JP2011505401A - イソオキサゾロ−ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、O又はNHであり;
R1は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル(それぞれ場合により、1個、2個又は3個のハロで置換されている)であり;
R2は、H又はCH3若しくはCF3であり;
R3、R4、R5、及びR6は、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている)、
C1−7アルコキシ(場合により1個以上のハロで置換されている)、
CN、
ハロ、
NO2、
S−C1−7アルキル、S(O)−C1−7アルキル、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
−C(O)−Ra(ここで、Raは、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、フェノキシ又はフェニルである)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、メチル、−(CH2)t−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている)、
−(CH2)t−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)(ここで、tは、0、1、2、3、4、5又は6である)、
−(CH2)u−O−C1−7アルキル(ここで、uは、2、3、4、5又は6である)、
−CHRi−C(O)ORii(ここで、Riは、H、ベンジル又はC1−4アルキルであり、そしてRiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−S(O)2−C1−7アルキル又は−S(O)2−C3−7シクロアルキル、
−(CH2CH2O)vRiii(ここで、vは、1〜3であり、そしてRiiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2)w−ヘテロアリール又は−(CH2)w−アリール(それぞれ場合により、1個以上のEにより置換されている)(ここで、wは、0、1、2、3、又は4である)、
−(CH2)x−ヘテロシクリル(ここで、xは、0、1、2、3又は4であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により1個以上の下記:
オキソ、
C1−7アルキル、
C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
CN、
ベンジル(場合により1個以上のEで置換されている)、
−(CH2)y−C(O)Riv(ここで、yは、0、1、2、3又は4であり、そしてRivは、ヒドロキシ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである)、
−(CH2)z−C(O)NRvRvi、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−C1−7アルキル、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−O−C1−7アルキル(ここで、zは、0、1、2、3又は4であり、そしてRv及びRviは、独立に、水素、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、OH又はCNにより置換されている)、C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)、5員又は6員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAにより置換されている)であるか、あるいは、Rv及びRviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAにより置換されている5員又は6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
により置換されている)であるか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Rb及びRcは、同時にHではない)であり;
Aは、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bは、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、又はC1−4ハロアルキルであり;
Eは、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている)、
C1−7アルコキシ(場合により1個以上のハロで置換されている)、
CN、
ハロ、
NO2、
S−C1−7アルキル、S(O)−C1−7アルキル、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
−C(O)−Ra(ここで、Raは、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、フェノキシ又はフェニルである)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、メチル、−(CH2)t−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている)、
−(CH2)t−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)(ここで、tは、0、1、2、3、4、5又は6である)、
−(CH2)u−O−C1−7アルキル(ここで、uは、2、3、4、5又は6である)、
−CHRi−C(O)ORii(ここで、Riは、H、ベンジル又はC1−4アルキルであり、そしてRiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−S(O)2−C1−7アルキル又は−S(O)2−C3−7シクロアルキル、
−(CH2CH2O)vRiii(ここで、vは、1〜3であり、そしてRiiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2)w−ヘテロアリール又は−(CH2)w−アリール(それぞれ場合により、1個以上のEにより置換されている)(ここで、wは、0、1、2、3、又は4である)、
−(CH2)x−ヘテロシクリル(ここで、xは、0、1、2、3又は4であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により1個以上の下記:
オキソ、
C1−7アルキル、
C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
CN、
ベンジル(場合により1個以上のEで置換されている)、
−(CH2)y−C(O)Riv(ここで、yは、0、1、2、3又は4であり、そしてRivは、ヒドロキシ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである)、
−(CH2)z−C(O)NRvRvi、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−C1−7アルキル、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−O−C1−7アルキル(ここで、zは、0、1、2、3又は4であり、そしてRv及びRviは、独立に、水素、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、OH又はCNにより置換されている)、C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)、5員又は6員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAにより置換されている)であるか、あるいは、Rv及びRviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAにより置換されている5員又は6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
により置換されている)であるか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Rb及びRcは、同時にHではない)であり;
Aは、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bは、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、又はC1−4ハロアルキルであり;
Eは、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである。
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている)、
C1−7アルコキシ(場合により1個以上のハロで置換されている)、
CN、
ハロ、
NO2、
S−C1−7アルキル、S(O)−C1−7アルキル、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
−C(O)−Ra(ここで、Raは、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、フェノキシ又はフェニルである)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、メチル、−(CH2)t−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている)、
−(CH2)t−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)(ここで、tは、0、1、2、3、4、5又は6である)、
−(CH2)u−O−C1−7アルキル(ここで、uは、2、3、4、5又は6である)、
−CHRi−C(O)ORii(ここで、Riは、H、ベンジル又はC1−4アルキルであり、そしてRiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−S(O)2−C1−7アルキル又は−S(O)2−C3−7シクロアルキル、
−(CH2CH2O)vRiii(ここで、vは、1〜3であり、そしてRiiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2)w−ヘテロアリール又は−(CH2)w−アリール(それぞれ場合により、1個以上のEにより置換されている)(ここで、wは、0、1、2、3、又は4である)、
−(CH2)x−ヘテロシクリル(ここで、xは、0、1、2、3又は4であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により1個以上の下記:
オキソ、
C1−7アルキル、
C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
CN、
ベンジル(場合により1個以上のEで置換されている)、
−(CH2)y−C(O)Riv(ここで、yは、0、1、2、3又は4であり、そしてRivは、ヒドロキシ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである)、
−(CH2)z−C(O)NRvRvi、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−C1−7アルキル、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−O−C1−7アルキル(ここで、zは、0、1、2、3又は4であり、そしてRv及びRviは、独立に、水素、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、OH又はCNにより置換されている)、C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)、5員又は6員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAにより置換されている)であるか、あるいは、Rv及びRviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAにより置換されている5員又は6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
により置換されている)であるか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Rb及びRcは、同時にHではない)であり;
Aは、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bは、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、又はC1−4ハロアルキルであり;
Eは、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである。
式(I)の化合物のある種の実施態様において、R4は、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている)である。
式(I)の化合物のある種の実施態様において、R4は、CNである。
式(I)の化合物のある種の実施態様において、R4は、ハロである。
式(I)の化合物のある種の実施態様において、R4は、NO2である。
式(I)の化合物のある種の実施態様において、R4は、−C(O)−Ra(ここで、Raは、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、フェノキシ又はフェニルである)である。
式(I)の化合物のある種の実施態様において、R4は、場合により1個以上のEで置換されているベンジルオキシ(ここで、Eは、上述のとおりである)である。
式(I)の化合物のある種の実施態様において、R4は、場合により1個以上のAで置換されている3〜7員ヘテロシクリルである。好ましくは、このような実施態様におけるR4は、場合により1個以上のAで置換されている3〜7員ヘテロシクロアルキルである。Aは、上述のとおりである。この実施態様の一例として、R4は、1個のOHで置換されているオキセタニルである。
H(ただし、Rb及びRcは、同時にHではない)、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、メチル、−(CH2)t−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている)、
−(CH2)t−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)(ここで、tは、0、1、2、3、4、5又は6である)、
−(CH2)u−O−C1−7アルキル(ここで、uは、2、3、4、5又は6である)、
−CHRi−C(O)ORii(ここで、Riは、H、ベンジル又はC1−4アルキルであり、そしてRiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−S(O)2−C1−7アルキル又は−S(O)2−C3−7シクロアルキル、
−(CH2CH2O)vRiii(ここで、vは、1〜3であり、そしてRiiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2)w−ヘテロアリール又は−(CH2)w−アリール(それぞれ場合により、1個以上のEにより置換されている)(ここで、wは、0、1、2、3、又は4である)、
−(CH2)x−ヘテロシクリル(ここで、xは、0、1、2、3又は4であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により1個以上の下記:
オキソ、
C1−7アルキル、
C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
CN、
ベンジル(場合により1個以上のEで置換されている)、
−(CH2)y−C(O)Riv(ここで、yは、0、1、2、3又は4であり、そしてRivは、ヒドロキシ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである)、
−(CH2)z−C(O)NRvRvi、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−C1−7アルキル、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−O−C1−7アルキル(ここで、zは、0、1、2、3又は4であり、そしてRv及びRviは、独立に、水素、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、OH又はCNにより置換されている)、C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)、5員又は6員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAにより置換されている)であるか、あるいは、Rv及びRviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAにより置換されている5員又は6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
により置換されている)であるか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Rb及びRcは、同時にHではない)であり;そしてここで、
Aは、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bは、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、又はC1−4ハロアルキルであり;
Eは、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである。
−(CH2)x−ヘテロシクリル中のヘテロシクリルの例は、テトラヒドロピリジニル、イソクロマニル、オキセタニル、イソオキサゾリジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、又はピロリジニル(それぞれ場合により、上述のように置換されている)を含む。
本実施態様におけるヘテロシクリル基の例は、モルホリニル、チオモルホリニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]ピラジニル、又は4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル(それぞれ場合により、1個以上の本明細書中と同義のAで置換されている)を包含する。
式(I)の化合物のある種の実施態様において、R4は、−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上の本明細書中と同義のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成する)である。
7員スピロ環式複素環の例は、場合により1個以上の本明細書中と同義のAで置換されている2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプチルを含む。
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、ヒドロキシ又はCNにより置換されている)、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H、
3〜7員ヘテロシクロアルキル(場合により1個以上のAで置換されている)である)であり;
Aは、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Eは、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである。
H、
CF3、
ベンジルオキシ、
テトラヒドロピリジニル(場合により1個のメチルにより置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立にH、又はモルホリニルである)である。
本発明のある種の実施態様において、R3、R4、R5及びR6は、同時に水素ではない。
[式中、
Xは、O又はNHであり;
R1は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル(それぞれ場合により、1個、2個又は3個のハロで置換されている)であり;
R2は、H又はCH3若しくはCF3であり;
R4は、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている)、
C1−7アルコキシ(場合により1個以上のハロで置換されている)、
CN、
ハロ、
NO2、
S−C1−7アルキル、S(O)−C1−7アルキル、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
−C(O)−Ra(ここで、Raは、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、フェノキシ又はフェニルである)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、メチル、−(CH2)t−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている)、
−(CH2)t−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)(ここで、tは、0、1、2、3、4、5又は6である)、
−(CH2)u−O−C1−7アルキル(ここで、uは、2、3、4、5又は6である)、
−CHRi−C(O)ORii(ここで、Riは、H、ベンジル又はC1−4アルキルであり、そしてRiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−S(O)2−C1−7アルキル又は−S(O)2−C3−7シクロアルキル、
−(CH2CH2O)vRiii(ここで、vは、1〜3であり、そしてRiiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2)w−ヘテロアリール又は−(CH2)w−アリール(それぞれ場合により、1個以上のEにより置換されている)(ここで、wは、0、1、2、3、又は4である)、
−(CH2)x−ヘテロシクリル(ここで、xは、0、1、2、3又は4であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により1個以上の下記:
オキソ、
C1−7アルキル、
C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
CN、
ベンジル(場合により1個以上のEで置換されている)、
−(CH2)y−C(O)Riv(ここで、yは、0、1、2、3又は4であり、そしてRivは、ヒドロキシ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである)、
−(CH2)z−C(O)NRvRvi、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−C1−7アルキル、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−O−C1−7アルキル(ここで、zは、0、1、2、3又は4であり、そしてRv及びRviは、独立に、水素、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、OH又はCNにより置換されている)、C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)、5員又は6員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAにより置換されている)であるか、あるいは、Rv及びRviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAにより置換されている5員又は6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
により置換されている)であるか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Rb及びRcは、同時にHではない)であり;
Aは、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bは、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、又はC1−4ハロアルキルであり;
Eは、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルであり;
R5は、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、ヒドロキシ又はCNにより置換されている)、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H(ただし、Rb及びRcは、同時にHではない)、
3〜7員ヘテロシクロアルキル(場合により1個以上のAで置換されている)である)であり;
R3及びR6は、H、ハロ、CN又はC1−7アルキルであり;
Aは、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bは、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、又はC1−4ハロアルキルであり;そして
Eは、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含む。
[式中、
Xは、O又はNHであり;
R1は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル(それぞれ場合により、1個、2個又は3個のハロで置換されている)であり;
R2は、C1−4アルキル又はC1−4ハロアルキルであり;
R3、R4、R5、及びR6は、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている)、
C1−7アルコキシ(場合により1個以上のハロで置換されている)、
CN、
ハロ、
NO2、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
−C(O)−Ra(ここで、Raは、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、フェノキシ又はフェニルである)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、ヒドロキシ、又はシアノで置換されている)、
−(CH2)t−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)(ここで、tは、0、1、2、3又は4である)、
−(CH2)u−O−C1−7アルキル(ここで、uは、2、3、4、5又は6である)、
−CHRi−C(O)ORii(ここで、Riは、H又はC1−4アルキルであり、そしてRiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2CH2O)vRiii(ここで、vは、1〜3であり、そしてRiiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2)w−ヘテロアリール又は−(CH2)w−アリール(それぞれ場合により、1個以上のEにより置換されている)(ここで、wは、0、1、2、3、又は4である)、
−(CH2)x−ヘテロシクリル(ここで、xは、0、1、2、3又は4であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により1個以上の下記:
オキソ、
C1−7アルキル、
C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
CN、
ベンジル(場合により1個以上のEで置換されている)、
−(CH2)y−C(O)Riv(ここで、yは、0、1、2、3又は4であり、そしてRivは、ヒドロキシ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである)、
−(CH2)z−C(O)NRvRvi(ここで、zは、0、1、2、3又は4であり、そしてRv及びRviは、独立に、水素、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、OH又はCNにより置換されている)、C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)、5員又は6員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAにより置換されている)であるか、あるいは、Rv及びRviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAにより置換されている5員又は6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
により置換されている)であるか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されているヘテロシクリル基を形成するか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成する)、
−NRdRe(ここで、Rd及びReは、それぞれ独立に、
水素、
C1−7アルキル、
−C(O)C1−7アルキル(場合により1個以上のハロで置換されている)、
−C(O)(CH2)m−O−C1−7アルキル(ここで、mは、0、1、2、3、4、5又は6である)、
−C(O)C(O)OC1−7アルキル、
−C(O)CH2C(O)OC1−7アルキル、
−C(O)Rvii(ここで、Rviiは、フェニル又は5〜6員ヘテロアリール(それぞれ場合により、1個以上のEで置換されている)である)、
−C(O)−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
−C(O)−Rviii(ここで、Rviiiは、場合により1個以上のAにより置換されている3〜7員ヘテロシクリルである)である)であり;
Aは、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bは、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、又はC1−4ハロアルキルであり;
Eは、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである]で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン、
N−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−エチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−フルオロ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(R,S)−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(3−メトキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−エチル−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(4−シアノ−チアゾール−2−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−ピリジン−2−イルメチル−ニコチンアミド、
N−(6−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロブチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロペンチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
(R,S)−N−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,6−チオピラン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1−エチル−ピペリジン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−{1−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ピペリジン−3−イル}−ニコチンアミド、
N−{1−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−ピペリジン−3−イル}−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−フェニル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
4−ベンジルオキシ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン、
1−メチル−2’−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−[4,4’]ビピリジニル、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イソニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
5−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−5−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸イソプロピルエステル、
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
3−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−オキセタン−3−オール、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
{6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
{6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
{6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、 6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチンアミド、
6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチンアミド、
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチンアミド、
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−イソプロポキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
N−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2R)及び(1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ニコチンアミド、
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((R)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−ニコチンアミド、
N−(3−ヒドロキシ−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(4−ヒドロキシ−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(5−ヒドロキシ−ペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(6−ヒドロキシ−ヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
N−(3−ベンジルオキシ−シクロブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン、
(S)−2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル、
(cis又はtrans)−N−(3−ベンジルオキシ−シクロブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(S)−2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
N−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
ブタン−1−スルホン酸[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
シクロプロパンスルホン酸 メチル−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド、
1−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、
N−(1−メチル−シクロプロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
アゼチジン−1−イル−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
N−(1−シアノ−シクロプロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ニコチンアミド、
5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−メチルスルファニル−ピリジン、
5−メタンスルフィニル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン、
6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−[3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル、
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン、
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−[6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
メチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
エチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸、
(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(2−メトキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソプロピル−ニコチンアミド、
シクロプロピル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ](2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
シクロプロピルメチル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
{6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
エチル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−メチル−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
{6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
{6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
{6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル、
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン、
N−エチル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1,6−チオフェン−3−イル)−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−ニコチンアミド、
3−({6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド及び6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−エチル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソプロピル−ニコチンアミド、
シクロプロピル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
エチル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、あるいは
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−メチル−ニコチンアミド。
a) 式(II)(R=ハロ、a=0、1、2、又は3):
で示される化合物を得る工程、
b) 式(III)の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、エタノールのような適切な溶媒中で反応させることにより、式(IV):
で示される化合物を得る工程、
d) 式(V)の化合物を、BuLi及び2,2,6,6−テトラメチルピペリジンのような塩基と、THFのような適切な溶媒中で反応させ、続いて二酸化炭素と反応させることにより、式(VI):
で示される化合物を得る工程、
e) 式(VI)の化合物を、トリエチルアミンのような塩基と、THFのような適切な溶媒中で反応させ、続いてクロロギ酸エチル、及び水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と反応させることにより、式(VII):
で示される化合物を得る工程、
i) 式(XIVa)の化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と、THFのような適切な溶媒中で反応させることにより、式(XV)の化合物を得る工程、あるいは式(XIV)の化合物を、NaOH又はLiOHのような加水分解剤と、THF、MeOH又はEtOH、水のような適切な溶媒中で反応させることにより、式(XIVb)の化合物を得て、続いて式(XIVb)の化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤、又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下のクロロギ酸エチルと、THF又は水のような適切な溶媒中で反応させることにより、式(XV):
k) 式(XV)又は(VII):
で示される化合物を得る工程、
l) 式(XVIII)の化合物を、KHMDSのような適切な塩基の存在下で、2−アミノピリジンと、THFのような適切な溶媒中で反応させることにより、式(I-b)(X=NH、R3−6=H):
で示される化合物を得る工程、
o) 式(XX)の化合物を、6−クロロニコチン酸メチルと、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、DMSOのような適切な溶媒中で、マイクロ波照射下で160℃というような高温で反応させることにより、式(I-c'):
rt=室温
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩
HOBt=N1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DCM=ジクロロメタン
DMAP=N,N−ジメチルアミノ−4−ピリジン
EtOH=エタノール
EDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
TBD=1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
GABA A受容体サブタイプでの化合物の親和性は、α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2という組成のラット(安定にトランスフェクトした)又はヒト(一時的にトランスフェクトした)受容体を発現するHEK293細胞への[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)の結合に対する競合によって測定した。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン
THF(6ml)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(100mg、0.53mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、2−ヒドロキシピリジン(50mg、0.53mmol)及びトリブチルホスフィン(206μL、0.79mmol)を周囲温度で加えた。0℃に冷却した後、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(137mg、0.79mmol)を加えた。得られた橙色の溶液を周囲温度で16時間撹拌し、続いて50℃で2.5時間撹拌した。次に、トリフェニルホスフィン(208mg、0.79mmol)、2−ヒドロキシピリジン(50mg、0.53mmol)及びジエチルアゾジカルボキシラート(127μL、0.79mmol)を加え、反応混合物を50℃で4時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100)により精製して、標記化合物(36mg、25%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=267.2[M+H]+。
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン
THF(1.5ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、48mg、1.1mmol)の懸濁液に、THF(3ml)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(189mg、1.0mmol)の溶液を0℃で加え、反応混合物を室温に30分間かけて温めた。次に、THF(3ml)中の2−フルオロ−6−メチルピリジン(122mg、1.1mmol)の溶液を0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液(飽和)に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:1)により精製して、標記化合物(135mg、48%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=281.1[M+H]+。
5−ブロモ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン
THF(12ml)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(189mg、1.0mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、2−ヒドロキシ−5−ブロモピリジン(191mg、1.1mmol)及びトリフェニルホスフィン(393mg、1.5mmol)を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート(233μL、1.5mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(144mg、42%)を無色のガム状物として得た。MS:m/e=345.0/347.1[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−ピリジン
THF(6ml)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(95mg、0.50mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルピリジン(90mg、0.55mmol)及びトリフェニルホスフィン(197mg、0.75mmol)を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート(120μL、0.75mmol)を加え、反応混合物を50℃で2.5時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100)により精製して、標記化合物(86mg、51%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=335.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチノニトリル
THF(2ml)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(220mg、1.16mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、996mg、22.8mmol)を加えた。周囲温度で0.5時間撹拌した後、6−クロロニコチノニトリル(161mg、1.16mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。それを酢酸エチル(10ml)で希釈し、クエン酸水溶液(10%,10ml)、水(10ml)及び塩化ナトリウム水溶液(飽和、10ml)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(10ml)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜60:40)により精製して、標記化合物(307mg、91%)を白色の固体として得た。MS:m/e=292.1[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−ニトロ−ピリジン
実施例4に関して記載したように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(200mg、1.06mmol)を、2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルピリジンの代わりに2−ヒドロキシ−5−ニトロ−ピリジンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:ジクロロメタン=80:0:20〜50:30:20、122mg、37%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=312.2[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
