DE60225174T2 - Beta-3 adrenergische agonisten - Google Patents

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DE60225174T2
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Die derzeit bevorzugte Behandlung von Typ 2, nicht-Insulin-abhängigem Diabetes wie auch Obesität ist Diät und Sport mit dem Ziel der Gewichtsreduktion und der verbesserten Insulinsensitivität. Die Patientenkompliance ist jedoch gewöhnlich gering. Das Problem wird durch die Tatsache vergrößert, dass es derzeit keine adäquaten Medikationen gibt, die entweder Typ 2 Diabetes oder Obesität angemessen behandeln.
  • Eine therapeutische Chance, die kürzlich erkannt wurde, umfasst die Beziehung zwischen der adrenergen Rezeptorstimulation und antihyperglykämischen Effekten. Verbindungen, die als β3-Rezeptoragonisten wirken, haben einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und Serumglucosespiegel in Tiermodellen des Typ 2 Diabetes (nicht Insulin abhängig) gezeigt. Der β3 Rezeptor, der in mehreren Typen von Humangewebe einschließlich humanem Fettgewebe gefunden wird, hat etwa 50% Homologie zu den β1 und β2 Rezeptorsubtypen, kommt aber beträchtlich seltener vor. Die Stimulierung der β1 und β2 Rezeptoren kann schädliche Effekte verursachen, wie Tachykardie, Arrhythmie oder Tremor. Ein Agonist, der für den β3 Rezeptor gegenüber den β1 und β2 Rezeptoren selektiv ist, ist daher zur Behandlung von Typ 2 Diabetes oder Obesität relativ zu einem nicht-selektiven Agonisten erwünschter.
  • Jedoch haben kürzliche Studien das Vorkommen eines atypischen β Rezeptors nahegelegt, der mit einer atrialen Tachykardie bei Ratten assoziiert ist (Br. J. of Pharmacology, 118: 2085–2098, 1996). Mit anderen Worten können Verbindungen, die keine Agonisten der β1 und β2 Rezeptoren sind, die Tachykardie durch die Aktivierung eines noch aufzufindenden β4 Rezeptors oder eines anderen unbekannten Mechanismus immer noch modulieren.
  • Die US 5 001 132 A beschreibt bestimmte N-[(Imidazo[1,2-a]pyridinyl]ethyl)-1-phenoxypropan-2-olamine als Therapeutika zur Behandlung von Glaukom, das heißt dass diese Verbindungen betablockierende Mittel sind. Die WO 00 44 721 A richtet sich auf 3,7-disubstituierte Indolderivate als präventive und therapeutische Mittel für Obesität, Diabetes und so weiter. Die WO 01 53 298 A richtet sich auf Imidazopyridine und verwandte Derivate als selektive β2 Modulatoren.
  • Es ist in den letzten Jahren eine große Anzahl an Publikationen aufgetaucht, die einen Erfolg bei der Auffindung von Mitteln berichten, die den β3 Rezeptor stimulieren. Trotz dieser kürzlichen Entwicklungen bleibt ein Bedarf bestehen, einen selektiven β3 Rezeptoragonisten zu entwickeln, der eine minimale Agonistaktivität an den β1 und β2 Rezeptoren aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    m für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
    n für 0, 1 oder 2 steht,
    A1, A2 und A3 Kohlenstoff oder Stickstoff sind, mit der Maßgabe, dass nur ein A1, A2 und A3 Stickstoff sein kann,
    D jeweils entweder Kohlenstoff oder Stickstoff ist, mit der Maßgabe, dass wenigstens ein D Stickstoff sein muss,
    D' jeweils entweder Kohlenstoff oder Stickstoff ist, mit der Maßgabe, dass nur ein D' Stickstoff sein kann, und mit der weiteren Maßgabe, dass die Gesamtzahl von D und D', die Stickstoff sind, zwei und nur zwei sein muss,
    Het ausgewählt ist aus Isoxazol, Thiophen oder Pyrrol, optional einfach substituiert durch Chlor, Fluor, Cyano, Methyl oder COCH3,
    R1 und R2 unabhängig für H, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl oder SO2(C1-C6-Alkyl) stehen,
    R3 für H oder C1-C6-Alkyl steht,
    R4 und R5 jeweils unabhängig an jedem Vorkommen für H oder C1-C6-Alkyl stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen C3-C7-Ring bilden,
    R6 unabhängig an jedem Vorkommen für Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C6-Alkoxy steht,
    R7 für H, CO2R8, CONR8R8, CH=CHR9, CH2CH2R9, NR8R8, NR8SO2R8, O(CR10R11)pR12, O(CR10R11)qR13, SO2R8 oder SO2NR8R8 steht, das optional Phenyl oder Heterocyclyl substituiert ist,
    X fehlt oder für OCH2 oder SCH2 steht,
    p für 0, 1, 2 oder 3 steht,
    q für 1, 2 oder 3 steht,
    R8 unabhängig an jedem Vorkommen für H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl steht, oder, falls zwei Reste R8 an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, dann diese Reste R8 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Hexamethyleniminoring bilden,
    R9 für Cyano, CO2R14, CONR14R14, CONR14SO2R14, SO2R14, Heterocyclyl oder optional substituiertes Phenyl steht,
    R10 und R11 jeweils unabhängig an jedem Vorkommen für H oder C1-C6-Alkyl stehen,
    R12 für Wasserstoff, CO2R15, CONR15R15, SO2R15, SO2NR16R16, optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Heterocyclyl steht,
