常温下暴露到空气中,该无水合物吸水重新转变回晶型II。
本发明所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,晶型II和晶型III的关系相图如图19所示。
根据本发明的第九个方面,提供了包含至少一种本文所述晶形的特定原料药。“原料药”是指活性药物成分。原料药中晶形的量可以通过利用物理方法进行定量,诸如X-射线粉末衍射、固态氟-19魔角旋转(MAS)核磁共振光谱法、固态碳-13交叉极化魔角旋转(CPMAS)核磁共振光谱法、固态傅立叶变换红外光谱分析和拉曼光谱测定法。
在一类该实施方案中,本发明的晶形以原料药的约5重量%至约100重量%存在。在第二类该实施方案中,本发明的晶形以原料药的约10重量%至约100重量%存在。在第三类该实施方案中,本发明的晶形以原料药的约25重量%至约100重量%存在。在第四类该实施方案中,本发明的晶形以原料药的约50重量%至约100重量%存在。在第五类该实施方案中,本发明的晶形以原料药的约75重量%至约100重量%存在。在第 六类该实施方案中,基本上所有的原料药都是本发明的晶形,即,原料药基本上是相纯(phase pure)晶体。
在另一类该实施方案中,原料药的至少5重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中,原料药的至少10重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中,原料药的至少15重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中,原料药的至少20重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中,原料药的至少25重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中,原料药的至少30重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中,原料药的至少35重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中,原料药的至少40重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中,原料药的至少45重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中,原料药的至少50重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中,原料药的至少55重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中,原料药的至少60重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中,原料药的至少65重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中,原料药的至少70重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中,原料药的至少75重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中,原料药的至少80重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中,原料药的至少85重量%是本发明的晶形。在仍另一类该实施方案中,原料药的至少90重量%是本发明的晶形。在另一类该实施方案中,原料药的至少95重量%是本发明的晶形。在又另一类该实施方案中,原料药的至少100重量%是本发明的晶形。
根据本发明的第十个方面,提供了本发明所述晶型在预防或治疗疾病方面的应用。
在本发明的一个实施方案中,提供了一种预防或治疗雄性激素受体拮抗剂适用的临床病况的方法,所述方法包括对需要所述预防或治疗的患者施用预防或治疗有效量的本发明的晶形。
在本发明的另一个实施方案中,提供了式I化合物的晶型A在雄性激素受体拮抗剂药物中的应用。
在本发明的另一个实施方案中,还提供了式I化合物的晶型A在制备用于治疗前列腺癌和乳腺癌的药物中的应用。
在本发明的另一个实施方案中,提供了式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III在雄性激素受体拮抗剂药物中的应用。
在本发明的另一个实施方案中,还提供了式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III在制备治疗前列腺癌和乳腺癌的药物中的应用。
根据本发明的第十一个方面,还提供了药物组合物,所述药物组合物包含本文所述的式I化合物的晶型A,连同一种或多种药学可接受的载体或者赋形剂。
在本发明的一个实施方案中,药物组合物包含与药学可接受的赋形剂混合的治疗有效量的活性药物成分,其中活性药物成分包括可检测量的式I化合物的晶型A。
在本发明的第二个实施方案中,药物组合物包含与药学可接受的赋形剂混合的治疗有效量的活性药物成分,其中活性药物成分包含约1重量%至约100重量%的式I化合物的晶型A。在一类该第二实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约5重量%至约100重量%的式I化合物的晶型A。在第二类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约10重量%至约100重量%的式I化合物的晶型A。在第三类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约25重量%至约100重量%的式I化合物的晶型A。在第四类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约50重量%至约100重量%的式I化合物的晶型A。