実施例5に関して記載したように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(200mg、1.06mmol)を、6−クロロニコチノニトリルの代わりに6−クロロニコチン酸メチルを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜70:30、191mg、42%)に変換して、無色の油状物として得た。MS:m/e=325.3[M+H]+。
N−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
a) 6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸
エタノール(40ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(3.89g、120mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、36.0ml、36.0mmol)を加えた。2時間加熱還流した後、それを周囲温度に冷却し、濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液(1M、50ml)を添加し、続いてtert−ブチルメチルエーテル(100ml)で洗浄した。水相を塩化水素水溶液(濃)でpH=1に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル(100ml)で抽出した。有機層を水(50ml)及び塩化ナトリウム水溶液(飽和、50ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物(1.68g、45%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=309.3[M−H]−。
DMF(2ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(114mg、0.35mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(275μL、1.6mmol)及びメチルアミン(MeOH中の1M溶液、354μL、0.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(40mg、33%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=324.4[M+H]+。
N−エチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、標記化合物(90mg、83%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=338.4[M+H]+。
N−(2−フルオロ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに2−フルオロエチルアミン塩酸塩を使用して、標記化合物(109mg、95%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=356.3[M+H]+。
N−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに2,2−ジフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(96mg、80%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=374.1[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
DMF(2ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(228mg、0.71mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(552μL、3.22mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルアミン(77μL、0.77mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。酢酸エチル(20ml)で希釈した後、それを水(20ml)及び炭酸ナトリウム水溶液(飽和、40ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜20:80)により精製して、標記化合物(213mg、84%)を白色の固体として得た。MS:m/e=392.2[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物(92mg、81%)に変換して、白色の固体として得た。MS:m/e=354.4[M+H]+。
(R,S)−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(R,S)−1−アミノ−2−プロパノールを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=50:50:0〜0:95:5、142mg、60%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=368.1[M+H]+。
N−(3−メトキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
DMF(2ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(114mg、0.35mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(275μL、1.6mmol)及び3−メトキシプロピルアミン(36μL、0.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、アセトニトリル/水[0.1% NH3水溶液(25%)]で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物(101mg、82%)を白色の固体として得た。MS:m/e=382.5[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(155mg、0.50mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜50:50、142mg、78%)に変換して、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=364.3[M+H]+。
N−(2−エチル−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに2−エチルブチルアミンを使用して、標記化合物(121mg、95%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=394.4[M+H]+。
(R,S)6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(3−オキソ−イソオキサゾリジン5−イルメチル)−ニコチンアミド
DMF(2ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)の溶液に、1,1’−カルボニル−ジイミダゾール(115mg、0.71mmol)を加え、反応混合物を80℃で0.5時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、5−アミノメチル−イソオキサゾリジン−3−オン(82mg、0.71mmol)を加え、この温度で1時間撹拌し続け、80℃で2時間撹拌し続けた。それを酢酸エチル(10ml)で希釈し、水(10ml)及び塩化ナトリウム水溶液(飽和、10ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=40:60:0〜0:90:10)により精製して、標記化合物(13mg、5%)を白色の固体として得た。MS:m/e=409.3[M+H]+。
N−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例18に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−3−オンの代わりに(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−メチルアミンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜40:60、97mg、34%)に変換して、これを明褐色の油状物として得た。MS:m/e=432.3[M+H]+。
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例18に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−3−オンの代わりに(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−メチルアミンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=30:70:0〜0:95:5、97mg、35%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=430.2[M+H]+。
N−(4−シアノ−チアゾール−2−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例18に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−3−オンの代わりに2−アミノメチル−チアゾール−4−カルボニトリルを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜40:60、188mg、68%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=432.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−ピリジン−2−イルメチル−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに2−(アミノメチル)ピリジンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=50:50:0〜0:95:5、191mg、74%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=401.2[M+H]+。
N−(6−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例18に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−3−オンの代わりに4−アミノメチル−6−メチル−2H−ピリダジン−3−オンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=20:80:0〜0:90:10、231mg、83%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=432.3[M+H]+。
{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸tert−ブチルエステル
実施例15に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、3−メトキシプロピルアミンの代わりにグリシンtert−ブチルエステル塩酸塩を使用して、標記化合物(111mg、81%)に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。MS:m/e=424.3[M+H]+。
2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル
実施例15に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、3−メトキシプロピルアミンの代わりにDL−アラニンエチルエステル塩酸塩を使用して、標記化合物(23mg、17%)に変換して、これを明黄色のガム状物として得た。MS:m/e=410.1[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミン(DMF中の1M)を使用して、標記化合物(110mg、97%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=352.5[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜20:80、148mg、68%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=350.2[M+H]+。
N−シクロブチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりにシクロブチルアミン(DMF中の1M)を使用して、標記化合物(66mg、56%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=364.4[M+H]+。
N−シクロペンチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりにシクロペンチルアミン(DMF中の1M)を使用して、標記化合物(98mg、81%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=378.4[M+H]+。
N−シクロヘキシル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを使用して、標記化合物(126mg、100%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=392.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜20:80、231mg、91%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=394.1[M+H]+。
(R,S)−N−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(R,S)−2,2−ジメチル−4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=70:30〜30:70、140mg、52%)に変換して、これを無色の固体として得た。MS:m/e=422.2[M+H]+。
N−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,6−チオピラン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例18に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、アミノメチル−イソオキサゾリジン−3−オンの代わりに4−アミノ−テトラヒドロ−チオピラン1,1−ジオキシドを使用して、標記化合物(164mg、58%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=442.2[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミド
DMF(2ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(114mg、0.35mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(275μL、1.6mmol)及び1−メチルピペリジン−4−アミン(41mg、0.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、アセトニトリル/水[0.1% NH3水溶液(25%)]で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。次に、残留物を酢酸エチル及び水で分配し、有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物(94mg、72%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=407.5[M+H]+。
N−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例34に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、1−メチルピペリジン−4−アミンの代わりに1−エチルピペリジン−4−アミンを使用して、標記化合物(99mg、73%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=421.1[M+H]+。
N−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例34に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、1−メチルピペリジン−4−アミンの代わりにN−イソプロピル−4−アミノピペリジンを使用して、標記化合物(110mg、73%)に変換して、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=435.4[M+H]+。
N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例34に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、1−メチルピペリジン−4−アミンの代わりに4−アミノ−1−ベンジルピペリジンを使用して、標記化合物(120mg、77%)に変換して、オフホワイトの泡状物として得た。MS:m/e=483.3[M+H]+。
3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例34に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、1−メチルピペリジン−4−アミンの代わりに(+/−)−3−アミノ−1−N−Boc−ピペリジンを使用して、標記化合物(96mg、61%)に変換して、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=493.3[M+H]+。
N−(1−エチル−ピペリジン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに3−アミノ−N−エチルピペリジン(DMF中の1M)を使用して、標記化合物(64mg、95%)に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。MS:m/e=421.3[M+H]+。
(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル
DMF(10ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(500mg、1.6mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(569mg、1.8mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.38ml、8.1mmol)及び(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル塩酸塩(459mg、1.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1、次に、ジクロロメタン:メタノール=9:1)により精製して、標記化合物(622mg、81%)を明褐色のガム状物として得た。MS:m/e=479.1[M+H]+。
(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸
THF(5ml)中の(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル(538mg、1.1mmol)の溶液に、水(5ml)中の水酸化リチウム一水和物(94mg、2.2mmol)の溶液を加え、メタノール(1ml)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をHCl(25%、3滴)でpH4に酸性化し、メタノール(2滴)を加えた。ガム状物が形成し始め、混合物を0℃で1.5時間冷却し、次に、水層をデカントした。ジエチルエーテル及びヘキサンで粉砕し、標記化合物(420mg、83%)を得て、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=449.0[M−H]−。
N−(1−エチルカルバモイルメチル−ピペリジン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸(70mg、0.16mmol)を、メチルアミンの代わりにエチルアミン(DMF中の1M)を使用して、標記化合物(47mg、63%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得て、水で粉砕した。MS:m/e=478.3[M+H]+。
N−(1−シクロプロピルカルバモイルメチル−ピペリジン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例42に関して記載したように、(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸(70mg、0.16mmol)を、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(52mg、63%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=490.5[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−{1−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ピペリジン−3−イル}−ニコチンアミド
実施例42に関して記載したように、(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸(70mg、0.16mmol)を、メチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(51mg、62%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=532.0[M+H]+。
N−{1−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−ピペリジン−3−イル}−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例42に関して記載したように、(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸(70mg、0.16mmol)を、メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物(52mg、67%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=494.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−{1−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルカルバモイル)−メチル]−ピペリジン−3−イル}−ニコチンアミド
実施例42に関して記載したように、(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸(70mg、0.16mmol)を、メチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(61mg、74%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=534.2[M+H]+。
N−tert−ブチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例15に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、3−メトキシプロピルアミンの代わりにtert−ブチルアミンを使用して、標記化合物(89mg、76%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=366.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−フェニル−ニコチンアミド
実施例15に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、3−メトキシプロピルアミンの代わりにアニリンを使用して、標記化合物(87mg、70%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=386.4[M+H]+。
N−(4−フルオロ−フェニル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに4−フルオロアニリン(DMF中の1M)を使用して、標記化合物(109mg、84%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=404.4[M+H]+。
N−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
THF(2ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド(200mg、0.51mmol)の溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の0.91M、614μL、0.56mmol)を0℃で2分間かけて加えた。この温度で0.5時間撹拌した後、ヨードメタン(41μL、0.66mmol)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)により精製して、標記化合物(91mg、44%)を白色の泡状物として得た。MS:m/e=408.5[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
実施例15に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、3−メトキシプロピルアミンの代わりにピペリジンを使用して、標記化合物(91mg、75%)に変換して、黄色のガム状物として得た。MS:m/e=378.5[M+H]+。
(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(DMF中の1M)を使用して、標記化合物(131mg、98%)に変換して、これを明黄色のガム状物として得た。MS:m/e=414.4[M+H]+
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜20:80、165mg、67%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=380.3[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(450mg、1.45mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜20:80、560mg、97%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=396.1[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
ジクロロメタン(4.5ml)、メタノール(4.5ml)及び水(65μL)の混合物中の[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン(423mg、1.07mmol)の溶液に、一過硫酸カリウム三重塩(1.32g、2.14mmol)を加え、反応混合物を8時間加熱還流した。冷却した後、それを重亜硫酸ナトリウム水溶液(38%、10ml)に注ぎ、周囲温度で45分間撹拌した。ジクロロメタン(50ml)で抽出し、続いて有機層を炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン=80:20〜20:80)により精製して、標記化合物(15mg、3%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=427.5[M+H]+。
4−ベンジルオキシ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン
実施例4に関して記載したように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(95mg、0.50mmol)を、2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルピリジンの代わりに4−ベンジルオキシ−2(1H)−ピリドンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜0:100、52mg,、28%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=373.1[M+H]+。
1−メチル−2’−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−[4,4’]ビピリジニル
実施例4に関して記載したように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(135mg、0.72mmol)を、2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルピリジンの代わりに1’−メチル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−1H−[4,4’]ビピリジニル−2−オンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=95:5:0〜0:80:20、45mg、17%)に変換して、これを黄色の油状物として得た。MS:m/e=362.3[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イソニコチンアミド
a) 2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソニコチン酸メチルエステル
THF(79ml)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(1.5g、8.0mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、2−ヒドロキシ−イソニコチン酸メチルエステル(1.8g、12.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(2.8g、11mmol)を室温で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート(1.64ml、11mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、2−ヒドロキシ−イソニコチン酸メチルエステル(0.2g、0.17mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に、60℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(0.99g、38%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=325.1[M+H]+。
THF(6.3ml)中の2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソニコチン酸メチルエステル(759mg、2.3mmol)の懸濁液に、水(6.3ml)中の水酸化リチウム一水和物(196mg、4.7mmol)の溶液を加え、メタノール(1.4ml)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をHCl(25%、3滴)でpH4に酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物(641mg、88%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=309.5[M−H]−。
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソニコチン酸(78mg、0.3mmol)を、メチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(49mg、51%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=392.3[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソニコチンアミド
実施例58cに関して記載したように、2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソニコチン酸(78mg、0.3mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(61mg,62%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=394.3[M+H]+。
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
メタノール(3ml)及びTHF(3ml)中の5−ブロモ−2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド(150mg、0.37mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、パラジウム担持炭(10%、20mg)及びギ酸アンモニウム(70mg、1.12mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。Hyflo(登録商標)で濾過し、THFで洗浄し、標記化合物(29mg、20%)を得て、これを明褐色の半固体として得た。MS:m/e=408.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−4−トリフルオロメチル−ニコチン酸
a) 6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−4−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
実施例5に関して記載したように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(3.47g、18.4mmol)を、6−クロロニコチノニトリルの代わりに6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ニコチン酸メチルを使用して、標記化合物に変換して、これを更に精製しないで次の変換に直接使用した。
実施例8aに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−4−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル(実施例61a)を、標記化合物(3.61g、52%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=377.4[M−H]−。
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−4−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−4−トリフルオロメチル−ニコチン酸(200mg、0.53mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン=100:0〜50:50、60mg、27%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=420.1[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−4−トリフルオロメチル−ニコチン酸(200mg、0.53mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(SiO2、酢酸エチル:ジクロロメタン=50:50〜100:0、109mg、45%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=462.2[M+H]+。
5−ブロモ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
実施例5に関して記載したように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(3.60mg、19.0mmol)を、6−クロロニコチノニトリルの代わりに5−ブロモ−6−クロロニコチン酸メチルを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=90:10〜60:40、2.83g、37%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=403.3/405.2[M+H]+。
5−ブロモ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
a) 5−ブロモ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸
実施例8aに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに5−ブロモ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(2.71g、6.49mmol)を、標記化合物(2.55g、99%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=386.9/389.0[M−H]−。
実施例31に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに5−ブロモ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(2.28g、5.86mmol)を、標記化合物(2.47g、89%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=471.9/473.9[M+H]+。
5−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
1,2−ジメトキシエタン(1ml)中の5−ブロモ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド(200mg、0.42mmol)の懸濁液に、トリメチルボロキシン(88μL、0.64mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1M、0.64ml、0.64mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(49mg、0.04mmol)を加えた。次に、アルゴン雰囲気下、反応混合物をマイクロ波で140℃にて20分間照射した。それを酢酸エチル(10ml)で希釈し、水(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(10ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。tert−ブチルメチルエーテルで粉砕し、標記化合物(87mg、50%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=408.4[M+H]+。
5−ブロモ−2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
a) 5−ブロモ−2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸エチルエステル
実施例4に関して記載したように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(402mg、2.12mmol)を、2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルピリジンの代わりに5−ブロモ−6−ヒドロキシ−2−メチル−ニコチン酸エチルエステルを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50、700mg、76%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=431.1/433.2[M+H]+。
実施例8aに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに5−ブロモ−2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸エチルエステル(650mg、1.51mmol)を、標記化合物(542mg、89%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=401.3/403.4[M−H]−。
実施例31に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに5−ブロモ−2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(488mg、1.21mmol)を、標記化合物(450mg、76%)に変換して、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=486.3/488.2[M+H]+。
5−ブロモ−N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに5−ブロモ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(240mg、0.6mmol)を、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(229mg、86%)に変換して、これをオフホワイト色の泡状物として得た。MS:m/e=430.3/432.2[M+H]+。
N−イソプロピル−5−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例66に関して記載したように、5−ブロモ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミドの代わりに5−ブロモ−N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド(150mg、0.35mmol)を、標記化合物(73mg、52%)に変換して、これをオフホワイト色のガム状物として得た。MS:m/e=366.0[M+H]+。
N−イソプロピル−N−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例50に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミドの代わりにN−イソプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド(200mg、0.6mmol)を、標記化合物(69mg、33%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=366.3[M+H]+。
(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(124mg、0.40mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに3,3−ジメチル−モルホリンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=80:20〜30:70、41mg、25%)に変換して、これを明褐色の油状物として得た。MS:m/e=408.1[M+H]+。
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸エチルエステル
実施例4に関して記載したように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(313mg、1.66mmol)を、2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルピリジンの代わりに6−ヒドロキシ−2−メチル−ニコチン酸エチルエステルを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=60:40〜10:90、322mg、55%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=353.2[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボニトリル
トルエン(10ml)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(189mg、1.0mmol)及び6−クロロピリジン−2−カルボニトリル(150mg、1.0mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、100mg、2.0mmol)を加え、混合物を50℃で6時間加熱した。次に、18−クラウン−6(18mg)を加え、混合物を100℃で一晩加熱した。次に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(10ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=7:3)により精製して、標記化合物(70mg、24%)を白色の固体として得て、ジイソプロピルエチルで粉砕した。MS:m/e=292.0[M+H]+。
3−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−オキセタン−3−オール
THF(3ml)中の5−ブロモ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン(100mg、0.29mmol)の溶液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン類中1.6M、0.18ml、0.29mmol)で−75℃にて処理した。次に、THF(1ml)中の3−オキセタノン(22.0mg、0.29mmol)の溶液を加え、混合物を10分間撹拌した。次に、メタノールを加え、混合物を室温に温まるにまかせた。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘプタン2:8〜1:1)により精製して、標記化合物(65mg、66%)を白色の固体として得た。MS:m/e=339.1[M+H]+。
(5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例40に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステル塩酸塩の代わりに5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,2,4)トリアゾロ(4,3−a)−ピラジン塩酸塩を使用して、標記化合物(121mg、86%)に変換して、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=417.4[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−3−イルメチル)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに(テトラヒドロ−2−H−ピラン−3−イル)メタンアミン塩酸塩を使用して、標記化合物(33mg、25%)に変換して、これを白色の固体として得て、酢酸エチル:ヘキサンから結晶化した。MS:m/e=408.4[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに(テトラヒドロフラン−3−イル)メタンアミン塩酸塩を使用して、標記化合物(103mg、81%)に変換て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=394.3[M+H]+。
(6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−4−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ(1,5−a)−ピリミジン塩酸塩を使用して、標記化合物(41mg、31%)に変換して、これを明黄色の固体として得て、酢酸エチル:ヘキサンから結晶化した。MS:m/e=416.4[M+H]+。
N−イソクロマン−4−イル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりにrac−3,4−ジヒドロ−1H−イソクロマン−4−アミン塩酸塩を使用して、標記化合物(136mg、96%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=442.3[M+H]+。
N−(3−イソプロピル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに5−アミノメチル−3−イソプロピルイソオキサゾール TFAを使用して、標記化合物(112mg、81%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=433.3[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンオキサラートを使用して、標記化合物(96mg、76%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=392.4[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−メタノン
実施例15に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(33mg、0.1mmol)を、3−メトキシプロピルアミンの代わりに6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタンを使用して、標記化合物(15mg、35%)に変換し、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=392.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸イソプロピルエステル
