CN101889010A - 异*唑-吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的异唑-吡啶衍生物，其中：X是O或NH；R1是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被1、2或3个卤素取代，R2是H或CH3或CF3；R3、R4、R5和R6各自独立地是H、任选地被取代的C1-7烷基、任选地被取代的C1-7烷氧基、CN、卤素、NO2、S-C1-7烷基、S(O)-C1-7烷基、任选地被取代的苄氧基、-C(O)-Ra、-C(O)-NRbRc或其可药用盐。所述化合物在GABA Aα5受体结合位点具有活性，且可用于治疗认知障碍诸如阿尔茨海默病。
Description
本发明涉及对GABAAα5受体结合位点有亲和性和选择性的异噁唑-吡啶衍生物、其制备、包含其的药物组合物及它们作为药物的应用。本发明的活性化合物用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。
本发明特别涉及式I的异噁唑-吡啶衍生物：
其中X、R1至R6如权利要求1中所描述。
主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：(1)GABAA受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员和(2)GABAB受体，它们是G-蛋白偶联受体家族成员。GABAA受体复合体(膜结合的异五聚体蛋白聚合物)主要由α、β和γ亚单位组成。
目前已经克隆了总共21种GABAA受体的亚单位并对其进行了测序。构建重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)，所述的重组GABAA受体可以非常接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABAA受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂
结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABAA受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中证明苯并二氮杂受体逆激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它的常规苯并二氮杂
受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，其阻止了它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABAA受体亚单位中是非选择性的，而在GABAAα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对无活性的GABAAα5受体的部分或完全逆激动剂可以用于提供用于增强认知能力的药物而具有降低的或没有促惊厥活性。也可能应用在GABAAα1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但在功能上对含有α5的亚单位有选择性的GABAAα5逆激动剂。但是，优选对GABAAα5亚单位有选择性并且在GABAAα1、α2和α3受体结合位点相对无活性的逆激动剂。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐、以上提及的化合物的制备方法、含有它们的药物及其制备方法，以及以上提及的化合物在控制或预防疾病、特别是在先前涉及的那些类型的疾病和障碍中的用途或相应的药物的制备中的用途。
本发明最优选的适应症是阿尔茨海默病。
应用本说明书中所应用的通用术语的以下定义，而不考虑所述的术语是单独出现还是组合出现。
用于本文的术语“烷基”是指包含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。
术语“卤代-C1-7-烷基”、“C1-7-卤代烷基”或“任选地被卤素所取代的C1-7-烷基”是指如上文所定义的C1-7-烷基，其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子所替代，卤素原子优选氟或氯，最优选氟。卤代-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子、特别是1、2或3个氟或氯原子所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及通过下文的实施例中所具体阐述的那些基团。优选的卤代-C1-7-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。
术语“羟基-C1-7-烷基”、“C1-7-羟基烷基”或“任选地被羟基所取代的C1-7-烷基”是指如上文所定义的C1-7-烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羟基所替代。羟基-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个羟基、特别是1、2或3个羟基、优选一个羟基所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及通过下文的实施例中所具体阐述的那些基团。
术语“氰基-C1-7-烷基”、“C1-7-氰基烷基”或“任选地被氰基所取代的C1-7-烷基”是指如上文所定义的C1-7-烷基，其中烷基的至少一个氢原子被氰基所替代。氰基-C1-7-烷基的实例包括但不限于被一个或多个氰基、优选1、2或3个、更优选一个氰基所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及通过下文的实施例中所具体阐述的那些基团。
术语“烷氧基”是指基团-O-R，其中R是如上文所定义的烷基。
术语“芳基”是指一价的芳族碳环系统，优选指苯基或萘基，更优选指苯基。芳基如本文所述任选地被取代。如无进一步说明，苯基可任选地被一个或多个、特别是1、2或3个、更优选1或2个选自以下的取代基所取代：卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
术语“芳族的”是指依据休克尔法则的芳香性。当π-电子的数目等于4n+2(n是0或任意正整数)时，环状分子遵守休克尔法则。
术语“卤代”或“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“C1-7-卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上文所定义的C1-7-烷氧基，其中烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟所替代。卤代-C1-7-烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子、特别是1、2或3个氟或氯原子所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及通过下文的实施例中所具体阐述的那些基团。优选的卤代-C1-7-烷氧基例如是如上文所述被取代的二氟-或三氟-甲氧基或一乙氧基，优选-OCF3。
术语“环烷基”是指具有3至7个、优选3至6个环碳原子的一价的饱和环烃基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的一价的3至7元饱和单环。优选1或2个环杂原子。优选4至6元杂环烷基或5至6元杂环烷基，其各自包含1或2个选自N、O或S的环杂原子。杂环烷基的实例为四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基或哌嗪基。因此“杂环烷基”是如下文定义的“杂环基”的一个亚类。杂环烷基如本文所述地任选地被取代。
术语“杂芳基”是指一价的芳族5-或6-元单环，其包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子是C。优选地，5-或6-元杂芳基环包含1或2个环杂原子。优选6-元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基。优选的杂芳基是吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基或1，2，4-噁二唑基。
术语“杂环基”或“杂环基部分”是指一价的饱和的或部分饱和的3-至7-元单环或9-至10-元双环系统，其中1、2、3或4个环碳原子被N、O或S所替代，并且在所述环系统的饱和或部分饱和的环上具有连接点。因此所述双环杂环基部分包括与饱和环发生增环反应的芳环。当适合时，“杂环基部分”还包括以下情况：两个基团R’和R”与它们所连接的氮一起形成这样的杂环基部分。杂环基的实例包括但不限于四氢吡啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、氧杂环丁基、异噁唑烷基、二氢哒嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基，以及吗啉基、硫吗啉基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶基、六氢噻喃基或6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1]庚基。
被取代的杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁-3-醇、3-氧代异噁唑烷基、3-氧代-二氢哒嗪基、6-甲基-3-氧代-二氢哒嗪基、2，2-二甲基-四氢吡喃基、四氢噻喃基二氧化物、N-甲基-哌啶基、N-乙基-哌啶基、N-异丙基-哌啶基、N-苄基-哌啶基、哌啶-1-基-乙酸叔丁酯、哌啶-1-基-乙酸乙酯、哌啶-1-基-乙酸、N-(1-乙基氨基甲酰基甲基-哌啶基)、N-(1-环丙基氨基甲酰基甲基哌啶基)、N-{1[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)甲基]哌啶基}、N-{1-[(2-羟基乙基氨基甲酰基)甲基]哌啶基}、N-{1-[(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)甲基]哌啶基}，以及2-氧代-吡咯烷基、4，4-二氟-哌啶基、二氧代硫吗啉基、3，3-二甲基-吗啉基或1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶基。
术语“螺环杂环”是指饱和的双环系统，其中的两个环具有一个共同的碳原子。螺环杂环可以是7-至12-元、优选7-至11-元。螺环杂环的实例例如2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基。螺环杂环可如本文所述任选地被取代。
当涉及杂环烷基、杂环基上或杂环上的取代基时，术语“氧代”是指连接于环的氧原子。因此“氧代”可代替一个碳原子上的两个氢原子，或其可以只是连接于硫，使得所述硫以氧化的形式存在，即所述硫带有一个或两个氧。
当指取代基的数量时，术语“一个或多个”是指一个取代基至最高可能数目的取代基，即一个氢被取代基代替至所有的氢被取代基代替。因此，优选1、2或3个取代基。
术语“可药用盐”或“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
通常，本申请所使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，其是用于生成IUPAC系统命名的一种Beilstein Institute计算机化的系统。
具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中：
X是O或NH；
R1是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被1、2或3个卤素取代，
R2是H或CH3或CF3；
R3、R4、R5和R6各自独立地是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，其任选地被一个或多个卤素取代，
CN，
卤素，
NO2，
S-C1-7烷基、S(O)-C1-7烷基
苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
-C(O)-Ra、其中Ra是羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、甲基、-(CH2)t-羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
且t是0、1、2、3、4、5或6，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u是2、3、4、5或6，
-CHRi-C(O)ORii，其中Ri是H、苄基或C1-4烷基，且Rii是H或C1-7烷基，
-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2-C3-7环烷基
-(CH2CH2O)vRiii，其中v是1至3，且Riii是H或C1-7烷基，
-(CH2)w-杂芳基或-(CH2)w-芳基，其各自任选地被一个或多个E取代，且其中w是0、1、2、3或4，
-(CH2)x-杂环基，其中x是0、1、2、3或4，且其中杂环基任选地被一个或多个以下的基团取代：
氧代，
C1-7烷基，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
CN，
苄基，其任选地被一个或多个E取代，
-(CH2)y-C(O)Riv，其中y是0、1、2、3或4，且Riv是羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基，
-(CH2)z-C(O)NRvRvi或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7烷基或
-(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7烷基，其中z是0、1、2、3或4，且Rv和Rvi独立地是：
氢
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、OH或CN取代，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
5-或6-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基部分，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元螺环杂环，其任选地被一个或多个A取代；
条件是Rb和Rc不同时是H，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基、苄氧基或C1-4卤代烷基；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
在式I化合物的某些实施方案中，X是O或NH。这些供选方案各自可与本文所公开的任意其他实施方案组合。
此外，应理解本文所公开的与特定R1至R6的基团相关的每个实施方案可与本文所公开的与另外的R1至R6的基团相关的任何其它的实施方案组合。
在式I化合物的某些实施方案中，R1是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被1、2或3个卤素取代。优选地卤素取代基是氯或氟。优选地，苯基任选地被1、2或3个、更优选1或2个选自氯或氟的卤素取代基取代。因此，就与异噁唑的连接位置而言，所述卤素取代基位于苯基的邻、间或对位或位于苯环的间和对位。
在式I化合物的某些实施方案中，R2是甲基或三氟甲基。
在式I化合物的某些实施方案中，R3、R4、R5和R6如上文所定义。
在式I化合物的某些实施方案中，R3是H、卤素、CN或C1-7烷基。优选地，R3是H、CN或C1-4烷基。更优选地，R3是H、CN或甲基。
在式I化合物的某些实施方案中，R6是H、卤素、CN或C1-7烷基。优选地，R6是H、卤素或C1-4烷基，更优选地，R6是H、Br或C1-4烷基。甚至更优选地，R6是H、Br或甲基。
在式I化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地如上文所定义。
在式I化合物的某些实施方案中，R4和R5各自独立地如上文所定义，且R3和R6各自独立地是H、卤素、CN或C1-7烷基。
在式I化合物的某些实施方案中，R4或R5、特别是R4是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，其任选地被一个或多个卤素取代，
CN，
卤素，
NO2，
S-C1-7烷基、S(O)-C1-7烷基
苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
-C(O)-Ra，其中Ra是羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、甲基、-(CH2)t-羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
且t是0、1、2、3、4、5或6，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u是2、3、4、5或6，
-CHRi-C(O)ORii，其中Ri是H、苄基或C1-4烷基，且Rii是H或C1-7烷基，
-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2-C3-7环烷基，
-(CH2CH2O)v Riii，其中v是1至3，且Riii是H或C1-7烷基，
-(CH2)w-杂芳基或-(CH2)w-芳基，其各自任选地被一个或多E取代，且其中w是0、1、2、3或4，
-(CH2)x-杂环基，其中x是0、1、2、3或4，且其中杂环基任选地被一个或多个以下的取代基取代：
氧代，
C1-7烷基，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
CN，
苄基，其任选地被一个或多个E取代，
-(CH2)y-C(O)Riv，其中y是0、1、2、3或4，且Riv是羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基，
-(CH2)z-C(O)NRvRvi或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7烷基或
-(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7烷基，其中z是0、1、2、3或4，且Rv和Rvi独立地是：
氢，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、OH或CN取代，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
5-或6-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基部分，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元的螺环杂环，其任选地被一个或多个A取代；
条件是Rb和Rc不同时是H，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基、苄氧基或C1-4卤代烷基；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基；或其可药用盐。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，其任选地被一个或多个卤素取代，
CN，
卤素，
NO2，
S-C1-7烷基、S(O)-C1-7烷基。
苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
-C(O)-Ra，其中Ra是羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是：
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、甲基、-(CH2)t-羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，且t是0、1、2、3、4、5或6，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u是2、3、4、5或6，
-CHRi-C(O)ORii，其中Ri是H、苄基或C1-4烷基，且Rii是H或C1-7烷基，
-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2-C3-7环烷基，
-(CH2CH2O)vRiii，其中v是1至3，且Riii是H或C1-7烷基，
-(CH2)w-杂芳基或-(CH2)w-芳基，其任选地被一个或多个E取代，且其中w是0、1、2、3或4，
-(CH2)x-杂环基，其中x是0、1、2、3或4，且其中杂环基任选地被一个或多个以下的取代基取代：
氧代，
C1-7烷基，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
CN，
苄基，其任选地被一个或多个E取代，
-(CH2)y-C(O)Riv，其中y是0、1、2、3或4，且Riv是羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基，
-(CH2)z-C(O)NRvRvi或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7烷基或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7烷基，其中z是0、1、2、3或4，且Rv和Rvi独立地是：
氢，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、OH或CN取代，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
5-或6-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基部分，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元的螺环杂环，其任选地被一个或多个A取代；
条件是Rb和Rc不同时是H，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基、苄氧基或C1-4卤代烷基；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基；
或其可药用盐。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是H。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、氰基或羟基取代。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是CN.
在式I化合物的某些实施方案中，R4是卤素。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是NO2。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是-C(O)-Ra，其中Ra是羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，其中E如上文所描述。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代。优选地，在该实施方案中R4是3-至7-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代。A如上文所描述。作为该实施方案的实例，R4是氧杂环丁基，其被一个OH取代。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是
-C(O)-NRbRc，其中Rb是H或C1-7烷基，且Rc是
H，条件是Rb和Rc不同时是H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、甲基、-(CH2)t-羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，且t是0、1、2、3、4、5或6，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u是2、3、4、5或6，
-CHRi-C(O)ORii，其中Ri是H、苄基或C1-4烷基，且Rii是H或C1-7烷基，
S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2-C3-7环烷基
-(CH2CH2O)vRiii，其中v是1至3，且Riii是H或C1-7烷基，
-(CH2)w-杂芳基或-(CH2)w-芳基，其任选地被一个或多个E取代，且其中w是0、1、2、3或4，
-(CH2)x-杂环基，其中x是0、1、2、3或4，且其中杂环基任选地被一个或多个以下的取代基取代：
氧代，
C1-7烷基，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
CN，
苄基，其任选地被一个或多个E取代，
-(CH2)y-C(O)Riv，其中y是0、1、2、3或4，且Riv是羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基，
-(CH2)z-C(O)NRvRvi或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7烷基或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7烷基，其中z是0、1、2、3或4，且Rv和Rvi独立地是：
氢，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、OH或CN取代，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
5-或6-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基部分，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元的螺环杂环，其任选地被一个或多个A取代；
条件是Rb和Rc不同时是H，
且其中：
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基、苄氧基或C1-4卤代烷基；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基；
在该实施方案中杂芳基的实例包括吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基或1，2，4-噁二唑基，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的E取代。
-(CH2)x-杂环基中的杂环基的实例包括四氢吡啶基、异苯并二氢吡喃基、氧杂环丁基、异噁唑烷基、二氢哒嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基或吡咯烷基，其任选地各自如上文所述被取代。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基部分，其任选地被一个或多个如本文所定义的A取代。
该实施方案中杂环基的实例包括吗啉基、硫吗啉基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并-[4，3-a]吡嗪基或4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]嘧啶基，其各自任选地被一个或多个如本文所定义的A取代。
在式I化合物的某些实施方案中，R4是-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元的螺环杂环，其任选地被一个或多个如本文所定义的A取代。
7-元螺环杂环的实例包括2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基，其任选地被一个或多个如本文所定义的A取代。
在式I化合物的某些实施方案中，R5是
H，
C1-7烷基，其任选地任选地被一个或多个卤素、羟基或CN取代，苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
H，
3-7-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
在式I化合物的某些实施方案中，R5是
H，
CF3，
苄氧基，
四氢吡啶基，其任选地被一个甲基取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是H或吗啉基。
在本发明的某些实施方案中，R4如上文实施方案中的任何一个所述，R5是H或CF3，R3和R6是H、卤素、CN或C1-7烷基。
在本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5和R6不同时是氢。
本发明的某个实施方案包括式I化合物：
其中：
X是O或NH；
R1是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被1、2或3个卤素取代，
R2是H或CH3或CF3；
R4是：
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，其任选地被一个或多个卤素取代，
CN，
卤素，
NO2，
S-C1-7烷基、S(O)-C1-7烷基
苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
-C(O)-Ra，其中Ra是羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是：
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、甲基、-(CH2)t-羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，且t是0、1、2、3、4、5或6，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u是2、3、4、5或6，
-CHRi-C(O)ORii，其中Ri是H、苄基或C1-4烷基，且Rii是H或C1-7烷基，
-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2-C3-7环烷基
-(CH2CH2O)vRiii，其中v是1至3，且Riii是H或C1-7烷基，
-(CH2)w-杂芳基或-(CH2)w-芳基，其各自任选地被一个或多个E取代，且其中w是0、1、2、3或4，
-(CH2)x-杂环基，其中x是0、1、2、3或4，且其中杂环基被一个或多个以下的取代基取代：
氧代，
C1-7烷基，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
CN，
苄基，其任选地被一个或多个E取代，
-(CH2)y-C(O)Riv，其中y是0、1、2、3或4，且Riv是羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基，
-(CH2)z-C(O)NRvRvi或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7烷基或
-(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7烷基，其中z是0、1、2、3或4，且Rv和Rvi独立地是：
氢，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、OH或CN取代，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
5-或6-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基部分，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元的螺环杂环，其任选地被一个或多个A取代；
条件是Rb和Rc不同时是H，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基、苄氧基或C1-4卤代烷基；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基；
R5是H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、羟基或CN取代，苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
H，条件是Rb和Rc不同时是H，
3-至7-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
R3和R6是H、卤素、CN或C1-7烷基；
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；且
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基，
或其可药用盐。
本发明进一步的实施方案是式I化合物：
其中：
X是O或NH；
R1是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被1、2或3个卤素取代，
R2是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，其任选地被一个或多个卤素取代，
CN，
卤素，
NO2，
苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
-C(O)-Ra，其中Ra是羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，且t是0、1、2、3或4，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u是2、3、4、5或6，
-CHRi-C(O)ORii，其中Ri是H或C1-4烷基，且Rii是H或C1-7烷基，
-(CH2CH2O)vRiii，其中v是1至3，且Riii是H或C1-7烷基，
-(CH2)w-杂芳基或-(CH2)w-芳基，其各自任选地被一个或多个E取代，且其中w是0、1、2、3或4，
-(CH2)x-杂环基，其中x是0、1、2、3或4，且其中杂环基任选地被一个或多个以下的取代基取代：
氧代，
C1-7烷基，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
CN，
苄基，其任选地被一个或多个E取代，
-(CH2)y-C(O)Riv，其中y是0、1、2、3或4，且Riv是羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基，
-(CH2)z-C(O)NRvRvi，其中z是0、1、2、3或4，且Rv和Rvi独立地是
氢，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、OH或CN取代，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
5-或6-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基部分，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元的螺环杂环，其任选地被一个或多个A取代；
-NRdRe，其中Rd和Re各自独立地是
氢，
C1-7烷基，
-C(O)C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素取代，
-C(O)(CH2)m-O-C1-7烷基，其中m是0、1、2、3、4、5或6，
-C(O)C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)CH2C(O)OC1-7-烷基，
-C(O)Rvii，其中Rvii是苯基或5-至6-元杂芳基，
其各自任选地被一个或多个E取代，
-C(O)-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
-C(O)-Rviii，其中Rviii是3-至7-元杂环基，
其任选地被一个或多个A取代；
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基；或其可药用盐。
本发明优选的式I化合物是下文给出的实施例中例举的那些。特别优选的是：
2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶，
N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-乙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-氟-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2，2-二氟-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(R，S)-N-(2-羟基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(3-甲氧基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-乙基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(4-氰基-噻唑-2-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-吡啶-2-基甲基-烟酰胺，
N-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丁基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环戊基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
(R，S)-N-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1，1-二氧代-六氢-1，6-噻喃-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-烟酰胺，
N-(1-乙基-哌啶-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1-乙基-哌啶-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-{1-[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-烟酰胺，
N-{1-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
4-苄氧基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶，
1-甲基-2′-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-1，2，3，6-四氢-[4，4′]联吡啶，
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-异烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-烟酰胺，
5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-异丙基-5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-呋喃-3-基甲基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸异丙基酯，
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺，
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
3-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-氧杂环丁-3-醇，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-甲酮，
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮，
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺，
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺，
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-异丙基-烟酰胺，
N-环丙基-6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺，
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-甲氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-烟酰胺，
(4-羟基-哌啶-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-异丙氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
N-(2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1-羟基-环丙基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2R)和(1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(S)-四氢-呋喃-3-基-烟酰胺，
N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1R，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1R，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-烟酰胺，
N-(3-羟基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，
(2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，
N-(2，3-二羟基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(3-羟基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(4-羟基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(5-羟基-戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(6-羟基-己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
N-(3-苄氧基-环丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
(S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸甲酯，
(顺式或反式)-N-(3-苄氧基-环丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
N-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
丁-1-磺酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
环丙烷磺酸甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