    die Bezeichnung "optional substituiert", falls sie in Verbindung mit Phenyl oder Heterocyclyl verwendet wird, sich auf eine optionale Substitution durch ein bis drei Gruppen bezieht, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, COR17, CONR17R17, CO2R17, NR17R17, NR17COR18, NR17SO2R18, OCOR18, OCO2R17, OCONR17R17, SR17, SOR18, SO2R18 und SO2(NR17R17), worin R17 unabhängig an jedem Vorkommen für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, und R18 unabhängig an jedem Vorkommen für C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
    die Bezeichnung "Heterocyclyl" sich auf Substituenten bezieht, die ausgewählt sind aus 1,3-Dioxolan, 4,5-Dihydrooxazol, Furan, Imidazol, Imidazolidin, Isothiazol, Isoxazol, Morpholin, Oxadiazol, Oxazol, Oxazolidindion, Oxazolidon, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Triazol,
    R13 für Cyano, NR16R16, NR16SO2R16 oder OR16 steht,
    R14, R15 und R16 unabhängig an jedem Vorkommen für H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl stehen, oder, falls zwei Reste R14 oder zwei Reste R15 oder zwei Reste R16 an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, diese Reste R14 oder R15 oder R16 dann zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Hexamethyleniminoring bilden,
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel enthalten.
  • Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes und Obesität. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Typ 2 Diabetes und der Obesität.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin beschrieben und beansprucht sind, werden die folgenden Ausdrücke definiert.
  • Der Ausdruck „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck „C1-C6 Alkyl" steht für einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Cyclobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dergleichen. Der Ausdruck „C1-C4 Alkyl" steht spezifisch für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl und Cyclobutyl. Eine „C1-C4 Halogenalkylgruppe" steht für einen C1-C4 Alkylrest, der mit bis zu 6 Halogenatomen substituiert ist, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen. Ein Beispiel für eine Halogenalkylgruppe ist Trifluormethyl. Eine „C1-C6 Alkoxygruppe" ist ein C1-C6 Alkylrest, der über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
  • Der Ausdruck "carbocyclischer C3-C7 Ring" bezieht sich spezifisch auf einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylring.
  • Der Ausdruck „wahlweise substituiert meint, wie er hierin verwendet wird, eine optionale Substitution von 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Nitro, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C6 Alkoxy COR17, CONR17, CO2R17, NR17R17, NR17COR18, NR17SO2R18, OCOR18, OCO2R17, OCONR17R17, SR17, SOR18, SO2R18 und SO2(NR17R17), worin R17 jeweils unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht und R18 jeweils unabhängig für C1-C6 Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  • Der Ausdruck „Heterocyclus" bezieht sich auf Substituenten, die ausgewählt sind aus 1,3-Dioxolan, 4,5-Dihydrooxazol, Furan, Imidazol, Imidazolidin, Isothiazol, Isoxazol, Morpholin, Oxadiazol, Oxazol, Oxazolidindion, Oxazolidon, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Triazol. Der Heterocyclus kann an jeder Stelle gebunden sein, die eine stabile Struktur ergibt. Weitere spezifische Beispiele für Heterocyclen sind später in den Abschnitten Präparationen und Beispiele beschrieben.
  • In der Verbindung der Formel I findet sich der folgende Rest:
    Figure 00030001
  • Dieser Rest stellt einen 6,5-heteroaromatisches, fusioniertes bicyclisches Ringsystem dar und wird hierin manchmal als "6,5 Ringsystem" bezeichnet. Die zwei Kreise, die in der Struktur des Rests verwendet werden, werden verwendet, um darzustellen, dass das bicyclische Ringsystem aromatisch ist. Die Zahlen außerhalb des dargestellten Rests stellen das Nummerierungssystem dar, dass in den Ansprüchen und den bevorzugten Ausführungsformen verwendet wird, um die Positionen der Substituenten am 6,5-Ringsystem zu beschrieben und/oder die Bindung an das System.
  • Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht sich auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden unter Bildung eines Mediums ausreichend solubilisiert, das die gewünschte Reaktion bewirkt.
  • Der Ausdruck "Patient" umfasst humane und nicht humane Lebewesen, wie Haustiere (Hunde und Katzen und dergleichen) und Nutztiere. Nutztiere sind Tiere, die zur Lebensmittelproduktion gehalten werden. Ruminantier oder Wiederkäuer, wie Kühe, Stiere, Färsen, Ochsen, Schafe, Büffel, Bisons, Ziegen und Antilopen sind Beispiele für Nutztiere. Andere Beispiele für Nutztiere umfassen Schweine und Vögel (Geflügel), wie Hühner, Enten, Truthähne und Gänse. Andere Beispiele für Zuchttiere umfassen Fisch, Krebse und Krustentiere, die in Aquakultur angezogen werden. Ebenfalls umfasst werden exotische Tiere, die zur Lebensmittelproduktion verwendet werden, wie Alligatoren, Wasserbüffel und Ratitenvögel (beispielsweise Emus, Nandus oder Strauße). Der bevorzugte Patient für die Behandlung ist ein Mensch.