ジクロロメタン(4ml)中のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(258mg、1.25mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(12mg、0.10mmol)の溶液を、ジクロロメタン(4ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(310mg、1.0mmol)及び2−プロパノール(0.06g、1.0mmol)の溶液に室温で滴下した。15時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル、100:0〜8:2)により精製し、標記化合物(270mg、77%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=353.1[M+H]+。
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
a) 2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール(36ml)及び水(69ml)中の2−フルオロベンズアルデヒド(63.3g、495mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(38.2g、544mmol)の懸濁液に、氷(205g)を加えた。次に、水酸化ナトリウム水溶液(32%、115ml、1.24mol)を10分間以内(温度を−8℃から+7℃に上昇した)で滴下すると、ほとんどの固体が溶解した。1時間後、室温で撹拌し、次に、得られた混合物をHCl(5N)で酸性化した。次に、混合物をジクロロメタンで抽出し、標記化合物(66.8g、97%)を得て、これを明黄色の固体として得た。MSm/e(EI):139.0[M]。
DMF(334ml)中の(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(66.8g、480mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(29.4g、211mmol)を少量ずつ加え、10分後、N−クロロスクシンイミド(44.1g、317mmol)を、温度を50℃以下に保ちながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、標記化合物(91.9g、91%)を得て、これを黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.25 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 3H), 8.99 (s, 1H)。
エタノール(600ml)中の2−ブチン酸エチル(65.5ml、562mmol)及びトリエチルアミン(80.7ml、576mmol)の溶液に、エタノール(900ml)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−2−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(83.3g、480mmol)の溶液500mlを0〜4℃で2時間かけて加えた。エタノール(125ml)中の2−ブチン酸エチル(44.6ml、383mmol)を0℃で加え、次に、残った400mlの(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−2−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの溶液を1時間かけて加えた。次に、得られた混合物を、室温で48時間撹拌し、蒸発させた。次に、混合物をHCl(1.2L)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜9:1)により精製して、標記生成物(73.6g、62%)を得て、これを黄色の油状物として得た。MS:m/e=250.1[M+H]+。
THF(977ml)中の3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(73.6g、295mmol)の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(6.48g、62mmol)を0℃で20分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。次に、混合物を0℃に冷却し、水(7.5ml)を加え、続いて水酸化ナトリウム(15%溶液、7.5ml)を加え、次に、再び水(21ml)を加えた。次に、沈殿物を濾別し、THFで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=75:25)により精製して、標記化合物(34.7g、57%)を得て、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=208.0[M+H]+。
THF(30ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、1.16g、26.5mmol)の懸濁液に、THF(60ml)中の[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(5.0g、24.1mmol)の溶液を0℃で加え、反応混合物を30分間かけて室温に温めた。次に、THF(60ml)中の6−クロロニコチン酸メチル(4.65g、26.5mmol)の溶液を0℃で滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液(飽和)に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜2:1)により精製して、標記化合物(4.0g、49%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=343.0[M+H]+。
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、1.17ml、2.3mmol)の溶液を、ジオキサン(15ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン(188μL、2.3mmol)の溶液に滴下(発熱性)し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.58mmol)を加えた。次に、得られた混合物を85℃で2時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=2:1〜1:1)により精製して、標記化合物(210mg、88%)を得て、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=410.4[M+H]+。
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−ニコチンアミド
実施例84fに関して記載したように、6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.292mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルアミンを使用して、標記化合物(100mg、75%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=460.1[M+H]+。
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例84fに関して記載したように、6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.58mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(180mg、83%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=370.1[M+H]+。
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例84fに関して記載したように、6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.29mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(110mg、92%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=412.2[M+H]+。
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル
a) (E)−及び/又は(Z)−3−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール(4.3ml)及び水(13ml)中の3−フルオロベンズアルデヒド(6.75g、54mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(4.16g、60mmol)の懸濁液に、氷(25g)を加えた。次に、水(6.5ml)中の水酸化ナトリウム(5.5g、138mmol)の溶液を10分間以内(温度を−8℃から+7℃に上昇した)で滴下すると、ほとんどの固体を溶解した。30分後、沈殿した白色の固体を撹拌し、次に、得られた混合物を水で希釈して、HCl(4N)で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(7.0g、93%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e(EI):139.1[M]。
DMF(50ml)中の(E)−及び/又は(Z)−3−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(6.9g、50mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(6.6g、50mmol)を、温度を35℃以下に保ちながら1時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物(6.3g、73%)を得て、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e(EI):173.1[M]。
ジエチルエーテル(151ml)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−3−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(11.1g、64mmol)の溶液に、2−ブチン酸エチル(7.2g、7.5ml、64mmol)を0℃で加え、続いてトリエチルアミン(7.8g、10.7ml、77mmol)を滴下し、得られた混合物を室温に一晩温まるにまかせた。次に、混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製し、標記化合物(6.3g、39%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=250.1[M+H]+。
THF(320ml)中の3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6.18g、25mmol)の溶液に、0℃でリチウムアルミニウムヒドリド(528mg、14mmol)を少量ずつ加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、混合物を0℃に冷却し、水(518μL)を加え、続いて水酸化ナトリウム(15%溶液、518μL)を加え、次に、再び水(1.5ml)を加え、次に、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、THFで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(3.9g、75%)を得て、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=208.3[M+H]+。
THF(27ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、852mg、20mmol)の懸濁液に、THF(54ml)中の[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(3.68g、18mmol)の溶液を0℃で加え、反応混合物を30分間かけて室温に温めた。次に、THF(1.5ml)中の6−クロロニコチン酸メチル(3.35g、20mmol)の溶液を0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液(飽和)に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=7:3)により精製して、標記化合物(4.1g、68%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=343.1[M+H]+。
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、600μL、1.2mmol)の溶液を、ジオキサン(7.5ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン(119mg、94μL、1.2mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4ml)中の6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、85〜95℃で2時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(122mg、99%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=410.1[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M,、600μL、1.2mmol)の溶液を、ジオキサン(7.5ml)中のシクロプロピルメチルアミン(85mg、103μL、1.2mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4ml)中の6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で一晩加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(78mg、68%)を得て、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=382.3[M+H]+。
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
a) 6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
実施例41aに関して記載したように、(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸エチルエステルの代わりに6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(3.3g、10mmol)を、標記化合物(3.0g、95%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=327.4[M−H]−。
DMF(1.5ml)中の6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(98.5mg、0.3mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(106mg、0.33mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(257μL、1.5mmol)及びイソプロピルアミン(28.3μL、0.33mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜0:100)により精製して、標記化合物(57mg、51%)を得て、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=370.1[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、600μL、1.2mmol)の溶液を、ジオキサン(7.5ml)中のシクロプロピルアミン(69mg、84μL、1.2mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4ml)中の6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、85〜95℃で3時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(100mg、91%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=368.0[M+H]+。
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例92に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)を、シクロプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(105mg、85%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=412.5[M+H]+。
{6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例90に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物(60mg、50%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=398.3[M+H]+。
{6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、600μL、1.2mmol)の溶液を、ジオキサン(7.5ml)中のチオモルホリン(124mg、120μL、1.2mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4ml)中の6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で4時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:3)により精製して、標記化合物(124mg、100%)を得て、これを明黄色のガム状物として得た。MS:m/e=414.4[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン
実施例95に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)を、チオモルホリンの代わりにチオモルホリン−S,S−ジオキシドを使用して、標記化合物(133mg、100%)に変換して、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=446.0[M+H]+。
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル
a) (E)−及び/又は(Z)−3−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
酢酸ナトリウム(46g、558mmol)を含有するエタノール(200ml)中の3−クロロベンズアルデヒド(50g、355mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(38g、543mmol)の懸濁液を、3時間加熱還流した。30分後、沈殿した白色の固体を室温で撹拌し、次に、得られた混合物を水で希釈して、HCl(4N)で酸性化した。次に、白色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物(54g、98%)を得て、これを白色の固体として得た。融点:64〜66℃。
DMF(800ml)中の(E)−及び/又は(Z)−3−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム(54g、347mmol)の溶液に、HCl(濃、17ml)を加え、混合物を室温に冷ました。次に、一過硫酸カリウム三重塩(247g、400mmol)及び反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物(66g、100%)を得て、これを白色の固体として得た。融点:58〜60℃。
メタノール(100ml)中のナトリウム(2.67g、116mmol)の懸濁液に、アセト酢酸エチル(12.8g、11.9ml、110mmol)を室温で15分間かけて加え、次に、メタノール(100ml)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−3−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(19.0g、100mmol)の溶液を20分間かけて加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、5℃に冷却し、濾過して、蒸発させた。エタノールからの再結晶化により精製して、標記化合物(10.1g、40%)を得て、これを白色の固体として得た。融点:71〜73℃。
エタノール(50ml)中の3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.1g、36mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(4N、10ml)を加えた。1時間加熱還流した後、混合物を室温に冷まし、HCl(4N、10ml)及び水(10ml)で0℃にて酸性化した。濾過及び乾燥により精製して、標記化合物(8.3g、97%)を得て、これを白色の固体として得た。融点:171〜173℃。
THF(50ml)中の3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(4.8g、20mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.9ml、21mmol)を−10℃で加え、次に、THF(10ml)中のクロロギ酸エチル(1.96ml、20mmol)の溶液を−5℃以下に保ちながら加えた。1時間後、混合物を濾過し、濾液を−10℃に冷却し、水(10ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(2.0g、50mmol)の懸濁液を、温度を−5℃以下に保ちながら15分間かけて加えた。次に、混合物を2時間かけて室温に温まるにまかせて、水酸化ナトリウム(2N、30ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、次に、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物(3.5g,78%)を得て、これを澄明な油状物として得て、これを凝固させて、白色の固体として得た。融点:66〜68℃。
実施例88eに関して記載したように、[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(224mg、1.0mmol)を、[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに、標記化合物(185mg、52%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=359.4[M+H]+。
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
a) 6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
実施例91aに関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(734mg、2.1mmol)を、標記化合物(592mg、84%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=343.4[M−H]−。
b) 6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
DMF(300μL)中の6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(69mg、0.2mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(71mg、0.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(171μL、1.0mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルアミン(17.3μL、0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(30mg、35%)を白色の固体として得た。MS:m/e=426.1[M+H]+。
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
実施例98bに関して記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(69mg、0.2mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して、標記化合物(39mg、49%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=398.0[M+H]+。
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例98bに記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(69mg、0.2mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(55mg、72%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=384.0[M+H]+。
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例98bに関して記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(69mg、0.2mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(76mg、89%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=428.5[M+H]+。
{6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例98bに関して記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(69mg、0.2mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリン−S,S−ジオキシドを使用して、標記化合物(80mg、87%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=462.1[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル
a) (E)−及び/又は(Z)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例88aに関して記載したように、3−フルオロベンズアルデヒドの代わりに4−フルオロベンズアルデヒド(24.8g、200mmol)を、標記化合物(23.3g、84%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=139.1[M]+。
実施例88bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム4−フルオロベンズアルデヒド(23.3g、167mmol)を、(E)−及び/又は(Z)−3−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに、標記化合物(25.9g、89%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=173.0[M]+。
実施例88cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−3−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−4−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(15.4g、89mmol)を、標記化合物(9.8g、44%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=250.1[M+H]+。
実施例88dに関して記載したように、3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに、3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(3.0g、12mmol)を、標記化合物(1.8g、71%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=208.1[M+H]+。
実施例88eに関して記載したように、[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(103mg、0.55mmol)を、標記化合物(81mg、47%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=343.3[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
実施例91aに関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(1.4g、4.2mmol)を、標記化合物(1.1g、78%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=327.3[M−H]−。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例98bに関して記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸の代わりに6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(99mg、0.33mmol)を、標記化合物(61mg、50%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=410.4[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例105に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(99mg、0.33mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して、標記化合物(74mg、65%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=382.4[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例105に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(99mg、0.33mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(87mg、79%)に変換して、オフホワイトの固体としてこれを得た。MS:m/e=370.0[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例105に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(99mg、0.33mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(47mg、43%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=368.0[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例105に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(99mg、0.33mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(105mg、85%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=412.5[M+H]+。
{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例105に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(99mg、0.33mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物(16mg、13%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=398.3[M+H]+。
{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例105に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(99mg、0.33mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物(46mg、37%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=414.4[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン
実施例105に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(99mg、0.33mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリン−S,S−ジオキシドを使用して、標記化合物(73mg、55%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=446.1[M+H]+。
3−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−オキセタン−3−オール
a) 5−ブロモ−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン
THF(5ml)中の[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(500mg、2.41mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、137mg、3.1mmol)を室温で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、THF(5ml)中の2−クロロ−5−ブロモ−ピリジン(484mg、2.41mmol)の溶液を室温で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応混合物をメタノール及び水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜4:1)により精製して、標記化合物(128mg、15%)を得て、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=363.1/365.1[M+H]+。
THF(3ml)中の5−ブロモ−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン(110mg、0.3mmol)の溶液を、−78℃にてn−ブチルリチウム(ヘキサン類中の1.6M溶液、189μL、0.3mmol)で処理し、次に、3−オキセタノン(23.0mg、0.3mmol)で処理した。20分後、メタノールを加え、混合物を室温に温めた。濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:酢酸エチル=85:15〜8:3)により精製して、標記生成物(32mg、30%)を得て、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=357.1[M+H]+。
{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1R,5S)−6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル−メタノン
実施例105に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(36mg、0.11mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにrac−6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタンを使用して、標記化合物(10mg、22%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=410.4[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル
a) (E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例88aに関して記載したように、3−フルオロベンズアルデヒドの代わりに4−クロロベンズアルデヒド(25.0g、178mmol)を、標記化合物(27.0g、97%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=155.1[M]+。
実施例88bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−3−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム4−フルオロベンズアルデヒド(27.0g、173mmol)を、標記化合物(28.4g、86%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=189.1[M]+。
実施例88cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−3−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−4−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(26.0g、137mmol)を、標記化合物(15.2g、42%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=266.1[M+H]+。
実施例88dに関して記載したように、3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(373mg、1.4mmol)を、標記化合物(204mg、65%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=224.1[M+H]+。
実施例88eに関して記載したように、[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(2.0g、9mmol)を、標記化合物(2.4g、74%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=359.0[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
実施例91aに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(880mg、4.2mmol)を、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに、標記化合物(832mg、98%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=343.1[M−H]−。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、401μL、0.8mmol)の溶液を、ジオキサン(5ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン(79mg、63μL、0.8mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(2.5ml)中の6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(72mg、0.2mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で1時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(66mg、77%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=426.0[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
実施例117に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(144mg、0.4mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して、標記化合物(111mg、70%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=398.4[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(103mg、0.3mmol)を、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(88mg、76%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=368.0[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例117に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(93mg、81%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=384.1[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例117に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(99mg、77%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=428.1[M+H]+。
{6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例117に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリン−S,S−ジオキシドを使用して、標記化合物(137mg、99%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=462.1[M+H]+。
{6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例89に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(144mg、0.4mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物(142mg、85%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=414.1[M+H]+。
{6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例117に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(72mg、0.2mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物(82mg、95%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=430.5[M+H]+。
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
a) (E)−及び/又は(Z)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例88aに関して記載したように、2−フルオロベンズアルデヒドの代わりに3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(50.0g、338mmol)を、標記化合物(53.1g、85%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=156.0[M−H]−。
実施例88bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(44.8g、285mmol)を、標記化合物(54.6g、100%)に変換して、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=191.1[M]+。
実施例88cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−2−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−3,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(54.6g、285mmol)を、標記化合物(29.5g、39%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=268.2[M+H]+。
実施例88dに関して記載したように、3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(28.5g、107mmol)を、標記化合物(24.0g、48%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=226.2[M+H]+。
実施例88eに関して記載したように、[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(5.0g、22.2mmol)を、標記化合物(5.2g、65%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=361.2[M+H]+。
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、1.1ml、2.2mmol)の溶液を、ジオキサン(10ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン(250mg、2.2mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(10ml)中の6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、85〜95℃で16時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=95:5〜1:1)により精製して、標記化合物(150mg、63%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=482.2[M+H]+。
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例125に関して記載したように、6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(160mg、74%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=386.5[M−H]−。
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例125に関して記載したように、6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(120mg、50%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=430.3[M+H]+。
6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
a) rac−3−フェニル−5−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾリン
J. Org. Chem., 1995, 60, 3907に従って調製した。ベンゾイルトリフルオロアセトン(21g、97mmol)の溶液を、水酸化ナトリウム(2N、51ml、102mmol)を含有するヒドロキシルアミンHCl(6.82g、98mmol)の溶液に20〜30℃で1時間かけて滴下し、得られた混合物を45分間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を氷水(500ml)に注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(20.51g、91%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=230.2[M−H]−。
J. Org. Chem., 1995, 60, 3907に従って調製した。トリフルオロ酢酸(602g、404ml、5.3mol)中のrac−3−フェニル−5−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾリン(20.4g、88mmol)の溶液を、24時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を、冷氷浴下、反応混合物がpH7になるまで炭酸ナトリウム溶液(3N、880ml)に注意深く加えた。次に、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。次に、残留物を蒸発させ、水で粉砕して、標記化合物(17.3g、92%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=214.1[M+H]+。
乾燥THF(62ml)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(7.7g、9.24ml、54mmol)の溶液に、BuLi(ヘキサン中の1.6M、30.7ml、49mmol)を0℃で加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、乾燥THF(41ml)中の3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(8.72g、41mmol)の溶液を0℃で滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、混合物を二酸化炭素ガスでクエンチし、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、混合物をHCl(1N)に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(10.32g、98%)を得て、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=256.1[M−H]−。