1-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮，
N-(1-甲基-环丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
氮杂环丁-1-基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
N-(1-氰基-环丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-烟酰胺，
5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶，
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶，
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-甲基硫烷基-吡啶，
5-甲亚磺酰基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶，
6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
N-异丙基-6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
N-异丙基-6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
乙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸，
(2-羟基-乙基)-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(2-甲氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-异丙基-烟酰胺，
环丙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基](2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
环丙基甲基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮，
乙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-甲基-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-环丙基-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-环丙基甲基-烟酰胺，
{6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-甲酮，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
{6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮，
{6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯，
N-异丙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
N-乙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-甲基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮，
N-(2-羟基-乙基)-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(1-羟基-环丙基甲基)-烟酰胺，
N-(1，1-二氧代-四氢-1，6-噻吩-3-基)-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺，
3-({6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺和6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-乙基)-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-乙基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-异丙基-烟酰胺，
环丙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
乙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺或
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-甲基-烟酰胺。
本发明的式I化合物(X＝O)及其可药用盐能通过包括以下步骤的方法制备：
a)将式II化合物(R＝卤素，a＝0、1、2或3)与三氟乙酸乙酯在适合的溶剂诸如叔丁基甲基醚中、在碱诸如甲醇钠存在下反应，
得到式III化合物：
b)将式III化合物与盐酸羟胺在适合的碱诸如氢氧化钠存在下、在适合溶剂诸如乙醇中反应得到式IV化合物：
c)将式IV化合物与三氟乙酸反应，得到式V化合物：
d)将式V化合物与碱诸如BuLi和2，2，6，6-四甲基哌啶在适合的溶剂诸如THF中反应，随后与二氧化碳反应，得到式VI化合物：
e)将式VI化合物与碱诸如三乙胺在适合的溶剂诸如THF中反应，随后与氯甲酸乙酯和还原剂诸如硼氢化钠反应，得到式VII化合物：
或者作为选择地，
f)将式VIII化合物与盐酸羟胺在适合的溶剂诸如乙醇和水中、在碱诸如氢氧化钠水溶液存在下反应，
得到式IX化合物：
g)将式IX化合物与氯化剂诸如N-氯代琥珀酰亚胺在适合的溶剂诸如DMF中反应，得到式X化合物：
h1)然后，或者将式X化合物与式XI化合物在适合的碱诸如三乙胺存在下、在适合的溶剂诸如氯仿中反应，
或者作为选择地
h2)将式X化合物与式XII化合物在适合的碱诸如三乙胺存在下、在适合的溶剂诸如乙醚中反应，
或作为选择地
h3)将式X化合物与式XIII化合物反应，
得到式XIV化合物：
i)将式XIVa化合物与还原剂诸如氢化铝锂在适合的溶剂诸如THF中反应，得到式XV化合物，或将式XIV化合物与水解剂诸如NaOH或LiOH在适合的溶剂诸如THF、MeOH或EtOH、水中反应，得到式XIVb化合物，随后将式XIVb化合物与还原剂诸如氢化铝锂或氯甲酸乙酯在硼氢化钠存在下在适合的溶剂诸如THF或水中反应，得到式XV化合物；
j1)将式VII或XIVa或XIVb化合物与式XVI化合物在适合的碱诸如氢化钠存在下、在适合的溶剂诸如THF中反应，
或作为选择地
j2)将式VII或XIV化合物与式XVII化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下、在适合的溶剂诸如THF中反应，
得到式I-a化合物(X＝O)：
其中R1至R3如对上文式I化合物所述，
并且，如果需要时，将式I化合物转化为可药用盐。
本发明的式I化合物(X＝NH)及其可药用盐能通过包括以下步骤的方法制备：
k)将式XV或VII化合物与亚硫酰二氯在适合的溶剂诸如二氯甲烷中反应，
得到式XVIII化合物：
l)将式XVIII化合物与2-氨基吡啶在适合的碱诸如KHMDS存在下、在适合的溶剂诸如THF中反应，得到式I-b化合物(X＝NH，R3-6＝H)：
m)将式XIV化合物与苯邻二甲酰亚胺在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下、在适合的溶剂诸如THF中反应，
得到式XIX化合物：
n)将式XIX化合物与肼反应，得到式XX化合物：
o)在微波辐照、升高的温度诸如160℃下将式XX化合物与6-氯烟酸甲酯在适合的碱诸如N，N-二异丙基乙胺存在下、在适合的溶剂诸如DMSO中反应，得到式I-c’化合物：
依据流程1-5，能通过标准方法制备式I化合物。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
on＝过夜
rt＝室温
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
HOBt＝N1-羟基苯并三唑
DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺
DCM＝二氯甲烷
DMAP＝N，N-二甲基氨基-4-吡啶
EtOH＝乙醇
EDAC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
TBD＝1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯
CDI＝1，1′-羰二咪唑
如上所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体并且因此可用于需要增强认知的治疗中。
根据以下给出的试验对所述化合物进行研究。
膜制备和结合试验
化合物对GABA A受体亚型的亲和性是通过竞争与HEK293细胞结合的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol，Roche)来测定的，HEK293细胞表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染)或人(瞬时转染)受体。
将细胞沉淀物悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、120mM NaCl、15mM Tris、pH 7.5；结合试验缓冲液)中，用Polytron在冰上匀化约20秒并且在4℃下离心60分钟(50000g；Sorvall；转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀物重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并且用Polytron在冰上匀化约15秒。测定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)并且等分为每份1mL并且在-80℃下保存。
放射性配体结合试验以200mL的体积(96孔板)进行，其中含有100mL细胞膜、[3H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚单位浓度为1nM，对于α5亚单位浓度为0.5nM)和浓度为10-10至3×10-6M的试验化合物。非特异性结合通过10-5M的地西泮来定义并且通常低于总结合的5％。将试验物在4℃下孵育至平衡达1小时并且应用Packard收集器通过过滤将其收集在GF/C Uni-Filter(Packard)上并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射性。应用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值并且该值是两次测定的平均值。
在以上描述的试验中测定所附实施例的化合物，并且发现优选的化合物从大鼠GABAA受体的α5亚单位上置换[3H]氟马西尼的Ki值为100nM或低于100nM。最优选的化合物的Ki值＜35nM。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位选择性地与α5亚单位结合。
hKi中的“h”是指“人”
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 1 | 36.5 | 14 | 2.5 | 27 | 2.7 | 40 | 13.8 |
| 2 | 3.1 | 15 | 5.2 | 28 | 2.8 | 41 | 9.3 |
| 3 | 31.1 | 16 | 3.9 | 29 | 3.9 | 42 | 13.7 |
| 4 | 60.8 | 17 | 7.7 | 30 | 13.1 | 43 | 12.3 |
| 5 | 13.1 | 18 | 19.4 | 31 | 2.1 | 44 | 10.1 |
| 6 | 22.2 | 19 | 13.1 | 32 | 8 | 45 | 8.4 |
| 7 | 14.2 | 20 | 21.6 | 33 | 4.9 | 46 | 13.1 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 8 | 4.3 | 21 | 2.8 | 34 | 6.3 | 47 | 11.8 |
| 9 | 2.9 | 22 | 4.6 | 35 | 9.4 | 48 | 38 |
| 10 | 4.4 | 23 | 6.5 | 36 | 9.9 | 49 | 12.1 |
| 11 | 2 | 24 | 35 | 37 | 7.3 | 50 | 20.2 |
| 12 | 2.2 | 25 | 20.2 | 38 | 43.5 | 51 | 50.8 |
| 13 | 2.6 | 26 | 1.3 | 39 | 5 | 52 | 16.8 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 53 | 23.6 | 73 | 20.9 | 93 | 1.7 | 113 | 20.9 |
| 54 | 25.6 | 74 | 28.1 | 94 | 48.1 | 114 | 42.6 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 55 | 22.8 | 75 | 29.9 | 95 | 45.6 | 115 | 4.5 |
| 56 | 35.1 | 76 | 11.7 | 96 | 13.4 | 116 | 22.3 |
| 57 | 32.1 | 77 | 4.6 | 97 | 27.4 | 117 | 2.1 |
| 58 | 37.8 | 78 | 40.7 | 98 | 7.8 | 118 | 1.3 |
| 59 | 55.4 | 79 | 68.1 | 99 | 8.1 | 119 | 0.7 |
| 60 | 38.7 | 80 | 44.4 | 100 | 7.6 | 120 | 1.1 |
| 61 | 18.4 | 81 | 15.1 | 101 | 3.9 | 121 | 0.8 |
| 62 | 14.6 | 82 | 16.8 | 102 | 19.5 | 122 | 2.9 |
| 63 | 10.7 | 83 | 4.7 | 103 | 16.2 | 123 | 5.4 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 64 | 34.4 | 84 | 4.5 | 104 | 39.5 | 124 | 7.5 |
| 65 | 24.4 | 85 | 9.8 | 105 | 1.2 | 125 | 2.7 |
| 66 | 1.4 | 86 | 3.6 | 106 | 1.5 | 126 | 4.7 |
| 67 | 47.3 | 87 | 4.6 | 107 | 0.7 | 127 | 2.4 |
| 68 | 18.6 | 88 | 17.4 | 108 | 1.1 | 128 | 88.5 |
| 69 | 2.95 | 89 | 3 | 109 | 0.8 | 129 | 24.3 |
| 70 | 53.1 | 90 | 3.2 | 110 | 13 | 130 | 30.8 |
| 71 | 80.8 | 91 | 2.3 | 111 | 10.4 | 131 | 34 |
| 72 | 19.3 | 92 | 41.3 | 112 | 4.7 | 132 | 28.3 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 133 | 41.6 | 153 | 65.7 | 173 | 5.9 | 193 | 2.3 |
| 134 | 23.8 | 154 | 53.2 | 174 | 7.6 | 194 | 2.1 |
| 135 | 22.1 | 155 | 24 | 175 | 3.7 | 195 | 1.7 |
| 136 | 57 | 156 | 29.8 | 176 | 7.4 | 196 | 0.7 |
| 137 | 19.8 | 157 | 26.3 | 177 | 6.5 | 197 | 11 |
| 138 | 33.3 | 158 | 31.7 | 178 | 29.2 | 198 | 6.5 |
| 139 | 16.5 | 159 | 27.9 | 179 | 9.4 | 199 | 2.8 |
| 140 | 57.8 | 160 | 87.3 | 180 | 7.2 | 200 | 3.9 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 141 | 22.5 | 161 | 27.4 | 181 | 19.2 | 201 | 1.7 |
| 142 | 33.5 | 162 | 10.4 | 182 | 10.1 | 202 | 1.6 |
| 143 | 38.4 | 163 | 37.3 | 183 | 10 | 203 | 4.8 |
| 144 | 12.5 | 164 | 5.9 | 184 | 7.8 | 204 | 4.4 |
| 145 | 58.9 | 165 | 10.6 | 185 | 4.5 | 205 | 4 |
| 146 | 5.9 | 166 | 8.8 | 186 | 2.3 | 206 | 1.8 |
| 147 | 4.1 | 167 | 69.3 | 187 | 73.4 | 207 | 10.9 |
| 148 | 7.1 | 168 | 17.8 | 188 | 7.7 | 208 | 0.7 |
| 149 | 4.5 | 169 | 15.4 | 189 | 41.3 | 209 | 2.3 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 150 | 5.6 | 170 | 19.4 | 190 | 1 | 210 | 5 |
| 151 | 84.5 | 171 | 14.9 | 191 | 5 | 211 | 2.7 |
| 152 | 39.7 | 172 | 25.9 | 192 | 2.9 | 212 | 2 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 213 | 1.6 | 233 | 32.2 | 253 | 0.8 | 273 | 0.6 |
| 214 | 4.3 | 234 | 0.6 | 254 | 4.1 | 274 | 14.6 |
| 215 | 2.3 | 235 | 1.9 | 255 | 0.8 | 275 | 1.1 |
| 216 | 4.5 | 236 | 36.7 | 256 | 0.8 | 276 | 10.1 |
| 217 | 8.4 | 237 | 1.1 | 257 | 0.5 | 277 | 1.5 |
| 218 | 2 | 238 | 34.9 | 258 | 1.3 | 278 | 1.6 |
| 219 | 2.2 | 239 | 3.6 | 259 | 0.7 | 279 | 1.3 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 220 | 2.6 | 240 | 13.9 | 260 | 0.5 | 280 | 1.1 |
| 221 | 4.1 | 241 | 16 | 261 | 26.5 | 281 | 4 |
| 222 | 8.2 | 242 | 37.3 | 262 | 5.2 | 282 | 6.8 |
| 223 | 26.1 | 243 | 2.9 | 263 | 2.4 | 283 | 22.3 |
| 224 | 41.9 | 244 | 5.1 | 264 | 2.3 | 284 | 0.5 |
| 225 | 20.2 | 245 | 3.3 | 265 | 27.3 | 285 | 1.1 |
| 226 | 2.6 | 246 | 1.1 | 266 | 4.3 | 286 | 2 |
| 227 | 48 | 247 | 17.7 | 267 | 9.3 | 287 | 19.2 |
| 228 | 37.1 | 248 | 28.1 | 268 | 3.3 | 288 | 0.4 |
| 229 | 47.7 | 249 | 3.2 | 269 | 6.7 | 289 | 0.3 |
| 230 | 1.2 | 250 | 3.1 | 270 | 0.4 | 290 | 0.6 |
| 231 | 28 | 251 | 0.9 | 271 | 3.8 | 291 | 1.2 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 232 | 1.4 | 252 | 1 | 272 | 1.1 | 292 | 0.4 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 293 | 1.2 | 313 | 3 | 333 | 13.1 | 353 | 5.5 |
| 294 | 0.3 | 314 | 5.6 | 334 | 21.2 | 354 | 10.7 |
| 295 | 0.4 | 315 | 8.1 | 335 | 37.6 | 355 | 4.3 |
| 296 | 4.1 | 316 | 36.2 | 336 | 40.7 | 356 | 13.1 |
| 297 | 0.5 | 317 | 3.1 | 337 | 9.5 | 357 | ～20 |
| 298 | 0.6 | 318 | 4.8 | 338 | 23.3 | 358 | 17.8 |
| 299 | 0.5 | 319 | 20.2 | 339 | 23.1 | 359 | 13.1 |
| 300 | 1.6 | 320 | 6 | 340 | 19.4 | 360 | 18.9 |
| 301 | 0.3 | 321 | 21.4 | 341 | 29.2 | 361 | 19 |
| 302 | 0.3 | 322 | 17.7 | 342 | 15.1 | 362 | 8 |
| 303 | 0.3 | 323 | 7.3 | 343 | 12.4 | 363 | 19.9 |
| 304 | 3.8 | 324 | 10.6 | 344 | 5.6 | 364 | 13.6 |
| 305 | 0.6 | 325 | 9 | 345 | 6.4 | 365 | 8 |
| 306 | 0.3 | 326 | 27.7 | 346 | 10.9 | 366 | 6.8 |
| 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 | 实施例 | hKiGABAAa5 |
| 307 | 0.6 | 327 | 13.9 | 347 | 7.1 | 367 | 13.5 |
| 308 | 0.2 | 328 | 17.4 | 348 | 10.3 | 368 | 44.9 |
| 309 | 0.6 | 329 | 12.9 | 349 | 39.9 | 369 | 9.3 |
| 310 | 0.4 | 330 | 15.1 | 350 | 22.9 | 370 | 21.4 |
| 311 | 0.1 | 331 | 17.8 | 351 | 55.5 | 371 | 14.1 |
| 312 | 11.3 | 332 | 22.6 | 352 | 8 | 372 | 18.5 |
式I化合物及其可药用酸加成盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式口服施用。但是，也可以例如以栓剂的形式直肠施用，或者以注射溶液剂的形式胃肠外施用。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以与药用惰性的、无机或有机的、用于制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂一起制备。可以应用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂。软明胶胶囊的适合的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆剂的适合的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液剂的适合的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适合的赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧剂。它们也可以包含其它在治疗上有价值的物质。
剂量可在较宽的限度内变化并且当然将适合每个特定病例的个体需要。通常，在口服施用的情况下，每人约10mg至1000mg通式I化合物应当是适合的日剂量，尽管当需要时也可以超过以上的上限。
以下实施例说明本发明而不限制本发明。所有的温度均以摄氏度给出。
实施例A
具有以下组成的片剂是在常规方法中制备的：
mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片重 100
实施例B
制备具有以下组成的胶囊剂：
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量 200
首先，将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合器，向其中加入滑石粉并且充分混合。通过机器将混合物填充至硬明胶胶囊中。
实施例C
制备具有以下组成的栓剂：
mg/栓剂
活性物质 15
栓剂基质 1285
总计 1300
将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并且冷却至45℃。立即向其中加入细粉末状活性物质并且搅拌直至其完全分散。将混合物倾倒入适当大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中取出并且独立包装在蜡纸或金属箔中。
以下实施例1-372用于说明本发明。但不应当认为其限制了本发明的范围，而只是代表性的。
实施例1
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶
在环境温度、在氩气氛下向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(100mg，0.53mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入2-羟基吡啶(50mg，0.53mmol)和三丁基膦(206μL，0.79mmol)。冷却至0℃后，加入N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(137mg，0.79mmol)。将得到的橙色溶液在环境温度搅拌16小时，随后在50℃搅拌2.5小时。然后加入三苯基膦(208mg，0.79mmol)、2-羟基吡啶(50mg，0.53mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(127μL，0.79mmol)，并将该反应混合液在50℃搅拌4小时。然后蒸发该反应混合液。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5至0∶100)，得到标题化合物(36mg，25％)，为无色油状物。MS：m/e＝267.2[M+H]+。
实施例2
2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶
在0℃向氢化钠(55％在矿物油中的分散体，48mg，1.1mmol)在THF(1.5mL)中的混悬液中加入(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(189mg，1.0mmol)在THF(3mL)中的溶液，并历经30分钟将该反应混合液温至室温。然后在0℃滴加2-氟-6-甲基吡啶(122mg，1.1mmol)在THF(3mL)中的溶液，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后将该反应混合液倾入氯化钠水溶液(饱和的)中，然后用乙酸乙酯萃取该混合液。然后用水和盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至4∶1)，得到标题化合物(135mg，48％)，为黄色油状物。MS：m/e＝281.1[M+H]+。
实施例3
5-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶
在环境温度、在氩气氛下向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(189mg，1.0mmoi)在THF(12mL)中的溶液中加入2-羟基-5-溴吡啶(191mg，1.1mmol)和三苯基膦(393mg，1.5mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(233μL，1.5mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将其浓缩并将色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(144mg，42％)，为无色胶状物。MS：m/e＝345.0/347.1[M+H]+。
实施例4
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-三氟甲基-吡啶
在环境温度、在氩气氛下向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(95mg，0.50mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入2-羟基-5-三氟甲基吡啶(90mg，0.55mmol)和三苯基膦(197mg，0.75mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(120μL，0.75mmol)，并将该反应混合液在50℃搅拌2.5小时。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5至0∶100)，得到标题化合物(86mg，51％)，为无色油状物。MS：m/e＝335.3[M+H]+。
实施例5
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟腈
向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(220mg，1.16mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(55％在矿物油中的分散体，996mg，22.8mmol)。在环境温度搅拌0.5小时后加入6-氯烟腈(161mg，1.16mmol)，并将该反应混合液在环境温度搅拌5小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释，用柠檬酸水溶液(10％，10mL)、水(10mL)和氯化钠水溶液(饱和的，10mL)洗涤。用乙酸乙酯(10mL)萃取合并的水层。经硫酸钠干燥后，浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40)，得到标题化合物(307mg，91％)，为白色固体。MS：m/e＝292.1[M+H]+。
实施例6
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-硝基-吡啶
如对实施例4所述，使用2-羟基-5-硝基-吡啶代替2-羟基-5-三氟甲基吡啶将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(200mg，1.06mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝80∶0∶20至50∶30∶20，122mg，37％)，为白色固体。MS：m/e＝312.2[M+H]+。
实施例7
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
如对实施例5所述，使用6-氯烟酸甲酯代替6-氯烟腈将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(200mg，1.06mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30，191mg，42％)，为无色油状物。MS：m/e＝325.3[M+H]+。
实施例8
N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
a)6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(3.89g，120mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，36.0mL，36.0mmol)。在回流下加热2小时后，将其冷却至环境温度，并浓缩。加入氢氧化钠水溶液(1M，50mL)，随后用叔丁基甲基醚(100mL)洗涤。用氯化氢水溶液(浓)将水相酸化至pH＝1，用叔丁基甲基醚(100mL)萃取。用水(50mL)和氯化钠水溶液(饱和的，50mL)洗涤有机层。经硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(1.68g，45％)，为灰白色固体。MS：m/e＝309.3[M-H]-。
b)N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(114mg，0.35mmol)、N，N-二异丙基乙胺(275μL，1.6mmol)和甲胺(1M溶液在MeOH中，354μL，0.35mmol)。将得到的反应混合液在室温搅拌过夜。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(40mg，33％)，为灰白色固体。MS：m/e＝324.4[M+H]+。
实施例9
N-乙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用乙胺代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(90mg，83％)，为白色固体。MS：m/e＝338.4[M+H]+。
实施例10
N-(2-氟-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用2-氟乙胺盐酸盐代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(109mg，95％)，为白色固体。MS：m/e＝356.3[M+H]+。
实施例11
N-(2，2-二氟-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用2，2-二氟乙胺代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(96mg，80％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝374.1[M+H]+。
实施例12
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(228mg，0.71mmol)、N，N-二异丙基乙胺(552μL，3.22mmol)和2，2，2-三氟乙胺(77μL，0.77mmol)。将得到的反应混合液在环境温度搅拌12小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释后，将其用水(20mL)和碳酸钠水溶液(饱和的，40mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至20∶80)，得到标题化合物(213mg，84％)，为白色固体。MS：m/e＝392.2[M+H]+。
实施例13
N-(2-羟基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用乙醇胺代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(92mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝354.4[M+H]+。
实施例14
(R，S)-N-(2-羟基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例12所述，使用(R，S)-1-氨基-2-丙醇代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶0至0∶95∶5，142mg，60％)，为白色固体。MS：m/e＝368.1[M+H]+。
实施例15
N-(3-甲氧基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(114mg，0.35mmol)、N，N-二异丙基乙胺(275μL，1.6mmol)和3-甲氧基丙胺(36μL，0.35mmol)。将得到的反应混合液在室温搅拌过夜。将其浓缩并经反相制备HPLC纯化，用乙腈/水[0.1％NH3水(25％)]洗脱，得到标题化合物(101mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝382.5[M+H]+。
实施例16
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例12所述，使用氨甲基环丙烷代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(155mg，0.50mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50，142mg，78％)，所得到的为白色泡沫。MS：m/e＝364.3[M+H]+。
实施例17
N-(2-乙基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用2-乙基丁胺代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(121mg，95％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝394.4[M+H]+。
实施例18
(R，S)6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(3-氧代-异噁唑烷-5-基甲基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(115mg，0.71mmol)，并将该反应混合液在80℃搅拌0.5小时。冷却至环境温度后加入5-氨基甲基-异噁唑烷-3-酮(82mg，0.71mmol)，在该温度继续搅拌1小时，并在80℃搅拌2小时。将其用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用水(10mL)和氯化钠水溶液(饱和的，10mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝40∶60∶0至0∶90∶10)，得到标题化合物(13mg，5％)，为白色固体。MS：m/e＝409.3[M+H]+。
实施例19
N-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例18所述，使用(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲胺代替氨基甲基-异噁唑烷-3-酮将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10至40∶60，97mg，34％)，所得到的为浅褐色油状物。MS：m/e＝432.3[M+H]+。
实施例20
N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例18所述，使用(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-甲胺代替氨基甲基-异噁唑烷-3-酮将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝30∶70∶0至0∶95∶5，97mg，35％)，为无色油状物。MS：m/e＝430.2[M+H]+。
实施例21
N-(4-氰基-噻唑-2-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例18所述，使用2-氨基甲基-噻唑-4-甲腈代替氨基甲基-异噁唑烷-3-酮将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10至40∶60，188mg，68％)，为白色固体。MS：m/e＝432.3[M+H]+。
实施例22
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-吡啶-2-基甲基-烟酰胺
如对实施例12所述，使用2-(氨基甲基)吡啶代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶0至0∶95∶5，191mg，74％)，为白色固体。MS：m/e＝401.2[M+H]+。
实施例23
N-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例18所述，使用4-氨基甲基-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮代替氨基甲基-异噁唑烷-3-酮将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶80∶0至0∶90∶10，231mg，83％)，为白色固体。MS：m/e＝432.3[M+H]+。
实施例24
{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙酸叔丁基酯
如对实施例15所述，使用甘氨酸叔丁基酯盐酸盐代替3-甲氧基丙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(111mg，81％)，所得到的为灰白色泡沫。MS：m/e＝424.3[M+H]+。
实施例25
2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
如对实施例15所述，使用DL-丙氨酸乙酯盐酸盐代替3-甲氧基丙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(23mg，17％)，所得到的为浅黄色胶状物。MS：m/e＝410.1[M+H]+。
实施例26
N-异丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用异丙胺(1M在DMF中)代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(110mg，97％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝352.5[M+H]+。
实施例27
N-环丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例12所述，使用环丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至20∶80，148mg，68％)，为白色固体。MS：m/e＝350.2[M+H]+。
实施例28
N-环丁基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用环丁基胺(1M在DMF中)代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(66mg，56％)，为白色固体。MS：m/e＝364.4[M+H]+。
实施例29
N-环戊基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用环戊基胺(1M在DMF中)代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(98mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝378.4[M+H]+。
实施例30
N-环己基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用环己基胺代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(126mg，100％)，为白色固体。MS：m/e＝392.3[M+H]+。