  • Die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln", wie sie hierin verwendet werden, haben ihre allgemein anerkannten Bedeutungen, das heißt die Prävention, Verhinderung, Zurückdrängung, Linderung, Besserung, Verlangsamung, das Anhalten oder die Umkehr der Progression oder Schwere eines pathologischen Zustands oder der Leiden hiervon, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Die Ausdrücke "Verhinderung", "Prävention von", "Prophylaxe", "prophylaktisch" und "verhindern" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger einer Verbindung der Formel I sich einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände oder die Leiden hiervon zuzieht oder entwickelt, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Wie hierin verwendet meint der Ausdruck "wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung von Zuständen oder schädlicher Effekte hiervon, welche hierin beschrieben sind, ausreichend ist oder die zur Agonisierung des β3 Rezeptors ausreichend ist.
  • Der Ausdruck „selektiver β3 Rezeptoragonist" meint eine Verbindung, die einen präferentiellen Agonismus des β3 Rezeptors gegenüber dem Agonismus des β1 oder β2 Rezeptors zeigt. Daher verhalten sich β3 selektive Verbindungen als Agonisten für den β3 Rezeptor bei geringeren Konzentrationen, als die, welche für einen ähnlichen Agonismus an den β1 und β2 Rezeptoren erforderlich sind. Eine β3 selektive Verbindung umfasst Verbindungen, die sich als Agonisten für den β3 Rezeptor verhalten und als Antagonisten für die β1 und β2 Rezeptoren.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch" meint, wenn er hierin als Adjektiv verwendet wird, dass es im wesentlichen für den empfangenden Patienten unschädlich ist.
  • Der Ausdruck „Formulierung", wie in pharmazeutischer Formulierung, soll ein Produkt umfassen, das die Wirkstoffe (Verbindung der Formel I) und die inerten Inhaltsstoffe, die den Träger darstellen, wie auch jedes Produkt enthält, das direkt oder indirekt aus Kombination, Komplexierung oder Aggregation von zwei oder mehr der Inhaltsstoffe oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Inhaltsstof fe oder von anderen Reaktionstypen oder Interaktionen von einem oder mehreren der Inhaltsstoffe resultiert. Demnach umfassen die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung jede Zusammensetzung, die durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutischen Trägers hergestellt wird.
  • Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Tiere (wie sie oben beschrieben sind) geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Da bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen einen sauren Rest (beispielsweise Carboxy) enthalten, kann die Verbindung der Formel I als pharmazeutisches Basenadditionssalz hiervon vorkommen. Solche Salze umfassen jene, die von anorganischen Basen stammen, wie Ammonium und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen, wie auch Salze, die von basischen organischen Aminen stammen, wie aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen, Hydroxyalkaminen und dergleichen.
  • Da bestimmte Verbindungen der Erfindung einen basischen Rest (beispielsweise Amino) enthalten, kann die Verbindung der Formel I auch als pharmazeutisches Säureadditionssalz vorkommen. Solche Salze umfassen Salicylat, Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malest, 2-Butin-1,4-dioat, 3-Hexin-2,5-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, Hippurat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Malest, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und ähnliche Salze. Bevorzugte Säureadditionssalze umfassen die Hydrochlorid- und Glycolatsalze.
  • Bevorzugte Verbindungen (Ausführungsformen) der Erfindung
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind besonders interessant und bevorzugt. Die folgende Liste nennt mehrere Gruppen bevorzugter Verbindungen. Es ist verständlich, dass jede Liste mit anderen Listen unter Bildung zusätzlicher Gruppen bevorzugter Verbindungen kombiniert werden kann.
    • a) m steht für 2,
    • b) n steht für 0 oder 1,
    • c) n steht für 0,
    • d) A1, A2 und A3 stehen für Kohlenstoff,
    • e) das 6,5-Ringsystem hat die Formel
      Figure 00050001
    • f) das 6,5-Ringsystem hat die Formel
      Figure 00060001
      worin nur ein D für Stickstoff stehen kann,
    • g) das 6,5-Ringsystem hat die Formel
      Figure 00060002
    • h) das 6,5-Ringsystem ist 7-Azaindol, das an den (CR4R5)n Rest an der Position 3 des Azaindolringsystems gebunden ist,
    • i) das 6,5-Ringsystem ist 7-Azaindol, das an der Position 3 an das Azaindolringsystem gebunden ist, n steht für 0 und R7 steht für H,
    • j) das 6,5-Ringsystem ist Imidazo[1,5-a]pyridin und ist an den (CR4R5)n Rest an der Position 3 des Imidazo[1,5-a]pyridinringsystems gebunden,
    • k) das 6,5-Ringsystem ist Imidazo[1,2-a]pyridin und ist an den (CR4R5)n Rest an der Position 3 des Imidazo[1,2-a]pyridinringsystems gebunden,
    • l) Het befindet sich in der ortho-Position zu X,
    • o) Het steht für Isoxazol-3-yl oder Thien-2-yl, worin der Thien-2-yl Rest optional einmal mit Chlor, Fluor, Cyano, Methyl oder COCH3 substituiert ist,
    • p) Het steht für Isoxazol-3-yl oder Thien-2-yl, worin der Thein-2-yl Rest optional einmal mit COCH3 substituiert ist,
    • q) Het steht für Thien-2-yl,
    • r) R1 steht für H,
    • s) R2 steht für H,
    • t) R3 steht für H,
    • u) R4 und R5 stehen jeweils unabhängig für H oder Methyl,
    • v) der Rest (CR4R5)m steht für C(CH3)2CH2,
    • w) R6 steht jeweils für Methyl,
    • x) R7 befindet sich an der Position 6 oder 7 des 6,5-Ringsystems, an das es gebunden ist,
    • y) R7 befindet sich an der Position 7 des 6,5-Ringsystems, an das es gebunden ist.