THF(60ml)中の3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(5.0g、19mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.0g、2.71ml、19mmol)を−10℃で加え、次に、THF(10ml)中のクロロギ酸エチル(2.1g、1.9ml、19mmol)の溶液を、温度を−5℃以下に保ちながら加えた。30分後、混合物を濾過し、濾液を−10℃に冷却し、水(20ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.8g、49mmol)の懸濁液を、温度を−5℃以下に保ちながら15分間かけて加えた。次に、混合物を室温に一晩温まるにまかせ、HCl(1N)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(3.1g、66%)を白色の固体として得た。MS:m/e=243.1[M]+。
THF(5ml)中の(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(100mg、0.41mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、6−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル(69.3mg、0.45mmol)及びトリフェニルホスフィン(162mg、0.62mmol)を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート(96μL、0.62mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(66mg、42%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=379.5[M+H]+。
N−メチル−6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例90に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.26mmol)を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにメチルアミン(THF中の2M)を使用して、標記化合物(71mg、72%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=378.4[M+H]+。
N−エチル−6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例117に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(144mg、0.4mmol)の代わりに6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.26mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにエチルアミン(THF中の2M)を使用して、標記化合物(80mg、77%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=392.3[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例129に関して記載したように、6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.26mmol)を、メチルアミン(THF中の2M)の代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物(26mg、24%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=408.3[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、529μL、1.1mmol)の溶液を、ジオキサン(7ml)中のシクロプロパンメチルアミン(75mg、91μL、1.1mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4ml)中の6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.26mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で6時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(92mg、83%)を得て、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=418.3[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、529μL、1.1mmol)の溶液を、ジオキサン(7ml)中のイソプロピルアミン(63mg、91μL、1.1mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4ml)中の6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.26mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で5時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(102mg、95%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=406.4[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例89に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.26mmol)を、モルホリンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(100mg、94%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=404.5[M+H]+。
6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例90に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.26mmol)を、シクロプロピルメチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(111mg、94%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=448.3[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル
a) 4,4,4−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン
ナトリウムメトキシド(5.4M、39.6ml、214mmol)を含有するtert−ブチルメチルエーテル(230ml)中のトリフルオロ酢酸エチル(23.9ml、199mmol)の溶液に、4−フルオロアセトフェノン(25g、181mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次に、氷水に注いだ。次に、混合物をHCl(2N、200ml)で希釈し、次に、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物(40.9g、97%)を得て、これを橙色の油状物として得た。MS:m/e=232.9[M−H]−。
実施例128aに関して記載したように、ベンゾイルトリフルオロアセトンの代わりに4,4,4−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−フェニル)−ブタン−1,3−ジオン(12.39g、174.7mmol)を、標記化合物(39.6g、92%)に変換して、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=247.9[M−H]−。
実施例128bに関して記載したように、3−フェニル−5−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)イソオキサゾリンの代わりにrac−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロ−イソオキサゾール−5−オール(35.6g、142.9mmol)を、標記化合物(32.2g、98%)に変換して、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=298.1[M+H]+。
実施例128cに関して記載したように、3−フェニル−4−(1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾールの代わりに3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール(40g、173mmol)を、標記化合物(23.1g、49%)に変換して、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=294.0[M−H]−。
実施例128dに関して記載したように、3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸の代わりに3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(3.0g、11mmol)を、標記化合物(1.58g、56%)に変換して、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=262.0[M+H]+。
実施例128eに関して記載したように、(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールの代わりに[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(100mg、0.38mmol)を、標記化合物(54mg、36%)に変換して、を白色の固体として得た。MS:m/e=397.0[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−メチル−ニコチンアミド
実施例129に関して記載したように、6−(3−フェニル−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.25mmol)を、標記化合物(66mg、66%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=396.1[M+H]+。
N−エチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例137に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.25mmol)を、メチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して、標記化合物(75mg、72%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=410.4[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド
実施例137に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.25mmol)を、メチルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物(19mg、18%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=426.1[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例92に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.25mmol)を、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(115mg、98%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=464.3[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例137に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.25mmol)を、メチルアミンの代わりにシクロプロパンメチルアミンを使用して、標記化合物(96mg、87%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=436.0[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例137に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.25mmol)を、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(104mg、97%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=424.1[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例89に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.25mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(90mg、54%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=422.1[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例137に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.25mmol)を、メチルアミン(THF中の2M)の代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(94mg、80%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=466.0[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、504μL、1.0mmol)の溶液を、ジオキサン(7ml)中のチオモルホリン−S,S−ジオキシド(136mg、1.0mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(4ml)中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.25mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で4日間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(32mg、25%)を得て、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=500.0[M+H]+。
6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
a) 5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム(50ml)中のN−クロロスクシンイミド(10.9g、81.9mmol)の懸濁液に、クロロホルム(150ml)中のピリジン(0.66ml、8.2mmol)及びピリジン−4−カルボキシアルドキシム(10.0g、81.2mmol)の溶液を周囲温度で15分間の間に加えた。30分間この温度で撹拌した後、クロロホルム(10ml)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(15.0g、81.9mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を50℃に温め、クロロホルム(10ml)中のトリエチルアミン(12ml、86mmol)の溶液を1時間かけて滴下した。撹拌を50℃で0.5時間続け、周囲温度で30時間時間続けた。暗褐色の溶液を水(100ml)で洗浄し、水層をジクロロメタン(50ml)で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、続いてtert−ブチルメチルエーテルとヘプタン(1:1、20ml)の混合物中の残留物を粉砕し、標記化合物(8.09g、24%)を褐色の固体として得た。MS:m/e=233.1[M+H]+。
THF(350ml)中の5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(7.06g、17.3mmol)の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(635mg、16.7mmol)を5℃で加えた。この温度で2時間撹拌した後、更にリチウムアルミニウムヒドリド(318mg、8.4mmol)を加え、5℃で1時間撹拌した。水(1.9ml)を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液(15%、1.9ml)及び水(0.540ml)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で15分間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)により精製して、標記化合物(2.15g、65%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=191.2[M+H]+。
THF(15ml)中の(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(1.00g、5.26mmol)の溶液を、0℃に冷却し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(鉱油中の55%分散液、252mg、5.78mmol)を注意深く加えた。得られた懸濁液を周囲温度で0.5時間撹拌した後、6−クロロニコチン酸メチル(1.08g、6.31mmol)を加え、懸濁液をこの温度で18時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(1N、15.8ml、15.8mmol)で処理し、70℃で0.5時間撹拌した。溶液を周囲温度に冷却し、水(15ml)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(15ml)で洗浄した。有機層を水(20ml)で抽出し、合わせた水層を塩酸水溶液(25%)でpH=4に酸性化した。得られた懸濁液を周囲温度で0.5時間撹拌した後、それを濾別し、水(20ml)で洗浄し、標記化合物(1.60g、97%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=310.2[M+H]+。
実施例92に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(103mg、0.3mmol)の代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(93mg、0.3mmol)を、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(16mg、14%)に変換して、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=393.3[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例90に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(93mg、0.3mmol)を、標記化合物(69mg、63%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=365.1[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例146dに関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、194mg、86%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=351.3[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、158mg、70%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=353.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例12に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、178mg、70%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=395.2[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例147に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(93mg、0.3mmol)を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物(58mg、51%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=381.0[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例147に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(93mg、0.3mmol)を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物(56mg、47%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=397.3[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−[6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例147に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(93mg、0.3mmol)を、シクロプロピルメチルアミンの代わりにチオモルホリン−S,S−ジオキシドを使用して、標記化合物(75mg、58%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=429.4[M+H]+。
6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
a) (E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−3−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド
実施例88bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−3−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに3−ピリジンアルドオキシム(25.0g、205mmol)を、標記化合物(18.8g、59%)に変換して、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=157.0[M+H]+。
実施例88cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−3−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−3−ピリジンカルボキシイミドイルクロリド(18.6g、119mmol)を、標記化合物(8.1g、29%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=233.1[M+H]+。
実施例88dに関して記載したように、3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(7.9g、34mmol)を、標記化合物(4.3g、67%)に変換して、これを明黄色の液体として得た。MS:m/e=191.3[M+H]+。
実施例88eに関して記載したように、[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(190mg、1.0mmol)を、標記化合物(174mg、53%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=326.0[M+H]+。
6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例92に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(130mg、0.4mmol)を、シクロプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(139mg、89%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=393.1[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例90に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(130mg、0.4mmol)を、標記化合物(98mg、67%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=365.1[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例89に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(130mg、0.4mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(117mg、83%)に変換し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=351.4[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例155に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(130mg、0.4mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(112mg、83%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=353.0[M+H]+。
6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例89に関して記載したように、6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−3−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(130mg、0.4mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(117mg、83%)に変換して、これをオフホワイトの固体としてを得た。MS:m/e=395.1[M+H]+。
(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−ピリジン−2−イル−アミン
a) 4−クロロメチル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール
ジクロロメタン(50ml)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(4.5g、236mmol)の溶液に、塩化チオニル(3.6g、2.7ml、306mmol)0℃で3分間かけて滴下し、溶液を0℃で2時間撹拌した。この後、混合物を水(50ml)で希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させ、標記化合物(4.6g,、93%)を得て、これを明褐色の液体として得た。MS:m/e=208.1[M+H]+。
THF(2ml)中の2−アミノピリジン(109mg、1.2mmol)の溶液に、アルゴン下、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(THF中の0.9M、1.2ml、1.1mmol)を0℃で加えた。10分後、THF(1ml)中の4−クロロメチル−5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール(200mg、1.0mmol)の溶液を加え、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈し、水(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=4:1:〜1:1)により精製して、標記化合物(45mg、18%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=266.2[M+H]+。
(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)−メチルアミン(200mg、1.06mmol)、6−クロロニコチン酸メチル(182mg、1.06mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(364μL、2.13mmol)及びDMSO(2ml)の混合物を、マイクロ波で160℃にて0.5時間加熱した。それを酢酸エチル(8ml)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液(飽和、8ml)、水(8ml)及びブライン(8ml)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(10ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜50:50)により精製して、標記化合物(158mg、46%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=324.3[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチンアミド
a) 6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸
エタノール(100ml)中の6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸メチルエステル(1.86g、5.50mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液(1N、17ml、17mmol)を加え、得られた懸濁液を80℃に0.5時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却した後、溶媒を留去し、残留物を水(50ml)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(50ml)で洗浄した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1N、20ml)で抽出し、合わせた水層を塩酸水溶液(25%)でpH=3に酸性化し、酢酸エチルとメタノール(4:1、30ml)の混合物で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物(1.55g、91%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=310.3[M+H]+。
6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)と2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(228mg、0.71mmol)の混合物に、DMF(2ml)を加えた。周囲温度で2分間撹拌した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(553μL、3.23mmol)及びエタノールアミン(47μl、0.78mmol)を加え、得られた溶液をこの温度で2時間撹拌した。それを酢酸エチル(15ml)で希釈し、水(20ml)及びブライン(15ml)で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル:メタノール=30:70:0〜0:95:5)により精製して、標記化合物(200mg、88%)を白色の固体として得た。MS:m/e=353.2[M+H]+。
6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−N−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−ニコチンアミド
実施例162bに関して記載したように、6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、エタノールアミンの代わりに1−(2−アミノ−エチル)−ピロリジン−2−オンを使用して、標記化合物(tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、224mg、83%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=420.2[M+H]+。
N−イソプロピル−6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチンアミド
実施例162bに関して記載したように、6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、エタノールアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100、185mg、82%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=351.3[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチンアミド
実施例162bに関して記載したように、6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、エタノールアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=70:30〜0:100、201mg、89%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=349.3[M+H]+。
6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例162bに関して記載したように、6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、エタノールアミンの代わりに4−アミノ−テトラヒドロピランを使用して、標記化合物(tert−ブチルメチルエーテルで粉砕した、168mg、66%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=393.3[M+H]+。
6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル
a) 2−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−イソインドール−1,3−ジオン
THF(339ml)中の[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(5.8g、28mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、フタルイミド(5.5g、37mmol)及びトリフェニルホスフィン(9.8g、37mmol)を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート(トルエン中の40%、14.6ml、37mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮し、酢酸エチルで繰り返し粉砕し、標記化合物(6.3g、66%)を白色の固体として得た。MS:m/e=337.1[M+H]+。
THF(252ml)及びエタノール(22ml)中の2−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−イソインドール−1,3−ジオン(6.3g、19mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(7.0g、6.8ml、140mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液をHCl(1N)で希釈して、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物をHCl(1N)で洗浄し、水層をNaOH(6N)で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー(NH2−SiO2、ジクロロメタン)により精製して、標記化合物(3.0g、77%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=207.3[M+H]+。
C−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メチルアミン(530mg、2.6mmol)、6−クロロニコチン酸メチル(440mg、2.6mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(880μL、5.1mmol)及びDMSO(5.1ml)の混合物を、マイクロ波で160℃にて2×0.5時間及び1時間加熱した。次に、混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(335mg、38%)を黄色のガム状物として得た。MS:m/e=342.1[M+H]+。
6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、500μL、1.0mmol)の溶液を、ジオキサン(4ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン(99mg、79μL、1.0mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(3ml)中の6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(85mg、0.25mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を、85〜95℃で2時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、酒石酸ナトリウムカリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜0:100)により精製して、標記化合物(88mg、86%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=409.1[M+H]+。
6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例168に関して記載したように、6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(85mg、0.25mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(30mg、33%)に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。MS:m/e=369.1[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチンアミド
実施例168に関して記載したように、6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(90mg、0.26mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(81mg、84%)に変換して、これを白色の固体得た。MS:m/e=367.4[M+H]+。
6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例169に関して記載したように、6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(90mg、0.26mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(80mg、74%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=411.4[M+H]+。
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル
a) 2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−イソインドール−1,3−ジオン
THF(290ml)中の[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(5.0g、24mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、フタルイミド(4.7g、32mmol)及びトリフェニルホスフィン(8.4g、32mmol)を周囲温度で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート(トルエン中の40%、12.5ml、32mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。濃縮し、繰り返し粉砕し、次に、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製し、標記化合物(6.0g、74%)を白色の固体として得た。MS:m/e=337.1[M+H]+。
実施例167bに関して記載したように、2−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−イソインドール−1,3−ジオンの代わりに2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−イソインドール−1,3−ジオン(5.9mg、18mmol)を、標記化合物(2.0g、54%)に変換して、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=190.3[M+H]+。
C−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メチルアミン(620mg、3.0mmol)、6−クロロニコチン酸メチル(516mg、3.0mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0ml,6.0mmol)及びDMSO(6ml)の混合物を、マイクロ波で60℃にて2時間加熱した。次に、混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1次に、ジクロロメタン:メタノール 97:3)により精製して、標記化合物(335mg、33%)を白色の泡状物として得た。MS:m/e=3421[M+H]+。
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例168に関して記載したように、6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(85mg、0.25mmol)の代わりに6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(70mg、0.2mmol)を、標記化合物(63mg、75%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=409.3[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチンアミド
実施例173に関して記載したように、6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(70mg、0.2mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物(80mg、83%)に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。MS:m/e=381.4[M+H]+。
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−イソプロピル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、410μL、0.8mmol)の溶液を、ジオキサン(5ml)中のイソプロピルアミン(48mg、70μL、0.8mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(2.5ml)中の6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(70mg、0.2mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で5時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、酒石酸ナトリウムカリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜0:100)により精製して、標記化合物(53mg、70%)を得て、これをオフホワイトの泡状物として得た。MS:m/e=369.4[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、410μL、0.8mmol)の溶液を、ジオキサン(5ml)中のシクロプロピルアミン(47mg、58μL、0.8mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(2.5ml)中の6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(70mg、0.2mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で5時間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、酒石酸ナトリウムカリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜0:100)により精製して、標記化合物(45mg、60%)を得て、これをオフホワイトの泡状物として得た。MS:m/e=367.0[M+H]+。
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例176に関して記載したように、6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(70mg、0.2mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(69mg、82%)に変換して、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=411.4[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−(6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ピリジン−3−イル)−メタノン
実施例176に関して記載したように、6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステル(86mg、0.25mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにチオモルホリン−S,S−ジオキシドを使用して、標記化合物(76mg、68%)に変換して、これを白色の泡状物として得た。MS:m/e=445.4[M+H]+。
N−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
a) 6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルアミン
メタノール(45ml)中の2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−ニトロ−ピリジン(2.6g、83.5mmol)の懸濁液に、塩化アンモニウム(2.23g、417.6mmol)及び亜鉛(粉末、10.92g、167mmol)を加え、得られた混合物を70℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:1)により精製して、標記化合物(2.0g、85%)を得て、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=282.0[M+H]+。
b) N−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
THF(4ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(150mg、0.53mmol)の溶液に、トリエチルアミン(65mg、90μL、0.64mmol)を加え、得られた混合物を氷で0℃に冷却した。次に、THF(1ml)中のアセチルクロリド(50mg、50μL)の溶液を加え、得られた混合物を1時間かけて室温に温まるにまかせた。次に、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、メタノールで希釈して、炭酸カリウム(10mg)を加えた。室温で1時間後、混合物をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層を水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標記化合物(145mg、84%)を得て、これを白色の結晶として得た。MS:m/e=324.0[M+H]+。
N−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−オキサルアミド酸メチルエステル