实施例31
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例12所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至20∶80，231mg，91％)，为白色固体。MS：m/e＝394.1[M+H]+。
实施例32
(R，S)-N-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例12所述，使用(R，S)-2，2-二甲基-4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30至30∶70，140mg，52％)，所得到的为无色固体。MS：m/e＝422.2[M+H]+。
实施例33
N-(1，1-二氧代-六氢-1，6-噻喃-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例18所述，使用4-氨基-四氢-噻喃1，1-二氧化物代替氨基甲基-异噁唑烷-3-酮将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(164mg，58％)，为白色固体。MS：m/e＝442.2[M+H]+。
实施例34
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(114mg，0.35mmol)、N，N-二异丙基乙胺(275μL，1.6mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(41mg，0.35mmol)。将得到的反应混合液在室温搅拌过夜。将其浓缩并经反相制备HPLC纯化，用乙腈/水[0.1％NH3水(25％)]洗脱。然后将残余物用乙酸乙酯和水分配，用碳酸氢钠水溶液(饱和的)洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(94mg，72％)，为白色固体。MS：m/e＝407.5[M+H]+。
实施例35
N-(1-乙基-哌啶-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例34所述，使用1-乙基哌啶-4-胺代替1-甲基哌啶-4-胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(99mg，73％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝421.1[M+H]+。
实施例36
N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例34所述，使用N-异丙基-4-氨基哌啶代替1-甲基哌啶-4-胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(110mg，73％)，所得到的为白色泡沫。MS：m/e＝435.4[M+H]+。
实施例37
N-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例34所述，使用4-氨基-1-苄基哌啶代替1-甲基哌啶-4-胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(120mg，77％)，所得到的为灰白色泡沫。MS：m/e＝483.3[M+H]+。
实施例38
3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如对实施例34所述，使用(+/-)-3-氨基-1-N-叔丁氧羰基-哌啶代替1-甲基哌啶-4-胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(96mg，61％)，所得到的为白色泡沫。MS：m/e＝493.3[M+H]+。
实施例39
N-(1-乙基-哌啶-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用3-氨基-N-乙基哌啶(1M在DMF中)代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(64mg，95％)，所得到的为灰白色泡沫。MS：m/e＝421.3[M+H]+。
实施例40
(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸乙酯
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(500mg，1.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(569mg，1.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.38mL，8.1mmol)和(3-氨基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯盐酸盐(459mg，1.8mmol)。将得到的反应混合液在室温搅拌过夜。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1，然后二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到标题化合物(622mg，81％)，为浅褐色胶状物。MS：m/e＝479.1[M+H]+。
实施例41
(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸
向(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸乙酯(538mg，1.1mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入一水氢氧化锂(94mg，2.2mmol)在水(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液，并将得到的混合液在室温搅拌过夜。用HCl(25％，3滴)将该混合液酸化至pH 4，并加入甲醇(2滴)。开始形成胶状物，并将该混合物在0℃冷却1.5小时，然后倾出水层。用乙醚和己烷研磨，得到标题化合物(420mg，83％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝449.0[M-H]-。
实施例42
N-(1-乙基氨基甲酰基甲基-哌啶-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用乙胺(1M在DMF中)代替甲胺，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸(70mg，0.16mmol)转化为标题化合物(47mg，63％)，用水研磨后所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝478.3[M+H]+。
实施例43
N-(1-环丙基氨基甲酰基甲基-哌啶-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例42所述，使用环丙胺代替甲胺将(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸(70mg，0.16mmol)转化为标题化合物(52mg，63％)，为白色固体。MS：m/e＝490.5[M+H]+。
实施例44
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-{1-[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-烟酰胺
如对实施例42所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替甲胺将(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸(70mg，0.16mmol)转化为标题化合物(51mg，62％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝532.0[M+H]+。
实施例45
N-{1-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例42所述，使用乙醇胺代替甲胺将(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸(70mg，0.16mmol)转化为标题化合物(52mg，67％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝494.3[M+H]+。
实施例46
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-{1-[(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-烟酰胺
如对实施例42所述，使用4-氨基四氢吡喃代替甲胺将(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸(70mg，0.16mmol)转化为标题化合物(61mg，74％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝534.2[M+H]+。
实施例47
N-叔丁基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例15所述，使用叔丁基胺代替3-甲氧基丙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(89mg，76％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝366.3[M+H]+。
实施例48
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-苯基-烟酰胺
如对实施例15所述，使用苯胺代替3-甲氧基丙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(87mg，70％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝386.4[M+H]+。
实施例49
N-(4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用4-氟苯胺(1M在DMF中)代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(109mg，84％)，为白色固体。MS：m/e＝404.4[M+H]+。
实施例50
N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
历经2分钟的时间在0℃向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺(200mg，0.51mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.91M在THF中，614μL，0.56mmol)。搅拌0.5小时后在该温度加入碘甲烷(41μL，0.66mmol)，并将得到的混悬液在环境温度搅拌2小时。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)，得到标题化合物(91mg，44％)，为白色泡沫。MS：m/e＝408.5[M+H]+。
实施例51
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
如对实施例15所述，使用哌啶代替3-甲氧基丙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(91mg，75％)，所得到的为黄色胶状物。MS：m/e＝378.5[M+H]+。
实施例52
(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例8b所述，使用4，4-二氟哌啶盐酸盐(1M在DMF中)代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(131mg，98％)，所得到的为浅黄色胶状物。MS：m/e＝414.4[M+H]+。
实施例53
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
如对实施例12所述，使用吗啉代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至20∶80，165mg，67％)，为白色固体。MS：m/e＝380.3[M+H]+。
实施例54
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮
如对实施例12所述，使用硫吗啉代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(450mg，1.45mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至20∶80，560mg，97％)，为白色固体。MS：m/e＝396.1[M+H]+。
实施例55
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
向[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮(423mg，1.07mmol)在二氯甲烷(4.5mL)、甲醇(4.5mL)和水(65μL)的混合液中的溶液中加入过一硫酸氢钾三复盐(potassium monopersulfatetriple salt)(1.32g，2.14mmol)，并将该反应混合液在回流下加热8小时。冷却后将其倾入亚硫酸氢钠水溶液(38％，10mL)，并在环境温度搅拌45分钟。用二氯甲烷(50mL)萃取，随后用碳酸钠水溶液(50mL)洗涤有机层。经硫酸钠干燥，浓缩，并经色谱(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷＝80∶20至20∶80)纯化残余物，得到标题化合物(15mg，3％)，为无色油状物。MS：m/e＝427.5[M+H]+
实施例56
4-苄氧基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶
如对实施例4所述，使用4-苄氧基-2(1H)-吡啶酮代替2-羟基-5-三氟甲基吡啶将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(95mg，0.50mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5至0∶100，52mg，28％)，为无色油状物。MS：m/e＝373.1[M+H]+。
实施例57
1-甲基-2′-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-1，2，3，6-四氢-[4，4′]联吡啶
如对实施例4所述，使用1′-甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-1H-[4，4′]联吡啶-2-酮代替2-羟基-5-三氟甲基吡啶将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(135mg，0.72mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5∶0至0∶80∶20，45mg，17％)，所得到的为黄色油状物。MS：m/e＝362.3[M+H]+。
实施例58
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-异烟酰胺
a)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-异烟酸甲酯
在室温、在氩气氛下向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(1.5g，8.0mmol)在THF(79mL)中的溶液中加入2-羟基-异烟酸甲酯(1.8g，12.0mmol)和三苯基膦(2.8g，11mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(1.64mL，11mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后加入2-羟基-异烟酸甲酯(0.2g，0.17mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌1小时，然后在60℃加热1小时。冷却至室温后，浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(0.99g，38％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝325.1[M+H]+。
b)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-异烟酸
向2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-异烟酸甲酯(759mg，2.3mmol)在THF(6.3mL)中的混悬液中加入一水氢氧化锂(196mg，4.7mmol)在水(6.3mL)和甲醇(1.4mL)中的溶液，并将得到的混合液在室温搅拌2小时。将该混合液用HCl(25％，3滴)酸化至pH 4，并过滤得到的沉淀物，将其干燥得到标题化合物(641mg，88％)，为白色固体。MS：m/e＝309.5[M-H]-。
c)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-异烟酰胺
如对实施例8b所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替甲胺，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-异烟酸(78mg，0.3mmol)转化为标题化合物(49mg，51％)，为白色固体。MS：m/e＝392.3[M+H]+。
实施例59
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-异烟酰胺
如对实施例58c所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-异烟酸(78mg，0.3mmol)转化为标题化合物(61mg，62％)，为白色固体。MS：m/e＝394.3[M+H]+。
实施例60
2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
在氩气氛下向5-溴-2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺(150mg，0.37mmol)在甲醇(3mL)和THF(3mL)中的溶液中加入披钯炭(10％，20mg)和甲酸铵(70mg，1.12mmol)。将该反应混合液在环境温度搅拌6小时。经
过滤，并用THF洗涤，得到标题化合物(29mg，20％)，所得到的为浅褐色半固体。MS：m/e＝408.3[M+H]+。
实施例61
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-4-三氟甲基-烟酸
a)6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯
如对实施例5所述，使用6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯代替6-氯烟腈将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(3.47g，18.4mmol)转化物标题化合物，其未经进一步纯化地直接用于下一转化步骤。
b)6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-4-三氟甲基-烟酸
如对实施例8a所述，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯(实施例61a)转化为标题化合物(3.61g，52％)，为白色固体。MS：m/e＝377.4[M-H]-。
实施例62
N-异丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-4-三氟甲基-烟酰胺
如对实施例12所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-4-三氟甲基-烟酸(200mg，0.53mmol)转化为标题化合物(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷＝100∶0至50∶50，60mg，27％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝420.1[M+H]+。
实施例63
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-烟酰胺
如对实施例12所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-4-三氟甲基-烟酸(200mg，0.53mmol)转化为标题化合物(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷＝50∶50至100∶0，109mg，45％)，为白色固体。MS：m/e＝462.2[M+H]+。
实施例64
5-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
如对实施例5所述，使用5-溴-6-氯烟酸甲酯代替6-氯烟腈将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(3.60mg，19.0mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40，2.83g，37％)，为白色固体。MS：m/e＝403.3/405.2[M+H]+。
实施例65
5-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺 a)5-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸
如对实施例8a所述，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的5-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(2.71g，6.49mmol)转化为标题化合物(2.55g，99％)，为白色固体。MS：m/e＝386.9/389.0[M-H]-。
b)5-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例31所述，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的5-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(2.28g，5.86mmol)转化为标题化合物(2.47g，89％)，为白色固体。MS：m/e＝471.9/473.9[M+H]+。
实施例66
5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
向5-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺(200mg，0.42mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1mL)中的混悬液中加入三甲基环三硼氧烷(88μL，0.64mmol)、碳酸钠水溶液(1M，0.64mL，0.64mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(49mg，0.04mmol)。该反应混合液在氩气氛下在140℃微波辐照20分钟。将其用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层，并经硫酸钠干燥合并的有机层。从叔丁基甲基醚中研磨，得到标题化合物(87mg，50％)，为白色固体。MS：m/e＝408.4[M+H]+
实施例67
5-溴-2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
a)5-溴-2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸乙酯
如对实施例4所述，使用5-溴-6-羟基-2-甲基-烟酸乙酯代替2-羟基-5-三氟甲基吡啶将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(402mg，2.12mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50，700mg，76％)，为无色油状物。MS：m/e＝431.1/433.2[M+H]+。
b)5-溴-2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸
如对实施例8a所述，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的5-溴-2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸乙酯(650mg，1.51mmol)转化为标题化合物(542mg，89％)，为白色固体。MS：m/e＝401.3/403.4[M-H]-。
c)5-溴-2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)- 烟酰胺
如对实施例31所述，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的5-溴-2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(488mg，1.21mmol)转化为标题化合物(450mg，76％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝486.3/488.2[M+H]+。
实施例68
5-溴-N-异丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用异丙胺代替甲胺，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的5-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(240mg，0.6mmol)转化为标题化合物(229mg，86％)，所得到的为灰白色泡沫。MS：m/e＝430.3/432.2[M+H]+。
实施例69
N-异丙基-5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例66所述，将代替5-溴-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺的5-溴-N-异丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(150mg，0.35mmol)转化为标题化合物(73mg，52％)，所得到的为灰白色胶状物。MS：m/e＝366.0[M+H]+。
实施例70
N-异丙基-N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例50所述，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺的N-异丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(69mg，33％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝366.3[M+H]+。
实施例71
(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例12所述，使用3，3-二甲基-吗啉代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(124mg，0.40mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20至30∶70，41mg，25％)，所得到的为浅褐色油状物。MS：m/e＝408.1[M+H]+。
实施例72
2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸乙酯
如对实施例4所述，使用6-羟基-2-甲基-烟酸乙酯代替2-羟基-5-三氟甲基吡啶将(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(313mg，1.66mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝60∶40至10∶90，322mg，55％)，为无色油状物。MS：m/e＝353.2[M+H]+。
实施例73
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲腈
向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(189mg，1.0mmol)和6-氯吡啶-2-甲腈(150mg，1.0mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的55％的分散体，100mg，2.0mmol)，并将该混合液在50℃加热6小时。然后加入18-冠-6(18mg)，并将该混合液在100℃加热过夜。然后将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。用乙酸乙酯(10mL)萃取水层，并经硫酸钠干燥合并的有机层。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，用二异丙基醚研磨后，得到标题化合物(70mg，24％)，为白色固体。MS：m/e＝292.0[M+H]+。
实施例74
3-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-氧杂环丁-3-醇
在-75℃将5-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶(100mg，0.29mmol)在THF(3mL)中的溶液用正丁基锂(1.6M在己烷中，0.18mL，0.29mmol)处理。然后加入3-氧杂环丁酮(22.0mg，0.29mmol)在THF(1mL)中的溶液，并将该混合液搅拌10分钟。然后加入甲醇，并使该混合液温至室温。经色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷2∶8至1∶1)，得到标题化合物(65mg，66％)，为白色固体。MS：m/e＝339.1[M+H]+。
实施例75
(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例40所述，使用5，6，7，8-四氢-(1，2，4)三唑并(4，3-a)-吡嗪盐酸盐代替(3-氨基-哌啶-1-基)-乙酸乙酯盐酸盐将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(121mg，86％)，所得到的为白色泡沫。MS：m/e＝417.4[M+H]+。
实施例76
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-3-基甲基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用(四氢-2-H-吡喃-3-基)甲胺盐酸盐代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(33mg，25％)，其是从乙酸乙酯∶己烷中结晶后作为白色固体而得到的。MS：m/e＝408.4[M+H]+。
实施例77
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-呋喃-3-基甲基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用(四氢呋喃-3-基)甲胺盐酸盐代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(103mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝394.3[M+H]+。
实施例78
(6，7-二氢-5H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-4-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例8b所述，使用4，5，6，7-四氢吡唑并(1，5-a)-嘧啶盐酸盐代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(41mg，31％)，其是从乙酸乙酯∶己烷中结晶后作为淡黄色固体而得到的。MS：m/e＝416.4[M+H]+。
实施例79
N-异苯并二氢吡喃-4-基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用外消旋-3，4-二氢-1H-异色烯-4-胺盐酸盐代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(136mg，96％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝442.3[M+H]+。
实施例80
N-(3-异丙基-异噁唑-5-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用5-氨基甲基-3-异丙基异噁唑TFA代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(112mg，81％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝433.3[M+H]+。
实施例81
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
如对实施例8b所述，使用2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(96mg，76％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝392.4[M+H]+。
实施例82
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-甲酮
如对实施例15所述，使用6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚烷代替3-甲氧基丙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(33mg，0.1mmol)转化为标题化合物(15mg，35％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝392.3[M+H]+。
实施例83
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸异丙基酯
在室温将N，N-二环己基碳二亚胺(258mg，1.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.10mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液滴加至6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(310mg，1.0mmol)和2-丙醇(0.06g，1.0mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。15小时后，过滤该混合液，并浓缩滤液，并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯100∶0至8∶2)，得到标题化合物(270mg，77％)，为无色油状物。MS：m/e＝353.1[M+H]+。
实施例84
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
a)2-氟-苯甲醛肟
向2-氟苯甲醛(63.3g，495mmol)和盐酸羟胺(38.2g，544mmol)在乙醇(36mL)和水(69mL)中的混悬液中加入冰(205g)。然后在10分钟的时间内(温度从-8℃升至+7℃)滴加氢氧化钠水溶液(32％，115mL，1.24mol)，于是大多数固体溶解。在室温搅拌1小时后，然后用HCl(5N)酸化得到的混合液。然后将该混合液用二氯甲烷萃取，得到标题化合物(66.8g，97％)，所得到的为淡黄色固体。MS m/e(EI)：139.0[M].
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰(carboximidoyl)氯
向(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟(66.8g，480mmol)在DMF(334mL)中的溶液中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(29.4g，211mmol)，10分钟后，将温度保持在50℃以下，分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(44.1g，317mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后用叔丁基甲醚萃取，得到标题化合物(91.9g，91％)，所得到的为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)：7.10-7.25(m，2H)，7.40-7.50(m，1H)，7.64-7.70(m，3H)，8.99(s，1H).
c)3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
在0-4℃经2小时向2-丁炔酸乙酯(65.5mL，562mmol)和三乙胺(80.7mL，576mmol)在乙醇(600mL)中的溶液中加入500mL(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰氯(83.3g 480mmol)在乙醇(900mL)中的溶液。在0℃加入在乙醇(125mL)中的2-丁炔酸乙酯(44.6ml，383mmol)，然后历经1小时的时间加入剩余的400ml(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰氯溶液。然后将得到的混合液在室温搅拌48小时，并蒸发。然后将该混合液倾入HCl(1.2L)中，并用叔丁基甲醚萃取。然后用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至9∶1)，得到标题产物(73.6g，62％)，所得到的为黄色油状物，MS：m/e＝250.1[M+H]+。
d)[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
在0℃历经20分钟向3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(73.6g，295mmol)在THF(977mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(6.48g，162mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2.5小时。然后将混合液冷却至0℃，并加入水(7.5mL)，随后加入氢氧化钠(15％溶液，7.5mL)。然后再次加入水(21mL)。然后过滤沉淀，并用THF洗涤。然后蒸发合并的洗涤液和滤液。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝75∶25)，得到标题化合物(34.7g，57％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝208.0[M+H]+。
e)6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
在0℃向氢化钠(55％在矿物油中的分散体，1.16g，26.5mmol)在THF(30mL)中的混悬液中加入[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(5.0g，24.1mmol)在THF(60mL)中的溶液，并将该反应混合液历经30分钟温至室温。然后在0℃滴加6-氯烟酸甲酯(4.65g，26.5mmol)在THF(60mL)中的溶液，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。然后将该反应混合液倾入氯化钠水溶液(饱和的)中，然后用乙酸乙酯萃取该混合液。然后用水和盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)，得到标题化合物(4.0g，49％)，为白色固体。MS：m/e＝343.0[M+H]+。
f)6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，1.17mL，2.3mmol)滴加(放热)至2，2，2-三氟乙胺(188μL，2.3mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1.5小时。然后加入6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.58mmol)。然后将得到的混合液在85℃加热2小时，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)，得到标题化合物(210mg，88％)，为无色油状物。MS：m/e＝410.4[M+H]+。
实施例85
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺
如对实施例84f所述，使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.292mmol)转化为标题化合物(100mg，75％)，为白色固体。MS：m/e＝460.1[M+H]+。
实施例86
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例84f所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.58mmol)转化为标题化合物(180mg，83％)，为无色油状物。MS：m/e＝370.1[M+H]+。
实施例87
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例84f所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(110mg，92％)，为无色油状物。MS：m/e＝412.2[M+H]+。
实施例88
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
a)(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟
向3-氟苯甲醛(6.75g，54mmol)和盐酸羟胺(4.16g，60mmol)在乙醇(4.3mL)和水(13mL)中的混悬液中加入冰(25g)。然后在10分钟的时间(温度从-8℃升至+7℃)内滴加氢氧化钠(5.5g，138mmol)在水(6.5mL)中的溶液，于是大多数的固体溶解。在室温搅拌30分钟后，沉淀出白色固体，然后将得到的混合液用水稀释，并用HCl(4N)酸化。然后滤出白色沉淀，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到标题化合物(7.0g，93％)，为白色固体。MS m/e(EI)：139.1[M].
