JP2012524762A - イソオキサゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、CR6又はNであり、ここで、R6は、水素又は低級−アルキルであり;
R1は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンで置換されている低級−アルキル、ヒドロキシで置換されている低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)OH、低級−アルキル−C(O)O−低級−アルキル、低級−アルキル−CO−NH2、低級−アルキル−CO−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−CO−N(低級−アルキル)2、低級−アルキル−NH2、低級−アルキル−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−N(低級−アルキル)2、低級−アルコキシ−低級−アルキル、CO−低級−アルキル、COOH、COO−低級−アルキル、CONH2、CON(H,低級−アルキル)、CON(低級−アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、NH2、N(H,低級−アルキル)、N(低級−アルキル)2、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、SO2−低級−アルキル、SO2−NH2、SO2−N(H,低級−アルキル)及びSO2−N(低級−アルキル)2からなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく;
R2は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり;
R3は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり;
R4、R5は、互いに独立して、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されている、水素、低級−アルキル、SO2−低級−アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又はここでR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成する]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
[式中、
Xは、CH又はNであり;
R1は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンで置換された低級−アルキル、ヒドロキシで置換された低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)OH、低級−アルキル−C(O)O−低級−アルキル、低級−アルキル−CO−NH2、低級−アルキル−CO−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−CO−N(低級−アルキル)2、低級−アルキル−NH2、低級−アルキル−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−N(低級−アルキル)2、低級−アルコキシ−低級−アルキル、CO−低級−アルキル、COOH、COO−低級−アルキル、CONH2、CON(H,低級−アルキル)、CON(低級−アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、NH2、N(H,低級−アルキル)、N(低級−アルキル)2、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、SO2−低級−アルキル、SO2−NH2、SO2−N(H,低級−アルキル)及びSO2−N(低級−アルキル)2からなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく;
R2は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり;
R3は、水素、又は場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり;
R4、R5は、互いに独立して、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されている、水素、低級−アルキル、SO2−低級−アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又はここでR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成する]
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチン酸ヒドラジド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピペリジン−1−イル−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチン酸N’−(メチルスルホニル)−ヒドラジド、
6−[(3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ]−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチン酸2,2−ジメチル−ヒドラジド及び
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ピリダジン−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミドからなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルである。
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチンアミド及び
6−[(3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ]−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミドからなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルである。
a)式(II):
で示される化合物を、HNR3NR4R5と反応させるか、又は
b)式(III):
で示される化合物を、HNR3NR4R5と反応させるか、又は
c)式(II)の化合物を式(III)の化合物へとけん化させ、続いてHNR3NR4R5と反応させることを含む方法に関する(ここで、R1、R2、R3、R4、R5及びXは、上記と同義である)。
a)式1:
で示される化合物を、エタノール及び水のような適切な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式2:
で示される化合物を得ること;
b)続いて、式2の化合物を、DMFのような適切な溶媒中、N−クロロスクシンイミドのような塩素化試薬と反応させて、式3:
で示される化合物を得ること;
c)そして次に、式3の化合物を、式4:
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、クロロホルムのような適切な溶媒中で反応させて、式7:
で示される化合物を得るか;
d)又はその代わりに、式3の化合物を、式5:
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で反応させて、式7の化合物を得るか;
e)又はその代わりに、式3の化合物を、式6:
で示される化合物と、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、DCMのような適切な溶媒中で反応させて、式7の化合物を得ることのいずれか;
f)式7の化合物を、THFのような適切な溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤と反応させて、式8:
で示される化合物を得てもよいか;
g)又はその代わりに、式7の化合物を、THF、MeOH又はEtOH、水のような適切な溶媒中、NaOH又はLiOHのような加水分解試薬と反応させて、式9:
で示される化合物を得てもよいこと;
h)続いて、式9の化合物を、THF又は水のような適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤又は水素化ホウ素ナトリウム存在下でクロロギ酸エチルと反応させ、式8の化合物を得ること;
i)式8の化合物を、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、THFのような適切な溶媒中、式10:
で示される化合物と反応させて、式II-A:
で示される化合物を得てもよいこと;
j)あるいは、式8の化合物を、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、THFのような適切な溶媒中で、式11:
で示される化合物と反応させて、式12:
で示される化合物を得てもよいこと;
k)続いて、式12の化合物を、酢酸パラジウム(II)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンならびに炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、一酸化炭素雰囲気下で、50℃のような昇温で、メタノールと反応させ、式II-B:
で示される化合物を得ること;を含む方法によって調製することができる。
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMF=ジメチルホルムアミド
EDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt=N1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me3Al=トリメチルアルミニウム
on=一晩
rt=室温