実施例179bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(150mg、0.53mmol)を、アセチルクロリドの代わりにクロログリオキシル酸メチルを使用して、標記化合物(118mg、60%)に変換し、クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜9:1)により精製して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=368.0[M+H]+。
N−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−イソブチルアミド
実施例179bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(150mg、0.53mmol)を、アセチルクロリドの代わりにイソ酪酸クロリドを使用して、標記化合物(170mg、91%)に変換し、これを白色の固体として得て、ジイソプロピルエチルで粉砕した。MS:m/e=352.0[M+H]+。
シクロプロパンカルボン酸[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド
実施例179bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(150mg、0.53mmol)を、アセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、標記化合物(132mg、71%)に変換して、これを白色の固体として得て、ジイソプロピルエチルで粉砕した。MS:m/e=350.0[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、メチルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(130mg、53%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=380.5[M−H]−。
N−(2−メトキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中の2M、2.0ml、4.0mmol)の溶液を、ジオキサン(3ml)中の2−メトキシエチルアミン(300mg、4.0mmol)の溶液に滴下し(発熱性)、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ジオキサン(3ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(310mg、1.0mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を85〜95℃で4日間加熱し、次に、室温に冷まし、次に、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に、これをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜9:1)により精製して、標記化合物(280mg、76%)を得て、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=368.1[M+H]+。
N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、メチルアミンの代わりに1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イルアミンを使用して、標記化合物(150mg、54%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=428.2[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、メチルアミンの代わりに3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールを使用して、標記化合物(124mg、46%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=420.1[M−H]−。
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(155mg、0.50mmol)を、メチルアミンの代わりに4−ヒドロキシピペリジンを使用して、標記化合物(145mg、73%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=394.2[M+H]+。
N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(310mg、1.0mmol)を、メチルアミンの代わりに3−アミノ−2,2−ジメチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(235mg、59%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=396.2[M+H]+。
N−(2−イソプロポキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、メチルアミンの代わりに2−アミノエチルイソプロピルエーテルを使用して、標記化合物(190mg、74%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=454.1[M+OAc]−。
N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(150mg、0.5mmol)を、メチルアミンの代わりにrac−2−アミノ−1−プロパノールを使用して、標記化合物(158mg、89%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=368.2[M+H]+。
(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
THF(6ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)及びアゼチジン−3−オール塩酸塩(70.7mg、0.65mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(100.8mg、0.65mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(281.7μl、1.613mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミダゾール塩酸塩(126.2mg、0.65mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜1:4)により精製して、標記化合物(215mg、91%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=366.2[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac−(cis及びtrans)−2−アミノシクロヘキサノールを使用して、標記化合物(130mg、50%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=408.4[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを使用して、標記化合物(215mg、49%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=380.0[M−H]−。
N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに1−(アミノメチル)−シクロプロパン−2−オールを使用して、標記化合物(140mg、57%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=378.3[M−H]−。
N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
エタノール:ヘプタン(1:1、8ml)中のN−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド(実施例192、500mg)の立体異性体を、220nMでのUV検出でイソプロパノール:ヘプタン(2:8)移動相を使用する、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分(回転の+veサイン(+ve sign of rotation))を白色の固体(168mg)として得た。
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
エタノール:ヘプタン(1:1、8ml)中のN−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド(実施例192、500mg)の立体異性体を、220nMでのUV検出でイソプロパノール:ヘプタン(2:8)移動相を使用する、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最大極性成分(回転の−veサイン)を白色の固体(172mg)として得た。
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに(1R,2R)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)を使用して、標記化合物(240mg、91%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=406.2[M−H]−。
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)を使用して、標記化合物(240mg、91%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=408.3[M+H]+。
N−((1S,2R)及び(1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(800mg、2.58mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac−cis−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)を使用して、標記化合物(995mg、95%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=406.2[M−H]−。
N−(2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに2−アミノシクロペンタノールを使用して、標記化合物(80mg、31%)に変換して、白色の固体としてを得た。MS:m/e=494.2[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに2−アミノ−1,3−プロパンジオールを使用して、標記化合物(215mg、87%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=384.0[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ニコチンアミド
実施例168に関して記載したように、6−{[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチン酸メチルエステルの変わりに6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.65mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を使用して、標記化合物(121mg、52%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=380.1[M+H]+。
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
エタノール:ヘプタン(1:1、8ml)中のN−((1S,2R)及び(1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド(実施例199、910mg)の立体異性体を、220nMでのUV検出でエタノール:ヘプタン(3:7)移動相を使用する、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分(回転の+veサイン)を白色の固体(270mg)として得た。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
エタノール:ヘプタン(1:1、8ml)中のN−((1S,2R)及び(1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド(実施例199、910mg)の立体異性体を、220nMでのUV検出でエタノール:ヘプタン(3:7)移動相を使用する、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最大極性成分(回転の−veサイン)を白色の固体(320mg)として得た。
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにN−アセチルエチレンジアミンを使用して、標記化合物(170mg、67%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=395.1[M+H]+。
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにL−バリノールを使用して、標記化合物(220mg、86%)に変換して、を白色の固体として得た。MS:m/e=394.2[M−H]−。
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに(R)−(−)−ロイシノールを使用して、標記化合物(130mg、49%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=408.4[M−H]−。
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに(S)−(+)−2−アミノ−1−ブタノールを使用して、標記化合物(210mg、85%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=380.2[M−H]−。
N−((R)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例208に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg,、0.65mmol)を、(S)−(+)−2−アミノ−1−ブタノールの代わりに(R)−(+)−2−アミノ−1−ブタノールを使用して、標記化合物(210mg、85%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=380.2[M−H]−。
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(800mg、2.58mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac cis−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物(830mg、82%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=392.1[M−H]−。
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(800mg、2.58mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac Cis−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物(830mg、82%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=392.1[M−H]−。
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(800mg、2.58mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac trans−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物(820mg、81%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=392.2[M−H]−。
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(800mg、2.58mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac trans−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物(820mg、81%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=392.2[M−H]−。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに(1−(2−アミノエチル)イミダゾリジン−2−オンを使用して、標記化合物(175mg、64%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=422.1[M+H]+。
N−(3−ヒドロキシ−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに4−アミノ−2−ブタノールを使用して、標記化合物(221mg、90%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=380.3[M−H]−。
3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに3−アミノ−1−N−Boc−アゼチジンを使用して、標記化合物(257mg、86%)変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=463.3[M−H]−。
(2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにN−Boc−エチレンジアミンを使用して、標記化合物(261mg、90%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=511.5[M+OAc]−。
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg,、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに(R,S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールを使用して、標記化合物(91mg、37%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=382.3[M−H]−。
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに3−アミノ−1−プロパノールを使用して、標記化合物(200mg、84%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=368.0[M+H]+。
N−(4−ヒドロキシ−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
トルエン(1ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(180mg、0.55mmol)及び4−アミノ−1−ブタノール(59mg、0.66mmol)の溶液に、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(23mg、0.17mmol)を加え、反応物を、アルゴン下、室温で6時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=100:0〜9:1)により精製して、標記化合物(78mg,、37%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=382.2[M+H]+。
N−(5−ヒドロキシ−ペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例220に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(180mg、0.5mmol)を、3−アミノ−1−プロパノールの代わりに5−アミノ−1−ペンタノールを使用して、標記化合物(31mg、14%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=396.1[M+H]+。
N−(6−ヒドロキシ−ヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例220に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(180mg、0.55mmol)を、3−アミノ−1−プロパノールの代わりに6−アミノ−1−ヘキサノールを使用して、標記化合物(45mg、20%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=410.3[M+H]+。
(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例220に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(120mg、0.37mmol)を、3−アミノ−1−プロパノールの代わりに3−ピロリジノールを使用して、標記化合物(122mg、87%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=380.3[M+H]+。
((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例220に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(120mg、0.37mmol)を、3−アミノ−1−プロパノールの代わりにL−プロリノールを使用して、標記化合物(122mg、84%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=394.1[M+H]+。
((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例223に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(120mg、0.37mmol)を、L−プロリノールの代わりにD−プロリノールを使用して、標記化合物(139mg、96%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=394.1[M+H]+。
N−(3−ベンジルオキシ−シクロブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(300mg、0.97mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにrac 3−ベンジルオキシ−シクロブチルアミンを使用して、標記化合物(350mg、43%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=470.2[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに2−メチル−ピロリジンを使用して、標記化合物(240mg、99%)に変換して、これを無色として得た。MS:m/e=378.3[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにピロリジンを使用して、標記化合物(229mg、98%)に変換して、これを無色として得た。MS:m/e=364.3[M+H]+。
(S)−2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(111mg,、0.36mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにL−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を使用して、標記化合物(148mg、88%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=470.1[M−H]−。
(cis又はtrans)−N−(3−ベンジルオキシ−シクロブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
エタノール(9ml)中のN−(3−ベンジルオキシ−シクロブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド(実施例228、350mg)の立体異性体を、220nMでのUV検出でエタノール:ヘプタン(3:7)移動相を使用する、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分(回転の−veサイン)を白色の固体(160mg)として得た。
(S)−2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸
THF(1ml)及びメタノール(0.29ml)中の(S)−2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(100mg、0.21mmol)の懸濁液に、水(0.74ml)中の水酸化リチウム一水和物(25.4mg、1.0mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をHCl(1N、30ml)でpH4に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を次に、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標記化合物(92mg、95%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=470.1[M−H]−。
N−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、メチルアミンの代わりに3−メチル−3−オキセタンアミンを使用して、標記化合物(22mg、8%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=380.2[M+H]+。
ブタン−1−スルホン酸[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミド
ジクロロメタン(5ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)の溶液に、ブタン−1−スルホン酸アミド(44.2mg、0.32mmol)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(67.1mg、322mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(40.1mg、0.32mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル100:0〜0:100)により精製して、標記化合物(17mg、12%)を白色の固体として得た。MS:m/e=428.1[M−H]−。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、.32mmol)を、メチルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルアミン(ABCR FO7820EFA)を使用して、標記化合物(66mg、47%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=404.5[M−H]−。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例234に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルアミンの代わりにL−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルアミン(ABCR AB146651)を使用して、標記化合物(69mg、53%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=404.5[M−H]−。
シクロプロパンスルホン酸メチル−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミド
a) シクロプロパンスルホン酸[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミド
実施例233に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(128mg、0.41mmol)を、ブタン−1−スルホン酸アミドの代わりにシクロプロパンスルホン酸アミドを使用して、標記化合物(96mg、56%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=412.1[M−H]−。
DMF(0.5ml)中のヨードメタン(120μL、1.91mmol)、トリエチルアミン(245μL、1.75mmol)及び無水炭酸ナトリウム(36.9mg、0.35mmol)の混合物の溶液に、シクロプロパンスルホン酸[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミド(44mg、0.11mmol)を加えた。次に、反応混合物をマイクロ波で100℃にて40分間加熱した。次に、混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル2:1〜1:1)により精製して、標記化合物(3.9mg、9%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=486.3[M+OAc]−。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミンに使用して、標記化合物(102mg、41%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=388.1[M−H]−。
1−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに3−ピラゾリジノン塩酸塩を使用して、標記化合物(12mg、5%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=375.0[M−H]−。
N−(1−メチル−シクロプロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに1−メチルシクロプロピルアミン塩酸塩を使用して、標記化合物(97mg、83%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=362.5[M−H]−。
アゼチジン−1−イル−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりにアゼチジンを使用して、標記化合物(32mg、28%)に変換して、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=350.3[M+H]+。
(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例8bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、メチルアミンの代わりに3−メトキシアゼチジン塩酸塩を使用して、標記化合物(75mg、61%)に変換して、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=380.3[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにチアゾリジンを使用して、標記化合物(68mg、28%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=382.2[M+H]+。
N−(1−シアノ−シクロプロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに1−アミノ−1−シクロプロパンカルボニトリルを使用して、標記化合物(61mg、51%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=375.2[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミンを使用して、標記化合物(110mg、87%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=390.2[M+H]+。
5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン
DMF(16ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(500mg、1.6mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(1.04g、2.0mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(40mg、0.3mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン下、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(517mg、1.6mmol)を周囲温度で加え、続いてN−ヒドロキシメチルアセトアミジン(149mg、2.0mmol)を加えた。14時間後、混合物を水(15ml)で希釈し、EtOAc(3×25ml)で抽出した。合わせた抽出物を10% LiCl水溶液(2×10ml)で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。次に、残留物をDMF(16ml)に溶解し、140℃で3時間加熱し、次に、冷却し、EtOAc(60ml)で希釈し、10% LiCl水溶液(3×100ml)で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル8:2〜0:1)により精製して、標記化合物(385mg、69%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=349.4[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン
a) 6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸ヒドラジド
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(1.0g、3mmol)、ヒドラジン(3.09g、62mmol)及びエタノール(1ml)の混合物を、90℃で5時間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、濃縮し、白色の残留物を得て、それをクロロホルムで粉砕して、濾過した。濾液を濃縮し、標記化合物(743mg、15.1mmol)66%純度で得た。この物質を直接、更に精製しないで使用した。MS:m/e=325.4[M+H]+。
DMF(6ml)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸ヒドラジド(300mg、0.6mmol)とアセトアミジン塩酸塩(87mg、0.9mmol)の混合物を、120℃で2時間加熱した。アセトアミジン塩酸塩(174mg、1.8mmol)の第2部分を加えた。8時間後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル(40ml)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を回収し、水(3×10ml)及びブライン(10ml)で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、0〜5% ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)により精製して、続いてHPLC(アセトニトリル:水=2:8)により精製して、標記化合物(42mg、20%)を白色の固体として得た。MS:m/e=348.2[M+H]+。
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−メチルスルファニル−ピリジン
THF(3ml)中の5−ブロモ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン(300mg、0.87mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(1.6M、543.1μL、0.87mmol)を加え、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に、メチルジスルフィド(78.7μL、0.87mmol)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次に、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル 8:2〜1:3)により精製して、標記化合物(136mg、50%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=313.1[M+H]+。
5−メタンスルフィニル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン
ジクロロメタン(2.1ml)中の2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−メチルスルファニル−ピリジン(70mg、0.22mmol)の溶液に、2−ベンゼンスルホニル−3−フェニル−オキサジリジン(58.5mg、0.22mmol)を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。次に、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル8:2〜1:3)により精製して、標記化合物(70mg、95%)を白色の固体として得た。MS:m/e=329.2[M+H]+。
6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
a) (E)−及び/又は(Z)−3−メチル−ベンズアルデヒドオキシム
実施例84aに関して記載したように、2−フルオロベンズアルデヒドの代わりにm−トルアルデヒド(15.0g、118.6mmol)を、標記化合物(16.0g、100%)に変換して、これを黄色の液体として得た。MS:m/e=135.0[M]+。
実施例84bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−3−メチル−ベンズアルデヒドオキシム(17.4g、128.7mmol)を、標記化合物(21.8g、100%)に変換して、これを黄色の液体として得た。MS:m/e=169.1[M]+。
実施例84cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−2−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−3−メチル−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(10g、44.2mmol)を、標記化合物(5.1g、47%)に変換して、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=246.3[M+H]+。
実施例84dに関して記載したように、3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(5.1g、20.8mmol)を、標記化合物(3.2g、77%)に変換して、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=262.3[M+OAc]−。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(3.2g、15.9mmol)を、標記化合物(1.8g、33%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=339.3[M+H]+。
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエテル(200mg、0.6mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(190mg、79%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=408.4[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例249fに関して記載したように、6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.6mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(160mg、74%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=366.1[M+H]+。
6−(5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
a) (E)−及び/又は(Z)−4−メチル−ベンズアルデヒドオキシム
実施例249aに関して記載したように、m−トルアルデヒドの代わりにp−トルアルデヒド(50.0g、408mmol)を、標記化合物(45.1g、82%)に変換して、これを白色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 2.38 (s, 3H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.40-8.60 (br s, 1H)。
実施例249bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−3−メチル−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−4−メチル−ベンズアルデヒドオキシム(45.0g、333mmol)を、標記化合物(73.2g、100%、77%純度)に変換して、これを黄色の液体として得た。MS: m/e = 1H-NMR (CDCl3): 2.38 (s, 3H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.80-9.10 (br s, 1H)。
実施例249cに関して記載したように、E)−及び/又は(Z)−3−メチル−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−4−メチル−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(10g、45.4mmol、77% 純度)を、標記化合物(12.6g、100%、80%純度)に変換して、これを明黄色の液体として得た.。MS:m/e=246.2[M+H]+。
実施例249dに関して記載したように、5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(12.6g、51.4mmol)を、標記化合物(3.95g、38%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=204.2[M+H]+。
実施例249eに関して記載したように、(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールの代わりに(5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(3.0g、14.8mmol)を、標記化合物(3.9g、78%)に変換して、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=339.3[M+H]+。
実施例249fに関して記載したように、6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(250mg、0.73mmol)を、標記化合物(260mg、84%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=408.4[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例250に関して記載したように、6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの変わりに6−(5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(250mg、0.73mmol)を、標記化合物(210mg、78%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=366.3[M+H]+。
6−[3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
a) (E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアルデヒドオキシム
実施例84aに関して記載したように、2−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロ−4−メチル−ベンズアルデヒド(25.0g、172mmol)を、標記化合物(26.4g、100%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=154.0[M+H]+。
実施例84bに関して記載のように、(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−4−メチル−ベンズアルデヒドオキシム(26.3g、172mmol)を、標記化合物(37.2g、100%、純度87%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=187.0[M]+。
実施例84cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−2−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−4−メチル−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(18.5g、85.6mmol)を、標記化合物(18.8g、83%)に変換して、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=264.0[M+H]+。
実施例84dに関して記載したように、3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(18.5g、70.3mmol)を、標記化合物(15.5g、100%)に変換して、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=280.1[M+OAc]−。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(6.64g、30mmol)を、標記化合物(6.52g、61%)に変換して、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]+。
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(90mg、42%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=384.3[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(100mg、0.29mmol)を、2−アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(37mg、30%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=416.2[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド
実施例254に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(100mg、0.29mmol)を、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミンを使用して、標記化合物(90mg、73%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=424.2[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例254に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(100mg、0.29mmol)を、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりにD−アラニノールを使用して、標記化合物(100mg、94%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=402.2[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例254に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(100mg、0.29mmol)を、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりにL−アラニノールを使用して、標記化合物(110mg、94%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=402.3[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例254に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(100mg、0.29mmol)を、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりにL−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチルアミン(ABCR AB146651)を使用して、標記化合物(91mg、71%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=440.2[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド
実施例254に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(300mg、0.87mmol)を、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりにrac trans−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物(300mg、80%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=428.2[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド
実施例254に関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(300mg、0.87mmol)を、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールの代わりにrac trans−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、標記化合物(300mg、80%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=428.2[M+H]+。
6−[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
a) (E)−及び/又は(Z)−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例84aに関して記載したように、2−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(25.0g、172mmol)を、標記化合物(26.3g、97%)に変換して、これを白色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.05-7.30 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)。
実施例84bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(26.3g、167mmol)を、標記化合物(41.4g、100%、純度77%)に変換して、これを黄色の液体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.30 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H)。
実施例84cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−2−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−2,3−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(20g、81mmol、純度77%)を、標記化合物(17.8g、83%)に変換して、これを明黄色の液体として得た。MS:m/e=268.2[M+H]+。
実施例84dに関して記載したように、3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16.0g、59.9mmol)を、標記化合物(4.7g、35%)に変換して、これを黄色の油状物として得た。MS:m/e=226.2[M+H]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(4.70g、21mmol)を、標記化合物(3.47g、46%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=361.1[M+H]+。
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、標記化合物(120mg、56%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=386.5[M−H]−。
6−[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例261fに関して記載したように、6−[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(190mg、80%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=430.3[M+H]+。
6−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
a) (E)−及び/又は(Z)−2,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例84aに関して記載したように、2−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(50.0g、344mmol)を、標記化合物(43.8g、81%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=156.9[M−H]−。
実施例84bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−2,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(44.1g、281mmol)を、標記化合物(58.8g、100%、純度92%)に変換して、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=191.1[M]+。
実施例84cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−2−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−2,4−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(58.8g、281mmol、純度77%)を、標記化合物(62.2g、純度84%)に変換して、これを明褐色の油状物として得た。MS:m/e=268.2[M+H]+。
実施例84dに関して記載したように、3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(61.9g、232mmol)を、標記化合物(20.3g、39%)に変換して、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=284.1[M+OAc]−。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(6.0g、26.6mmol)を、標記化合物(5.77g、60%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=361.1[M+H]+。
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの変わりに6−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、標記化合物(201mg、93%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=386.1[M−H]−。
6−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例263fに関して記載したように、6−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(219mg、92%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=428.1[M−H]−。
6−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
a) 2,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例84aに関して記載したように、2−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2,5−ジフルオロベンズアルデヒド(25.0g、172mmol)を、標記化合物(26.6g、98%)に変換して、これを白色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.05-7.10 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30-8.60 (br s, 1H)。
実施例84bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−2,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(26.6g、169mmol)を、標記化合物(41.8g、100%、純度78%)に変換して、これを黄色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.05-7.10 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 8.05 (s, 1H)。
実施例84cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−2−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−2,5−ジフルオロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(20g、81mmol、純度78%)を、標記化合物(20.2g、93%)に変換し、これを黄色の液体として得た。MS:m/e=268.2[M+H]+。
実施例84dに関して記載したように、3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(18g、67.4mmol)を、標記化合物(3.25g、21%)に変換して、これを黄色の油状物として得た。MS:m/e=226.2[M+H]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(3.2g、14.2mmol)を、標記化合物(1.18g、23%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=360.9[M+H]+。
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、標記化合物(200mg、93%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=386.5[M−H]−。
6−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例265fに関して記載したように、6−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(170mg、71%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=430.5[M+H]+。
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例125fに関して記載したように、6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(120mg、50%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=418.3[M+H]+。
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−ニコチンアミド
実施例125fに関して記載したように、6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに3−アミノ−2,2−ジメチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(120mg、48%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=432.2[M+H]+。
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ニコチンアミド
実施例125fに関して記載したように、6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.56mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを使用して、標記化合物(40mg、17%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=418.3[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
a) (E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例84aに関して記載したように、2−フルオロベンズアルデヒドの代わりに4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(5.2g、32.5mmol)を、標記化合物(4.7g、83%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=172.0[M−H]−。
実施例84bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(4.7g、27.1mmol)を、標記化合物(7.53g、100%、純度75%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。1H-NMR (CDCl3): 7.10-7.25 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 8.05 (s, 1H)。
実施例84cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−2−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−2−フルオロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(5.0g、18mmol、純度75%)を、標記化合物(6.5g、85%)に変換して、これを黄色の液体として得た。MS:m/e=283.9[M+H]+。
実施例84dに関して記載したように、3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(6.3g、20mmol)を、標記化合物(2.1g、43%)に変換して、これを橙色の固体として得た。MS:m/e=242.2[M+H]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(500mg、2.07mmol)を、標記化合物(410mg、53%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=377.2[M+H]+。
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.27mmol)を、標記化合物(80mg、75%)に変換して、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=386.5[M−H]−。
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
a) (E)−及び/又は(Z)−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム
実施例84aに関して記載したように、2−フルオロベンズアルデヒドの代わりに2−ピリジンカルボキシアルデヒド(53.6g、500mmol)を、標記化合物(47.7g、78%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=123.3[M+H]+。
クロロホルム(20ml)中のN−クロロスクシンイミド(6.0g、33mmol)の懸濁液に、クロロホルム(103ml)中のピリジン(0.26ml、3.3mmol)及び(E)−及び/又は(Z)−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム(4.0g、33mmol)の溶液を周囲温度で15分間加えた。この温度で30分間撹拌した後、クロロホルム(4ml)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(6.0g、33mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を50℃に温め、クロロホルム(10ml)中のトリエチルアミン(12ml、86mmol)の溶液を1時間かけて滴下した。50℃で0.5時間撹拌し続け、室温で30時間撹拌し続けた。暗褐色の溶液を水(100ml)で洗浄し、水層をジクロロメタン(50ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル8:2〜1:1)により精製して、標記化合物(4.43g、58%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=233.3[M+H]+。
THF(229ml)中の5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(4.1g、18mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(367mg、10mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水(1.9ml)を注意深く加え、水酸化ナトリウム水溶液(15%、1.9ml)及び水(0.54ml)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で15分間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。濃縮し、ヘプタンで粉砕して、標記化合物(2.88g、86%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=191.3[M+H]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(2.83g、14.9mmol)を、標記化合物(1.63g、34%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=326.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(93mg、79%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=395.0[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(97mg、92%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=353.4[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物(90mg、79%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=381.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(115mg、98%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=393.4[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−[6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリン1,1−ジオキシドを使用して、標記化合物(41mg、32%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=429.3[M+H]+.
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物(93mg、85%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=365.4[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(86mg、82%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=365.4[M+H]+。
メチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン(THF中の2M溶液)を使用して、標記化合物(35mg、36%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=325.3[M+H]+。
エチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン(THF中の2M溶液)を使用して、標記化合物(79mg、78%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=339.3[M+H]+。
(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(25mg、22%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=383.3[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例272に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(97.6mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物(106mg、89%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=397.1[M+H]+。
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸
THF(3ml)及びメタノール(3ml)中の6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(330mg、1.0mmol)の懸濁液に、水(3ml)中の水酸化リチウム一水和物(85.1mg、2.0mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をHCl(1N、30ml)でpH4に酸性化し、得られた混合物を濾過した。固体を乾燥させて、標記化合物(284mg、90%)を白色の固体として得た。MS:m/e=310.5[M−H]−。
(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例98bに関して記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸の代わりに6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(77.8mg、0.25mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにアミノエタノールを使用して、標記化合物(21mg、24%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=355.0[M+H]+。
(2−メトキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例284に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(77.8mg、0.25mmol)を、アミノエタノールの代わりに2−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物(21mg、24%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=369.1[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル
a) 5−フルオロ−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム
エタノール(3.2ml)及び水(9.6ml)中の5−フルオロ−2−ホルミルピリジン(5.0g、41mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.06g、44mmol)の溶液に、氷(18.6g)を加えた。次に、水(4.6ml)中のNaOH(4.0g、100mmol)の溶液を、温度を−5℃から5℃の間に保ちながら10分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、HCl(4N)を加え、混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物(4.41g、79%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=141.0[M+H]+。
クロロホルム(21ml)中のN−クロロスクシンイミド(4.63g、35mmol)の懸濁液に、クロロホルム(110ml)中のピリジン(0.28ml、3.5mmol)及び5−フルオロ−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム(4.86g、35mmol)の溶液を室温で15分間の間に加えた。30分間撹拌した後、クロロホルム(4.4ml)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(6.36g、35mmol)の溶液をこの温度で加えた。得られた懸濁液を50℃に温め、クロロホルム(4.4ml)中のトリエチルアミン(4.83ml、35mmol)の溶液を30分間かけて滴下した。50℃で1.5時間撹拌し続け、次に、周囲温度に冷却した。次に、溶液を氷水(200ml)で希釈し、水層をジクロロメタン(50ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜20:80)により精製して、標記化合物(5.83g、67%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=251.1[M+H]+。
0℃に冷却した乾燥THF(34ml)中の3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.5g、10mmol)の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(209mg、2.3mmol)を少量ずつ加えた。室温に1時間かけて温めた後、混合物を0℃に冷却し、水(0.2ml)を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液(15%、0.2ml)及び水(0.6ml)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で4時間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。次に、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)により精製して、標記化合物(1.47g、71%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=209.1[M+H]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(600mg、2.8mmol)を、標記化合物(210mg、21%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=344.1[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
実施例283に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(175mg、0.51mmol)を、標記化合物(154mg、92%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=328.3[M−H]−。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例98bに関して記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸の代わりに6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(69mg、0.21mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(73mg、85%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=413.1[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(69mg、0.21mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(52mg、67%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=371.1[M+H]+。
シクロプロピル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(50mg、0.15mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(23mg、41%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=369.0[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ](2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(50mg、0.15mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(40mg、66%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=401.2[M+H]+。
シクロプロピルメチル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(50mg、0.15mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物(30mg、52%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=383.2[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(50mg、0.15mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリン1,1−ジオキシドを使用して、標記化合物(41mg、61%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=447.1[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(50mg、0.15mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(43mg、69%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=411.2[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(50mg、0.15mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノエタノールを使用して、標記化合物(45mg、80%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=373.1[M+H]+。
{6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(50mg、0.15mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物(55mg、91%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=399.1[M+H]+。
エチル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(50mg、0.15mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン(THF中の2M溶液)を使用して、標記化合物(45mg、83%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−メチル−ニコチンアミド
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(47mg、0.14mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン(THF中の2M溶液)を使用して、標記化合物(36mg、74%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=343.1[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例288に関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(100mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにL−2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(56mg、43%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=423.3[M−H]−。
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル
a) 5−クロロ−ピリジン−2−カルバルデヒド
THF(38.5ml)中の2−ブロモ−5−クロロピリジン(14.8g、77mmol)の溶液に、i−PrMgCl・LiCl(THF中の14%、81ml、85mmol)の溶液を0〜5℃で滴下し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、DMF(7.7ml、100mmol)を−5℃で滴下し、温度を0℃に保ち2時間滴下した。次に、反応混合物を氷冷飽和ブライン(500ml)に注ぎ、次に、酢酸エチル(2×300ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜9:1)により精製して、標記化合物(6.24g、57%)を得て、これを褐色の固体として得た。MS:m/e=141.0[M]+。
実施例286aに関して記載したように、5−フルオロ−2−ホルミルピリジンの代わりに5−クロロ−ピリジン−2−カルバルデヒド(6.9g、4.8mmol)を、標記化合物(6.7g、89%)に変換して、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=157.1[M+H]+。
実施例286bに関して記載したように、5−フルオロ−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−5−クロロ−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム(5.6g、36mmol)を、標記化合物(7.7g、80%)に変換して、これを黄色の油状物として得た。MS:m/e=267.0[M+H]+。
実施例286cに関して記載したように、3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.26g、4.7mmol)を、標記化合物(773mg、73%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=224.9[M+H]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(726mg、3.2mmol)を、標記化合物(578mg、40%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=360.3[M+H]+。
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(61mg、47%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=429.5[M+H]+。
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例301に関して記載したように、6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(83mg、72%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=387.1[M+H]+。
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例301に関して記載したように、6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(84mg、73%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=385.1[M−H]+。
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
実施例283に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(250mg、0.7mmol)を、標記化合物(83mg、35%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=344.3[M+H]−。
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例98bに関して記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸の代わりに6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(56mg、0.16mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(36mg、53%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=417.3[M+H]+。
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
実施例301に関して記載したように、[6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物(72mg、60%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=399.3[M+H]+。
{6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例301に関して記載したように、[6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物(69mg、50%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=463.0[M]+。
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例301に関して記載したように、[6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(64mg、50%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=427.4[M+H]+。
{6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例301に関して記載したように、[6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物(18mg、15%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=415.1[M+H]+。
{6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例301に関して記載したように、[6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(108mg、0.3mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物(76mg、59%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=431.3[M+H]+。
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド
実施例301に関して記載したように、[6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(74mg、0.2mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物(38mg、45%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=389.1[M+H]+。
6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
a) (E)−4−ジメチルアミノ−1,1−ジメトキシ−ブタ−3−エン−2−オン
イソブタノール(500ml)中のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(86.0g、584mmol)とメチルグリオキサール1,1−ジメチルアセタール(85.6g、724mmol)の混合物を、100℃で一晩加熱した。次に、混合物を冷却し、蒸発させた。蒸留により精製して、標記生成物(49.9g、48%)を橙色の液体として得た。0.9mbarでBp123〜124℃。MS:m/e=174.4[M+H]+。
(E)−4−ジメチルアミノ−1,1−ジメトキシ−ブタ−3−エン−2−オン(49.6g、286mmol)とホルムアミジンアセタート(44.7g、429mmol)の混合物を120℃で4時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。蒸留により精製して、標記生成物(31g、70%)を無色の液体として得た。1.3mbarでBp59〜60℃。MS:m/e=155.0[M+H]+。
水(235ml)中の4−ジメトキシメチル−ピリミジン(30.6g、199mmol)の溶液及び濃縮した硫酸(2.9g、30mmol)を、60℃で24時間加熱した。室温に冷ました後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8にした。次に、混合物を連続抽出(Keberle)で一晩抽出し、クロロホルムで48時間抽出した。次に、クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜95:5)により精製して、標記化合物(8.1g、26%)を得て、これを褐色の油状物として得た。MS:m/e=108.0[M]+。
実施例286aに関して記載したように、5−フルオロ−2−ホルミルピリジンの代わりにピリミジン−4−カルバルデヒド(8.1g、51mmol)を、標記化合物(2.2g、35%)に変換して、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=124.0[M+H]+。
実施例286bに関して記載したように、5−フルオロ−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシムの代わりにピリミジン−4−カルバルデヒドオキシム(2.2g、18mmol)を、標記化合物(2.6g、63%)に変換して、これを明褐色の油状物得た。MS:m/e=233.9[M+H]+。
実施例58bに関して記載したように、2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−イソニコチン酸メチルエステルの代わりに5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(500mg、2.1mmol)を、標記化合物(321mg、73%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=204.1[M−H]−。
THF(4ml)中の5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(300mg、1.46mmol)の溶液に、トリエチルアミン(203μL、1.46mmol)を−10℃で加え、次に、THF(1ml)中のクロロギ酸エチル(139μL、1.46mmol)の溶液を、温度を−5℃以下に保ちながら加えた。1時間後、混合物を濾過し、濾液を−10℃に冷却し、水(1.5ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(138mg、3.66mmol)の懸濁液を、温度を−5℃以下に保ちながら15分間かけて加えた。次に、混合物を2時間かけて室温に温まるにまかせて、水酸化ナトリウム水溶液(1N)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン:メタノール=9:1)により精製して、標記生成物(52.5mg、19%)を得て、これを白色の固体得た。MS:m/e=190.0[M−H]−。
THF(20ml)中の(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(313mg、1.63mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、6−ニコチン酸ヒドロキシメチル(276mg、1.8mmol)及びトリフェニルホスフィン(644mg、2.5mmol)を室温で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシラート(トルエン中の〜40%、1.1ml、2.5mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(95mg、18%)を白色の固体として得た。MS:m/e=327.3[M+H]+。
hii) 6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(139mg、0.73mmol)を、標記化合物(72mg、30%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=327.5[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
a) 6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸
実施例283に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(53mg、0.16mmol)を、標記化合物(42mg、83%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=311.5[M−H]−。
実施例98bに関して記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸の代わりに6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(19mg、0.06mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(16mg、73%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=354.3[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例313bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(19mg、0.06mmol)を、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(17mg、81%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=352.5[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例313bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(53mg、0.17mmol)を、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(39mg、60%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=384.1[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン
実施例313bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(53mg、0.17mmol)を、イソプロピルアミンの代わりにモルホリンを使用して、標記化合物(45mg、70%)に変換して、これをオフホワイトの泡状物として得た。MS:m/e=382.4[M+H]+。
N−エチル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例313bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(53mg、0.17mmol)を、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミン(THF中の2M溶液)を使用して、標記化合物(45mg、78%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=340.0[M+H]+。
N−メチル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例313bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(53mg、0.17mmol)を、イソプロピルアミンの代わりにメチルアミン(THF中の2M溶液)を使用して、標記化合物(39mg、70%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=326.3[M+H]+。