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯甲亚胺酰氯
历经1小时向(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟(6.9g，50mmol)在DMF(50mL)中的溶液中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.6g，50mmol)，将温度保持在35℃以下。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该混合液倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。然后用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发，得到标题化合物(6.3g，73％)，所得到的为灰白色固体。MSm/e(EI)：173.1[M].
c)3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
在0℃向(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯甲亚胺酰氯(11.1g，64mmol)在乙醚(151mL)中的溶液中加入2-丁炔酸乙酯(7.2g，7.5mL，64mmol)，随后滴加三乙胺(7.8g，10.7mL，77mmol)，并使得到的混合液温至室温过夜。将该混合液倾入冰水中，并用乙醚萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(6.3g，39％)，为白色固体。MS：m/e＝250.1[M+H]+。
d)[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
在0℃向3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(6.18g，25mmol)在THF(320mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(528mg，14mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。然后将混合液冷却至0℃，并加入水(518μL)，随后加入氢氧化钠(15％的溶液，518μL)，然后再次加入水(1.5mL)，然后将该混合液在室温搅拌过夜。然后滤出沉淀物，并用THF洗涤。然后蒸发合并的洗涤液和滤液。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(3.9g，75％)，所得到的为黄色固体。MS：m/e＝208.3[M+H]+。
e)6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
在0℃向氢化钠(55％在矿物油中的分散体，852mg，20mmol)在THF(27mL)中的混悬液中加入[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(3.68g，18mmol)在THF(54mL)中的溶液，并将该反应混合液历经30分钟温至室温。然后在0℃滴加6-氯烟酸甲酯(3.35g，20mmol)在THF(1.5mL)中的溶液，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后将该反应混合液倾入氯化钠水溶液(饱和的)中，然后用乙酸乙酯萃取该混合液。然后用水和盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到标题化合物(4.1g，68％)，为白色固体。MS：m/e＝343.1[M+H]+。
实施例89
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，600μL，1.2mmol)滴加(放热)至2，2，2-三氟乙胺(119mg，94μL，1.2mmol)在二噁烷(7.5mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热2小时，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(122mg，99％)，为白色固体。MS：m/e＝410.1[M+H]+。
实施例90
N-环丙基甲基-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，600μL，1.2mmol)滴加(放热)至环丙基甲胺(85mg，103μL，1.2mmol)在二噁烷(7.5mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热过夜，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(78mg，68％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝382.3[M+H]+。
实施例91
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
a)6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
如对实施例41a所述，将代替(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸乙酯的6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(3.3g，10mmol)转化为标题化合物(3.0g，95％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝327.4[M-H]-。
b)6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
向6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(98.5mg，0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(106mg，0.33mmol)、N，N-二异丙基乙胺(257μL，1.5mmol)和异丙胺(28.3μL，0.33mmol)。将得到的反应混合液在室温搅拌过夜。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)，得到标题化合物(57mg，51％)，为灰白色固体。MS：m/e＝370.1[M+H]+。
实施例92
N-环丙基-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，600μL，1.2mmol)滴加(放热)至环丙胺(69mg，84μL，1.2mmol)在二噁烷(7.5mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热3小时，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(100mg，91％)，为白色固体。MS：m/e＝368.0[M+H]+。
实施例93
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例92所述，使用4-氨基四氢吡喃代替环丙胺将6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3mmol)转化为标题化合物(105mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝412.5[M+H]+。
实施例94
{6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮
如对实施例90所述，使用吗啉代替环丙基甲胺将6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3mmol)转化为标题化合物(60mg，50％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝398.3[M+H]+。
实施例95
{6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，600μL，1.2mmol)滴加(放热)至硫吗啉(124mg，120μL，1.2mmol)在二噁烷(7.5mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热4小时，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶3)，得到标题化合物(124mg，100％)，所得到的为浅黄色胶状物。MS：m/e＝414.4[M+H]+。
实施例96
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
如对实施例95所述，使用硫吗啉-S，S-二氧化物代替硫吗啉将6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3mmol)转化为标题化合物(133mg，100％)，所得到的为白色泡沫。MS：m/e＝446.0[M+H]+。
实施例97
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
a)(E)-和/或(Z)-3-氯-苯甲醛肟
将3-氯苯甲醛(50g，355mmol)和盐酸羟胺(38g，543mmol)在乙醇(200mL)中的含有乙酸钠(46g，558mmol)的混悬液在回流下加热3小时。在室温搅拌30分钟后，沉淀出白色固体，然后将得到的混合液用水稀释，并用HCl(4N)酸化。然后滤出白色沉淀，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到标题化合物(54g，98％)，为白色固体。Mp：64-66℃。
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氯-苯甲亚胺酰氯
向(E)-和/或(Z)-3-氯-苯甲醛肟(54g，347mmol)在DMF(800mL)中的溶液中加入HCl(浓，17mL)，并将该混合液冷却至室温。然后加入过一硫酸氢钾三复盐(247g，400mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该混合液倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发，得到标题化合物(66g，100％)，为白色固体。Mp：58-60℃。
c)3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
在室温经15分钟向钠(2.67g，116mmol)在甲醇(100mL)中的混悬液中加入乙酰乙酸乙酯(12.8g，11.9mL，110mmol)，然后经20分钟加入(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氯-苯甲亚胺酰氯(19.0g，100mmol)在甲醇(100mL)中的溶液，并使得到的混合液在室温搅拌4小时。然后将该混合液倾入水中，并冷却至5℃，过滤并蒸发。通过从乙醇中重结晶纯化，得到标题化合物(10.1g，40％)，为白色固体。Mp：71-73℃。
d)3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸
向3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(9.1g，36mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(4N，10mL)。在回流下加热1小时后，将该混合液冷却至室温，并在0℃用HCl(4N，10mL)和水(10mL)酸化。通过过滤纯化，并干燥，得到标题化合物(8.3g，97％)，为白色固体。Mp：171-173℃。
e)[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
在-10℃向3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(4.8g，20mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入三乙胺(2.9mL，21mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(1.96mL，20mmol)在THF(10mL)中的溶液，同时保持温度在-5℃以下。1小时后过滤该混合液，并将滤液冷却至-10℃，并经15分钟加入硼氢化钠(2.0g，50mmol)在水(10mL)中的混悬液，同时将温度保持在-5℃以下。然后经2小时使该混合液温至室温，并用氢氧化钠(2N，30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发，得到标题化合物(3.5g，78％)，所得到的为透明的油状物，其经过一段时间固化为白色固体。Mp：66-68℃。
f)6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例88e所述，将代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(224mg，1.0mmol)转化为标题化合物(185mg，52％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝359.4[M+H]+。
实施例98
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
a)6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
如对实施例91a所述，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(734mg，2.1mmol)转化为标题化合物(592mg，84％)，为白色固体。MS：m/e＝343.4[M-H]-。
b)6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰 胺
向6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(69mg，0.2mmol)在DMF(300μL)中的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(71mg，0.22mmol)、N，N-二异丙基乙胺(171μL，1.0mmol)和2，2，2-三氟乙胺(17.3μL，0.22mmol)。将得到的反应混合液在室温搅拌1小时。将其浓缩，并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(30mg，35％)，为白色固体。MS：m/e＝426.1[M+H]+。
实施例99
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺
如对实施例98b所述，使用环丙烷甲胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(69mg，0.2mmol)转化为标题化合物(39mg，49％)，为白色固体。MS：m/e＝398.0[M+H]+。
实施例100
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺
如对实施例98b所述，使用环丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(69mg，0.2mmol)转化为标题化合物(55mg，72％)，为白色固体。MS：m/e＝384.0[M+H]+。
实施例101
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例98b所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(69mg，0.2mmol)转化为标题化合物(76mg，89％)，为白色固体。MS：m/e＝428.5[M+H]+。
实施例102
{6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-甲酮
如对实施例98b所述，使用硫吗啉-S，S-二氧化物代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(69mg，0.2mmol)转化为标题化合物(80mg，87％)，为白色固体。MS：m/e＝462.1[M+H]+。
实施例103
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
a)(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟
如对实施例88a所述，将代替3-氟苯甲醛的4-氟苯甲醛(24.8g，200mmol)转化为标题化合物(23.3g，84％)，为白色固体。MS：m/e＝139.1[M]+。
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲亚胺酰氯
如对实施例88b所述，将代替(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟(23.3g，167mmol)转化为标题化合物(25.9g，89％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝173.0[M]+。
c)3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例88c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲亚胺酰氯(15.4g，89mmol)转化为标题化合物(9.8g，44％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝250.1[M+H]+。
d)[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例88d所述，将代替3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(3.0g，12mmol)转化为标题化合物(1.8g，71％)，为白色固体。MS：m/e＝208.1[M+H]+。
e)6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例88e所述，将代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(103mg，0.55mmol)转化为标题化合物(81mg，47％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝343.3[M+H]+。
实施例104
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
如对实施例91a所述，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(1.4g，4.2mmol)转化为标题化合物(1.1g，78％)，为白色固体。MS：m/e＝327.3[M-H]-。
实施例105
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例98b所述，将代替6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸的6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(99mg，0.33mmol)转化为标题化合物(61mg，50％)，为白色固体。MS：m/e＝410.4[M+H]+。
实施例106
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例105所述，使用环丙烷甲胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(99mg，0.33mmol)转化为标题化合物(74mg，65％)，为白色固体。MS：m/e＝382.4[M+H]+。
实施例107
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例105所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(99mg，0.33mmol)转化为标题化合物(87mg，79％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝370.0[M+H]+。
实施例108
N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例105所述，使用环丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(99mg，0.33mmol)转化为标题化合物(47mg，43％)，为白色固体。MS：m/e＝368.0[M+H]+。
实施例109
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例105所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(99mg，0.33mmol)转化为标题化合物(105mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝412.5[M+H]+。
实施例110
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮
如对实施例105所述，使用吗啉代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(99mg，0.33mmol)转化为标题化合物(16mg，13％)，为白色固体。MS：m/e＝398.3[M+H]+。
实施例111
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮
如对实施例105所述，使用硫吗啉代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(99mg，0.33mmol)转化为标题化合物(46mg，37％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝414.4[M+H]+。
实施例112
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
如对实施例105所述，使用硫吗啉-S，S-二氧化物代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(99mg，0.33mmol)转化为标题化合物(73mg，55％)，为白色固体。MS：m/e＝446.1[M+H]+。
实施例113
3-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-氧杂环丁-3-醇
a)5-溴-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶
在室温向[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(500mg，2.41mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(55％在矿物油中的分散体，137mg，3.1mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。然后在室温加入2-氯-5-溴-吡啶(484mg，2.41mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。然后将反应混合液用甲醇和水稀释，然后用乙酸乙酯萃取该混合液。然后用水和盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至4∶1)，得到标题化合物(128mg，15％)，为无色油状物。MS：m/e＝363.1/365.1[M+H]+。
b)3-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-氧杂 环丁-3- 醇
在-78℃用正丁基锂(1.6M溶液在己烷中，189μL，0.3mmol)处理5-溴-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶(110mg，0.3mmol)在THF(3mL)中的溶液，然后用3-氧杂环丁酮(23.0mg，0.3mmol)处理。20分钟后，加入甲醇，并将该混合液温至室温。将其浓缩并经色谱纯化(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯＝85∶15至8∶3)，得到标题产物(32mg，30％)，为无色油状物。MS：m/e＝357.1[M+H]+。
实施例114
{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1R，5S)-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-3-基-甲酮
如对实施例105所述，使用外消旋-6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1]庚烷代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(36mg，0.11mmol)转化为标题化合物(10mg，22％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝410.4[M+H]+。
实施例115
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
a)(E)-和/或(Z)-4-氯-苯甲醛肟
如对实施例88a所述，将代替3-氟苯甲醛的4-氯苯甲醛(25.0g，178mmol)转化为标题化合物(27.0g，97％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝155.1[M]+.
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氯-苯甲亚胺酰氯
如对实施例88b所述，将代替(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-4-氯-苯甲醛肟(27.0g，173mmol)转化为标题化合物(28.4g，86％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝189.1[M]+.
c)3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例88c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氯-苯甲亚胺酰氯(26.0g，137mmol)转化为标题化合物(15.2g，42％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝266.1[M+H]+。
d)[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例88d所述，将代替3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(373mg，1.4mmol)转化为标题化合物(204mg，65％)，为白色固体。MS：m/e＝224.1[M+H]+。
e)6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例88e所述，将代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(2.0g，9mmol)转化为标题化合物(2.4g，74％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝359.0[M+H]+。
实施例116
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
如对实施例91a所述，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(880mg，4.2mmol)转化为标题化合物(832mg，98％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝343.1[M-H]-。
实施例117
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，401μL，0.8mmol)滴加(放热)至2，2，2-三氟乙胺(79mg，63μL，0.8mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(72mg，0.2mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热1小时，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(66mg，77％)，为白色固体。MS：m/e＝426.0[M+H]+。
实施例118
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺
如对实施例117所述，使用环丙烷甲胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(144mg，0.4mmol)转化为标题化合物(111mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝398.4[M+H]+。
实施例119
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用异丙胺代替甲胺，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(103mg，0.3mmol)转化为标题化合物(88mg，76％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝368.0[M+H]+。
实施例120
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺
如对实施例117所述，使用环丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(93mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝384.1[M+H]+。
实施例121
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例117所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(99mg，77％)，为白色固体。MS：m/e＝428.1[M+H]+。
实施例122
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-甲酮
如对实施例117所述，使用硫吗啉-S，S-二氧化物代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(137mg，99％)，为白色固体。MS：m/e＝462.1[M+H]+。
实施例123
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮
如对实施例89所述，使用吗啉代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(144mg，0.4mmol)转化为标题化合物(142mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝414.1[M+H]+。
实施例124
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮
如对实施例117所述，使用硫吗啉代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(72mg，0.2mmol)转化为标题化合物(82mg，95％)，为白色固体。MS：m/e＝430.5[M+H]+。
实施例125
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
a)(E)-和/或(Z)-3，4-二氟-苯甲醛肟
如对实施例88a所述，将代替2-氟苯甲醛的3，4-二氟苯甲醛(50.0g，338mmol)转化为标题化合物(53.1g，85％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝156.0[M-H]-。
b)(E)-和/或(Z)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯
如对实施例88b所述，将代替(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-3，4-二氟-苯甲醛肟(44.8g，285mmol)转化为标题化合物(54.6g，100％)，所得到的为黄色固体。MS：m/e＝191.1[M]+.
c)3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例88c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-3，4-二氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(54.6g，285mmol)转化为标题化合物(29.5g，39％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝268.2[M+H]+。
d)[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例88d所述，将代替3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(28.5g，107mmol)转化为标题化合物(24.0g，48％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝226.2[M+H]+。
e)6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例88e所述，将代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(5.0g，22.2mmol)转化为标题化合物(5.2g，65％)，为白色固体。MS：m/e＝361.2[M+H]+。
f)6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟 酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，1.1mL，2.2mmol)滴加(放热)至2，2，2-三氟乙胺(250mg，2.2mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后入加6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热16小时，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5至1∶1)，得到标题化合物(150mg，63％)，为白色固体。MS：m/e＝482.2[M+H]+。
实施例126
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例125所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(160mg，74％)，所得到的为白色固体。MS：m/e＝386.5[M-H]-。
实施例127
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例125所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(120mg，50％)，为白色固体。MS：m/e＝430.3[M+H]+。
实施例128
6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
a)外消旋-3-苯基-5-羟基-5-(三氟甲基)异噁唑啉
依据J.Org.Chem.，1995，60，3907来制备。经1小时在20-30℃将苯甲酰三氟丙酮(21g，97mmol)的溶液滴加至含有氢氧化钠(2N，51mL，102mmol)的盐酸羟胺(6.82g，98mmol)的溶液中，并将得到的混合液在回流下加热45分钟。冷却至室温后，将该混合液倾入冰水(500mL)中，滤出沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物(20.51g，91％)，为白色固体。MS：m/e＝230.2[M-H]-。
b)3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑
依据J.Org.Chem.，1995，60，3907来制备。将外消旋-3-苯基-5-羟基-5-(三氟甲基)异噁唑啉(20.4g，88mmol)在三氟乙酸(602g，404mL，5.3mol)中的溶液在回流下加热24小时。冷却至室温后，在冰浴冷却下将该混合液小心地加入加入碳酸钠溶液(3N，880mL)中直至该反应混合液pH为7。然后将该混合液用叔丁基甲基醚萃取，并经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并蒸发。然后蒸发残余物，并用水研磨，得到标题化合物(17.3g，92％)，为白色固体。MS：m/e＝214.1[M+H]+。
c)3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-甲酸
在0℃向2，2，6，6-四甲基哌啶(7.7g，9.24mL，54mmol)在干燥THF(62mL)中的溶液中加入BuLi(在己烷中1.6M，30.7mL，49mmol)，并将得到的混合液在0℃搅拌30分钟。然后在0℃滴加3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑(8.72g，41mmol)在干燥THF(41mL)中的溶液，并将得到的混合液在0℃搅拌1小时。然后用二氧化碳气体淬灭该混合液，并将得到的混合液在0℃搅拌1小时。然后将该混合液倾入HCl(1N)中，并将该混合液用乙酸乙酯萃取，并经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并蒸发，得到标题化合物(10.32g，98％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝256.1[M-H]-。
d)(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-甲醇
在-10℃向3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-甲酸(5.0g，19mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入三乙胺(2.0g，2.71mL，19mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(2.1g，1.9mL，19mmol)在THF(10mL)中的溶液，并同时将温度保持在-5℃以下。30分钟后过滤该混合液，并将滤液冷却至-10℃，并历经15分钟加入硼氢化钠(1.8g，49mmol)在水(20mL)中的混悬液，并同时将温度保持在-5℃以下。然后使该混合液温至室温过夜，并用HCl(1N)稀释，并用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(3.1g，66％)，为白色固体。MS：m/e＝243.1[M]+.