在本发明的第三个实施方案中,药物组合物包含与药学可接受的赋形剂混合的治疗有效量的活性药物成分,其中活性药物成分包含至少1重量%的式I化合物的晶型A。在一类该第二实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约5重量%的式I化合物的晶型A。在第二类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含至少10重量%的式I化合物的晶型A。在第三类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含至少25重量%的式I化合物的晶型A。在第四类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含至少50重量%的式I化合物的晶型A。
在本发明的另一个实施方案中,提供了药物组合物,所述药物组合物包含本文所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III,连同一种或多种药学可接受的载体或者赋形剂。在一个实施方案中,药物 组合物包含与药学可接受的赋形剂混合的治疗有效量的活性药物成分,其中活性药物成分包括可检测量的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。
在第二个实施方案中,药物组合物包含与药学可接受的赋形剂混合的治疗有效量的活性药物成分,其中活性药物成分包含约1重量%至约100重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。在一类该第二实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约5重量%至约100重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。在第二类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约10重量%至约100重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。在第三类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约25重量%至约100重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。在第四类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约50重量%至约100重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。
在第三个实施方案中,药物组合物包含与药学可接受的赋形剂混合的治疗有效量的活性药物成分,其中活性药物成分包含至少1重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。在一类该第二实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含约5重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。在第二类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含至少10重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。在第三类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含至少25重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。在第四类该实施方案中,此类组合物中的活性药物成分包含至少50重量%的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III。
在本发明一个优选的实施方案中,根据本发明的组合物适于制成单位剂型诸如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、灭菌溶液或悬浮液、计量气溶胶或液态喷剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂。组合物意在用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠施用,或经吸入或吹入法施用。根据本发明的组合物制剂可以方便地通过现有技术中的已知方法来获得,例如,在Remington’s PharmaceuticalSciences,第17版,1995中描述的方法。
式I化合物可以通过任何给药途径给予。然而,在特别的实施方案中, 通过将式I化合物口服给予来实践本发明的方法。口服药物剂型可以为固体、凝胶或液体,其中至少一部分的式I化合物以选自由晶型A,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,晶型II,晶型III和无定形形式组成的组的形式存在于组合物中。
在一类实施方案中,式I化合物作为固体剂型提供。固体剂型的实例包括但不限于丸剂、片剂、锭剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂。口服片剂的更特定的实例包括压缩的、可咀嚼的糖锭、锭剂和片剂,其可以是包肠溶衣的、包糖衣的或包有薄膜包衣的。胶囊的实例包括硬明胶胶囊或软明胶胶囊。颗粒剂和粉末可以以非泡腾的或泡腾的形式提供。粉末可以通过冷冻干燥或通过其它适合的方法来制备。
优选的,本发明所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以任选地包含以下成分的一种或多种、或类似性质的化合物:粘合剂、稀释剂(填充剂)、崩解剂、润滑剂、助流剂、着色剂、甜味剂、调味剂和润湿剂。
进一步优选的,可以使用的粘合剂的实例包括但不限于羟丙甲纤维素E6、微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。
可以使用的稀释剂(填充剂)的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。
可以使用的崩解剂的实例包括但不限于低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
可以使用的润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松属植物和硬脂酸。
可使用的助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅。