TBD=1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
THF=テトラヒドロフラン
GABA A受容体サブタイプでの化合物の親和性は、組成α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2のラット(安定してトランスフェクトした)又はヒト(一過性にトランスフェクトした)受容体を発現するHEK293細胞への[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)の結合に対する競合により測定した。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.品目5を加え3分間混合する;適切なプレス機で固める。
以下の組成のカプセル錠を製造する:
1.品目1、2及び3を、適切なミキサー中で30分間混合する。
2.品目4を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、これにタルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の坐剤を製造する:
坐薬用錬剤は、ガラス又はスチール容器において溶解して、完全に混合し、45℃に冷却する。その後すぐ、これに微粉末状の活性物質を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチン酸ヒドラジド
a)6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル
THF(3mL)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(263mg、1.39mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中55%分散液、66.7mg、1.53mmol)を加えた。15分間室温で撹拌した後、6−クロロニコチン酸メチル(286mg、1.67mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。混合物を次に酢酸エチル(10mL)で希釈し、クエン酸水溶液(10%、10mL)、水(10mL)及び塩化ナトリウム水溶液(飽和、10mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮に続いて、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 1:0〜7:3)による精製で、標記化合物(191mg、42%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=325.3[M+H]+。
6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(1.0g、3mmol)、ヒドラジン(3.09g、62mmol)及びエタノール(1mL)の混合物を、90℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して白色の残留物を得て、これを、クロロホルムを用いてトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮し、標記化合物(743mg、49%)を白色の固体として得た。MS:m/e=325.4[M+H]+。
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド
a)6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸
エタノール(40mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(3.89g、120mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、36mL、36mmol)を加えた。得られた混合物を、2時間加熱還流し、次に室温に冷まして濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液(1M、50mL)の添加に続いて、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)を用いて洗浄した。水相を、塩化水素水溶液(濃)を用いてpH=1に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル(100mL)で抽出した。有機層を、水(50mL)及び塩化ナトリウム水溶液(飽和、50mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物(1.68g、45%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=309.3[M−H]−。
DMF(5mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)の撹拌した溶液に、室温、アルゴン下でN−アミノモルホリン(36mg、0.35mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(0.114g、0.35mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(208mg、1.6mmol)を加えた。15時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 1:0〜97.5:2.5)による精製で、標記化合物(50mg、40%)を白色の固体として得た。MS:m/e=395.1[M+H]+。
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピペリジン−1−イル−ニコチンアミド
実施例2bに記載されているように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、N−アミノモルホリンに代えてN−アミノピペリジンを用いて変換し、標記化合物(27mg、21%)を白色の固体として得た。MS:m/e=393.2[M+H]+。
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミド
実施例2bに記載されているように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、N−アミノモルホリンに代えてN−アミノピロリン HClを用いて変換し、標記化合物(80mg、66%)を白色の固体として得た。MS:m/e=379.4[M+H]+。
N−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチンアミド
実施例2bに記載されているように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.32mmol)を、N−アミノモルホリンに代えてN−アミノチオモルホリン1,1−ジオキシドを用いて変換し、標記化合物(95mg、67%)を白色の固体として得た。MS:m/e=443.2[M+H]+。
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチン酸N’−(メチルスルホニル)−ヒドラジド
実施例2bに記載されているように、6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.65mmol)を、N−アミノモルホリンに代えてメタンスルホニルヒドラジドを用いて変換し、標記化合物(85mg、33%)を白色の固体として得た。MS:m/e=401.0[M−H]−。
6−[(3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ]−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド
a)5−フルオロ−ピリジン−2−カルボアルデヒドオキシム
エタノール(3.2mL)及び水(9.6mL)中の、5−フルオロ−2−ホルミルピリジン(5.0g、41mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.06g、44mmol)の溶液に、氷(18.6g)を加えた。次に、水(4.6mL)中のNaOH(4.0g、100mmol)の溶液を、温度を−5℃〜5℃の間に保ちながら、10分間かけて滴下した。反応混合物を次に室温で30分間撹拌した。次に、HCl(4N)を加えて混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物(4.41g、79%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=141.0[M+H]+。
クロロホルム(21mL)中のN−クロロスクシンイミド(4.63g、35mmol)の懸濁液に、ピリジン(0.28mL、3.5mmol)及びクロロホルム(110mL)中の5−フルオロ−ピリジン−2−カルボアルデヒドオキシム(4.86g、35mmol)の溶液を、15分の間室温で加えた。この温度で30分間撹拌した後、クロロホルム(4.4mL)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(6.36g、35mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を50℃に温め、クロロホルム(4.4mL)中のトリエチルアミン(4.83mL、35mmol)の溶液を30分間かけて滴下した。撹拌を1.5時間50℃で続け、そして次に周囲温度に冷却した。溶液を次に氷水(200mL)で希釈し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜20:80)によって精製し、標記化合物(5.83g、67%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=251.1[M+H]+。