e)6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
在环境温度、在氩气氛下向(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-甲醇(100mg，0.41mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入6-羟基-烟酸甲酯(69.3mg，0.45mmol)和三苯基膦(162mg，0.62mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(96μL，0.62mmol)，并在50℃将反应混合液加热2小时。冷却至室温后蒸发该混合液。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(66mg，42％)，为灰白色固体。MS：m/e＝379.5[M+H]+。
实施例129
N-甲基-6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例90所述，使用甲胺(在THF中2M)代替环丙基甲胺，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(100mg，0.26mmol)转化为标题化合物(71mg，72％)，为白色固体。MS：m/e＝378.4[M+H]+。
实施例130
N-乙基-6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例117所述，使用乙胺(在THF中2M)代替2，2，2-三氟乙胺将代替6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(144mg，0.4mmol)的6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(100mg，0.26mmol)转化为标题化合物(80mg，77％)，所得到的为白色固体。MS：m/e＝392.3[M+H]+。
实施例131
N-(2-羟基-乙基)-6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例129所述，使用乙醇胺代替甲胺(2M在THF中)将6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(100mg，0.26mmol)转化为标题化合物(26mg，24％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝408.3[M+H]+。
实施例132
N-环丙基甲基-6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，529μL，1.1mmol)滴加(放热)至环丙烷甲胺(75mg，91μL，1.1mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(100mg，0.26mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热6小时，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(92mg，83％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝418.3[M+H]+。
实施例133
N-异丙基-6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，529μL，1.1mmol)滴加(放热)至异丙胺(63mg，91μL，1.1mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(100mg，0.26mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热5小时，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(102mg，95％)，为白色固体。MS：m/e＝406.4[M+H]+。
实施例134
N-环丙基-6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例89所述，使用环丙胺代替吗啉，将代替6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(100mg，0.26mmol)转化为标题化合物(100mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝404.5[M+H]+。
实施例135
6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例90所述，使用4-氨基四氢吡喃代替环丙基甲胺，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(100mg，0.26mmol)转化为标题化合物(111mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝448.3[M+H]+。
实施例136
6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
a)4，4，4-三氟-1-(4-氟-苯基)-丁-1，3-二酮
向三氟乙酸乙酯(23.9mL，199mmol)在叔丁基甲基醚(230mL)中的含有甲醇钠(5.4M，39.6mL，214mmol)的溶液中加入4-氟乙酰苯(25g，181mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌3小时，然后倾入冰水中，然后将该混合液用HCl(2N，200mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并蒸发，得到标题化合物(40.9g，97％)，所得到的为橙色油状物。MS：m/e＝232.9[M-H]-。
b)外消旋-3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-醇
如对实施例128a所述，将代替苯甲酰三氟丙酮的4，4，4-三氟-1-(4-氟-苯基)-丁-1，3-二酮(12.39g，174.7mmol)转化为标题化合物(39.6g，92％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝247.9[M-H]-。
c)3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑
如对实施例128b所述，将代替3-苯基-5-羟基-5-(三氟甲基)异噁唑啉的外消旋-3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-5-醇(35.6g，142.9mmol)转化为标题化合物(32.2g，98％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝298.1[M+H]+。
d)3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-甲酸
如对实施例128c所述，将代替3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-三氟甲基-异噁唑的3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑(40g，173mmol)转化为标题化合物(23.1g，49％)，所得到的为黄色固体。MS：m/e＝294.0[M-H]-。
e)[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例128d所述，将代替3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-甲酸的3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-甲酸(3.0g，11mmol)转化为标题化合物(1.58g，56％)，所得到的为黄色固体。MS：m/e＝262.0[M+H]+。
f)6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例128e所述，将代替(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基)-甲醇的[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(100mg，0.38mmol)转化为标题化合物(54mg，36％)，为白色固体。MS：m/e＝397.0[M+H]+。
实施例137
6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-甲基-烟酰胺
如对实施例129所述，将代替6-(3-苯基-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.25mmol)转化为标题化合物(66mg，66％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝396.1[M+H]+。
实施例138
N-乙基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例137所述，使用乙胺代替甲胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.25mmol)转化为标题化合物(75mg，72％)，为白色固体。MS：m/e＝410.4[M+H]+。
实施例139
6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺
如对实施例137所述，使用乙醇胺代替甲胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.25mmol)转化为标题化合物(19mg，18％)，为白色固体。MS：m/e＝426.1[M+H]+。
实施例140
6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例92所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替环丙胺，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.25mmol)转化为标题化合物(115mg，98％)，为白色固体。MS：m/e＝464.3[M+H]+。
实施例141
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例137所述，使用环丙烷甲胺代替甲胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.25mmol)转化为标题化合物(96mg，87％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝436.0[M+H]+。
实施例142
6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例137所述，使用异丙胺代替甲胺将6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.25mmol)转化为标题化合物(104mg，97％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝424.1[M+H]+。
实施例143
N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例89所述，使用环丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.25mmol)转化为标题化合物(90mg，54％)，为白色固体。MS：m/e＝422.1[M+H]+。
实施例144
6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例137所述，使用4-氨基四氢吡喃代替甲胺(在THF中2M)将6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.25mmol)转化为标题化合物(94mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝466.0[M+H]+。
实施例145
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，504μL，1.0mmol)滴加(放热)至硫吗啉-S，S-二氧化物(136mg，1.0mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.25mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热4天，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(32mg，25％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝500.0[M+H]+。
实施例146
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
a)5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
在15分钟的时间内在环境温度向N-氯代琥珀酰亚胺(10.9g，81.9mmol)在氯仿(50mL)中的混悬液中加入吡啶(0.66mL，8.2mmol)和吡啶-4-甲醛肟(10.0g，81.2mmol)在氯仿(150mL)中的溶液。搅拌30分钟后在该温度加入(E)-3-(1-吡咯烷-1-基)-2-丁烯酸乙酯(15.0g，81.9mmol)在氯仿(10mL)中的溶液。将得到的混悬液温至50℃，并历经1小时的时间滴加三乙胺(12mL，86mmol)在氯仿(10mL)中的溶液。在50℃继续搅拌0.5小时，并在环境温度搅拌30小时。用水(100mL)洗涤暗褐色溶液，并将水层用二氯甲烷(50mL)萃取，并经硫酸钠干燥。将其浓缩，随后在叔丁基甲基醚和庚烷(1∶1，20mL)的混合液中研磨残余物，得到标题化合物(8.09g，24％)，为褐色固体。MS：m/e＝233.1[M+H]+。
b)(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基)-甲醇
在5℃向5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(7.06g，17.3mmol)在THF(350mL)中的溶液中加入氢化铝锂(635mg，16.7mmol)。在该温度搅拌2小时后，再加入氢化铝锂(318mg，8.4mmol)，并在5℃搅拌1小时。小心地加入水(1.9mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(15％，1.9mL)和水(0.540mL)。将得到的混悬液在环境温度搅拌15分钟，并经
过滤。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)，得到标题化合物(2.15g，65％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝191.2[M+H]+。
c)6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸
将(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基)-甲醇(1.00g，5.26mmol)在THF(15mL)中的溶液冷却至0℃，并在氮气氛下小心地加入氢化钠(55％在矿物油中的分散体，252mg，5.78mmol)。将得到的混合液在环境温度搅拌0.5小时后加入6-氯烟酸甲酯(1.08g，6.31mmol)，并将该混合液在该温度搅拌18小时。
用氢氧化钠水溶液(1N，15.8mL，15.8mmol)处理该反应混合液，并在70℃搅拌0.5小时。将该溶液冷却至环境温度，用水(15mL)稀释，并用叔丁基甲基醚(15mL)洗涤。用水(20mL)萃取有机层，并用盐酸水溶液(25％)将合并的有机层酸化至pH＝4。将得到的混合液在环境温度搅拌0.5小时后，将其过滤，并用水(20mL)洗涤，得到标题化合物(1.60g，97％)，所得到的为白色固体。MS：m/e＝310.2[M+H]+。
d)6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例92所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替环丙胺，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(103mg，0.3mmol)的6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(93mg，0.3mmol)转化为标题化合物(16mg，14％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝393.3[M+H]+。
实施例147
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例90所述，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(93mg，0.3mmol)转化为标题化合物(69mg，63％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝365.1[M+H]+。
实施例148
N-环丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例146d所述，使用环丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mol)转化为标题化合物(用叔丁基甲基醚研磨，194mg，86％)，为白色固体。MS：m/e＝351.3[M+H]+。
实施例149
N-异丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例12所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mol)转化为标题化合物(用叔丁基甲基醚研磨，158mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝353.3[M+H]+。
实施例150
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例12所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mol)转化为标题化合物(用叔丁基甲基醚研磨，178mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝395.2[M+H]+。
实施例151
[6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
如对实施例147所述，使用吗啉代替环丙基甲胺将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(93mg，0.3mmol)转化为标题化合物(58mg，51％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝381.0[M+H]+。
实施例152
[6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮
如对实施例147所述，使用硫吗啉代替环丙基甲胺将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(93mg，0.3mmol)转化为标题化合物(56mg，47％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝397.3[M+H]+。
实施例153
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例147所述，使用硫吗啉-S，S-二氧化物代替环丙基甲胺将6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(93mg，0.3mmol)转化为标题化合物(75mg，58％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝429.4[M+H]+。
实施例154
6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
a)(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-吡啶甲亚胺酰氯
如对实施例88b所述，将代替(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟的3-吡啶甲醛肟(25.0g，205mmol)转化为标题化合物(18.8g，59％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝157.0[M+H]+。
b)5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例88c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羟基-3-吡啶甲亚胺酰氯(18.6g，119mmol)转化为标题化合物(8.1g，29％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝233.1[M+H]+。
c)(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基)-甲醇
如对实施例88d所述，将代替3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(7.9g，34mmol)转化为标题化合物(4.3g，67％)，所得到的为淡黄色液体。MS：m/e＝191.3[M+H]+。
d)6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
如对实施例88e所述，将代替[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(190mg，1.0mmol)转化为标题化合物(174mg，53％)，为白色固体。MS：m/e＝326.0[M+H]+。
实施例155
6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例92所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替环丙胺，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(130mg，0.4mmol)转化为标题化合物(139mg，89％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝393.1[M+H]+。
实施例156
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例90所述，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(130mg，0.4mmol)转化为标题化合物(98mg，67％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝365.1[M+H]+。
实施例157
N-环丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例89所述，使用环丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(130mg，0.4mmol)转化为标题化合物(117mg，83％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝351.4[M+H]+。
实施例158
N-异丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例155所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(130mg，0.4mmol)转化为标题化合物(112mg，83％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝353.0[M+H]+。
实施例159
6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例89所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-吡啶-3-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(130mg，0.4mmol)转化为标题化合物(117mg，83％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝395.1[M+H]+。
实施例160
(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-吡啶-2-基-胺
a)4-氯甲基-5-甲基-3-苯基-异噁唑
在0℃经3分钟向(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(4.5g，236mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加亚硫酰二氯(3.6g，2.7mL，306mmol)，并将该溶液在0℃搅拌2小时。所述时间后，将该混合液用水(50mL)稀释，并分离有机相，并用盐水洗涤。用二氯甲烷萃取水相，并将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(4.6g，93％)，所得到的为浅褐色液体。MS：m/e＝208.1[M+H]+。
b)(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-吡啶-2-基-胺
在氩气下在0℃向2-氨基吡啶(109mg，1.2mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.9M在THF中，1.2mL，1.1mmol)。10分钟后，加入4-氯甲基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(200mg，1.0mmol)在THF(1mL)中的溶液，并将得到的混合液在0℃搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(10mL)稀释该混合液，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用乙酸乙酯萃取水相，并经硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1∶至1∶1)，得到标题化合物(45mg，18％)，为灰白色固体。MS：m/e＝266.2[M+H]+。
实施例161
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酸甲酯
将(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)-甲胺(200mg，1.06mmol)，6-氯烟酸甲酯(182mg，1.06mmol)、N，N-二异丙基乙胺(364μL，2.13mmol)和DMSO(2mL)的混合液在微波炉中加热至160℃达0.5小时。将其用乙酸乙酯(8mL)稀释，并用碳酸钠水溶液(饱和的，8mL)、水(8mL)和盐水(8mL)洗涤。用乙酸乙酯(10mL)萃取合并的水层，并经硫酸钠干燥合并的有机层。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)，得到标题化合物(158mg，46％)，为淡黄色油状物。MS：m/e＝324.3[M+H]+。
实施例162
N-(2-羟基-乙基)-6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺
a)6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酸
向6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酸甲酯(1.86g，5.50mmol)在乙醇(100mL)中的混悬液中加入氢氧化钠水溶液(1N，17mL，17mmol)，并将得到的混悬液加热至80℃达0.5小时。将该溶液冷却至环境温度后，蒸馏掉溶剂，并用水(50mL)稀释残余物，并用叔丁基甲基醚(50mL)洗涤。用氢氧化钠水溶液(1N，20mL)萃取有机层，并用盐酸水溶液(25％)将合并的有机层酸化至pH＝3，并用乙酸乙酯和甲醇(4∶1，30mL)的混合液萃取。经硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物(1.55g，91％)，为白色固体。MS：m/e＝310.3[M+H]+。
b)N-(2-羟基-乙基)-6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺
向6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酸(200mg，0.65mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(228mg，0.71mmol)的混合液中加入DMF(2mL)。在环境温度搅拌2分钟后，加入N，N-二异丙基乙胺(553μL，3.23mmol)和乙醇胺(47μl，0.78mmol)，并在该温度将得到的溶液搅拌2小时。将其用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(15mL)洗涤。用乙酸乙酯萃取水层，并经硫酸钠干燥合并的有机层。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝30∶70∶0至0∶95∶5)，得到标题化合物(200mg，88％)，为白色固体。MS：m/e＝353.2[M+H]+。
实施例163
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-N-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-烟酰胺
如对实施例162b所述，使用1-(2-氨基-乙基)-吡咯烷-2-酮代替乙醇胺将6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(用叔丁基甲基醚研磨，224mg，83％)，为白色固体。MS：m/e＝420.2[M+H]+。
实施例164
N-异丙基-6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺
如对实施例162b所述，使用异丙胺代替乙醇胺将6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100，185mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝351.3[M+H]+。
实施例165
N-环丙基-6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺
如对实施例162b所述，使用环丙胺代替乙醇胺将6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30至0∶100，201mg，89％)，为白色固体。MS：m/e＝349.3[M+H]+。
实施例166
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例162b所述，使用4-氨基-四氢吡喃代替乙醇胺将6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(用叔丁基甲基醚研磨，168mg，66％)，为白色固体。MS：m/e＝393.3[M+H]+。
实施例167
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯
a)2-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮
在环境温度、在氩气氛下向[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(5.8g，28mmol)在THF(339mL)中的溶液中加入苯邻二甲酰亚胺(5.5g，37mmol)和三苯基膦(9.8g，37mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯的溶液(40％在甲苯中，14.6mL，37mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将其浓缩，并用乙酸乙酯重复研磨，得到标题化合物(6.3g，66％)，为白色固体。MS：m/e＝337.1[M+H]+。
b)C-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲胺
在0℃向2-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(6.3g，19mmol)在THF(252mL)和乙醇(22mL)中的溶液中加入水合肼(7.0g，6.8mL，140mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌过夜。然后过滤该混合液，并用HCl(1N)稀释滤液，并用乙酸乙酯萃取。然后用HCl(1N)洗涤合并的有机萃取物，并用NaOH(6N)碱化水层。用乙酸乙酯萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥。将其浓缩并经色谱纯化(NH2-SiO2，二氯甲烷)，得到标题化合物(3.0g，77％)，为黄色油状物。MS：m/e＝207.3[M+H]+。
c)6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯
将C-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲胺(530mg，2.6mmol)、6-氯烟酸甲酯(440mg，2.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(880μL，5.1mmol)和DMSO(5.1mL)的混合液在微波炉中加热至160℃达2x 0.5小时和1小时。然后将该混合液用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤合并的有机萃取物，并经硫酸钠干燥。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(335mg，38％)，为黄色胶状物.MS：m/e＝342.1[M+H]+。
实施例168
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，500μL，1.0mmol)滴加(放热)至2，2，2-三氟乙胺(99mg，79μL，1.0mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(85mg，0.25mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热2小时，然后冷却至室温，然后倾入酒石酸钾钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)，得到标题化合物(88mg，86％)，为白色固体。MS：m/e＝409.1[M+H]+。
实施例169
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例168所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(85mg，0.25mmol)转化为标题化合物(30mg，33％)，所得到的为灰白色泡沫。MS：m/e＝369.1[M+H]+。
实施例170
N-环丙基-6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺
如对实施例168所述，使用环丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(90mg，0.26mmol)转化为标题化合物(81mg，84％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝367.4[M+H]+。
实施例171
6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例169所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(90mg，0.26mmol)转化为标题化合物(80mg，74％)，为白色固体。MS：m/e＝411.4[M+H]+。
实施例172
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯
a)2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮
在环境温度、在氩气氛下向[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(5.0g，24mmol)在THF(290mL)中的溶液中加入苯邻二甲酰亚胺(4.7g，32mmol)和三苯基膦(8.4g，32mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯的溶液(40％在甲苯中，12.5mL，32mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将其浓缩，并重复研磨，然后经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(6.0g，74％)，为白色固体。MS：m/e＝337.1[M+H]+。
b)C-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲胺
如对实施例167b所述，将代替2-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮的2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(5.9mg，18mmol)转化为标题化合物(2.0g，54％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝190.3[M+H]+。
c)6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯
将C-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲胺(620mg，3.0mmol)、6-氯烟酸甲酯(516mg，3.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.0mL，6.0mmol)和DMSO(6mL)的混合液在微波炉中加热至160℃达2小时。然后将该混合液用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤合并的有机萃取物，并经硫酸钠干燥。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1then二氯甲烷∶甲醇97∶3)，得到标题化合物(335mg，33％)，为白色泡沫。MS：m/e＝342.1[M+H]+。
实施例173
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例168所述，将代替6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(85mg，0.25mmol)的6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(70mg，0.2mmol)转化为标题化合物(63mg，75％)，为白色固体。MS：m/e＝409.3[M+H]+。
实施例174
N-环丙基甲基-6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺
如对实施例173所述，使用氨甲基环丙烷代替2，2，2-三氟乙胺将6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(70mg，0.2mmol)转化为标题化合物(80mg，83％)，所得到的为灰白色泡沫。MS：m/e＝381.4[M+H]+。
实施例175
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-异丙基-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，410μL，0.8mmol)滴加(放热)至异丙胺(48mg，70μL，0.8mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(70mg，0.2mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热5小时，然后冷却至室温，然后倾入酒石酸钾钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)，得到标题化合物(53mg，70％)，所得到的为灰白色泡沫。MS：m/e＝369.4[M+H]+。
实施例176
N-环丙基-6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，410μL，0.8mmol)滴加(放热)至环丙胺(47mg，58μL，0.8mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(70mg，0.2mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热5小时，然后冷却至室温，然后倾入酒石酸钾钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)，得到标题化合物(45mg，60％)，所得到的为灰白色泡沫。MS：m/e＝367.0[M+H]+。
实施例177
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例176所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(70mg，0.2mmol)转化为标题化合物(69mg，82％)，所得到的为白色泡沫。MS：m/e＝411.4[M+H]+。
实施例178
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-(6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-吡啶-3-基)-甲酮
如对实施例176所述，使用硫吗啉-S，S-二氧化物代替2，2，2-三氟乙胺将6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯(86mg，0.25mmol)转化为标题化合物(76mg，68％)，所得到的为白色泡沫。MS：m/e＝445.4[M+H]+。
实施例179(本发明不包括)
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
a)6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基胺
向2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-硝基-吡啶(2.6g，83.5mmol)在甲醇(45mL)中的混悬液中加入氯化铵(2.23g，417.6mmol)和锌(粉末，10.92g，167mmol)，并将得到的混合液在70℃加热1小时。冷却至室温后，过滤该混合液，并蒸发滤液。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至4∶1)，得到标题化合物(2.0g，85％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝282.0[M+H]+。
b)N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-乙酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基胺(150mg，0.53mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入三乙胺(65mg，90μL，0.64mmol)，并将得到的混合液用冰冷却至0℃。然后加入乙酰氯(50mg，50μL)在THF(1mL)中的溶液，并经1小时使得到的混合液温至室温。然后过滤该混合液，并蒸发滤液，然后用甲醇稀释，并加入碳酸钾(10mg)。在室温1小时后用二氯甲烷萃取该混合液。然后将合并的有机层用水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(145mg，84％)，所得到的为白色晶体。MS：m/e＝324.0[M+H]+。
实施例180(本发明不包括)
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-草氨酸甲酯
如对实施例179b所述，使用草酰氯甲酯代替乙酰氯将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基胺(150mg，0.53mmol)转化为标题化合物(118mg，60％)，经色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至9∶1)后所得到的为白色固体。MS：m/e＝368.0[M+H]+。
实施例181(本发明不包括)
N-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-异丁酰胺
如对实施例179b所述，使用异丁酰氯代替乙酰氯将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基胺(150mg，0.53mmol)转化为标题化合物(170mg，91％)，其是在用二异丙基醚研磨后作为白色固体得到的。MS：m/e＝352.0[M+H]+。
实施例182(本发明不包括)
环丙烷甲酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-酰胺
如对实施例179b所述，使用环丙基甲酰氯代替乙酰氯将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基胺(150mg，0.53mmol)转化为标题化合物(132mg，71％)，其是在用二异丙基醚研磨后作为白色固体得到的。MS：m/e＝350.0[M+H]+。
实施例183
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(130mg，53％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝380.5[M-H]-。
实施例184
N-(2-甲氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
将三甲基铝的溶液(2M在甲苯中，2.0mL，4.0mmol)滴加(放热)至2-甲氧基乙胺(300mg，4.0mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中，并将得到的混合液在室温搅拌1小时。然后加入6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(310mg，1.0mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液。然后将得到的混合液在85-95℃加热4天，然后冷却至室温，然后倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至9∶1)，得到标题化合物(280mg，76％)，为无色油状物。MS：m/e＝368.1[M+H]+。
实施例185
N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基胺代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(150mg，54％)，为白色固体。MS：m/e＝428.2[M+H]+。
实施例186
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用3-氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(124mg，46％)，为白色固体。MS：m/e＝420.1[M-H]-。
实施例187
(4-羟基-哌啶-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例8b所述，使用4-羟基哌啶代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(155mg，0.50mmol)转化为标题化合物(145mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝394.2[M+H]+。
实施例188
N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(310mg，1.0mmol)转化为标题化合物(235mg，59％)，为白色固体。MS：m/e＝396.2[M+H]+。
实施例189
N-(2-异丙氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用2-氨乙基异丙基醚代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(190mg，74％)，为白色固体。MS：m/e＝454.1[M+OAc]-.
实施例190
N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用外消旋-2-氨基-1-丙醇代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(150mg，0.5mmol)转化为标题化合物(158mg，89％)，为白色固体。MS：m/e＝368.2[M+H]+。
实施例191
(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
在0℃向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐(70.7mg，0.65mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(100.8mg，0.65mmol)、N-乙基二异丙胺(281.7μl，1.613mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二亚胺盐酸盐(126.2mg，0.65mmol)。将得到的反应混合液在室温搅拌过夜。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶4)，得到标题化合物(215mg，91％)，为无色油状物。MS：m/e＝366.2[M+H]+。
实施例192
N-(2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用外消旋-(顺式和反式)-2-氨基环己醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(130mg，50％)，为白色固体。MS：m/e＝408.4[M+H]+。
实施例193
N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(215mg，49％)，为白色固体。MS：m/e＝380.0[M-H]-。
实施例194
N-(1-羟基-环丙基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用1-(氨基甲基)-环丙-2-醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(140mg，57％)，为白色固体。MS：m/e＝378.3[M-H]-。
实施例195
N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
在室温使用5x50cm Chiralpak AD柱(使用异丙醇∶庚烷(2∶8)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(实施例192，500mg)分离。获得了作为白色固体的极性最小的成分(旋光符号是+ve)(168mg)。
实施例196
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
在室温使用5x 50cm Chiralpak AD柱(使用异丙醇∶庚烷(2∶8)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(实施例192，500mg)分离。获得了作为白色固体的极性最大的成分(旋光符号是-ve)(172mg)。
实施例197
N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用(1R，2R)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(240mg，91％)，为白色固体。MS：m/e＝406.2[M-H]-。
实施例198
N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用(1S，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(240mg，91％)，为白色固体。MS：m/e＝408.3[M+H]+。
实施例199
N-((1S，2R)和(1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用外消旋-顺式-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(800mg，2.58mmol)转化为标题化合物(995mg，95％)，为白色固体。MS：m/e＝406.2[M-H]-。
实施例200
N-(2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用2-氨基环戊醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(80mg，31％)，为白色固体。MS：m/e＝494.2[M+H]+。
实施例201
N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用2-氨基-1，3-丙二醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(215mg，87％)，为无色油状物。MS：m/e＝384.0[M+H]+。
实施例202
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(S)-四氢-呋喃-3-基-烟酰胺
如对实施例168所述，使用(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-{[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(121mg，52％)，为白色固体。MS：m/e＝380.1[M+H]+。
实施例203
N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
在室温使用5x50cm Chiralpak AD柱(使用乙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体N-((1S，2R)和(1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(实施例199，910mg)分离，获得了作为白色固体的极性最小的成分(旋光符号是+ve)(270mg)。
实施例204
N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
在室温使用5x 50cm ChiralpakAD柱(使用乙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体N-((1S，2R)和(1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(实施例199，910mg)分离。获得了作为白色固体的极性最大的成分(旋光符号是-ve)(320mg)。
实施例205
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用N-乙酰基乙二胺代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(170mg，67％)，为白色固体。MS：m/e＝395.1[M+H]+。
实施例206
N-((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用L-缬氨醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(220mg，86％)，为白色固体。MS：m/e＝394.2[M-H]-。
实施例207
N-((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用(R)-(-)-亮氨醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(130mg，49％)，为白色固体。MS：m/e＝408.4[M-H]-。
实施例208
N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(210mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝380.2[M-H]-。
实施例209
N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例208所述，使用(R)-(+)-2-氨基-1-丁醇代替(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(210mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝380.2[M-H]-。
实施例210
N-((1R，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用外消旋顺式-2-氨基环戊醇盐酸盐代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(800mg，2.58mmol)转化为标题化合物(830mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝392.1[M-H]-
在室温使用5x 50cm ChiralpakAD柱(使用乙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇(9mL)中的立体异构体N-((1R，2S)和(1S，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(750mg)分离。获得了作为白色固体的极性最小的成分(旋光符号是-ve)(210mg)。
实施例211
N-((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1R，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用外消旋顺式-2-氨基环戊醇盐酸盐代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(800mg，2.58mmol)转化为标题化合物(830mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝392.1[M-H]-。
在室温使用5x50cm Chiralpak AD柱(使用乙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇(9mL)中的立体异构体N-((1R，2S)和(1S，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(750mg)分离。获得了作为白色固体的极性最大的成分(旋光符号是-ve)(400mg)。
实施例212
N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或
N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用外消旋反式-2-氨基环戊醇盐酸盐代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(800mg，2.58mmol)转化为标题化合物(820mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝392.2[M-H]-。
在室温使用5x 50cm Chiralpak AD柱(使用乙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇(9mL)中的立体异构体N-((1S，2S)和(1R，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(750mg)分离。获得了作为白色固体的极性最小的成分(旋光符号是-ve)(310mg)。
实施例213
N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用外消旋反式-2-氨基环戊醇盐酸盐代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(800mg，2.58mmol)转化为标题化合物(820mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝392.2[M-H]-。
在室温使用5x50cm ChiralpakAD柱(使用乙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇(9mL)中的立体异构体N-((1S，2S)和(1R，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(750mg)分离。获得了作为白色固体的极性最大的成分(旋光符号是+ve)(310mg)。
实施例214
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-烟酰胺
如对实施例191所述，使用(1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(175mg，64％)，为白色固体。MS：m/e＝422.1[M+H]+。
实施例215
N-(3-羟基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用4-氨基-2-丁醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(221mg，90％)，为白色固体。MS：m/e＝380.3[M-H]-。
实施例216
3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
如对实施例191所述，使用3-氨基-1-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(257mg，86％)，为白色固体。MS：m/e＝463.3[M-H]-。
实施例217
(2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯
如对实施例191所述，使用N-叔丁氧羰基-乙二胺代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(261mg，90％)，为白色固体。MS：m/e＝511.5[M+OAc]-。
实施例218
N-(2，3-二羟基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用(R，S)-3-氨基-1，2-丙二醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(91mg，37％)，为白色固体。MS：m/e＝382.3[M-H]-。
实施例219
N-(3-羟基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用3-氨基-1-丙醇代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(200mg，84％)，为无色油状物。MS：m/e＝368.0[M+H]+。
实施例220
N-(4-羟基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(180mg，0.55mmol)和4-氨基-1-丁醇(59mg，0.66mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中加入1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(23mg，0.17mmol)，并在氩气下将该反应混合物在室温搅拌6小时。然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(1mL)，并将得到的混合液用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。然后经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至9∶1)，得到标题化合物(78mg，37％)，为白色固体。MS：m/e＝382.2[M+H]+。
实施例221
N-(5-羟基-戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例220所述，使用5-氨基-1-戊醇代替3-氨基-1-丙醇将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(180mg，0.55mmol)转化为标题化合物(31mg，14％)，为白色固体。MS：m/e＝396.1[M+H]+。
实施例222
N-(6-羟基-己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例220所述，使用6-氨基-1-己醇代替3-氨基-1-丙醇将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(180mg，0.55mmol)转化为标题化合物(45mg，20％)，为白色固体。MS：m/e＝410.3[M+H]+。
实施例223
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例220所述，使用3-吡咯烷醇代替3-氨基-1-丙醇将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(120mg，0.37mmol)转化为标题化合物(122mg，87％)，为无色油状物。MS：m/e＝380.3[M+H]+。
实施例224
((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例220所述，使用L-脯氨醇代替3-氨基-1-丙醇将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(120mg，0.37mmol)转化为标题化合物(122mg，84％)，为无色油状物。MS：m/e＝394.1[M+H]+。
实施例225
((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例223所述，使用D-脯氨醇代替L-脯氨醇将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(120mg，0.37mmol)转化为标题化合物(139mg，96％)，为无色油状物。MS：m/e＝394.1[M+H]+。
实施例226
N-(3-苄氧基-环丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用外消旋3-苄氧基-环丁基胺代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(300mg，0.97mmol)转化为标题化合物(350mg，43％)，为白色固体。MS：m/e＝470.2[M+H]+。
实施例227
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
如对实施例191所述，使用2-甲基-吡咯烷代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(240mg，99％)，所得到的为无色物质。MS：m/e＝378.3[M+H]+。
实施例228
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
如对实施例191所述，使用吡咯烷代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(229mg，98％)，所得到的为无色物质。MS：m/e＝364.3[M+H]+。
实施例229
(S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸甲酯
如对实施例191所述，使用L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(111mg，0.36mmol)转化为标题化合物(148mg，88％)，为白色固体。MS：m/e＝470.1[M-H]-。
实施例230
(顺式或反式)-N-(3-苄氧基-环丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
在室温使用5x50cm Chiralpak AD柱(使用乙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇(9mL)中的立体异构体N-(3-苄氧基-环丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺(实施例228，350mg)分离。获得了作为白色固体的极性最小的成分(旋光符号是-ve)(160mg)。
实施例231
(S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸
向(S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(100mg，0.21mmol)在THF(1mL)和甲醇(0.29mL)中的混悬液中加入一水氢氧化锂(25.4mg，1.0mmol)在水(0.74mL)中的溶液，并将得到的混合液在室温搅拌2小时。用HCl(1N，30mL)将该混合液酸化至pH 4，并用乙酸乙酯萃取得到的混合液。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发，得到标题化合物(92mg，95％)，为白色固体。MS：m/e＝470.1[M-H]-。
实施例232
N-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用3-甲基-3-氧杂环丁胺代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(22mg，8％)，为白色固体。MS：m/e＝380.2[M+H]+。
实施例233
丁烷-1-磺酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-酰胺
向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入丁烷-1-磺酰胺(44.2mg，0.32mmol)、N，N-二环己基碳二亚胺(67.1mg，322mmol)和4-二甲基氨基吡啶(40.1mg，0.32mmol)。将得到的混合液在室温搅拌过夜。然后将该混合液过滤，并浓缩滤液，并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯100∶0至0∶100)，得到标题化合物(17mg，12％)，为白色固体。MS：m/e＝428.1[M-H]-。
实施例234
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺(ABCR FO7820EFA)代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(66mg，47％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝404.5[M-H]-。
实施例235
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例234所述，使用L-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺(ABCR AB146651)代替2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(69mg，53％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝404.5[M-H]-。
实施例236环丙磺酸甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-酰胺
a)环丙磺酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-酰胺
如对实施例233所述，使用环丙磺酰胺代替丁烷-1-磺酰胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(128mg，0.41mmol)转化为标题化合物(96mg，56％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝412.1[M-H]-。
b)环丙磺酸甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-酰 胺
向碘甲烷(120μL，1.91mmol)、三乙胺(245μL，1.75mmol)和无水碳酸钠(36.9mg，0.35mmol)的混合物在DMF(0.5mL)中的溶液中加入环丙磺酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-酰胺(44mg，0.11mmol)。然后将反应混合液在微波炉中在100℃加热40分钟。然后冷却该混合液，并蒸发，将残余物经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯2∶1至1∶1)，得到标题化合物(3.9mg，9％)，为黄色固体。MS：m/e＝486.3[M+OAc]-.