    • z) R7 steht für H, O(CH2)pR12 oder einen optional substituierten Heterocyclus, p steht für 0 oder 1 und R12 steht für CONR15R15, optional substituiertes Phenyl oder einen optional substituierten Heterocyclus,
    • aa) R7 steht für H,
    • bb) R7 steht für O(CH2)pR12, p steht für 0 oder 1 und R12 steht für CONR15R15, Phenyl oder Pyridyl, das einmal mit CONR17R17 substituiert ist, worin R17 jeweils unabhängig für H oder C1-C6 Alkyl steht,
    • cc) R7 steht für Thienyl,
    • dd) X steht für OCH2,
    • ee) R15 und R17 stehen jeweils für Wasserstoff,
    • ff) die Verbindung der Formel I steht für ein Säureadditionssalz,
    • gg) die Verbindung der Formel I ist das Hydrochloridsalz.
  • Synthese
  • Die Verbindung der Formel I kann hergestellt werden, wie dies in den folgenden Schemata und Beispielen beschrieben ist.
  • Schema 1
    Figure 00080001
  • Die Reaktion von Schema 1 kann unter Bedingungen ausgeführt werden, die für die Aminierung von Epoxiden bekannt sind. Beispielsweise kann das Epoxid der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem niedren Alkohol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches kombiniert werden, vorzugsweise zwischen 40°C bis 90°C. Die Reaktion kann auch unter Bedingungen ausgeführt werden, die allgemein in Atkins et al., Tet. Let., 27: 2451, 1986 beschrieben sind. Diese Bedingungen umfassen das Mischen der Reagenzien in Gegenwart von Trimethylsilylacetamid in einem polaren, aprotischen Lösemittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Diethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran oder anderen polaren aprotischen Lösemitteln, in denen die Reagenzien löslich sind.
  • Die Verbindung der Formel I kann auch über eine Suzuki Kupplungsreaktion hergestellt werden, wie dies in Schema 2 gezeigt ist.
  • Schema 2
    Figure 00080002
  • Eine Verbindung der Formel IV kann mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden, wie dies oben in Schema 1 beschrieben ist. Die Verbindung der Formel V (ein Arylhalogenid) kann dann mit einer Heteroarylborsäure, einem Arylborsäureester oder einem cyclischen Arylborsäureester, vorzugsweise einer Arylbrosäure unter Bedigungen umgesetzt werden, die in der Technik zur Kupplung der aromatischen Halogenide mit Arylborsäuren und ihren Derivaten bekannt sind. Diese Kupplung ist in der Technik allgemein als Suzukikupplung bekannt. Der Fachmann erkennt, dass ein Aryltriflat auch in der vorliegenden Suzukikupplung als Alternative zur Verwendung eines Arylhalogenids verwendet werden kann.
  • Die Epoxidausgangsmaterialien, die in den Schemata 1 und 2 verwendet werden, können durch dem Fachmann bekannte und verwendete Techniken hergestellt werden. Siehe beispielsweise US 4 663 334 A , EP 0 171 209 A , Korn et al., J. Pharm. Sci. 69 (9): 1010–1013, 1980 und PCT/US01/16519 vom 9. Juli 2001 und Literaturangaben, die im folgenden im Präparationsteil für repräsentative und/oder analoge Verfahren zur Herstellung der Epoxide der Formel II und IV zitiert sind.
  • Die Amine der Formel III, die in Schema 1 verwendet werden können, können auch durch Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt und geläufig sind. Siehe beispielsweise im späteren Präparationsteil oder in den hierin zitierten Literaturangaben bezüglich repräsentativer und/oder analoger Verfahren zur Herstellung der Amine der Formel III.
  • Die Verbindungen der Formel Het-B(OH)2 sind entweder im Handel erhältlich oder können durch in der Technik bekannte oder hierin beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Präparationen
  • Epoxide der Formel II und IV
  • Die Epoxide 1 bis 6 erden hergestellt, wie dies im folgenden zur Verwendung im Schema 1 beschrieben ist. Diese Epoxide werden im folgenden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00090001
  • Epoxid 1
  • Ein Gemisch aus 2-(Thien-2-yl)phenol (J. Heterocycl. Chem., 22(6): 1667–1669, 1985, 1 Äquivalent), (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (1,2 Äquivalente), Kaliumcarbonat (1,2 Äquivalente) und Aceton wird am Rückfluss für 16 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird konzentriert und das rohe Produkt wird auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan) unter Bildung des Titelepoxids gereinigt.