[6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例313bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(53mg、0.17mmol)を、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、標記化合物(47mg、70%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=398.1[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例313bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(53mg、0.17mmol)を、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物(44mg、73%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=356.3[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
a) 3−フェニル−イソオキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(200ml)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(12.0g、77mmol)と4−ニトロ−安息香酸(E)−2−メトキシカルボニル−ビニルエステル(9.7g、39mmol)の混合物に、トリエチルアミン(20.9ml、150mml)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をジクロロメタン(500ml)で希釈し、有機抽出物を除去し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:1)により精製して、標記生成物(3.1g、40%)を得て、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=204.2[M+H]+。
実施例84dに関して記載したように、3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−フェニル−イソオキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル(2.95g、15mmol)を、標記化合物(1.56g、61%)に変換して、これを明緑色の油状物として得た。MS:m/e=176.4[M+H]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに(3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(700mg、4.0mmol)を、標記化合物(288mg、23%)に変換して、これを明黄色のガム状物として得た。MS:m/e=311.3[M+H]+。
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(67mg、0.21mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(59mg、81%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=338.2[M+H]+。
6−(3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例321dに関して記載したように、6−(3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(67mg、0.21mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(60mg、73%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=380.2[M+H]+。
a) (E)−及び/又は(Z)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例84aに関して記載したように、2−フルオロベンズアルデヒドの代わりに4−フルオロベンズアルデヒド(24.8g、200mmol)を、標記化合物(23.3g、84%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=139.1[M]+。
DMF(500ml)中の(E)−及び/又は(Z)−4−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム(100g、719mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(110g、791mmol)を、温度を70℃以下に保ちながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次に、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、標記化合物(125g、100%)を得て、これを黄色の油状物として得た。MS:m/e=173.1[M]+。
ジエチルエーテル(1L)中の(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−4−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(50g、241mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(1L)中の3−(N,N−ジメチルアミノ)アクリラートエチル(87ml、601mmol)及びトリエチルアミン(49ml、349mmol)の溶液を加えた。次に、得られた混合物を室温で14時間撹拌し、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:1)により精製して、標記生成物(50.2g、88%)を得て、これをを明黄色の固体として得た。MS:m/e=236.1[M+H]+。
エタノール(215ml)中の3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(849g、208mmol)に、水酸化ナトリウム水溶液(2N、161ml、323mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をHCl溶液(4N、85ml)でpH2〜3に酸性化した。次に、沈殿物を濾別し、THF(700ml)に溶解し、次に、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に、水相を酢酸エチル及びTHF(1:1、300ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物(40.8g、94%)を得て、これを橙色の固体として得た。MS:m/e=206.1[M−H]−。
THF(400ml)中の3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸(40g、193mmol)の溶液に、トリエチルアミン(27.1ml、193mmol)を−10℃で加え、次に、THF(120ml)中のクロロギ酸エチル(18.8ml、193mmol)の溶液を、温度を−5℃以下に保ちながら加えた。1時間後、混合物を濾過し、濾液を−10℃に冷却し、水(120ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(19g、483mmol)の懸濁液を、温度を−5℃以下に保ちながら15分間かけて加えた。次に、混合物を室温に2時間かけて温まるにまかせて、水酸化ナトリウム水溶液(1N、700ml)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=1:1)により精製して、標記生成物(20.1g、54%)を得て、これを白色の固体として得た。MS:m/e=194.1[M+H]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(550mg、2.9mmol)を、標記化合物(660mg、71%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=387.3[M+OAc]−。
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.46mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(160mg、98%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=356.3[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例323gに関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.46mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(160mg、88%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=398.3[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例220に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.31mmol)を、3−アミノ−1−プロパノールの代わりにrac−2−アミノ−1−プロパノールを使用して、標記化合物(80mg、71%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=372.2[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例325に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(60mg、0.18mmol)を、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにD−アラニノールを使用して、標記化合物(28mg、41%)に変換して、これを白色の固体として得。MS:m/e=372.1[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例325に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(60mg、0.18mmol)を、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにS−(+)−2−アミノ−1−プロパノールを使用して、標記化合物(28mg、59%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=370.3[M−H]−。
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例324に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.61mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物(70mg、31%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=368.1[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例324に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.61mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(60mg、28%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=343.4[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例324に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.61mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(100mg,、41%)に変換して、これを明褐色の固体として得た。MS:m/e=396.1[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド
a) 6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
実施例324に関して記載したように、6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(4.0g、12.2mmol)を、標記化合物(3.1g、81%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=313.3[M−H]−。
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、(1R,2R)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)の代わりに(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)を使用して、標記化合物(180mg、71%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=398.2[M−H]−。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド
実施例331bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)の代わりにrac−trans−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)を使用して、標記化合物(110mg、43%)に変換して、これを無色の油状物として得た。MS:m/e=398.2[M−H]−。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド
実施例325に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.61mmol)を、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりに3−アミノ−1,1,1,−トリフルオロプロパン−2−オールを使用して、標記化合物(39mg、15%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=426.1[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例325に関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.61mmol)を、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりに2−アミノ−1,3−プロパンジオールを使用して、標記化合物(117mg、49%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=388.2[M+H]+。
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例331bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)の代わりにN−アセチルエチレンジアミンを使用して、標記化合物(67mg、53%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=397.0[M−H]−。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド
実施例331bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)の代わりに2−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物(89mg、75%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=370.0[M−H]−。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド
実施例331bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)の代わりにR−(−)−1−アミノ−2−プロパノールを使用して、標記化合物(75mg、64%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=370.0[M−H]−。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド
実施例331bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)の代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物(85mg、75%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=356.2[M−H]−。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−ニコチンアミド
実施例331bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)の代わりに1−(アミノメチル)−シクロプロパノールを使用して、標記化合物(140mg、57%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=384.1[M+H]+。
N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1,6−チオフェン−3−イル)−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例331bに関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.64mmol)を、(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)の代わりに1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イルアミンを使用して、標記化合物(200mg、73%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=432.2[M+H]+。
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド
エタノール:ヘプタン(1:1、8ml)中の6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド(実施例333、600mg)の立体異性体を、220nMでのUV検出でイソプロパノール:ヘプタン(3:7)移動相を使用する、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分(回転の−veサイン)を白色の固体(240mg)として得た。最大極性成分(回転の+veサイン)を白色の固体(220mg)として得た。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
a) (E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例88aに関して記載したように、3−フルオロベンズアルデヒドの代わりに4−クロロベンズアルデヒド(25.0g、178mmol)を、標記化合物(27.0g、97%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=155.1[M]+。
実施例88bに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−3−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに(E)−及び/又は(Z)−4−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム(27.0g、173mmol)を、標記化合物(28.4g、86%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=189.1[M]+。
実施例323cに関して記載したように、(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−4−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに(E)−及び/又は(Z)−N−ヒドロキシ−4−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド(58.0g、250.3mmol)を、標記化合物(57g、91%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=252.1[M+H]+。
実施例323dに関して記載したように、3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(57.0g、226.5mmol)を、標記化合物(50.7g、92%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=222.3[M−H]−。
実施例323eに関して記載したように、3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸の代わりに3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸(40.0g、178.9mmol)を、標記化合物(17.3g、46%)に変換して、これを明緑色の固体として得た。MS:m/e=210.1[M+H]+。
実施例323fに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(8.0g、42mmol)を、標記化合物(9.4g、72%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=345.1[M+H]+。
実施例84fに関して記載したように、[6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.58mmol)を、標記化合物(140mg、59%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=412.1[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例342gに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.58mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(100mg、46%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=370.0[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例344gに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.58mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(120mg、56%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=372.1[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例342gに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.58mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(170mg、71%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=414.2[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド
a) 6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸
実施例331aに関して記載したように、6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(4.0g、11.6mmol)を標記化合物(3.8g、100%)に変換して、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=331.1[M−H]−。
実施例191に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(100mg、0.3mmol)を、(1R,2R)−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)の代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物(79mg、70%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=374.0[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)を、エタノールアミンの代わりに(rac)−1−アミノ−2−プロパノールを使用して、標記化合物(100mg、43%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=388.1[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)を、エタノールアミンの代わりに3−アミノ−1−プロパノールを使用して、標記化合物(140mg、60%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=385.9[M−H]−。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)を、エタノールアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(110mg、45%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=402.2[M+H]+。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−ニコチンアミド
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)を、エタノールアミンの代わりに3−アミノ−2,2−ジメチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(150mg、60%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=414.1[M−H]−。
3−({6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)を、エタノールアミンの代わりに3−アミノ−1−N−Boc−アゼチジンを使用して、標記化合物(200mg、68%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=483.1[M−H]−。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド及び6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)を、エタノールアミンの代わりにrac−trans−2−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩(1:1)を使用して、標記化合物(170mg、70%)に変換して、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=412.1[M−H]−。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例220に関して記載したように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.58mmol)を、3−アミノ−1−プロパノールの代わりに2−アミノ−1,3−プロパンジオールを使用して、標記化合物(90mg、38%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=402.1[M−H]−。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)を、エタノールアミンの代わりにR−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを使用して、標記化合物(80mg、34%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=385.9[M−H]−。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)を、エタノールアミンの代わりにS−(−)−2−アミノ−1−プロパノールを使用して、標記化合物(70mg、30%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=385.9[M−H]−。
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(200mg、0.6mmol)を、エタノールアミンの代わりにN−アセチルエチレンジアミンを使用して、標記化合物(120mg、48%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=413.1[M−H]−。
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例346bに関して記載したように、6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(150mg、0.45mmol)を、エタノールアミンの代わりにL−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミンを使用して、標記化合物(190mg、98%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=424.0[M−H]−。
6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
a) 3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
DMF(1L)中のN−クロロスクシンイミド(54.7g、409mmol)の溶液に、ピリジン−2−カルボアルドキシム(50g、409mmol)を少量ずつ加え、次に、得られた混合物を室温で64時間撹拌した。次に、この溶液にクロロホルム(10ml)中の3−(N,N−ジメチルアミノ)アクリラートエチル(58.6g、409mmol)及びトリエチルアミン(82.9ml、819mmol)を加え、次に、得られた混合物を室温で14時間撹拌し、氷水とHCl(4N、100ml)の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。蒸留により精製して、標記生成物(58.9g、66%)を得て、これを明褐色の液体として得た。0.4mbarでBp125〜127℃。MS:m/e=219.2[M+H]+。
実施例231に関して記載したように、(S)−2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの代わりに3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.6g、44mmol)を、標記化合物(6.5g、79%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=189.3[M−H]−。
実施例323eに関して記載したように、3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸の代わりに3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(39.0g、200mmol)を、標記化合物(26.8g、76%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=177.2[M]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(800mg、4.5mmol)を、標記化合物(547mg、39%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=311.9[M+H]+。
実施例358bに関して記載したように、3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(510mg、1.6mmol)を、標記化合物(458mg、94%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=296.5[M−H]−。
実施例162bに関して記載したように、6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(70mg、0.24mmol)を、エタノールアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100、89mg、99%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=381.5[M+H]+。
N−イソプロピル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例358gに関して記載したように、6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(70mg、0.24mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(76mg、95%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=339.1[M+H]+。
N−シクロプロピル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例358gに関して記載したように、6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(70mg、0.24mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(65mg、82%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=337.3[M+H]+。
N−シクロプロピルメチル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例358gに関して記載したように、6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(70mg、0.24mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、標記化合物(80mg、97%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=351.4[M+H]+。
6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例358gに関して記載したように、6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(83mg、65%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=379.3[M+H]+。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例358gに関して記載したように、6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物(82mg、72%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=341.0[M+H]+。
N−エチル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド
実施例358gに関して記載したように、6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン(THF中の2M溶液)を使用して、標記化合物(88mg、81%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=325.3[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
a) 5−フルオロ−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム
エタノール(3.2ml)及び水(9.6ml)中の5−フルオロ−2−ホルミルピリジン(5.0g、41mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.06g、44mmol)の溶液に、氷(18.6g)を加えた。次に、水(4.6ml)中のNaOH(4.0g、100mmol)の溶液を、温度を−5℃から5℃の間に保ちながら10分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、HCl(4N)を加え、混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物(4.41g、79%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=141.0[M+H]+。
DMF(128ml)中のN−クロロスクシンイミド(17.34g、130mmol)の溶液に、5−フルオロ−ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム(18.2g、130mmol)を室温で2時間かけて少量ずつ加え、反応物を60℃に温め、混合物を氷水浴で室温にまた冷まして、次に、得られた混合物を室温で64時間撹拌した。次に、この溶液に、クロロホルム(64ml)中の3−(N,N−ジメチルアミノ)アクリラートエチル(18.6g、130mmol)及びトリエチルアミン(36.2ml、260mmol)を加え、次に、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、氷水とHCl(4N、1L)の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記生成物(21.96g、72%)を得て、これを黄色の固体として得た。MS:m/e=237.1[M+H]+。
THF(52ml)中の3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g、4.23mmol)の溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(89mg、2.33mmol)を0℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を0℃に冷却し、水(88μL)を加え、続いて水酸化ナトリウム(15%溶液、88μL)を加え、次に、再び水(264μL)を加え、次に、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、THFで洗浄した。次に、合わせた洗浄液及び濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(249mg、30%)を得て、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=195.1[M+H]+。
cii) 3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸
実施例358bに関して記載したように、3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.0g、4.23mmol)を標記化合物(587mg、67%)に変換して、これを暗褐色の固体として得た。MS:m/e=207.1[M−H]−。
実施例358cに関して記載したように、3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸の代わりに3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸(562mg、2.7mmol)を、標記化合物(367mg、70%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=195.2[M+H]+。
実施例84eに関して記載したように、[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(561mg、2.9mmol)を、標記化合物(586mg、61%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=330.0[M+H]+。
実施例365ciiに関して記載したように、3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(313mg、0.9mmol)を、標記化合物(251mg、84%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=328.3[M−H]−。
実施例98bに関して記載したように、6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸の代わりに6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(79mg、0.25mmol)を、2,2,2−トリフルオロエチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(79mg、79%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=399.1[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例365fに関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(79mg、0.25mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、標記化合物(67mg、75%)に変換して、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=357.1[M+H]+。
シクロプロピル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例365fに関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(79mg、0.25mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(64mg、73%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=355.2[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例365fに関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(79mg、0.25mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(60mg、62%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=387.2[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例365fに関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(79mg、0.25mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(80mg、81%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=397.1[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド
実施例365fに関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(79mg、0.25mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにアミノエタノールを使用して、標記化合物(34mg、38%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=359.1[M+H]+。
エチル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド
実施例365fに関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(79mg、0.25mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにエチルアミン(THF中の2M溶液)を使用して、標記化合物(52mg、61%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=343.1[M+H]+。
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−メチル−ニコチンアミド
実施例365fに関して記載したように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸(79mg、0.25mmol)を、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにメチルアミン(THF中の2M溶液)を使用して、標記化合物(55mg、67%)に変換して、これを白色の固体として得た。MS:m/e=329.2[M+H]+。
Claims (19)
- 式(I):
[式中、
Xは、O又はNHであり;
R1は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル(それぞれ場合により、1個、2個又は3個のハロで置換されている)であり;
R2は、H又はCH3若しくはCF3であり;
R3、R4、R5、及びR6は、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている)、
C1−7アルコキシ(場合により1個以上のハロで置換されている)、
CN、
ハロ、
NO2、
S−C1−7アルキル、S(O)−C1−7アルキル、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
−C(O)−Ra(ここで、Raは、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、フェノキシ又はフェニルである)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、メチル、−(CH2)t−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている)、
−(CH2)t−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)(ここで、tは、0、1、2、3、4、5又は6である)、
−(CH2)u−O−C1−7アルキル(ここで、uは、2、3、4、5又は6である)、
−CHRi−C(O)ORii(ここで、Riは、H、ベンジル又はC1−4アルキルであり、そしてRiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−S(O)2−C1−7アルキル又は−S(O)2−C3−7シクロアルキル、
−(CH2CH2O)vRiii(ここで、vは、1〜3であり、そしてRiiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2)w−ヘテロアリール又は−(CH2)w−アリール(それぞれ場合により、1個以上のEにより置換されている)(ここで、wは、0、1、2、3、又は4である)、
−(CH2)x−ヘテロシクリル(ここで、xは、0、1、2、3又は4であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により1個以上の下記:
オキソ、
C1−7アルキル、
C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
CN、
ベンジル(場合により1個以上のEで置換されている)、
−(CH2)y−C(O)Riv(ここで、yは、0、1、2、3又は4であり、そしてRivは、ヒドロキシ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである)、
−(CH2)z−C(O)NRvRvi、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−C1−7アルキル、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−O−C1−7アルキル(ここで、zは、0、1、2、3又は4であり、そしてRv及びRviは、独立に、水素、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、OH又はCNにより置換されている)、C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)、5員又は6員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAにより置換されている)であるか、あるいは、Rv及びRviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAにより置換されている5員又は6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
により置換されている)であるか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Rb及びRcは、同時にHではない)であり;
Aは、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bは、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、又はC1−4ハロアルキルであり;
Eは、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである]
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - R3及びR6が、H、ハロ、CN又はC1−7アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R4が、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている)、
C1−7アルコキシ(場合により1個以上のハロで置換されている)、
CN、
ハロ、
NO2、
S−C1−7アルキル、S(O)−C1−7アルキル、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