可使用的着色剂的实例包括但不限于任何被批准的验证的水溶性的FD和C染料、其混合物;以及悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD和C染料。
可使用的甜味剂的实例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂例如环拉酸钠和糖精,以及许多喷雾干燥的调味剂。
可使用的调味剂的实例包括但不限于提取自植物例如水果的天然调 味剂和产生令人愉快的感觉的化合物的合成共混物,例如但不限于胡椒薄荷和水杨酸甲酯。
可使用的润湿剂的实例包括但不限于单硬脂酸丙二醇酯、单油酸山梨醇酐酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
可使用的镇吐性包衣的实例包括但不限于脂肪族酸、脂肪族、蜡、虫胶、胺化的虫胶和醋酞纤维素。
可使用的薄膜包衣的实例包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酞纤维素。
在剂型是丸剂、片剂、锭剂等时,式I化合物可以任选地以保护式I化合物免受胃的酸性环境影响的组合物形式提供。例如,可以将组合物配制在肠溶包衣中,所述肠溶包衣在胃中保持其完整性并且在肠中释放活性化合物。所述组合物还可以与抗酸剂或其它这类成分组合配制。
在剂量单位形式为胶囊时,其可以任选地另外包括液体载体例如脂肪族油。另外,剂量单位形式可以任选地另外包括修饰剂量单位的外形的各种其它物质,例如糖的包衣和其它肠溶性物质。
式I化合物还可以作为酏剂、乳液、混悬剂、微混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂、撒剂、口香糖等的组分来给予。糖浆可以任选地包括除活性化合物之外的作为甜味剂的蔗糖,以及某些防腐剂、染料、着色剂和调味剂。
做为选择,可以通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其它这类载体中,并将这些溶液或悬浮液装入硬的或软的明胶胶囊壳中来制备液体或半固体的口服制剂。
以下(表5,表6)提供示例性的片剂制剂。应指出的是,所述实例是用于说明而非限制。还应指出的是,式I化合物以选自由A型,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II、晶型III和无定形形式组成的组的形式存在于制剂中。还应指出的是,如本领域中已知的,本文中提供的制剂可以有所变化。
表5:25mg规格式I化合物片剂
Figure BDA0000863228300000171
Figure BDA0000863228300000181
表6:100mg规格式I化合物片剂
Figure BDA0000863228300000182
本发明的优势
在包含药理学活性成分的药物产品的制备中,本发明的晶形表现出优于WO2012/119559中所述的式I化合物的无定形的制药学优势。尤其是,晶型的增强的化学和物理稳定性,构成了在制备包含药理学活性成分的固体药物剂型方面的有利性质。
式I化合物的晶型A较无定形的式I化合物的优势
本发明所述式I化合物的晶型A与无定形的式I化合物在引湿性方面进行了比较,其式I化合物的晶型A的25℃动态水分吸附(DVS)曲线(图16)表明晶型A几乎没有引湿性。而无定形样品的25℃动态水分吸附(DVS)曲线(图19)表明湿度增至80%时无定形样品增重1.74%,具有一定的引湿性。
本发明所述式I化合物的晶型A与无定形的式I化合物在加速稳定性方面进行了比较,结果显示式I化合物晶型A和无定形样品在避光条件下都具有良好的化学稳定性。但在光照条件下式I化合物的无定形样品纯度从99.5%降到51.5%,而式I化合物的晶型A纯度从99.5%降到89.4%,可以看出相对于无定形式I化合物,式I化合物的晶型A具有相对更好的化学稳定性。
本发明所述式I化合物的晶型A是无定形的式I化合物在溶剂体系里面结晶得到的,因此式I化合物的晶型A较无定形具有更高的纯度(纯度从96.0%提高到99.0%),同时也可以通过成晶型A对无定形样品进一步提纯。
本发明所述式I化合物的晶型A与无定形的式I化合物在SD大鼠体内的药代动力学参数进行了比较,结果显示式I化合物的晶型A较无定形具有更高的口服生物利用度。
式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I较无定形的式I化合物的优势
本发明所述式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I与无定形的式I化合物在加速稳定性方面进行了比较,结果显示式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I和无定形样品在避光条件下都具有良好的化学稳定性,但在光照条件下式I化合物的无定形样品纯度从99.5%降到51.5%,而式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I纯度从99.5%降到94.8%,可以看出相对于式I化合物无定形样品,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I具有相对更好的化学稳定性。
本发明所述式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I与无定形的式I化合物在水溶性方面进行了比较,结果显示式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I比无定形具有更好的水溶性。
本发明所述式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I是通过无定形的式I化合物与1,5-萘二磺酸在乙醇溶液中反应成盐,将所得的固体过滤得到,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I较无定形具有更高的纯度(纯度从96.0%提高到99.0%),因此可以通过成盐型I对无定形样品进一步提纯。
式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II较无定形的式I化合物的优势