  • Epoxide 2 und 3
  • 2-(Pyrrol-1-yl)phenol (J. Het. Chem., 8: 283–287, 1971) und 2-(Isoxazol-3-yl)phenol (J. Het. Chem. 8: 283–287, 1971) werden mit (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat unter Bildung der Titelepoxide umgesetzt, wie dies im wesentlichen für Epoxid 1 beschrieben ist.
  • Epoxid 4
  • 2-(3-Formyl-1-pyrrolyl)phenol (3 g, 16 mmol) und Triethylamin (17,6 mmol) werden zu einer Suspension aus Hydroxylaminhydrochlorid (1,22 g, 17,6 mmol) in Essigsäureanhydrid (7,7 ml) gegeben und das Gemisch kann über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren. Das Gemisch wird für 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, konzentriert, in 50 ml Ethanol gelöst und für 10 Minuten mit 50 ml an 2 M wässrigem Natriumhydroxid gerührt. Nach der Neutralisation mit wässriger Chlorwasserstoffsäure und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Toluol/Ethanol 9:1) unter Bildung von 2-(3-Cyano-1-pyrrolyl)phenol (2,4 g, 92%) gereinigt. Das phenolische Produkt wird mit (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat im wesentlichen wie für Epoxid 1 beschrieben unter Bildung des Titelepoxids umgesetzt.
  • Epoxid 5
  • Eine Lösung aus 5-Bromthiophen-2-carbonitril (1,25 g, 6,65 mmol) in 50 ml Dioxan wird mit Argon entgast, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) (768 mg, 0,665 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für 5 Minuten gerührt. 2-Methoxyebzolborsäure (2,02 g, 13,3 mmol) und wässriges 2 N Natriumcarbonat (13,3 ml) werden nacheinander zugegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden bei 85°C gerührt. Eine erfolgt eine Extraktionsaufarbeitung (2 × 50 ml Dichlromethan und 2 × 30 ml Wasser). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (4,05 g) wird durch Blitzchromatographie auf Silica (Eluent: 100% Hexan > Hexan/Ethylacetat 96:4 Gradient) unter Bildung von 1,37 g an 2-(5-Cyanothien-2-yl)anisol (96%) gereinigt. M+ = 215.
  • Ein inniges Gemisch aus 2-(5-Cyanothien-2-yl)anisol (1,2 g, 5,9 mmol) und Pyridiniumhydrochlorid (13,7 g, 119 mmol) wird für 1 Stunde bei 210°C unter Argon erhitzt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und es wird ein 1:1 Gemisch aus Wasser und Ethylacetat zugegeben, um den festen Kuchen aufzubrechen, der sich während der Reaktion gebildet hat. Die Aufschlämmung wird dann in einen Trenntrichter überführt und es wird Dichlormethan zugegeben, bis die organische Phase eine höhere Dichte aufweist als die Wasserphase (organische Phase = untere Phase). Die organische Phase enthält das gewünschte Produkt und wird abgetrennt. Die verbleibende wässrige Phase wird zusätzlich zweimal mit Dichlomethan extrahiert und die gewonnenen organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silica (Eluent: 100% Hexan > Hexan/Ethylacetat 8:2 Gradient) unter Bildung von 973 mg an 2-(5-Cyanothein-2-yl)phenol (87%) gereinigt. M+ = 201.
  • Zu einer Lösung aus 2-(5-Cyanothein-2-yl)phenol (970 mg, 4,819 mmol) in 20 ml an trocknem 2-Butanon wird (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (1,25 g, 4,82 mmol) und Kaliumcarbonat (732 mg, 5,30 mmol) nacheinander zugegeben. Nach dem Rühren für 48 Stunden bei 75°C wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit wässrigem 2 N Natriumhydroxid (2 × 30 ml) und Wasser (1 × 30 ml) extrahiert. (M+ = 257).
  • Epoxid 6
  • Das Epoxid 6 wird durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlishen zu dem für Epoxid 5 beschriebenen ähnlich ist. Die Ausgangshalogenthiophene, die zur Herstellung der Epoxide 5 und 6 verwendet werden, sind aus der Literatur bekannt, siehe beispielsweise J. Mater. Chem., 5 (4), 653–661, 1995, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 5: 625–30, 1982, Chem. Scr., 5 (5), 217–226, 1974, Bull. Soc. Chim. Fr., 11: 4115–20, 1967, Bull. Soc. Chim. Fr., 11: 4121–4126, 1967, Bull. Inst. Chem. Res., 52 (3): 561–515, 1974, J. Med. Chem., 43 (16): 3168–3185, 2000, Bioorg. Med. Chem. Lett., 10 (5): 415–418, 2000 und JP 08311060 .