实施例237
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用1-甲基-1H-吡唑-4-基胺代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(102mg，41％)，为白色固体。MS：m/e＝388.1[M-H]-。
实施例238
1-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮
如对实施例191所述，使用3-吡唑烷酮盐酸盐代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(12mg，5％)，为白色固体。MS：m/e＝375.0[M-H]-。
实施例239
N-(1-甲基-环丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例8b所述，使用1-甲基环丙胺盐酸盐代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(97mg，83％)，为白色固体。MS：m/e＝362.5[M-H]-。
实施例240
氮杂环丁-1-基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例8b所述，使用氮杂环丁烷代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(32mg，28％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝350.3[M+H]+。
实施例241
(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例8b所述，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐代替甲胺将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(75mg，61％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝380.3[M+H]+。
实施例242
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮
如对实施例191所述，使用噻唑烷代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.65mmol)转化为标题化合物(68mg，28％)，为白色固体。MS：m/e＝382.2[M+H]+。
实施例243
N-(1-氰基-环丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用1-氨基-1-环丙烷甲腈代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(61mg，51％)，为白色固体。MS：m/e＝375.2[M+H]+。
实施例244
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺代替2-氨乙基异丙基醚将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(110mg，87％)，为无色油状物。MS：m/e＝390.2[M+H]+。
实施例245
5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶
在环境温度氩气下向6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(500mg，1.6mmol)、N-乙基二异丙胺(1.04g，2.0mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(40mg，0.3mmol)在DMF(16mL)中的搅拌着的溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(517mg，1.6mmol)，随后加入N-羟基甲基乙脒(149mg，2.0mmol)。14小时后将该混合液用水(15mL)稀释，并用EtOAc(3x25mL)萃取。用10％LiCl水溶液(2x10mL)洗涤合并的萃取物，然后经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。然后将残余物溶于DMF(16mL)中，并在140℃加热3小时，然后冷却，用EtOAc(60mL)稀释，用10％LiCl水溶液(3x100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至0∶1)，得到标题化合物(385mg，69％)，为黄色固体。MS：m/e＝349.4[M+H]+。
实施例246
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
a)6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰肼
将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(1.0g，3mmol)、肼(3.09g，62mmol)和乙醇(1mL)的混合液在90℃加热5小时。然后将混合液冷却至室温，并浓缩得到白色残余物，将其用氯仿研磨，并过滤。浓缩滤液，得到纯度66％的标题化合物(743mg，15.1mmol)。将该物质未经进一步纯化地直接使用。MS：m/e＝325.4[M+H]+。
b)2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡 啶
将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰肼(300mg，0.6mmol)和盐酸乙脒(87mg，0.9mmol)在DMF(6mL)中的混合液在120℃加热2小时。加入第二批的盐酸乙脒(174mg，1.8mmol)。8小时后将该混合液冷却至室温，并用乙酸乙酯(40mL)稀释。过滤该混合液，并收集滤液，并用水(3x10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。经色谱纯化(SiO2，0-5％二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)，随后经HPLC纯化(乙腈∶水＝2∶8)，得到标题化合物(42mg，20％)，为白色固体。MS：m/e＝348.2[M+H]+。
实施例247
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-甲基硫烷基-吡啶
向5-溴-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶(300mg，0.87mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.6M，543.1μL，0.87mmol)，并将得到的混合液在-78℃搅拌30分钟。然后加入二甲二硫(78.7μL，0.87mmol)，并将得到的混合液搅拌过夜。然后将该混合液蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶3)，得到标题化合物(136mg，50％)，为淡黄色油状物。MS：m/e＝313.1[M+H]+。
实施例248
5-甲亚磺酰基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶
向2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-甲基硫烷基-吡啶(70mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2.1mL)中的溶液中加入2-苯磺酰基-3-苯基-氧杂氮杂环丙烷(58.5mg，0.22mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后将该混合液蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶3)，得到标题化合物(70mg，95％)，为白色固体。MS：m/e＝329.2[M+H]+。
实施例249
6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
a)(E)-和/或(Z)-3-甲基-苯甲醛肟
如对实施例84a所述，将代替2-氟苯甲醛的间甲苯甲醛(15.0g，118.6mmol)转化为标题化合物(16.0g，100％)，所得到的为黄色液体。MS：m/e＝135.0[M]+.
b)(E)-和/或(Z)-3-甲基-N-羟基-苯甲亚胺酰氯
如对实施例84b所述，将代替(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-3-甲基-苯甲醛肟(17.4g，128.7mmol)转化为标题化合物(21.8g，100％)，所得到的为黄色液体。MS：m/e＝169.1[M]+.
c)5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例84c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-3-甲基-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(10g，44.2mmol)转化为标题化合物(5.1g，47％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝246.3[M+H]+。
d)(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基)-甲醇
如对实施例84d所述，将代替3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯(5.1g，20.8mmol)转化为标题化合物(3.2g，77％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝262.3[M+OAc]-。
e)6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(3.2g，15.9mmol)转化为标题化合物(1.8g，33％)，所得到的为无色油状物。MS：m/e＝339.3[M+H]+。
f)6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例84f所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(190mg，79％)，为白色固体。MS：m/e＝408.4[M+H]+。
实施例250
N-异丙基-6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例249f所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(160mg，74％)，为白色固体。MS：m/e＝366.1[M+H]+。
实施例251
6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
a)(E)-和/或(Z)-4-甲基-苯甲醛肟
如对实施例249a所述，将代替间甲苯甲醛的对甲苯甲醛(50.0g，408mmol)转化为标题化合物(45.1g，82％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：2.38(s，3H)，7.20-7.25(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，8.12(s，1H)，8.40-8.60(brs，1H)。
b)(E)-和/或(Z)-4-甲基-N-羟基-苯甲亚胺酰氯
如对实施例249b所述，将代替(E)-和/或(Z)-3-甲基-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-4-甲基-苯甲醛肟(45.0g，333mmol)转化为标题化合物(73.2g，100％，纯度77％)，所得到的为黄色液体。MS：m/e＝1H-NMR(CDCl3)：2.38(s，3H)，7.20-7.25(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)，8.80-9.10(brs，1H)。
c)5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例249c所述，将代替E)-和/或(Z)-3-甲基-N-羟基-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-4-甲基-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(10g，45.4mmol，纯度77％)转化为标题化合物(12.6g，100％，纯度80％)，所得到的为淡黄色液体。MS：m/e＝246.2[M+H]+。
d)(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基)-甲醇
如对实施例249d所述，将代替5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯的5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-甲酸乙酯(12.6g，51.4mmol)转化为标题化合物(3.95g，38％)，为白色固体。MS：m/e＝204.2[M+H]+。
e)6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
如对实施例249e所述，将代替(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基)-甲醇的(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(3.0g，14.8mmol)转化为标题化合物(3.9g，78％)，所得到的为黄色固体。MS：m/e＝339.3[M+H]+。
f)6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例249f所述，将代替6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(250mg，0.73mmol)转化为标题化合物(260mg，84％)，为白色固体。MS：m/e＝408.4[M+H]+。
实施例252
N-异丙基-6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例250所述，将代替6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(250mg，0.73mmol)转化为标题化合物(210mg，78％)，为白色固体。MS：m/e＝366.3[M+H]+。
实施例253
6-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
a)(E)-和/或(Z)-2-氟-4-甲基-苯甲醛肟
如对实施例84a所述，将代替2-氟苯甲醛的2-氟-4-甲基-苯甲醛(25.0g，172mmol)转化为标题化合物(26.4g，100％)，为白色固体。MS：m/e＝154.0[M+H]+。
b)(E)-和/或(Z)-2-氟-4-甲基-N-羟基-苯甲亚胺酰氯
如对实施例84b所述，将代替(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-2-氟-4-甲基-苯甲醛肟(26.3g，172mmol)转化为标题化合物(37.2g，100％，纯度87％)，为白色固体。MS：m/e＝187.0[M]+.
c)3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例84c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-2-氟-4-甲基-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(18.5g，85.6mmol)转化为标题化合物(18.8g，83％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝264.0[M+H]+。
d)[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例84d所述，将代替3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(18.5g，70.3mmol)转化为标题化合物(15.5g，100％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝280.1[M+OAc]-。
e)6-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(6.64g，30mmol)转化为标题化合物(6.52g，61％)，所得到的为黄色固体。MS：m/e＝357.1[M+H]+。
f)6-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例84f所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(90mg，42％)，为白色固体。MS：m/e＝384.3[M+H]+。
实施例254
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替2-氨乙基异丙基醚，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(37mg，30％)，为白色固体。MS：m/e＝416.2[M+H]+。
实施例255
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺
如对实施例254所述，使用1-甲基-1H-吡唑-4-基胺代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(90mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝424.2[M+H]+。
实施例256
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例254所述，使用D-丙氨醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(100mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝402.2[M+H]+。
实施例257
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例254所述，使用L-丙氨醇代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(110mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝402.3[M+H]+。
实施例258
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例254所述，使用L-2，2，2-三氟-1-甲基-乙胺(ABCR AB146651)代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.29mmol)转化为标题化合物(91mg，71％)，为白色固体。MS：m/e＝440.2[M+H]+。
实施例259
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
如对实施例254所述，使用外消旋反式-2-氨基环戊醇盐酸盐代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(300mg，0.87mmol)转化为标题化合物(300mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝428.2[M+H]+。
在室温使用5x50cm Chiralpak AD柱(使用异丙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体N-((1S，2S)和(1R，2R)-6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-2-羟基-环戊基)-烟酰胺(300mg)分离。获得了作为白色固体的极性最小的成分(旋光符号是-ve)(100mg)。
实施例260
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
如对实施例254所述，使用外消旋反式-2-氨基环戊醇盐酸盐代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇将6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(300mg，0.87mmol)转化为标题化合物(300mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝428.2[M+H]+。
在室温使用5x50cm Chiralpak AD柱(使用异丙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体N-((1S，2S)和(1R，2R)-6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-2-羟基-环戊基)-烟酰胺(300mg)分离。获得了作为白色固体的极性最大的成分(旋光符号是+ve)(110mg)。
实施例261
6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
a)(E)-和/或(Z)-2，3-二氟-苯甲醛肟
如对实施例84a所述，将代替2-氟苯甲醛的2，3-二氟苯甲醛(25.0g，172mmol)转化为标题化合物(26.3g，97％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：7.05-7.30(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，8.35(s，1H)，8.55(s，1H).
b)(E)-和/或(Z)-2，3-二氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯
如对实施例84b所述，将代替(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-2，3-二氟-苯甲醛肟(26.3g，167mmol)转化为标题化合物(41.4g，100％，纯度77％)，所得到的为黄色液体。1H-NMR(CDCl3)：7.10-7.30(m，2H)，7.40-7.50(m，1H)，8.05(s，1H).
c)3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例84c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-2，3-二氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(20g，81mmol，纯度77％)转化为标题化合物(17.8g，83％)，所得到的为淡黄色液体。MS：m/e＝268.2[M+H]+。
d)[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例84d所述，将代替3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(16.0g，59.9mmol)转化为标题化合物(4.7g，35％)，所得到的为黄色油状物。MS：m/e＝226.2[M+H]+。
e)6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(4.70g，21mmol)转化为标题化合物(3.47g，46％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝361.1[M+H]+。
f)6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例84f所述，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(120mg，56％)，为无色油状物。MS：m/e＝386.5[M-H]-。
实施例262
6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例261f所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺将6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(190mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝430.3[M+H]+。
实施例263
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
a)(E)-和/或(Z)-2，4-二氟-苯甲醛肟
如对实施例84a所述，将代替2-氟苯甲醛的2，4-二氟苯甲醛(50.0g，344mmol)转化为标题化合物(43.8g，81％)，为白色固体。MS：m/e＝156.9[M-H]-。
b)(E)-和/或(Z)-2，4-二氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯
如对实施例84b所述，将代替(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-2，4-二氟-苯甲醛肟(44.1g，281mmol)转化为标题化合物(58.8g，100％，纯度92％)，所得到的为黄色固体。MS：m/e＝191.1[M]+.
c)3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例84c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰氯的为(E)-和/或(Z)-2，4-二氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(58.8g，281mmol，纯度77％)转化标题化合物(62.2g，纯度84％)，所得到的为浅褐色油状物。MS：m/e＝268.2[M+H]+。
d)[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例84d所述，将代替3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(61.9g，232mmol)转化为标题化合物(20.3g，39％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝284.1[M+OAc]-.
e)6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(6.0g，26.6mmol)转化为标题化合物(5.77g，60％)，为白色固体。MS：m/e＝361.1[M+H]+。
f)6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例84f所述，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(201mg，93％)，为无色油状物。MS：m/e＝386.1[M-H]-。
实施例264
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例263f所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺将6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(219mg，92％)，为白色固体。MS：m/e＝428.1[M-H]-。
实施例265
6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
a)2，5-二氟-苯甲醛肟
如对实施例84a所述，将代替2-氟苯甲醛的为2，5-二氟苯甲醛(25.0g，172mmol)转化标题化合物(26.6g，98％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)：7.05-7.10(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，8.35(s，1H)，8.30-8.60(brs，1H)。
b)(E)-和/或(Z)-2，5-二氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯
如对实施例84b所述，将代替(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-2，5-二氟-苯甲醛肟(26.6g，169mmol)转化为标题化合物(41.8g，100％，纯度78％)，所得到的为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：7.05-7.10(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，8.05(s，1H).
c)3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例84c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-2，5-二氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(20g，81mmol，纯度78％)转化为标题化合物(20.2g，93％)，所得到的为黄色液体。MS：m/e＝268.2[M+H]+。
d)[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例84d所述，将代替3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(18g，67.4mmol)转化为标题化合物(3.25g，21％)，所得到的为黄色油状物。MS：m/e＝226.2[M+H]+。
e)6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(3.2g，14.2mmol)转化为标题化合物(1.18g，23％)，为白色固体。MS：m/e＝360.9[M+H]+。
f)6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例84f所述，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(200mg，93％)，为无色油状物。MS：m/e＝386.5[M-H]-。
实施例266
6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例265f所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺将6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(170mg，71％)，为无色油状物。MS：m/e＝430.5[M+H]+。
实施例267
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例125f所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(120mg，50％)，为无色油状物。MS：m/e＝418.3[M+H]+。
实施例268
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺
如对实施例125f所述，使用3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(120mg，48％)，为无色油状物。MS：m/e＝432.2[M+H]+。
实施例269
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-烟酰胺
如对实施例125f所述，使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.56mmol)转化为标题化合物(40mg，17％)，为无色油状物。MS：m/e＝418.3[M+H]+。
实施例270
6-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
a)(E)-和/或(Z)-4-氯-2-氟-苯甲醛肟
如对实施例84a所述，将代替2-氟苯甲醛的4-氯-2-氟苯甲醛(5.2g，32.5mmol)转化为标题化合物(4.7g，83％)，为白色固体。MS：m/e＝172.0[M-H]-。
b)(E)-和/或(Z)-4-氯-2-氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯
如对实施例84b所述，将代替(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-4-氯-2-氟-苯甲醛肟(4.7g，27.1mmol)转化为标题化合物(7.53g，100％，纯度75％)，所得到的为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：7.10-7.25(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，8.05(s，1H).