本发明所述式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II与无定形的式I化合物在加速稳定性方面进行了比较,结果显示式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II和无定形样品在避光条件下都具有良好的化学稳定性,但在光照条件下式I化合物无定形样品纯度从99.5%降到51.5%,而式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II纯度从98.7%降到97.5%,可以看出相对于式I化合物无定形样品,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II具有相对更好的化学稳定性。
本发明所述式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II与无定形的式I化合物在水溶性方面进行了比较,结果显示式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II比无定形具有更好的水溶性。
本发明所述式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II是通过无定形的式I化合物与1,5-萘二磺酸在异丙醇/水溶液中反应成盐,将所得的固体过滤得到,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II较无定形具有更高的纯度(纯度从96.0%提高到98.7%),因此可以通过成盐型II对无定形样品进一步提纯。
定义
如本文所使用的,术语“脂肪族”包括饱和的和不饱和的、直链的(即,非支链的)或支链的脂肪族烃,其任选地被一个或更多个官能团取代。如本领域普通技术人员将理解的,“脂肪族”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基或炔基部分。因此,如本文所使用的,术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。类似的惯例适用于另一些通用术语,例如“烯基”、“炔基”等。此外,如本文所使用的,术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖经取代的和未 经取代的基团。在某些实施方案中,如本文所使用的,“低级烷基”用于表示具有1至6个碳原子的那些烷基(经取代的、未经取代的、支链的或非支链的)。“低级烯基”和“低级炔基”分别包括相应的1至6个碳部分。
如本文所使用的,术语“脂环族”指组合脂肪族化合物和环状化合物之性质的化合物,并且包括但不限于单环或多环脂肪族烃和桥环烷基化合物,其任选地被一个或更多个官能团取代。如本领域普通技术人员将理解的,“脂环族”在本文中旨在包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基部分,其任选地被一个或更多个官能团取代。因此,示例性脂环族基团包括但不限于:例如,环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降莰基(norborbyl)部分等,其还可具有一个或更多个取代基。
一般而言,如本文所使用的,术语“芳族”指稳定的单环或多环不饱和部分,其优选地具有3至14个碳原子,其各自为经取代的或未经取代的。在某些实施方案中,术语“芳族”指在各环原子处,p轨道垂直于环平面并且满足休克尔规则(Huckel rule)的平面环,其中,环中π电子数为(4n+2),其中n是整数。在本文中,将不满足芳香性的所有这些标准或其中之一的单环或多环不饱和部分定义为“非芳族”,并且由术语“脂环族”所涵盖。
如本文所使用的,术语“正溶剂”指对化合物具有好的溶解性的溶剂。在本文中是指对式I化合物具有好的溶解性的溶剂,包括但不限于酯类、醚类、芳香族烃类、酮类、醇类、卤代烷烃类、腈类溶剂。
如本文所使用的,术语“反溶剂”指对化合物溶解性较差的溶剂。在本文中是指对式I化合物溶解性较差的溶剂,包括但不限于水和脂肪烃类溶剂。
附图说明
图1为式I化合物的晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图2为式I化合物的晶型A的DSC图谱。
图3为式I化合物的晶型A的TGA图谱。
图4为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱。
图5为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I的DSC图谱。
图6为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I的TGA图谱。
图7为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱。
图8为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II的DSC图谱。
图9为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II的TGA图谱。
图10为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱。
图11为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III的DSC图谱。
图12为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III的TGA图谱。
图13为无定形的式I化合物的X射线粉末衍射图谱。
图14为无定形的式I化合物的DSC图谱。
图15为无定形的式I化合物的TGA图谱。
图16为式I化合物的无定形的DVS曲线。
图17为式I化合物的晶型A的DVS曲线。
图18为式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II的DVS曲线。
图19为1,5-萘二磺酸盐晶型I,晶型II和晶型III的关系相图。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步详细说明。但不应该将此理解为本发明的上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1:式I化合物晶型A的制备
实施例1.1:将0.5ml的乙酸异丙酯/正庚烷(1:4,v/v)混合溶剂加入20mg的式I化合物中,该悬浊液在室温下搅拌,直到有固体析出,离心分离得到式I化合物晶型A。