  • Epoxid 7
    Figure 00110001
  • Das Epoxid 7 wird zur Verwendung hergestellt, wie dies in Schema 1 beschrieben ist. Ein Gemisch aus 2-Iodphenol (5,00 g, 22,7 mmol), 2,3-Epoxypropyl-(2S)-3-nitrobenzolsulfonat (5,89 g, 22,7 mmol) und Kaliumcarbonat (3,44 g, 24,9 mmol) in Methylethylketon (150 ml) wird für 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen werden die Salze durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wird sorgfältig mit Dichlormethan gespült und die gesammelten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mittels eines Hexan – Hexan/Ethylacetatgradienten (100 bis 90:10) gereinigt.
  • Amine der Formel III
  • Die Amine 1 bis 25 werden hergestellt oder aus kommerziellen Quellen zur in den Schemata 1 oder beschriebenen Verwendung erhalten. Diese Amine sind im folgenden in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00120001
  • Amin 1
  • Eine 0°C Lösung aus Diacetonaminhydrogenoxalat (15 g, 73,1 mmol) in 300 ml CH2Cl2 und 35 ml Triethylamin wird mit Trifluoressigsäureanhydrid (10,3 ml, 73,1 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Es wird wässrige 1 N HCl im Überschuss zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit einem Gemisch aus Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2So4 getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, linearer Gradient aus 5 bis 50% Ethylacetat in Hexan) ergibt 4,1 g (19,4 mmol, 27%) des Trifluoressigsäureamids.
  • Eine Lösung des Amids (4,0 g, 18,9 mmol) in 50 ml Methanol wird mit Brom (970 μl, 18,9 mmol) tropfenweise behandelt. Das entstehende Gemisch kann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt werden. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, linearer Gradient von 2 bis 40% Ethylacetat in Hexan) ergibt 2,25 g (7,76 mmol, 41%) des gewünschten α-Bromketons.
  • Eine Lösung des α-Bromketons (900 mg, 3,1 mmol) und 2-Aminopyridin (292 mg, 3,1 mmol) in 15 ml Ethanol wird über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Imidazopyridins (SiO2t, linearer Gradient aus 0 bis 5% an 2 M NH3/Methanol in CHCl3) ergibt 616 mg (2,16 mmol, 70%) des Trifluoressigsäureamid-geschützten Titelamins als hellgelber, wachsartiger Feststoff.
  • Eine Aufschlämmung des geschützten Amins (570 mg, 2,0 mmol) und K2CO3 (1,4 g, 10 mmol) in 20 ml Methanol und 6 ml Wasser wird für 2 tage auf 64°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und zwischen CHCl3 (20 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit CHCl3 (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, linearer Gradient aus 0 bis 10% an 2 M NH3/Methanol in CHCl3) ergibt 313 mg (1,65 mmol, 83%) des Titelamins.
  • Amin 2
  • 2-(4-Brom-3-oxobutyl)isoindol-1,3-dion wird durch Kondensation von But-1-en-3-on mit Phthalimid gefolgt von einer Bromierung gemäß bekannter Verfahren (J. Med. Chem., 35: 3239, 1992) hergestellt. Eine Lösung aus 2-(4-Brom-3-oxobutyl)isoindol-1,3-dion (8,9 g, 30,06 mmol) und 2-Aminpyridin (2,8 g, 29,75 mmol) in Ethanol wird für 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Ethanol 95:5) unter Bildung von 4,23 g an 2-[2-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylethyl]isoindol-1,3-dion (49%) gereinigt.
  • Ein Gemisch aus 2-[2-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]isoindol-1,3-dion (4,5 g, 15,45 mmol), 1,2-Diaminoethan (25 ml) und Isopropanol (125 ml) wird für 5 Stunden auf 125°C erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser (50 ml) behandelt. Die wässrige Waschlösung wird mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 840 mg des Titelamins (34%) konzentriert. (Siehe auch J. Med. Chem., 16: 1272, 1973.
  • Amin 3
  • Eine Lösung aus 3,3-Dimethylacrylsäure (30 g, 0,3 mol) in 360 ml an 28% wässrigem Ammoniak wird in einem Autoklaven bei 140°C für 12 Stunden erhitzt (Innendruck 15 bar). Nach dem Kühlen und einem Druckablassen wird das Reaktionsgemisch zu einem kleinen Volumen eingedampft und in 60 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wird in 150 ml an eiskaltem Tetrahydrofuran gegossen. Der so erhaltene farblose Niederschlag wird durch Abnutschen gewonnen und für 4 Stunden bei 50°C in einem Vakuumofen unter Bildung von 27,4 g an 3-Amino-3-methylbutansäure (78%) getrocknet.
  • Ein inniges Gemisch aus 3-Amino-3-methylbutansäure (27,4 g, 0,234 mol) und Phthalsäureanhydrid (38,1 g, 0,257 mol) wird für 1,5 Stunden auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 40 ml Ethanol gelöst und für 54 Stunden in einem Kühlschrank gestellt. Der so erhaltene farblose, kristalline Niederschlag wird durch Abnutschen gewonnen und bei 50°C für 3 Stunden in einem Vakuumofen unter Bildung von 19,2 g an β,β-Dimethyl-1,3-dioxo-2-isoindolinpropionsäure (58%) getrocknet.