c)3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例84c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-2-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-4-氯-2-氟-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(5.0g，18mmol，纯度75％)转化为标题化合物(6.5g，85％)，所得到的为黄色液体。MS：m/e＝283.9[M+H]+。
d)[3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例84d所述，将代替3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(6.3g，20mmol)转化为标题化合物(2.1g，43％)，所得到的为橙色固体。MS：m/e＝242.2[M+H]+。
e)6-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(500mg，2.07mmol)转化为标题化合物(410mg，53％)，为无色油状物。MS：m/e＝377.2[M+H]+。
f)6-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例84f所述，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.27mmol)转化为标题化合物(80mg，75％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝386.5[M-H]-。
实施例271
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
a)(E)-和/或(Z)-吡啶-2-甲醛肟
如对实施例84a所述，将代替2-氟苯甲醛的2-吡啶甲醛(53.6g，500mmol)转化为标题化合物(47.7g，78％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝123.3[M+H]+。
b)5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
经15分钟的时间在环境温度向N-氯代琥珀酰亚胺(6.0g，33mmol)在氯仿(20mL)中的混悬液中加入吡啶(0.26mL，3.3mmol)和(E)-和/或(Z)-吡啶-2-甲醛肟(4.0g，33mmol)在氯仿(103mL)中的溶液。在该温度搅拌30分钟后加入(E)-3-(1-吡咯烷-1-基)-2-丁烯酸乙酯(6.0g，33mmol)在氯仿(4mL)中的溶液。将得到的混悬液温至50℃，并经1小时的时间滴加三乙胺(12mL，86mmol)在氯仿(10mL)中的溶液。在50℃继续搅拌0.5小时，并在室温搅拌30小时。用水洗涤(100mL)暗褐色的溶液，并用二氯甲烷(50mL)萃取水层，并经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯8∶2至1∶1)，得到标题化合物(4.43g，58％)，为黄色油状物。MS：m/e＝233.3[M+H]+。
c)(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇
在0℃向5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(4.1g，18mmol)在THF(229mL)中的溶液中加入氢化铝锂(367mg，10mmol)。并将得到的混合液在室温搅拌1小时。小心地加入水(1.9mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(15％，1.9mL)和水(0.54mL)。将得到的混悬液在环境温度搅拌15分钟，并经
过滤。将其浓缩，并用庚烷研磨，得到标题化合物(2.88g，86％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝191.3[M+H]+。
d)6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(2.83g，14.9mmol)转化为标题化合物(1.63g，34％)，为白色固体。MS：m/e＝326.3[M+H]+。
实施例272
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例84f所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(93mg，79％)，为白色固体。MS：m/e＝395.0[M+H]+。
实施例273
N-异丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例272所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(97mg，92％)，为白色固体。MS：m/e＝353.4[M+H]+。
实施例274
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
如对实施例272所述，使用吗啉代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(90mg，79％)，为白色固体。MS：m/e＝381.3[M+H]+。
实施例275
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例272所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(115mg，98％)，为白色固体。MS：m/e＝393.4[M+H]+。
实施例276
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮
如对实施例272所述，使用硫吗啉1，1-二氧化物代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(41mg，32％)，为白色固体。MS：m/e＝429.3[M+H]+。
实施例277
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例272所述，使用氨甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(93mg，85％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝365.4[M+H]+。
实施例278
N-环丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例272所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(86mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝365.4[M+H]+。
实施例279
甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例272所述，使用甲胺(2M溶液在THF中)代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(35mg，36％)，为白色固体。MS：m/e＝325.3[M+H]+。
实施例280
乙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例272所述，使用乙胺(2M溶液在THF中)代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmo1)转化为标题化合物(79mg，78％)，为白色固体。MS：m/e＝339.3[M+H]+。
实施例281
(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例272所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(25mg，22％)，为白色固体。MS：m/e＝383.3[M+H]+。
实施例282
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮
如对实施例272所述，使用硫吗啉代替4-氨基四氢吡喃将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(97.6mg，0.3mmol)转化为标题化合物(106mg，89％)，为白色固体。MS：m/e＝397.1[M+H]+。
实施例283
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸
向6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(330mg，1.0mmol)在THF(3mL)和甲醇(3mL)中的混悬液中加入一水氢氧化锂(85.1mg，2.0mmol)在水(3mL)中的溶液，并将得到的混合液在室温搅拌过夜。用HCl(1N，30mL)将该混合液酸化至pH4，并过滤得到的混合液。干燥该固体，得到标题化合物(284mg，90％)，为白色固体。MS：m/e＝310.5[M-H]-。
实施例284
(2-羟基-乙基)-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例98b所述，使用氨基乙醇代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸的6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(77.8mg，0.25mmol)转化为标题化合物(21mg，24％)，为白色固体。MS：m/e＝355.0[M+H]+。
实施例285
(2-甲氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例284所述，使用2-甲氧基乙胺代替氨基乙醇将6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(77.8mg，0.25mmol)转化为标题化合物(21mg，24％)，为白色固体。MS：m/e＝369.1[M+H]+。
实施例286
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
a)5-氟-吡啶-2-甲醛肟
向5-氟-2-甲酰基吡啶(5.0g，41mmol)和盐酸羟胺(3.06g，44mmol)在乙醇(3.2mL)和水(9.6mL)中的溶液中加入冰(18.6g)。然后历经10分钟滴加NaOH(4.0g，100mmol)在水(4.6mL)中的溶液，并同时将温度保持在-5℃和5℃之间。然后将反应混合液在室温搅拌30分钟。然后加入HCl(4N)酸化该混合液，并将滤出得到的沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(4.41g，79％)，为浅褐色固体。MS：m/e＝141.0[M+H]+。
b)3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
经15分钟的时间在室温向N-氯代琥珀酰亚胺(4.63g，35mmol)在氯仿(21mL)中的混悬液中加入吡啶(0.28mL，3.5mmol)和5-氟-吡啶-2-甲醛肟(4.86g，35mmol)在氯仿(110mL)中的溶液。搅拌30分钟后在该温度加入(E)-3-(1-吡咯烷-1-基)-2-丁烯酸乙酯(6.36g，35mmol)在氯仿(4.4mL)中的溶液。将得到的混悬液温至50℃，并历经30分钟的时间滴加三乙胺(4.83mL，35mmol)在氯仿(4.4mL)中的溶液。继续在50℃搅拌1.5小时，然后冷却至环境温度。然后将该溶液用冰水(200mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL)萃取水层，经硫酸钠干燥，并蒸发，得到暗褐色油状物。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至20∶80)，得到标题化合物(5.83g，67％)，为黄色油状物。MS：m/e＝251.1[M+H]+。
c)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
向冷却至0℃的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(2.5g，10mmol)在干燥THF(34mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(209mg，2.3mmol)。经1小时使其温至室温后，将该混合液冷却至0℃，并小心地加入水(0.2mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(15％，0.2mL)和水(0.6mL)。将得到的混悬液在环境温度搅拌4小时，并经
过滤。然后浓缩滤液，并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)，得到标题化合物(1.47g，71％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝209.1[M+H]+。
d)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(600mg，2.8mmol)转化为标题化合物(210mg，21％)，为白色固体。MS：m/e＝344.1[M+H]+。
实施例287
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
如对实施例283所述，将代替6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(175mg，0.51mmol)转化为标题化合物(154mg，92％)，为白色固体。MS：m/e＝328.3[M-H]-。
实施例288
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例98b所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸的6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(69mg，0.21mmol)转化为标题化合物(73mg，85％)，为白色固体。MS：m/e＝413.1[M+H]+。
实施例289
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-异丙基-烟酰胺
如对实施例288所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(69mg，0.21mmol)转化为标题化合物(52mg，67％)，为白色固体。MS：m/e＝371.1[M+H]+。
实施例290
环丙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例288所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(23mg，41％)，为白色固体。MS：m/e＝369.0[M+H]+。
实施例291
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基](2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例288所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(40mg，66％)，为白色固体。MS：m/e＝401.2[M+H]+。
实施例292
环丙基甲基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例288所述，使用氨甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(30mg，52％)，为白色固体。MS：m/e＝383.2[M+H]+。
实施例293
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮
如对实施例288所述，使用硫吗啉1，1-二氧化物代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(41mg，61％)，为白色固体。MS：m/e＝447.1[M+H]+。
实施例294
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例288所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(43mg，69％)，为白色固体。MS：m/e＝411.2[M+H]+。
实施例295
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-乙基)-烟酰胺
如对实施例288所述，使用氨基乙醇代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(45mg，80％)，为白色固体。MS：m/e＝373.1[M+H]+。
实施例296
{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮
如对实施例288所述，使用吗啉代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(55mg，91％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝399.1[M+H]+。
实施例297
乙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例288所述，使用乙胺(2M溶液在THF中)代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(45mg，83％)，为白色固体。MS：m/e＝357.1[M+H]+。
实施例298
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-甲基-烟酰胺
如对实施例288所述，使用甲胺(2M溶液在THF中)代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(47mg，0.14mmol)转化为标题化合物(36mg，74％)，为白色固体。MS：m/e＝343.1[M+H]+。
实施例299
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例288所述，使用L-2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.3mmol)转化为标题化合物(56mg，43％)，为白色固体。MS：m/e＝423.3[M-H]-。
实施例300
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
a)5-氯-吡啶-2-甲醛
在0-5℃向2-溴-5-氯吡啶(14.8g，77mmol)在THF(38.5mL)的溶液中滴加i-PrMgCl·LiCl的溶液(14％在THF中，81mL，85mmol)，并将得到的混合液在0℃搅拌1小时。然后在-5℃滴加DMF(7.7mL，100mmol)，并将温度在0℃保持2小时。然后将该反应混合液倾入冰冷的饱和的盐水(500mL)中，然后用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取。用饱和的碳酸氢钠溶液、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶0至9∶1)，得到标题化合物(6.24g，57％)，所得到的为褐色固体。MS：m/e＝141.0[M]+.
b)(E)-和/或(Z)-5-氯-吡啶-2-甲醛肟
如对实施例286a所述，将代替5-氟-2-甲酰基吡啶的5-氯-吡啶-2-甲醛(6.9g，4.8mmol)转化为标题化合物(6.7g，89％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝157.1[M+H]+。
c)3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例286b所述，将代替5-氟-吡啶-2-甲醛肟的(E)-和/或(Z)-5-氯-吡啶-2-甲醛肟(5.6g，36mmol)转化为标题化合物(7.7g，80％)，所得到的为黄色油状物。MS：m/e＝267.0[M+H]+。
d)[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例286c所述，将代替3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯(1.26g，4.7mmol)转化为标题化合物(773mg，73％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝224.9[M+H]+。
e)6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(726mg，3.2mmol)转化为标题化合物(578mg，40％)，为白色固体。MS：m/e＝360.3[M+H]+。
实施例301
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例84f所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(61mg，47％)，为白色固体。MS：m/e＝429.5[M+H]+。
实施例302
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-异丙基-烟酰胺
如对实施例301所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(83mg，72％)，为白色固体。MS：m/e＝387.1[M+H]+。
实施例303
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-环丙基-烟酰胺
如对实施例301所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(84mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝385.1[M-H]+。
实施例304
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
如对实施例283所述，将代替6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(250mg，0.7mmol)转化为标题化合物(83mg，35％)，为白色固体。MS：m/e＝344.3[M+H]-.
实施例305
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例98b所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸的6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(56mg，0.16mmol)转化为标题化合物(36mg，53％)，为白色固体。MS：m/e＝417.3[M+H]+。
实施例306
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-环丙基甲基-烟酰胺
如对实施例301所述，使用氨甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃将[6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(72mg，60％)，为白色固体。MS：m/e＝399.3[M+H]+。
实施例307
{6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基)-(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-甲酮
如对实施例301所述，使用氨甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃将[6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(69mg，50％)，为白色固体。MS：m/e＝463.0[M]+.
实施例308
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例301所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃将[6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(64mg，50％)，为白色固体。MS：m/e＝427.4[M+H]+。
实施例309
{6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮
如对实施例301所述，使用吗啉代替4-氨基四氢吡喃将[6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(18mg，15％)，为白色固体。MS：m/e＝415.1[M+H]+。
实施例310
{6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮
如对实施例301所述，使用硫吗啉代替4-氨基四氢吡喃将[6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(108mg，0.3mmol)转化为标题化合物(76mg，59％)，为白色固体。MS：m/e＝431.3[M+H]+。
实施例311
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-乙基)-烟酰胺
如对实施例301所述，使用硫吗啉代替4-氨基四氢吡喃将[6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(74mg，0.2mmol)转化为标题化合物(38mg，45％)，为白色固体。MS：m/e＝389.1[M+H]+。
实施例312
6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
a)(E)-4-二甲基氨基-1，1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(86.0g，584mmol)和丙酮醛1，1-二甲基缩醛(85.6g，724mmol)在异丁醇(500mL)中混合物在100℃加热过夜。然后将该混合液冷却，并蒸发。通过蒸馏纯化，得到标题产物(49.9g，48％)，为橙色液体。在0.9毫巴Bp 123-124℃。MS：m/e＝174.4[M+H]+。
b)4-二甲氧基甲基-嘧啶
将(E)-4-二甲基氨基-1，1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(49.6g，286mmol)和醋酸甲脒(44.7g，429mmol)的混合物在120℃加热4小时。冷却至室温后，将该混合液倾入水中，并用二氯甲烷萃取。然后经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发。通过蒸馏纯化，得到标题产物(31g，70％)，为无色液体。在0.9毫巴Bp 59-60℃。MS：m/e＝155.0[M+H]+。
c)嘧啶-4-甲醛
将4-二甲氧基甲基-嘧啶(30.6g，199mmol)在水(235mL)和浓硫酸(2.9g，30mmol)中的溶液在60℃加热24小时。冷却至室温后，用饱和的碳酸氢钠水溶液调节pH为8。然后用氯仿将该混合液连续萃取(Keberle)过夜达48小时。然后经硫酸钠干燥氯仿萃取物，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至95∶5)，得到标题化合物(8.1g，26％)，所得到的为褐色油状物。MS：m/e＝108.0[M]+.
d)嘧啶-4-甲醛肟
如对实施例286a所述，将代替5-氟-2-甲酰基吡啶的嘧啶-4-甲醛(8.1g，51mmol)转化为标题化合物(2.2g，35％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝124.0[M+H]+。
e)5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例286b所述，将代替5-氟-吡啶-2-甲醛肟的嘧啶-4-甲醛肟(2.2g，18mmol)转化为标题化合物(2.6g，63％)，所得到的为浅褐色油状物。MS：m/e＝233.9[M+H]+。
f)5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸
如对实施例58b所述，将代替2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-异烟酸甲酯的5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.1mmol)转化为标题化合物(321mg，73％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝204.1[M-H]-。
g)(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基)-甲醇
在-10℃向5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-甲酸(300mg，1.46mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入三乙胺(203μL，1.46mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(139μL，1.46mmol)在THF(1mL)中的溶液，并同时将温度保持在-5℃以下。1小时后过滤该混合液，并将滤液冷却至-10℃，并经15分钟加入硼氢化钠(138mg，3.66mmol)在水(1.5mL)中的混悬液，并同时将温度保持在-5℃以下。然后经2小时使该混合液温至室温，并用氢氧化钠水溶液(1N)稀释，并用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到标题产物(52.5mg，19％)，所得到的为白色固体。MS：m/e＝190.0[M-H]-。
hi)6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
在室温、在氩气氛下向(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基)-甲醇(313mg，1.63mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入6-羟基烟酸甲酯(276mg，1.8mmol)和三苯基膦(644mg，2.5mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％在甲苯中，1.1mL，2.5mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌30分钟。将其浓缩并经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(95mg，18％)，为白色固体。MS：m/e＝327.3[M+H]+。
或作为选择地，
hii)6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基)-甲醇(139mg，0.73mmol)转化为标题化合物(72mg，30％)，为白色固体。MS：m/e＝327.5[M+H]+。
实施例313
N-异丙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
a)6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸
如对实施例283所述，将代替6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(53mg，0.16mmol)转化为标题化合物(42mg，83％)，为白色固体。MS：m/e＝311.5[M-H]-。
b)N-异丙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例98b所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸的6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(19mg，0.06mmol)转化为标题化合物(16mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝354.3[M+H]+。
实施例314
N-环丙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例313b所述，使用环丙胺代替异丙胺将6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(19mg，0.06mmol)转化为标题化合物(17mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝352.5[M+H]+。
实施例315
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例313b所述，使用环丙胺代替异丙胺将6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(53mg，0.17mmol)转化为标题化合物(39mg，60％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝384.1[M+H]+。
实施例316
[6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮
如对实施例313b所述，使用吗啉代替异丙胺将6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(53mg，0.17mmol)转化为标题化合物(45mg，70％)，所得到的为灰白色泡沫。MS：m/e＝382.4[M+H]+。
实施例317
N-乙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例313b所述，使用乙胺(2M溶液在THF中)代替异丙胺将6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(53mg，0.17mmol)转化为标题化合物(45mg，78％)，为白色固体。MS：m/e＝340.0[M+H]+。
实施例318
N-甲基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例313b所述，使用甲胺(2M溶液在THF中)代替异丙胺将6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(53mg，0.17mmol)转化为标题化合物(39mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝326.3[M+H]+。
实施例319
[6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮
如对实施例313b所述，使用硫吗啉代替异丙胺将6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(53mg，0.17mmol)转化为标题化合物(47mg，70％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝398.1[M+H]+。
实施例320
N-(2-羟基-乙基)-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例313b所述，使用乙醇胺代替异丙胺将6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(53mg，0.17mmol)转化为标题化合物(44mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝356.3[M+H]+。
实施例321
N-异丙基-6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
a)3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲酯
向(E)-和/或(Z)-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(12.0g，77mmol)和4-硝基-苯甲酸(E)-2-甲氧基羰基-乙烯基酯(9.7g，39mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合液中加入三乙胺(20.9mL，150mml)，并将得到的溶液在室温搅拌过夜。然后将该混合液用二氯甲烷(500mL)稀释，并移出有机萃取物，并用水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至4∶1)，得到标题产物(3.1g，40％)，所得到的为淡黄色油状物。MS：m/e＝204.2[M+H]+
b)(3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇
如对实施例84d所述，将代替3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-苯基-异噁唑-4-甲酸甲酯(2.95g，15mmol)转化为标题化合物(1.56g，61％)，所得到的为淡绿色油状物。MS：m/e＝176.4[M+H]+。
c)6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的(3-苯基-异噁唑-4-基)-甲醇(700mg，4.0mmol)转化为标题化合物(288mg，23％)，所得到的为浅黄色胶状物。MS：m/e＝311.3[M+H]+。
d)N-异丙基-6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例84f所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(67mg，0.21mmol)转化为标题化合物(59mg，81％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝338.2[M+H]+。
实施例322
6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例321d所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺将6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(67mg，0.21mmol)转化为标题化合物(60mg，73％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝380.2[M+H]+。
实施例323
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
a)(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟
如对实施例84a所述，将代替2-氟苯甲醛的4-氟苯甲醛(24.8g，200mmol)转化为标题化合物(23.3g，84％)，为白色固体。MS：m/e＝139.1[M]+.
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲亚胺酰氯
向(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟(100g，719mmol)在DMF(500mL)中的溶液中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(110g，791mmol)，并将温度保持在70℃以下。将该反应混合液在室温搅拌2.5小时，然后用叔丁基甲醚萃取，得到标题化合物(125g，100％)，所得到的为黄色油状物。MS：m/e＝173.1[M]+。
c)3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯
向(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲亚胺酰氯(50g，241mmol)在乙醚(1L)中的溶液中加入3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(87mL，601mmol)和三乙胺(49mL，349mmol)在乙醚(1L)中的溶液。然后将得到的混合液在室温搅拌14小时，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至4∶1)，得到标题产物(50.2g，88％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝236.1[M+H]+。
d)3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸
向3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(849g，208mmol)在乙醇(215mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2N，161mL，323mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌过夜。然后将该混合液用HCl溶液(4N，85mL)酸化至pH 2-3。然后滤出沉淀物，并溶于THF(700mL)中。然后用饱和的氯化钠溶液洗涤。然后用乙酸乙酯和THF(1∶1，300mL)萃取水相，并将合并的有机相经硫酸钠干燥，并蒸发，得到标题化合物(40.8g，94％)，所得到的为橙色固体。MS：m/e＝206.1[M-H]-。
e)[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇
在-10℃向3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸(40g，193mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入三乙胺(27.1mL，193mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(18.8mL，193mmol)在THF(120mL)中的溶液，并同时将温度保持在-5℃以下。1小时后过滤该混合液，并将滤液冷却至-10℃，并经15分钟加入硼氢化钠(19g，483mmol)在水(120mL)中的混悬液，并同时将温度保持在-5℃以下。然后经2小时使该混合液温至室温，并用氢氧化钠水溶液(1N，700mL)稀释，并用叔丁基甲基醚萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题产物(20.1g，54％)，所得到的为白色固体。MS：m/e＝194.1[M+H]+。
f)6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(550mg，2.9mmol)转化为标题化合物(660mg，71％)，为白色固体。MS：m/e＝387.3[M+OAc]-.
g)6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例84f所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(150mg，0.46mmol)转化为标题化合物(160mg，98％)，为白色固体。MS：m/e＝356.3[M+H]+。
实施例324
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例323g所述，使用4-氨基四氢吡喃代替异丙胺将6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(150mg，0.46mmol)转化为标题化合物(160mg，88％)，为白色固体。MS：m/e＝398.3[M+H]+。
实施例325
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例220所述，使用外消旋-2-氨基-1-丙醇代替3-氨基-1-丙醇，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(100mg，0.31mmol)转化为标题化合物(80mg，71％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝372.2[M+H]+。
实施例326
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例325所述，使用D-丙氨醇代替外消旋-2-氨基-1-丙醇将6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(60mg，0.18mmol)转化为标题化合物(28mg，41％)，所得到的为白色固体。MS：m/e＝372.1[M+H]+。
实施例327
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例325所述，使用S-(+)-2-氨基-1-丙醇代替外消旋-2-氨基-1-丙醇将6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(60mg，0.18mmol)转化为标题化合物(28mg，59％)，所得到的为白色固体。MS：m/e＝370.3[M-H]-。
实施例328
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例324所述，使用氨甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.61mmol)转化为标题化合物(70mg，31％)，为白色固体。MS：m/e＝368.1[M+H]+。
实施例329
N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例324所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.61mmol)转化为标题化合物(60mg，28％)，为白色固体。MS：m/e＝343.4[M+H]+。
实施例330
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例324所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.61mmol)转化为标题化合物(100mg，41％)，所得到的为浅褐色固体。MS：m/e＝396.1[M+H]+。
实施例331
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
a)6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
如对实施例324所述，将代替6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(4.0g，12.2mmol)转化为标题化合物(3.1g，81％)，为白色固体。MS：m/e＝313.3[M-H]-。
b)6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用(1S，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)代替(1R，2R)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(180mg，71％)，为白色固体。MS：m/e＝398.2[M-H]-。
实施例332
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
如对实施例331b所述，使用外消旋-反式-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)代替(1S，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(110mg，43％)，为无色油状物。MS：m/e＝398.2[M-H]-。
实施例333
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-烟酰胺
如对实施例325所述，使用3-氨基-1，1，1，-三氟丙-2-醇代替外消旋-2-氨基-1-丙醇将6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.61mmol)转化为标题化合物(39mg，15％)，所得到的为白色固体。MS：m/e＝426.1[M+H]+。
实施例334
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例325所述，使用2-氨基-1，3-丙二醇代替外消旋-2-氨基-1-丙醇将6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.61mmol)转化为标题化合物(117mg，49％)，所得到的为白色固体。MS：m/e＝388.2[M+H]+。
实施例335
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例331b所述，使用N-乙酰基乙二胺代替(1S，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(67mg，53％)，为白色固体。MS：m/e＝397.0[M-H]-。
实施例336
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺
如对实施例331b所述，使用2-甲氧基乙胺代替(1S，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(89mg，75％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝370.0[M-H]-。
实施例337
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-丙基)-烟酰胺
如对实施例331b所述，使用R-(-)-1-氨基-2-丙醇代替(1S，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(75mg，64％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝370.0[M-H]-。
实施例338
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺
如对实施例331b所述，使用乙醇胺代替(1S，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(85mg，75％)，为白色固体。MS：m/e＝356.2[M-H]-。
实施例339
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(1-羟基-环丙基甲基)-烟酰胺
如对实施例331b所述，使用1-(氨基甲基)-环丙醇代替(1S，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.32mmol)转化为标题化合物(140mg，57％)，为白色固体。MS：m/e＝384.1[M+H]+。
实施例340
N-(1，1-二氧代-四氢-1，6-噻吩-3-基)-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例331b所述，使用1，1-二氧化四氢噻吩-3-基胺代替(1S，2S)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)将6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(200mg，0.64mmol)转化为标题化合物(200mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝432.2[M+H]+。
实施例341
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
在室温使用5x50cm Chiralpak AD柱(使用异丙醇∶庚烷(3∶7)为流动相)，用UV在220nM检测，将在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺(实施例333，600mg)分离。获得了作为白色固体的极性最小的成分(旋光符号是-ve)(240mg)。获得了作为白色固体的极性最大的成分(旋光符号是+ve)(220mg)。
实施例342
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
a)(E)-和/或(Z)-4-氯-苯甲醛肟
如对实施例88a所述，将代替3-氟苯甲醛的4-氯苯甲醛(25.0g，178mmol)转化为标题化合物(27.0g，97％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝155.1[M]+.