实施例1.2:将0.5ml的甲苯/正己烷(1:4,v/v)混合溶剂加入20mg的式I化合物中,该悬浊液在室温下搅拌,直到有固体析出,离心分离得到式I 化合物晶型A。
实施例1.3:将0.5ml的乙酸异丙酯/正庚烷(1:4,v/v)混合溶剂加入20mg的式I化合物中,该悬浊液在50℃下搅拌,直到有固体析出,离心分离得到式I化合物晶型A。
实施例1.4:将0.5ml的甲苯/正己烷(1:4,v/v)混合溶剂加入20mg的式I化合物中,该悬浊液在50℃下搅拌,直到有固体析出,离心分离得到式I化合物晶型A。
实施例1.5:将0.5ml的正己烷加入20mg的式I化合物中,该悬浊液在50℃下搅拌,直到有固体析出,离心分离得到式I化合物晶型A。
实施例1.6:将0.5ml的甲基叔丁基醚/正庚烷(1:4,v/v)混合溶剂加入20mg的式I化合物中,该悬浊液在50℃下搅拌,直到有固体析出,离心分离得到式I化合物晶型A。
实施例1.7:将0.5ml的甲醇/水(1:4,v/v)混合溶剂加入20mg的式I化合物中,该悬浊液在50℃下搅拌,直到有固体析出,离心分离得到式I化合物晶型A。
实施例1.8:将0.5ml的甲基叔丁基醚/正己烷(1:4,v/v)混合溶剂加入20mg的式I化合物中,该悬浊液在50℃下搅拌,直到有固体析出,离心分离得到式I化合物晶型A。
实施例1.9:在60℃的条件下,将0.4ml的乙酸异丙酯/正庚烷(1:4,v/v)混合溶剂加入10mg的式I化合物中,溶解至清后缓慢降温24小时至5℃,得到固体将其分离式I化合物晶型A。
实施例1.10:在50℃的条件下,将0.5ml的甲基叔丁基醚加入10mg的式I化合物中,溶解至清后,将得到的澄清液放置室温使其快速降温至5℃,得到固体将其分离式I化合物晶型A。
实施例1.11:称取约10mg式I化合物至3mL玻璃瓶中,取2mL乙醇于20mL玻璃瓶中,然后将装有式I化合物的3mL玻璃瓶放入20mL的玻璃瓶中,封住大瓶瓶口,让溶剂气体扩散至样品中从而诱发相变得到式I化合物晶型A。
实施例1.12:将15ml的乙酸乙酯/正己烷(1:4,v/v)混合溶剂加入670mg的式I化合物中,该悬浊液在50℃下搅拌,直到有固体析出,离心分离得到470mg式I化合物晶型A。
实施例1.13:将3.9kg式I化合物用乙酸乙酯(4.5kg)于50℃加热全溶,降至30℃,无固体析出,滴加正庚烷(12.0kg),待刚出现浑浊时加入5g晶种,继续搅拌4小时,直至形成良好分散的悬浊液,过滤得到式I化合物晶型A。
实施例2:式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶合型I的制备
往1g式I化物的40ml乙醇溶液中,加入20ml的0.1mol/L的1,5-萘二磺酸的乙醇溶液,在室温搅拌得到固体,将其分离得到式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I。
实施例3:式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II的制备
往554mg式I化合物的2.75ml异丙醇/水(体积比19:1)体系中,加入3.57ml的0.3mol/L的1,5-萘二磺酸的异丙醇/水(体积比19:1)溶液,在5℃搅拌得到固体,将其分离得到式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II。
实施例4:式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III的制备
式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I的样品经加热至100℃且恒温5分钟,缓慢降至室温后脱去溶剂得到式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III。
实施例5:样品表征
使用以下分析技术及其组合来确定制备的固体相的物理性质。
X射线粉末衍射(XRPD)图谱在PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集,典型的XRPD参数列于表7中。
表7
Figure BDA0000863228300000251
热重分析(TGA)图谱在TA Q500热重分析仪上采集,表8列出了典型的试验参数。
表8
Figure BDA0000863228300000252
差示扫描量热法(DSC)图谱在TA Q200差示扫描量热仪采集,表9列出 了典型的试验参数。
表9
Figure BDA0000863228300000261
动态水分吸附(DVS)曲线在英国SMS(Surface Measurement Systems)公司的DVSIntrinsic仪器上采集。在25℃时的相对湿度用氯化锂(LiCl),硝酸镁[Mg(NO3)2]和氯化钾(KCl)的潮解点校正。DVS测试参数列于表10中。
表10
Figure BDA0000863228300000262
实施例6:药代动力学
本发明所述式I化合物的晶型A与无定形的式I化合物在SD大鼠体内的药代动力学参数进行了比较,采用给SD大鼠灌胃和静脉注射两种给药方式,口服剂量为10mg/kg,注射剂量为5mg/kg,结果显示式I化合物的晶型A较无定形具有更高的口服生物利用度。具体药代动力学参数如表11所示:
表11
Figure BDA0000863228300000271
实施例7:加速稳定性实验
本发明所述化合物的加速稳定性试验条件为分别称取30mg的样品,在室温/光照(4500±500Lx),室温/避光,25℃/60%RH和40℃/75%RH下放置一周后取出样品利用HPLC检测样品的纯度。实验结果表明相对于式I化合物的无定形,式I化合物的晶型A,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐型I和式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II具有相对更好的化学稳定性。其实验数据如表12所示:
表12
Figure BDA0000863228300000281
实施例7:溶解度实验