  • Zu einer Lösung aus β,β-Dimethyl-1,3-dioxo-2-isoindolinpropionsäure (5 g, 20,2 mmol) und N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (4,6 g, 22,24 mmol) in 50 ml n trockenem Methylenchlorid wird 2-(Aminomethyl)pyridin (2,41 g, 2,3 ml, 22,24 mmol) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Das Gemisch wird für 24 Stunden gerührt. Der Dicyclohexylharnstoffniederschlag wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Metyhlenchlorid – ethanolischem Ammoniak (100 bis 96:4) unter Bildung von 3,97 g an N-[(2-Pyridinyl)methyl]-1,3-dihydro-β,β-dimethyl-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamid (58%).
  • Eine Lösung aus N-[(2-Pyridinyl)methyl]-1,3-dihydo-β,β-dimethyl-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamid 81,39 g, 4,12 mmol) in 30 ml reinem Phosphorylchlorid wir für 19 Stunden auf 75°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstoßenes Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Metyhlenchlorid – ethanolischem Ammoniak (100 bis 96:4) unter Bildung von 947 mg an 2-(2-Imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl-2-methylpropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (72%) gereinigt.
  • Zu einer Lösung aus 2-(2-Imidazo[1,5-a]pyridin-3-yl-2-methylpropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,279 g, 3,98 mmol) in 17 ml Methanol wird Hydrazinhydrat (1,39 g, 1,35 ml, 27,84 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 15 Minuten in einem Mikrowellenofen (MLS ETHOS 1600) auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird verdampft. Der Rückstand wird über eine Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methylenchlorid – ethanolischem Ammoniak (100 bis 96:4) unter Bildung von 355 mg des Titelamins (55%) gereinigt.
  • Amin 4
  • 7-Azaindol (5,05 g, 43 mmol) und Eschenmoser Salz (N,N-Dimethylmethylenammoniumiodid, 8,48 g, 45 mmol) werden in 100 ml Eisessig vereinigt. Nach dem Erhitzen auf 65°C für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird mit Ethylacetat behandelt, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 3-Dimethylaminomethyl-1H-7-azaindolhydroiodid in quantitativer Ausbeute getrocknet.
  • Eine 0°C Lösung aus 3-Dimethylaminomethyl-1H-7-azaindolhydroiodid (10 g, 33 mmol) in 46 ml Methanol und 46 ml 2-Nitropropan wird nacheinander mit Methyliodid (2,15 ml, 35 mmol) und festem Natriummethoxid (3,65 g, 68 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und nach dem Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) und gesättigter, wässriger NH4Cl Lösung (100 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-1H-7-azaindol mit einer ausbeute von 92% getrocknet.
  • Eine Lösung aus 3-(2-Methyl-2nitropropyl)-1H-7-azaindol (2,3 g, 11 mmol) in 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Ethylacetat wird mit Raney Nickel (2,0 g) behandelt und das entstehende Gemisch wird mit Raney Nickel (2,0 g) behandelt und das entstehende Gemisch wird über Nacht (60°C) unter einer H2 Atmosphäre (60 psi) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, 10% 2 M NH3/Methanol in CHCl3) ergibt 1,0 g (50%) des Titelamins.
  • Amin 5
  • Eine 0°C Lösung aus 1,2-Phenylendiamin (925 mg, 8,57 mmol) in 50 ml Toluol wird mit Al(CH3)3 (2 M Lösung in Toluol, 9,6 ml, 19,2 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wird 4-Nitro-4-methylpentansäuremethylester (1,0 g, 5,71 mmol) langsam zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 95°C erhitzt und kann über Nacht bei der Temperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Der entstehende Niederschlag wird filtriert und gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird dann im Vakuum konzentriert und der rohe Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ethylacetat rückgelöst, Raney Nickel wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht (60°C) unter einer H2 Atmosphäre (60 psi) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, linearer Gradient von 0 bis 15% an 2 M NH3/Methanol in CHCl3) ergibt 515 mg (2,53 mmol, 30%) des Titelamins.
  • Amin 6
  • Eine 0°C Lösung aus Benzimidazol (3,0 g, 25,4 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 1,2 g, 30,5 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wird (S)-(–)-Propylenoxid (3,5 ml, 50,8 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch kann auch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und für 24 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit H2O gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Mesylat wird in 40 ml Dimethylfromamid gelöst und NaN3 (960 mg, 14,8 mmol) wird zugegeben. Das entstehende Gemisch wird für 5 Stunden auf 60°C erhitzt, dann in H2O (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Azid wird in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit PPh3 (2,56 g, 9,78 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) behandelt und bei 60°C für 6 Stunden behandelt, um das Azaylidzwischenprodukt zu hydrolysieren. Nach dem Kühlen bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands durch Radialchromatographie (SiO2, 2,5% Stufengradienten von 0% bis 5% 2 M NH3/MeOH in CHCl3) ergibt 527 mg (3,01 mmol, 41%) des Titelamins.