b)(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氯-苯甲亚胺酰氯
如对实施例88b所述，将代替(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-4-氯-苯甲醛肟(27.0g，173mmol)转化为标题化合物(28.4g，86％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝189.1[M]+.
c)3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯
如对实施例323c所述，将代替(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氟-苯甲亚胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羟基-4-氯-苯甲亚胺酰氯(58.0g，250.3mmol)转化为标题化合物(57g，91％)，为白色固体。MS：m/e＝252.1[M+H]+。
d)3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸
如对实施例323d所述，将代替3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(57.0g，226.5mmol)转化为标题化合物(50.7g，92％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝222.3[M-H]-。
e)[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例323e所述，将代替3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸的3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-甲酸(40.0g，178.9mmol)转化为标题化合物(17.3g，46％)，所得到的为淡绿色固体。MS：m/e＝210.1[M+H]+。
f)6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例323f所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基]-甲醇(8.0g，42mmol)转化为标题化合物(9.4g，72％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝345.1[M+H]+。
g)6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例84f所述，将代替[6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.58mmol)转化为标题化合物(140mg，59％)，为白色固体。MS：m/e＝412.1[M+H]+。
实施例343
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺
如对实施例342g所述，使用环丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.58mmol)转化为标题化合物(100mg，46％)，为白色固体。MS：m/e＝370.0[M+H]+。
实施例344
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺
如对实施例342g所述，使用异丙胺代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.58mmol)转化为标题化合物(120mg，56％)，为白色固体。MS：m/e＝372.1[M+H]+。
实施例345
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例342g所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.58mmol)转化为标题化合物(170mg，71％)，为白色固体。MS：m/e＝414.2[M+H]+。
实施例346
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺
a)6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
如对实施例331a所述，将代替6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯的6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(4.0g，11.6mmol)转化为标题化合物(3.8g，100％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝331.1[M-H]-。
b)6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺
如对实施例191所述，使用乙醇胺代替(1R，2R)-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸的6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(100mg，0.3mmol)转化为标题化合物(79mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝374.0[M+H]+。
实施例347
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-丙基)-烟酰胺
如对实施例346b所述，使用(外消旋)-1-氨基-2-丙醇代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(100mg，43％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝388.1[M+H]+。
实施例348
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-丙基)-烟酰胺
如对实施例346b所述，使用3-氨基-1-丙醇代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(140mg，60％)，为白色固体。MS：m/e＝385.9[M-H]-。
实施例349
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例346b所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(110mg，45％)，为白色固体。MS：m/e＝402.2[M+H]+。
实施例350
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺
如对实施例346b所述，使用3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(150mg，60％)，为白色固体。MS：m/e＝414.1[M-H]-。
实施例351
3-({6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
如对实施例346b所述，使用3-氨基-1-N-叔丁氧羰基-氮杂环丁烷代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(200mg，68％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝483.1[M-H]-。
实施例352
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺和6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺
如对实施例346b所述，使用外消旋-反式-2-氨基-环己醇盐酸盐(1∶1)代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(170mg，70％)，所得到的为无色胶状物。MS：m/e＝412.1[M-H]-。
实施例353
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例220所述，使用2-氨基-1，3-丙二醇代替3-氨基-1-丙醇，将代替6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯的6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(200mg，0.58mmol)转化为标题化合物(90mg，38％)，为白色固体。MS：m/e＝402.1[M-H]-。
实施例354
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例346b所述，使用R-(-)-2-氨基-1-丙醇代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(80mg，34％)，为白色固体。MS：m/e＝385.9[M-H]-。
实施例355
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例346b所述，使用S-(-)-2-氨基-1-丙醇代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(70mg，30％)，为白色固体。MS：m/e＝385.9[M-H]-。
实施例356
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例346b所述，使用N-乙酰基乙二胺代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(200mg，0.6mmol)转化为标题化合物(120mg，48％)，为白色固体。MS：m/e＝413.1[M-H]-。
实施例357
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例346b所述，使用L-2，2，2-三氟-1-(甲基)乙胺代替乙醇胺将6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(150mg，0.45mmol)转化为标题化合物(190mg，98％)，为白色固体。MS：m/e＝424.0[M-H]-。
实施例358
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
a)3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯
向N-氯代琥珀酰亚胺(54.7g，409mmol)在DMF(1L)中的溶液中分批加入吡啶-2-甲醛肟(50g，409mmol)，然后将得到的混合液在室温搅拌64小时。然后向该溶液中加入在氯仿(10mL)中的3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(58.6g，409mmol)和三乙胺(82.9mL，819mmol)，然后将得到的混合液在室温搅拌14小时，并将其倾入冰水和HCl(4N，100mL)的混合液中，并用乙酸乙酯萃取。然后用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过蒸馏纯化，得到标题产物(58.9g，66％)，所得到的为浅褐色液体。在0.4毫巴Bp 125-127℃。MS：m/e＝219.2[M+H]+。
b)3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸
如对实施例231所述，将代替(S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸甲酯的3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯(9.6g，44mmol)转化为标题化合物(6.5g，79％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝189.3[M-H]-。
c)(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇
如对实施例323e所述，将代替3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸的3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸(39.0g，200mmol)转化为标题化合物(26.8g，76％)，为白色固体。MS：m/e＝177.2[M]+.
e)6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基)-甲醇(800mg，4.5mmol)转化为标题化合物(547mg，39％)，为白色固体。MS：m/e＝311.9[M+H]+。
f)6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸
如对实施例358b所述，将代替3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯的6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯(510mg，1.6mmol)转化为标题化合物(458mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝296.5[M-H]-。
g)6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例162b所述，使用4-氨基四氢吡喃代替乙醇胺将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.24mmol)转化为标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100，89mg，99％)，为白色固体。MS：m/e＝381.5[M+H]+。
实施例359
N-异丙基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例358g所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.24mmol)转化为标题化合物(76mg，95％)，为白色固体。MS：m/e＝339.1[M+H]+。
实施例360
N-环丙基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲基)-烟酰胺
如对实施例358g所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.24mmol)转化为标题化合物(65mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝337.3[M+H]+。
实施例361
N-环丙基甲基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例358g所述，使用氨甲基环丙烷代替4-氨基四氢吡喃将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(70mg，0.24mmol)转化为标题化合物(80mg，97％)，为白色固体。MS：m/e＝351.4[M+H]+。
实施例362
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例358g所述，使用2，2，2-三氟乙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.34mmol)转化为标题化合物(83mg，65％)，为白色固体。MS：m/e＝379.3[M+H]+。
实施例363
N-(2-羟基-乙基)-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例358g所述，使用乙醇胺代替4-氨基四氢吡喃将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.34mmol)转化为标题化合物(82mg，72％)，为白色固体。MS：m/e＝341.0[M+H]+。
实施例364
N-乙基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺
如对实施例358g所述，使用乙胺(2M溶液在THF中)代替4-氨基四氢吡喃将6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸(100mg，0.34mmol)转化为标题化合物(88mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝325.3[M+H]+。
实施例365
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
a)5-氟-吡啶-2-甲醛肟
向5-氟-2-甲酰基吡啶(5.0g，41mmol)和盐酸羟胺(3.06g，44mmol)在乙醇(3.2mL)和水(9.6mL)中的溶液中加入冰(18.6g)。然后历经10分钟滴加NaOH(4.0g，100mmol)在水(4.6mL)中的溶液，并将温度保持在-5℃至5℃。然后将反应混合液在室温搅拌30分钟。然后加入HCl(4N)酸化该混合液，并将滤出得到的沉淀，并用水洗涤，得到标题化合物(4.41g，79％)，为浅褐色固体。MS：m/e＝141.0[M+H]+。
b)3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯
在室温历经2小时向N-氯代琥珀酰亚胺(17.34g，130mmol)在DMF(128mL)中的溶液中分批加入5-氟-吡啶-2-甲醛肟(18.2g，130mmol)，当将反应温至60℃，将混合物用冰水浴冷却至室温，然后将得到的混合液在室温搅拌64小时。然后向该溶液中加入在氯仿(64mL)中的3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯(18.6g，130mmol)和三乙胺(36.2mL，260mmol)，然后将得到的混合液在室温搅拌1小时，并倾入冰水和HCl(4N，1L)的混合液中，并用乙酸乙酯萃取。然后用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题产物(21.96g，72％)，所得到的为黄色固体。MS：m/e＝237.1[M+H]+。
ci)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-甲醇
在0℃向3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.23mmol)在THF(52mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(89mg，2.33mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。然后将混合液冷却至0℃，并加入水(88μL)，随后加入氢氧化钠(15％溶液，88μL)，然后再次加入水(264μL)，然后将该混合液在室温搅拌过夜。然后滤出沉淀物，并用THF洗涤。然后蒸发合并的洗涤液和滤液。经色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题化合物(249mg，30％)，所得到的为淡黄色固体。MS：m/e＝195.1[M+H]+。
或作为选择地通过以下步骤进行
cii)3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸
如对实施例358b所述，将代替3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸乙酯的3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.23mmol)转化为标题化合物(587mg，67％)，所得到的为暗褐色固体。MS：m/e＝207.1[M-H]-。
ciii)[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-甲醇
如对实施例358c所述，将代替3-吡啶-2-基-异噁唑-4-甲酸的3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸(562mg，2.7mmol)转化为标题化合物(367mg，70％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝195.2[M+H]+。
d)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯
如对实施例84e所述，将代替[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇的[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-甲醇(561mg，2.9mmol)转化为标题化合物(586mg，61％)，为白色固体。MS：m/e＝330.0[M+H]+。
e)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸
如对实施例365cii所述，将代替3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-甲酸乙酯的6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯(313mg，0.9mmol)转化为标题化合物(251mg，84％)，为白色固体。MS：m/e＝328.3[M-H]-。
f)6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
如对实施例98b所述，使用4-氨基四氢吡喃代替2，2，2-三氟乙胺，将代替6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸的6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(79mg，0.25mmol)转化为标题化合物(79mg，79％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝399.1[M+H]+。
实施例366
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-异丙基-烟酰胺
如对实施例365f所述，使用异丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(79mg，0.25m mol)转化为标题化合物(67mg，75％)，所得到的为灰白色固体。MS：m/e＝357.1[M+H]+。
实施例367
环丙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例365f所述，使用环丙胺代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(79mg，0.25mmol)转化为标题化合物(64mg，73％)，为白色固体。MS：m/e＝355.2[M+H]+。
实施例368
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺
如对实施例365f所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(79mg，0.25mmol)转化为标题化合物(60mg，62％)，为白色固体。MS：m/e＝387.2[M+H]+。
实施例369
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺
如对实施例365f所述，使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(79mg，0.25mmol)转化为标题化合物(80mg，81％)，为白色固体。MS：m/e＝397.1[M+H]+。
实施例370
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-乙基)-烟酰胺
如对实施例365f所述，使用氨基乙醇代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(79mg，0.25mmol)转化为标题化合物(34mg，38％)，为白色固体。MS：m/e＝359.1[M+H]+。
实施例371
乙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺
如对实施例365f所述，使用乙胺(2M溶液在THF中)代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(79mg，0.25mmol)转化为标题化合物(52mg，61％)，为白色固体。MS：m/e＝343.1[M+H]+。
实施例372
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-甲基-烟酰胺
如对实施例365f所述，使用甲胺(2M溶液在THF中)代替4-氨基四氢吡喃将6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸(79mg，0.25mmol)转化为标题化合物(55mg，67％)，为白色固体。MS：m/e＝329.2[M+H]+。
Claims (19)
1.式I的化合物或其可药用盐：
其中：
X是O或NH；
R1是苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自任选地被1、2或3个卤素取代，
R2是H或CH3或CF3；
R3、R4、R5和R6各自独立地是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，其任选地被一个或多个卤素取代，
CN，
卤素，
NO2，
S-C1-7烷基、S(O)-C1-7烷基
苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
-C(O)-Ra、其中Ra是羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、甲基、-(CH2)t-羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
且t是0、1、2、3、4、5或6，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u是2、3、4、5或6，
-CHRi-C(O)ORii，其中Ri是H、苄基或C1-4烷基，且Rii是H或C1-7烷基，
-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2-C3-7环烷基
-(CH2CH2O)vRiii，其中v是1至3，且Riii是H或C1-7烷基，
-(CH2)w-杂芳基或-(CH2)w-芳基，其各自任选地被一个或多个E取代，且其中w是0、1、2、3或4，
-(CH2)x-杂环基，其中x是0、1、2、3或4，且其中杂环基任选地被一个或多个以下的基团取代：
氧代，
C1-7烷基，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
CN，
苄基，其任选地被一个或多个E取代，
-(CH2)y-C(O)Riv，其中y是0、1、2、3或4，且Riv是羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基，
-(CH2)z-C(O)NRvRvi或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7烷基或
-(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7烷基，其中z是0、1、2、3或4，且Rv和Rvi独立地是：
氢
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、OH或CN取代，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
5-或6-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基部分，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元螺环杂环，其任选地被一个或多个A取代；
条件是Rb和Rc不同时是H，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基、苄氧基或C1-4卤代烷基；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
2.依据权利要求1的化合物，其中R3和R6是H、卤素、CN或C1-7烷基。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中R4是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，其任选地被一个或多个卤素取代，
CN，
卤素，
NO2，
S-C1-7烷基、S(O)-C1-7烷基
苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
-C(O)-Ra，其中Ra是羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基，3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、甲基、-(CH2)t-羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
且t是0、1、2、3、4、5或6，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u是2、3、4、5或6，
-CHRi-C(O)ORii，其中Ri是H、苄基或C1-4烷基，且Rii是H或C1-7烷基，
-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2-C3-7环烷基，
-(CH2CH2O)vRiii，其中v是1至3，且Riii是H或C1-7烷基，
-(CH2)w-杂芳基或-(CH2)w-芳基，其各自任选地被一个或多E取代，且其中w是0、1、2、3或4，
-(CH2)x-杂环基，其中x是0、1、2、3或4，且其中杂环基任选地被一个或多个以下的取代基取代：
氧代，
C1-7烷基，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
CN，
苄基，其任选地被一个或多个E取代，
-(CH2)y-C(O)Riv，其中y是0、1、2、3或4，且Riv是羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基，
-(CH2)z-C(O)NRvRvi或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7烷基或
-(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7烷基，其中z是0、1、2、3或4，且Rv和Rvi独立地是：
氢，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、OH或CN取代，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
5-或6-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基部分，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元的螺环杂环，其任选地被一个或多个A取代；
条件是Rb和Rc不同时是H，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基、苄氧基或C1-4卤代烷基；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基；
或其可药用盐。
4.依据权利要求1、2或3的化合物，其中R4是
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、甲基、-(CH2)t-羟基或氰基取代，
-(CH2)t-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，且t是0、1、2、3、4、5或6，
-(CH2)u-O-C1-7烷基，其中u是2、3、4、5或6，
-CHRi-C(O)ORii，其中Ri是H、苄基或C1-4烷基，且Rii是H或C1-7烷基，
-S(O)2-C1-7烷基或-S(O)2-C3-7环烷基
-(CH2CH2O)vRiii，其中v是1至3，且Riii是H或C1-7烷基，
-(CH2)w-杂芳基或-(CH2)w-芳基，其各自任选地被一个或多个E取代，且其中w是0、1、2、3或4，
-(CH2)x-杂环基，其中x是0、1、2、3或4，且其中杂环基任选地被一个或多个以下的基团取代：
氧代，
C1-7烷基，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
CN，
苄基，其任选地被一个或多个E取代，
-(CH2)y-C(O)Riv，其中y是0、1、2、3或4，且Riv是羟基、C1-7烷基或C1-7烷氧基，
-(CH2)z-C(O)NRvRvi或-(CH2)zNRvRvi-C(O)-C1-7烷基或
-(CH2)zNRvRvi-C(O)-O-C1-7烷基，其中z是0、1、2、3或4，且Rv和Rvi独立地是：
氢
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、OH或CN取代，
C3-7环烷基，其任选地被一个或多个B取代，
5-或6-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基部分，其任选地被一个或多个A取代，或
Rb和Rc与它们所连接的氮一起形成7-至12-元螺环杂环，其任选地被一个或多个A取代；
条件是Rb和Rc不同时是H，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
B是卤素、羟基、CN、C1-4烷基、苄氧基或C1-4卤代烷基；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基；
或其可药用盐。
5.依据权利要求1、2或3的化合物，其中R4是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、氰基或羟基取代，
C1-7烷氧基，其任选地被一个或多个卤素取代，
CN，
卤素，
NO2，
S-C1-7烷基、S(O)-C1-7烷基
苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基；
或其可药用盐。
6.依据权利要求1、2或3的化合物，其中R4是
-C(O)-Ra，其中Ra是羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、苯氧基或苯基。
7.依据权利要求1、2或3的化合物，其中R4是
3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
或其可药用盐。
8.依据权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R5是
H，
C1-7烷基，其任选地被一个或多个卤素、羟基或CN任选地取代，
苄氧基，其任选地被一个或多个E取代，
3-至7-元杂环基，其任选地被一个或多个A取代，
-C(O)-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
H，
3-7-元杂环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
A是羟基、氧代、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基、卤素或CN；
E是卤素、CN、NO2、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7卤代烷基、C1-7羟基烷基，C1-7氰基烷基、C1-7卤代烷氧基或C3-7环烷基。
9.依据权利要求1至8中任意一项的化合物，其中所述化合物是
2-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶，
N-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-乙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-氟-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2，2-二氟-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(R，S)-N-(2-羟基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(3-甲氧基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-乙基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(4-氰基-噻唑-2-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-吡啶-2-基甲基-烟酰胺，
N-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丁基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环戊基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
(R，S)-N-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1，1-二氧代-六氢-1，6-噻喃-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-烟酰胺，
N-(1-乙基-哌啶-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1-异丙基-哌啶-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1-乙基-哌啶-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酸，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-{1-[(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-烟酰胺，
N-{1-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-3-基}-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
4-苄氧基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶，
1-甲基-2′-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-1，2，3，6-四氢-[4，4′]联吡啶，
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-异烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-4-三氟甲基-烟酰胺，
5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-异丙基-5-甲基-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-呋喃-3-基甲基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸异丙基酯，
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺，
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，
6-[3-(3-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
3-{6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-氧杂环丁-3-醇，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基甲基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-甲酮，
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮，
{6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-烟酰胺，
6-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺，
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-异丙基-烟酰胺，
N-环丙基-6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-烟酰胺，
6-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-甲氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-烟酰胺，
(4-羟基-哌啶-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-异丙氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(3-羟基-氮杂环丁-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
N-(2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(1-羟基-环丙基甲基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1R，2R)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2R)和(1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(S)-四氢-呋喃-3-基-烟酰胺，
N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2R)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1R，2S)-2-羟基-环己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((S)-1-羟基甲基-3-甲基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((S)-1-羟基甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((R)-1-羟基甲基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1R，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1R，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺或N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-烟酰胺，
N-(3-羟基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
3-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，
(2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，
N-(2，3-二羟基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(3-羟基-丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(4-羟基-丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(5-羟基-戊基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(6-羟基-己基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
N-(3-苄氧基-环丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，
(S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸甲酯，
(顺式或反式)-N-(3-苄氧基-环丁基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(S)-2-{[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸，
N-(3-甲基-氧杂环丁-3-基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
丁-1-磺酸[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
环丙烷磺酸甲基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
1-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-羰基]-1，2-二氢-吡唑-3-酮，
N-(1-甲基-环丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
氮杂环丁-1-基-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
(3-甲氧基-氮杂环丁-1-基)-[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
[6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，
N-(1-氰基-环丙基)-6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-烟酰胺，
5-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶，
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶，
2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-5-甲基硫烷基-吡啶，
5-甲亚磺酰基-2-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶，
6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
N-异丙基-6-(5-甲基-3-间-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺
N-异丙基-6-(5-甲基-3-对-甲苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(2，5-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，
N-环丙基甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
甲基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
乙基-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮，
6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸，
(2-羟基-乙基)-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
(2-甲氧基-乙基)-6-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-异丙基-烟酰胺，
环丙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基](2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
环丙基甲基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-甲酮，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
{6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮，
乙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-甲基-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸甲酯，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-环丙基-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酸，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-环丙基甲基-烟酰胺，
{6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-(1，1-二氧代-1，6-硫吗啉-4-基)-甲酮，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
{6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮，
{6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-基}-硫吗啉-4-基-甲酮，
6-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲基-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酸甲酯，
N-异丙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，
N-乙基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-甲基-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
[6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-硫吗啉-4-基-甲酮，
N-(2-羟基-乙基)-6-(5-甲基-3-嘧啶-4-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
N-环丙基-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(1-羟基-环丙基甲基)-烟酰胺，
N-(1，1-二氧代-四氢-1，6-噻吩-3-基)-6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺或6-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-环丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-异丙基-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-丙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-烟酰胺，
3-({6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1S，2S)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺和6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((1R，2R)-2-羟基-环戊基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-4-基甲氧基]-N-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
N-异丙基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-环丙基甲基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-(2-羟基-乙基)-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
N-乙基-6-(3-吡啶-2-基-异噁唑-4-基甲氧基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-异丙基-烟酰胺，
环丙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
乙基-6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-烟酰胺，或6-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基甲氧基]-甲基-烟酰胺。
10.制备式I化合物的方法，
其中X是O且R1至R6如权利要求1中所定义，其包括以下步骤：
a)在碱存在下、在溶剂中将式XIV化合物
与式XV化合物反应，
或者作为选择地，
b)将式XIV化合物与式XVI化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下、在溶剂中进行反应
11.制备式Ic化合物的方法，
其中R4是-C(O)OH或-C(O)OMe，或其中R4是如权利要求1中所定义的-C(O)NRbRc，其包括以下步骤：
a)将式XIX化合物与6-氯烟酸甲酯在碱存在下、在适合的溶剂中反应
得到式I-c’化合物；
b)任选地随后通过酯水解，得到式I-c”化合物：
c)随后任选地将式I-c”化合物与式RbRcNH的胺在溶剂中进行酰胺化反应，得到式Ic化合物，其中R4是如权利要求1中所定义的-C(O)NRbRc，或者作为选择地，
d)将式I-c’化合物与Me3Al、式RbRcNH的胺在溶剂中反应，得到式Ic化合物，其中R4是如权利要求1中所定义的-C(O)NRbRc。
12.可通过权利要求10或11的方法得到的式I化合物。
13.包含至少一种依据权利要求1-9中任意一项的式I化合物的药物。
14.用于治疗涉及GABA Aα5受体结合位点的疾病的依据权利要求13的药物。
15.用于治疗认知障碍或作为认知增强剂的依据权利要求14的药物。
16.用于治疗阿尔茨海默病的依据权利要求15的药物。
17.依据权利要求1-9中任意一项的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用作认知增强剂或用于治疗认知障碍。
18.依据权利要求17的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗阿尔茨海默病。
19.上文所述的本发明。
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