本发明所述化合物的溶解度实验的条件为每个样品称量约10mg至2mL的离心管中,分别加入1mL水,放置在37℃的恒温摇床上。于1小时,4小时和24小时后离心过滤,得到澄清溶液,HPLC检测其溶解度。结果表明相对于式I化合物的无定形,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐型I和式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II具有相对更好的水溶性。实验结果如表13所示:
表13
Figure BDA0000863228300000282
表格里面的数据浓度为ug/ml
实施例8:提纯实验
根据专利WO2012/119559的方法合成了无定形的式I化合物,通过一次柱层析提纯可以得到96.0%的纯度,分别通过下述条件转化为式I化合物的晶型A,式I化合物的1,5-萘二磺酸盐型I和式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II可以对无定形的式I化合物进一步提纯。
成式I化合物的晶型A提纯:将5ml的乙酸乙酯/正己烷(1:4,v/v)混合溶剂加入500mg的上述纯度96%的无定形式I化合物中,室温下搅拌直到有固体析出,过滤分离得到296mg式I化合物晶型A,为黄色固体,纯度99.0%。
成式I化合物的1,5-萘二磺酸盐型I提纯:往100mg式I化物的4ml乙醇溶液中,加入2ml的0.1mol/L的1,5-萘二磺酸的乙醇溶液,在室温搅拌直到有固体析出,将其分离得到80mg式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,为淡黄色固体,纯度99.0%。
成式I化合物的1,5-萘二磺酸盐型II提纯:往554mg上述纯度96%的无定形式I化合物的2.75ml异丙醇/水(体积比19:1)体系中,加入3.57ml的0.3mol/L的1,5-萘二磺酸的异丙醇/水(体积比19:1)溶液,在5℃搅拌直到有固体析出,将其分离得到783mg式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,为淡黄色固体,纯度98.7%。

Claims (17)

1.式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,其特征在于,所述晶型I的X射线粉末衍射图中具有以下的峰:5.8±0.2 2θ,6.0±0.2 2θ,8.7±0.2 2θ,9.1±0.2 2θ,15.3±0.2 2θ,15.8±0.2 2θ,20.6±0.2 2θ,21.5±0.2 2θ,24.8±0.2 2θ,
Figure FDA0002907292860000011
2.根据权利要求1所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,其特征在于,所述晶型I的X射线粉末衍射如图4所示。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I,其特征在于,其差示扫描量热法(DSC)曲线如图5所示,或其热重分析(TGA)曲线如图6所示。
4.式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,其特征在于,所述晶型II的X射线粉末衍射图中具有以下的峰:8.3±0.2 2θ,13.1±0.2 2θ,16.9±0.2 2θ,18.9±0.2 2θ,19.5±0.2 2θ,22.2±0.2 2θ,23.4±0.2 2θ,24.2±0.2 2θ,26.5±0.2 2θ,
Figure FDA0002907292860000012
5.根据权利要求4所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,其特征在于,所述晶型II的X射线粉末衍射如图7所示。
6.根据权利要求4或5所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型II,其特征在于,其差示扫描量热法(DSC)曲线如图8所示或其热重分析(TGA)曲线如图9所示。
7.式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III,其特征在于,所述晶型III的X射线粉末衍射图中具有以下的峰:6.6±0.2 2θ,11.0±0.2 2θ,12.6±0.2 2θ,13.4±0.2 2θ,14.8±0.22θ,15.5±0.2 2θ,16.6±0.2 2θ,18.1±0.2 2θ,23.6±0.2 2θ,
Figure FDA0002907292860000021
8.根据权利要求7所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III,其特征在于,其X射线粉末衍射如图10所示。
9.根据权利要求7或8所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型III,其特征进一步在于其差示扫描量热法(DSC)曲线如图11所示或其热重分析(TGA)曲线如图12所示。
10.含有权利要求1至9中任一项所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III以及赋形剂和/或辅料的药物
Figure FDA0002907292860000022
11.一种包含权利要求1至9中任一项所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III的药物组合物。
12.根据权利要求11的药物组合物,其中原料药中存在至少50重量%的所述晶型。
13.根据权利要求11的药物组合物,其中原料药中存在至少5重量%的所述晶型。
14.根据权利要求11至13任一项的药物组合物,其适合于通过选自口服、肠胃外、局部、透皮和经肺的途径给药。
15.根据权利要求11至13任一项的的药物组合物,其为选自以下口服剂型:丸剂、片剂、胶囊、乳剂、混悬剂、颗粒剂和锭剂。
16.权利要求1至9中任一项所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III在制备雄性激素受体拮抗剂药物中的应用
Figure FDA0002907292860000023
17.权利要求1至9中任一项所述的式I化合物的1,5-萘二磺酸盐晶型I、晶型II或晶型III在制备治疗前列腺癌和乳腺癌的药物中的应用
Figure FDA0002907292860000031
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