脱水THF(34mL)中の3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.5g、10mmol)の溶液を0℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(209mg、2.3mmol)を分割して加えた。1時間かけて室温に温まるに任せた後、混合物を0℃に冷却し、水(0.2mL)、続いて水酸化ナトリウム水溶液(15%、0.2mL)及び水(0.6mL)を注意深く加えた。得られた懸濁液を4時間周囲温度で撹拌し、Hyflo(登録商標)上で濾過した。濾液を次に濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)により精製し、標記化合物(1.47g、71%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=209.1[M+H]+。
実施例1aに記載されているように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールに代えて[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(600mg、2.8mmol)を変換し、標記化合物(210mg、21%)を白色の固体として得た。MS:m/e=344.1[M+H]+。
トリメチルアルミニウムの溶液(トルエン中2M、0.58mL、1.1mmol)を、ジオキサン(2.5mL)中のN−アミノモルホリン(111μL、1.2mmol)の溶液に滴下し(発熱)、得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。次にジオキサン(2.5mL)中の6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.29mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を次に90℃で一晩加熱し、次に室温に冷まし、そして次にセニエット塩溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、これを次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=9:1)による精製で、標記化合物(47mg、40%)を白色の固体として得た。MS:m/e=414.3[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド
a)3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム(250mL)中のN−クロロスクシンイミド(16.1g、121mmol)の懸濁液に、室温でピリジン(0.95g、12.0mmol)を加え、次にクロロホルム(250mL)中のペンタナールオキシム(12.2g、121mmol)の溶液を20分間かけて滴下した。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次に室温に冷まし、そしてクロロホルム(120mL)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(22.1g、121mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を50℃に温め、クロロホルム(120mL)中のトリエチルアミン(12.2g、121mmol)の溶液を滴下した。15時間後、反応混合物を冷却し、水、次にクエン酸(10% w/w水溶液)で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜9:1)による精製で、標記化合物(10.9g、43%)を淡黄色の液体として得た。MS:m/e=232.2[M+H]+。
THF(100mL)3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.8g、46.3mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン下、0℃で水素化リチウムアルミニウム(2.03g、53.4mmol)を5分割して加えた。1時間後、反応混合物を、セニエット塩溶液を滴下してクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、セニエット塩溶液を用いて洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:6)による精製で、標記化合物(7.5g、95%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=170.3[M+H]+。
実施例1aに記載されているように、(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールに代えて(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(1.0g、5.9mmol)を変換し、標記化合物(210mg、21%)を白色の固体として得た。MS:m/e=305.3[M+H]+。
実施例7eに記載されているように、6−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルに代えて6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.66mmol)を変換し、標記化合物(120mg、49%)を白色の固体として得た。MS:m/e=375.3[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミド
実施例8dに記載されているように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.66mmol)を、N−アミノモルホリンに代えてN−アミノピロリジンを用いて変換し、標記化合物(40mg、17%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=359.2[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチン酸2,2−ジメチル−ヒドラジド
a)6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸
THF(6mL)中の6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(1.0g、3.3mmol)の懸濁液に、水(6mL)中の水酸化リチウム一水和物(248mg、9.8mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をHCl(1N、4.5mL)を用いてpH4に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を次に水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜0:1)による精製で、標記化合物(654mg、76%)を白色の固体として得た。MS:m/e=291.2[M+H]+。
DMF(5mL)中の6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)の撹拌した溶液に、室温、アルゴン下でN,N−ジメチルヒドラジン(23mg、0.38mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(122mg、0.38mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(223mg、1.7mmol)を加えた。15時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール1:0〜97.5:2.5)による精製で、標記化合物(38mg、33%)を無色のガム状物として得た。MS:m/e=333.3[M+H]+。
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ピリダジン−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
a)3−クロロ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリダジン
THF(50mL)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(5.0g、26.4mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中55%分散液、1.27g、29.1mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。3,6−ジクロロピリダジン(4.33g、29.1mmol)の添加の後、混合物を室温でさらに5時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、抽出し(酢酸エチル/水)、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜70:30)で、標記化合物(6.62g、83%)を白色の固体として得た。MS:m/e=302.0[M+H]+。
メタノール(80mL)中の3−クロロ−6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリダジン(2.0g、6.6mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(710mg、6.6mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(367mg、0.6mmol)及び酢酸パラジウム(II)(149mg、0.6mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で一晩、一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。室温に冷却した後、セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 1:0〜9:1)による精製で、標記化合物(960mg、40%)を明褐色の固体として得た。MS:m/e=326.3[M+H]+。