−C(O)−Ra(ここで、Raは、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、フェノキシ又はフェニルである)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、メチル、−(CH2)t−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている)、
−(CH2)t−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)(ここで、tは、0、1、2、3、4、5又は6である)、
−(CH2)u−O−C1−7アルキル(ここで、uは、2、3、4、5又は6である)、
−CHRi−C(O)ORii(ここで、Riは、H、ベンジル又はC1−4アルキルであり、そしてRiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−S(O)2−C1−7アルキル又は−S(O)2−C3−7シクロアルキル、
−(CH2CH2O)vRiii(ここで、vは、1〜3であり、そしてRiiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2)w−ヘテロアリール又は−(CH2)w−アリール(それぞれ場合により、1個以上のEにより置換されている)(ここで、wは、0、1、2、3、又は4である)、
−(CH2)x−ヘテロシクリル(ここで、xは、0、1、2、3又は4であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により1個以上の下記:
オキソ、
C1−7アルキル、
C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
CN、
ベンジル(場合により1個以上のEで置換されている)、
−(CH2)y−C(O)Riv(ここで、yは、0、1、2、3又は4であり、そしてRivは、ヒドロキシ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである)、
−(CH2)z−C(O)NRvRvi、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−C1−7アルキル、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−O−C1−7アルキル(ここで、zは、0、1、2、3又は4であり、そしてRv及びRviは、独立に、水素、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、OH又はCNにより置換されている)、C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)、5員又は6員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAにより置換されている)であるか、あるいは、Rv及びRviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAにより置換されている5員又は6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
により置換されている)であるか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Rb及びRcは、同時にHではない)であり;
Aが、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bが、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、又はC1−4ハロアルキルであり;
Eが、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである、
請求項1又は2記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩。 - R4が、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、メチル、−(CH2)t−ヒドロキシ、又はシアノで置換されている)、
−(CH2)t−C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)(ここで、tは、0、1、2、3、4、5又は6である)、
−(CH2)u−O−C1−7アルキル(ここで、uは、2、3、4、5又は6である)、
−CHRi−C(O)ORii(ここで、Riは、H、ベンジル又はC1−4アルキルであり、そしてRiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−S(O)2−C1−7アルキル又は−S(O)2−C3−7シクロアルキル、
−(CH2CH2O)vRiii(ここで、vは、1〜3であり、そしてRiiiは、H又はC1−7アルキルである)、
−(CH2)w−ヘテロアリール又は−(CH2)w−アリール(それぞれ場合により、1個以上のEにより置換されている)(ここで、wは、0、1、2、3、又は4である)、
−(CH2)x−ヘテロシクリル(ここで、xは、0、1、2、3又は4であり、そしてここで、ヘテロシクリルは、場合により1個以上の下記:
オキソ、
C1−7アルキル、
C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBで置換されている)、
CN、
ベンジル(場合により1個以上のEで置換されている)、
−(CH2)y−C(O)Riv(ここで、yは、0、1、2、3又は4であり、そしてRivは、ヒドロキシ、C1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである)、
−(CH2)z−C(O)NRvRvi、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−C1−7アルキル、又は−(CH2)zNRvRvi−C(O)−O−C1−7アルキル(ここで、zは、0、1、2、3又は4であり、そしてRv及びRviは、独立に、水素、C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、OH又はCNにより置換されている)、C3−7シクロアルキル(場合により1個以上のBにより置換されている)、5員又は6員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAにより置換されている)であるか、あるいは、Rv及びRviは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAにより置換されている5員又は6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
により置換されている)であるか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されているヘテロシクリル又はヘテロアリール基を形成するか、あるいは、
Rb及びRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、場合により1個以上のAで置換されている7〜12員スピロ環式複素環を形成するが、ただし、
Rb及びRcは、同時にHではない)であり;
Aが、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Bが、ハロ、ヒドロキシ、CN、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、又はC1−4ハロアルキルであり;
Eが、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである、
請求項1、2又は3記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩。 - R4が、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、シアノ、又はヒドロキシで置換されている)、
C1−7アルコキシ(場合により1個以上のハロで置換されている)、
CN、
ハロ、
NO2、
S−C1−7アルキル、S(O)−C1−7アルキル、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)であり;
Eが、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである、
請求項1、2又は3記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩。 - R4が、−C(O)−Ra(ここで、Raは、ヒドロキシ、C1−7アルコキシ、C1−7アルキル、フェノキシ又はフェニルである)である、請求項1、2又は3記載の化合物。
- R4が、場合により1個以上のAで置換されている3〜7員ヘテロシクリルであり、Aが、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNである、
請求項1、2又は3記載の化合物、あるいは薬学的に許容しうるその塩。 - R5が、
H、
C1−7アルキル(場合により1個以上のハロ、ヒドロキシ又はCNにより置換されている)、
ベンジルオキシ(場合により1個以上のEで置換されている)、
3〜7員ヘテロシクリル(場合により1個以上のAで置換されている)、
−C(O)−NRbRc(ここで、Rb及びRcは、それぞれ独立に、
H、
3〜7員ヘテロシクロアルキル(場合により1個以上のAで置換されている)である)であり;
Aが、ヒドロキシ、オキソ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、ハロ、又はCNであり;
Eが、ハロ、CN、NO2、ヒドロキシ、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、C1−7ハロアルキル、C1−7ヒドロキシアルキル、C1−7シアノアルキル、C1−7ハロアルコキシ、又はC3−7シクロアルキルである、
請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。 - 化合物が、下記:
2−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン、
N−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−エチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−フルオロ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2,2−ジフルオロ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(R,S)−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(3−メトキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−エチル−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(4−シアノ−チアゾール−2−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−ピリジン−2−イルメチル−ニコチンアミド、
N−(6−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロブチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロペンチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
(R,S)−N−(2,2−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1,6−チオピラン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1−エチル−ピペリジン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−酢酸、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−{1−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ピペリジン−3−イル}−ニコチンアミド、
N−{1−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−ピペリジン−3−イル}−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(4−フルオロ−フェニル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
4−ベンジルオキシ−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン、
1−メチル−2’−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−1,2,3,6−テトラヒドロ−[4,4’]ビピリジニル、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イソニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
5−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−5−メチル−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸イソプロピルエステル、
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
3−{6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−オキセタン−3−オール、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
{6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
{6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
{6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、 6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチンアミド、
6−[(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチンアミド、
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−ニコチンアミド、
6−{[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル]−アミノ}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−イソプロポキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
N−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2R)及び(1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ニコチンアミド、
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((R)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド又はN−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−ニコチンアミド、
N−(3−ヒドロキシ−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
3−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
(2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
N−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(4−ヒドロキシ−ブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(5−ヒドロキシ−ペンチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(6−ヒドロキシ−ヘキシル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
N−(3−ベンジルオキシ−シクロブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン、
(S)−2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル、
(cis又はtrans)−N−(3−ベンジルオキシ−シクロブチル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(S)−2−{[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
N−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
ブタン−1−スルホン酸[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
シクロプロパンスルホン酸 メチル−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド、
1−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−カルボニル]−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、
N−(1−メチル−シクロプロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
アゼチジン−1−イル−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
[6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
N−(1−シアノ−シクロプロピル)−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ニコチンアミド、
5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン、
2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−5−メチルスルファニル−ピリジン、
5−メタンスルフィニル−2−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン、
6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−m−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−p−トリル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−[3−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル、
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン、
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−[6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
N−シクロプロピルメチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
メチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
エチル−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸、
(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
(2−メトキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソプロピル−ニコチンアミド、
シクロプロピル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ](2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
シクロプロピルメチル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−{6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−メタノン、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
{6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
エチル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−メチル−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド、
{6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
{6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
{6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−イル}−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
6−[3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル、
N−イソプロピル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン、
N−エチル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
[6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1,6−チオフェン−3−イル)−6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド又は6−[3−(4−フルオロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−ニコチンアミド、
3−({6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−3−カルボニル}−アミノ)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド及び6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−(2−アセチルアミノ−エチル)−6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−シクロプロピルメチル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
N−エチル−6−(3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−イソプロピル−ニコチンアミド、
シクロプロピル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
エチル−6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチンアミド、あるいは
6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−メチル−ニコチンアミド
である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - 式(Ic):
[式中、R4は、−C(O)OH、又は−C(O)OMeであるか、あるいは、R4は、請求項1で定義のように−C(O)NRbRcである]で示される化合物の製造方法であって、
a) 式(XIX):
で示される化合物を、6−クロロニコチン酸メチルと、塩基の存在下で、適切な溶媒中で反応させることにより、式(I-c’):
で示される化合物を得る工程、
b) 場合により、続いてエステル加水分解により、式(I-c”):
で示される化合物を得る工程、
c) 続いて場合により、式(I-c”)の化合物を、式:RbRcNHのアミンを用いて溶媒中で、アミド化反応により、式(Ic)[式中、R4は、請求項1で定義のように−C(O)NRbRcである]で示される化合物を得る工程、あるいは
d) 式(I-c’)の化合物を、Me3Alと、式:RbRcNHのアミンと、溶媒中で反応させて、式(Ic)[式中、R4は、請求項1で定義のように−C(O)NRbRcである]で示される化合物を得る工程を含む、方法。 - 請求項10又は11記載の方法により得ることができる、式(I)の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の少なくとも1つの式(I)の化合物を含有する、医薬。
- GABA Aα5受容体結合部位に関連する疾患の処置のための、請求項13記載の医薬。
- 認識障害の処置のため又は向知性薬としての、請求項14記載の医薬。
- アルツハイマー病の処置のための、請求項15記載の医薬。
- 向知性薬として有用な医薬の製造のための、又は認識障害の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、請求項17記載の式(I)の化合物の使用。
- 本明細書に先に記載された発明。
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---|---|
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012524762A (ja) * | 2009-04-30 | 2012-10-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イソオキサゾール誘導体 |
JP2014530831A (ja) * | 2011-10-20 | 2014-11-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュアーゲーF.Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | イソオキサゾリル−メトキシ−ニコチン酸の調製方法 |
JP2014530832A (ja) * | 2011-10-20 | 2014-11-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュアーゲーF.Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | (1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−[6−[[3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−4−イソオキサゾリル]メトキシ]−3−ピリジニル]−メタノンの固体形態 |
JP2015521642A (ja) * | 2012-06-26 | 2015-07-30 | サニオナ・エイピイエス | フェニルトリアゾール誘導体及びgabaa受受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用 |
JP2020510621A (ja) * | 2016-12-08 | 2020-04-09 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Gaba a alpha5 pamとしての新規イソキサゾリルエーテル誘導体 |
JP2021500309A (ja) * | 2017-08-28 | 2021-01-07 | ユニバーシティ オブ メリーランド ボルチモア | 気分障害のための新規ガンマアミノ酪酸型受容体モジュレーター |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008333326B2 (en) | 2007-12-04 | 2013-05-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazolo-pyridine derivatives |
MX2011004125A (es) * | 2008-10-21 | 2011-05-19 | Metabolex Inc | Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos. |
EP2942346B1 (en) | 2009-02-17 | 2020-05-06 | Syntrix Biosystems, Inc. | Pyridinecarboxamides as cxcr2 modulators |
US8389550B2 (en) * | 2009-02-25 | 2013-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker |
US8222246B2 (en) * | 2009-04-02 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoxazoles |
EP2427455B1 (en) * | 2009-05-05 | 2020-01-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole-pyrazole derivatives |
US8415379B2 (en) * | 2009-05-05 | 2013-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridines |
KR101354335B1 (ko) * | 2009-05-05 | 2014-02-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인지 장애의 치료에 사용되는 gaba a 수용체 역 작용제로서의 아이속사졸-티아졸 유도체 |
MX2011011484A (es) * | 2009-05-07 | 2011-11-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de isoxazol-piridina como moduladores del acido gamma-aminobutirico. |
CA2774981A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | Vanderbilt University | O-benzyl nicotinamide analogs as mglur5 positive allosteric modulators |
CA2787785C (en) | 2010-01-28 | 2018-03-06 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for enhancing proteasome activity |
US20130252972A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-09-26 | Syngenta Crop Protection Llc | Isoxazole, isothiazole, furane and thiophene compounds as microbicides |
CN103003265A (zh) | 2010-07-19 | 2013-03-27 | 先正达参股股份有限公司 | 杀微生物剂 |
WO2012027289A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Syntrix Biosystems Inc. | Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators |
US8835425B2 (en) * | 2010-11-05 | 2014-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of selective GABA A α5 negative allosteric modulators for the treatment of central nervous system conditions |
EP2457569A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of active pharmaceutical compounds for the treatment of central nervous system conditions |
JP6208122B2 (ja) | 2011-05-12 | 2017-10-04 | プロテオステイシス セラピューティクス,インコーポレイテッド | プロテオスタシス調節因子 |
DK3141542T3 (da) | 2011-12-28 | 2020-08-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Substituerede benzaldehydforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse deraf ved øgning af vævsiltning |
US9012450B2 (en) | 2011-12-28 | 2015-04-21 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
WO2014001279A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
AU2013283488A1 (en) | 2012-06-26 | 2015-01-15 | Saniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex |
WO2014001278A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
WO2014001280A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
US9849135B2 (en) | 2013-01-25 | 2017-12-26 | President And Fellows Of Harvard College | USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections |
US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
EA201591426A1 (ru) | 2013-03-15 | 2016-02-29 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
CN112500338A (zh) | 2013-03-15 | 2021-03-16 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
PE20151900A1 (es) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina |
US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
EP2792360A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-22 | IP Gesellschaft für Management mbH | (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV |
US10046002B2 (en) | 2013-08-02 | 2018-08-14 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
US10561676B2 (en) | 2013-08-02 | 2020-02-18 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2 |
US8969365B2 (en) | 2013-08-02 | 2015-03-03 | Syntrix Biosystems, Inc. | Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators |
WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
EP3102208B1 (en) | 2014-02-07 | 2021-01-13 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Crystalline polymorph of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
JP2017071553A (ja) * | 2014-02-25 | 2017-04-13 | 味の素株式会社 | ヘテロ原子−メチレン−ヘテロ環構造を有する新規化合物 |
MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
CN106810542B (zh) * | 2015-11-30 | 2021-03-09 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种硫代咪唑烷酮化合物的晶型、盐型及其制备方法 |
SG11201804647TA (en) | 2015-12-04 | 2018-06-28 | Global Blood Therapeutics Inc | Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
TWI825524B (zh) | 2016-05-12 | 2023-12-11 | 美商全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
TW202332423A (zh) | 2016-10-12 | 2023-08-16 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
US10660909B2 (en) | 2016-11-17 | 2020-05-26 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
UY38031A (es) * | 2017-12-22 | 2019-07-31 | Bayer Ag | Hidroxiisoxazolinas y derivados de estos |
WO2019238633A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New isoxazolyl ether derivatives as gaba a alpha5 pam |
BR102019014802A2 (pt) | 2018-07-20 | 2020-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | difluorometil-fenil triazóis |
HU231223B1 (hu) | 2018-09-28 | 2022-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek |
ES2966707T3 (es) | 2018-10-01 | 2024-04-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis |
EP4126858A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-02-08 | Richter Gedeon Nyrt. | Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators |
EP4334301A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | University College Cardiff Consultants Limited | Heteroaryl compounds useful in the treatment of cognitive disorders |
CN116854680A (zh) * | 2022-03-28 | 2023-10-10 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 异噁唑-杂环类衍生物、药物组合物和用途 |
CN115286636A (zh) * | 2022-10-08 | 2022-11-04 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 烟酰胺晶型及其制备方法和用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002522425A (ja) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | カイロン コーポレイション | エストロゲンレセプターモジュレーターとしての置換イソオキサゾール |
WO2004024691A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Cox-2 inhibiting pyridine derivatives |
WO2005113519A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as ppar modulators |
WO2006037480A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Hexafluoroisopropanol substituted ether derivatives |
WO2007002635A2 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2007039389A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3812225A1 (de) * | 1988-04-13 | 1989-10-26 | Basf Ag | Isoxazol(isothiazol)-5-carbonsaeureamide |
DE19920791A1 (de) * | 1999-05-06 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylisoxazole |
GB0125086D0 (en) | 2001-10-18 | 2001-12-12 | Merck Sharp & Dohme | Novel compounds |
EP1513817A1 (en) | 2002-05-24 | 2005-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1, 2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity |
EP1937674A1 (en) * | 2005-10-11 | 2008-07-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole derivatives |
AU2006328602B2 (en) * | 2005-12-23 | 2012-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives |
EP1968977B1 (en) | 2005-12-27 | 2011-12-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,5-a]pyridine derivatives |
WO2007074078A2 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazole derivatives |
EP1979350A1 (en) | 2006-01-17 | 2008-10-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of alzheimer's disease via gaba receptors |
JP5301556B2 (ja) | 2007-12-04 | 2013-09-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イソオキサゾロ−ピラジン誘導体 |
US7943619B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-05-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyridazine derivatives |
AU2008333326B2 (en) | 2007-12-04 | 2013-05-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazolo-pyridine derivatives |
US20100280019A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Roland Jakob-Roetne | Isoxazoles |
-
2008
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2011
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2012
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2013
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2015
- 2015-03-16 CY CY20151100262T patent/CY1116119T1/el unknown
- 2015-03-27 HR HRP20150348TT patent/HRP20150348T1/hr unknown
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- 2015-11-20 HR HRP20151250TT patent/HRP20151250T1/hr unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002522425A (ja) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | カイロン コーポレイション | エストロゲンレセプターモジュレーターとしての置換イソオキサゾール |
WO2004024691A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Glaxo Group Limited | Cox-2 inhibiting pyridine derivatives |
WO2005113519A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as ppar modulators |
WO2006037480A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Hexafluoroisopropanol substituted ether derivatives |
WO2007002635A2 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2007039389A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012524762A (ja) * | 2009-04-30 | 2012-10-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イソオキサゾール誘導体 |
JP2014530831A (ja) * | 2011-10-20 | 2014-11-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュアーゲーF.Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | イソオキサゾリル−メトキシ−ニコチン酸の調製方法 |
JP2014530832A (ja) * | 2011-10-20 | 2014-11-20 | エフ.ホフマン−ラ ロシュアーゲーF.Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | (1,1−ジオキソ−4−チオモルホリニル)−[6−[[3−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−4−イソオキサゾリル]メトキシ]−3−ピリジニル]−メタノンの固体形態 |
JP2015521642A (ja) * | 2012-06-26 | 2015-07-30 | サニオナ・エイピイエス | フェニルトリアゾール誘導体及びgabaa受受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用 |
JP2020510621A (ja) * | 2016-12-08 | 2020-04-09 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Gaba a alpha5 pamとしての新規イソキサゾリルエーテル誘導体 |
JP7084405B2 (ja) | 2016-12-08 | 2022-06-14 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Gaba a alpha5 pamとしての新規イソキサゾリルエーテル誘導体 |
JP2021500309A (ja) * | 2017-08-28 | 2021-01-07 | ユニバーシティ オブ メリーランド ボルチモア | 気分障害のための新規ガンマアミノ酪酸型受容体モジュレーター |
JP7403050B2 (ja) | 2017-08-28 | 2023-12-22 | ユニバーシティ オブ メリーランド ボルチモア | 気分障害のための新規ガンマアミノ酪酸型受容体モジュレーター |
US11897875B2 (en) | 2017-08-28 | 2024-02-13 | University Of Maryland, Baltimore | Deuterated Alpha5 subunit-selective negative allosteric modulators of gamma-aminobutyric acid type a receptors as fast acting treatment for depression and mood disorders |
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