実施例10aに記載されているように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルに代えて6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(960mg、2.95mmol)を変換し、標記化合物(415mg、45%)を白色の固体として得た。MS:m/e=310.1[M−H]−。
DMF(5mL)中の6−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリダジン−3−カルボン酸(215mg、0.69mmol)の撹拌した溶液に、室温、アルゴン下で、N−アミノモルホリン(78mg、0.76mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(244mg、0.76mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(446mg、3.4mmol)を加えた。15時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール 1:0〜97.5:2.5)による精製で、標記化合物(101mg、37%)を白色のガム状物として得た。MS:m/e=396.1[M+H]+。
Claims (26)
- 式(I):
[式中、
Xは、CR6又はNであり、ここで、R6は、水素又は低級−アルキルであり;
R1は、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、低級−アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく、
そして、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル、ハロゲンで置換されている低級−アルキル、ヒドロキシで置換されている低級−アルキル、低級−アルキル−C(O)OH、低級−アルキル−C(O)O−低級−アルキル、低級−アルキル−CO−NH2、低級−アルキル−CO−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−CO−N(低級−アルキル)2、低級−アルキル−NH2、低級−アルキル−N(H,低級−アルキル)、低級−アルキル−N(低級−アルキル)2、低級−アルコキシ−低級−アルキル、CO−低級−アルキル、COOH、COO−低級−アルキル、CONH2、CON(H,低級−アルキル)、CON(低級−アルキル)2、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、NH2、N(H,低級−アルキル)、N(低級−アルキル)2、ヒドロキシ、低級−アルコキシ、フェニルオキシ、SO2−低級−アルキル、SO2−NH2、SO2−N(H,低級−アルキル)及びSO2−N(低級−アルキル)2からなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよく;
R2は、水素又は、場合により、ハロゲン、シアノ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり;
R3は、水素又は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されていてもよい低級−アルキルであり;
R4、R5は、互いに独立して、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されている、水素、低級−アルキル、SO2−低級−アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
又はここでR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級−アルキル及び低級−アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成する]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル。 - XがCHである、請求項1記載の化合物。
- R1が、ハロゲンで置換されている、低級−アルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項1又は2のいずれかに記載の化合物。
- R1が、n−ブチル、フェニル又は5−フルオロ−ピリジン−2−イルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R1が、フェニル又は5−フルオロ−ピリジン−2−イルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R2が低級−アルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R4及びR5が、互いに独立して、水素、低級−アルキル及びSO2−低級−アルキルからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R4及びR5が、互いに独立して、水素、メチル及びSO2−メチルからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素であり、R5がSO2−メチルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R4及びR5の両方が、同一で水素又はメチルのいずれかである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル及び1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R4及びR5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル及び1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- 下記:
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチン酸ヒドラジド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピペリジン−1−イル−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチン酸N’−(メチルスルホニル)−ヒドラジド、
6−[(3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ]−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチン酸2,2−ジメチル−ヒドラジド及び
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ピリダジン−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミドからなる群より選択される、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル。 - 下記:
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−N−ピロリジン−1−イル−ニコチンアミド、
N−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−6−((5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ)−ニコチンアミド及び
6−[(3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メトキシ]−N−モルホリン−4−イル−ニコチンアミドからなる群より選択される、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステル。 - 請求項18に記載の方法によって得ることができる、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれかに記載された式(I)の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- GABA Aα5受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- GABA Aα5受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び/又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症1型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防のための、あるいは認識促進のための方法であって、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
- GABA Aα5受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物の使用。
- 急性及び/又は慢性神経障害、認識障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/又は認識症状、双極性障害、自閉症、ダウン症、神経線維腫症1型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSに起因する認知症、精神病性障害、物質誘導精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認識欠陥障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、神経精神病状、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、卒中及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、あるいは認識促進剤の製造のための、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物の使用。
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