  • Amin 7
  • 4-Methyl--4-nitropentanal wird durch Kondensation von Acrolein und 2-Nitropentan gemäß einem bekannten Verfahren hergestellt (Synthesis 1986, 237). Zu einer Lösung aus 4-methyl-4-nitropentanal (8,5 g, 58,56 mmol) in Essigsäure (125 ml) wird Brom (9,12 g, 57,07 mmol) tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktion in ein Gemisch aus Wasser und Eis (250 ml) gegossen und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 10,7 g an 2-Brom-4-methyl-4-nitropentanal entfernt, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-3-benzyloxypyridin (2,7 g, 13,5 mmol) und 2-Brom-4-methyl-4-nitropentanal (3,0 g, 13,5 mmol) in Ethanol (20 ml) wird bei 100°C über Nacht erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit gesättigter, wässriger NaHCO3 Lösung behandelt. Das wässrige Gemisch wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung von 2,83 g an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin (64%) chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Ethanol 9:1).
    • Verfahren A: Zu einer Lösung an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-8-(phenylmethoxyq)imidazo[1,2-a]pyridin (1,1 g, 3,38 mmol) in Ethanol (20 ml) wird Raney-Ni (2 g) gegeben. Das Gemisch wird unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und über Nacht stark bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite entfernt und das Lösemittel wird unter verringerten Druck unter Bildung von 850 mg des Titelamins (85%) abdestilliert.
    • Verfahren B: Ein Gemisch aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-8-(phenylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin (0,46 g, 1,41 mmol) und Essigsäure (6 ml) wird auf 90°C erhitzt. Pulverisiertes Eisen (0,8 g, 14,3 mmol) in Wasser (3 ml) wird in 3 Portionen innerhalb von 45 Minuten zugegeben. Nach dem Erhitzen für weitere 2 Stunden auf 90°C werden die Feststoffe durch Filtration entfernt und mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit gesättigter, wässriger NaHCO3 Lösung (50 ml) behandelt. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Eine Chromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Ethanol 9:1) des Rückstands ergibt 113 mg des Titelamins (27%)
  • Amin 8
  • Zu einer Lösung aus 2-(4-Brom-3-oxobutyl)isoindol-1,3-dion (4,1 g, 13,85 mmol) und 2-Amino-3-benzyloxypyridin (2,75 g, 13,73 mmol) in Ethanol (20 ml) wird für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. nach 1 Stunde beginnt die gewünschte Verbindung auszufallen. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abge kühlt und der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen, nacheinander mit Ethanol und Hexan gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 5,43 g an 2-[2-(8-Phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]isoindol-1,3-dion (99%) getrocknet.
  • Ein Gemisch aus 2-[2-(8-Phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]isoindol-1,3-dion (2,9 g, 7,3 mmol) und Hydrazinhydrat (1,5 ml) in Methanol (25 ml) wird für 90 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird unter verringerten Druck unter Bildung einer weiteren Produktmenge konzentriert, die mit einer kleinen Menge an Ethanol erhitzt, filtriert und im Vakuum unter Bildung von insgesamt 1,25 g des Titelamins (64%) getrocknet.
  • Amin 9
  • 2-Amino-4-hydroxypyridin wird gemäß einem bekannten Verfahren (Org. Proced. Prep. Int., 29: 117, 1997) hergestellt und mit 2-Brom-4-methyl-4-nitropentanal (2,19 g, 19,9 mmol) umgesetzt, wie dies für Amin 7 beschrieben ist. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und der Rückstand wird mit Ethylacetat (20 ml) behandelt, erhitzt und unter Bildung von 2,79 g an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ol (60%) filtriert.
  • 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-ol (1,5 g, 6,38 mmol), Chloracetamid (1,19 g, 12,73 mmol), Kaliumcarbonat (6,4 mmol) und eine kleine Menge an Kaliumiodid in 2-Butanon (30 ml) werden über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter verringerten Druck entfernt. Der Rückstand wird auf Silicagel mit Dichlormethan/Methanol 3:1 bis 1:1 unter Bildung von 640 mg an 2-[3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yloxy]acetamid (34%) chomatographiert.
  • Die Titelverbindung (87%, 500 mg) wird aus 2-[3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-7-yloxy]acetamid (640 mg, 2,19 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Amin 10
  • 2-Amino-4-methylpyridin (2,2 g, 20,3 mmol) und 2-Brom-4-methyl-4-nitropentanal (20,3 mmol) werden umgesetzt, wie dies in Amin 7 beschrieben ist, um 3,0 g an 7-Methyl-3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin (63%) zu erhalten.
  • Die Titelverbindung (96%, 2,5 g) wird aus 7-Methyl-3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin (3,0 g, 12,9 mmol) durch das für Amin 7 in Verfahren A beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Amin 11
  • 2-Amino-5-methoxypridin (J. Med. Chem., 24: 39, 1981, 2,02 g, 16,3 mmol) und 2-Brom-4-methyl-4-nitropentanal (16,3 mmol) werden wie für Amin 7 beschrieben umgesetzt und das Produkt wird in zwei Ansätzen aus dem konzentrierten Gemisch durch zweimaliges Erhitzen mit Dichlormethan (30 ml und 10 ml) und einer Filtration ohne weitere chromatographische Reinigung unter Bildung von 1,71 g an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-6-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin (42%) isoliert.
  • Die Titelverbindung wird aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-6-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin (1,68 g, 6,74 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebene Verfahren unter Bildung des Titelamins (86%) hergestellt.
  • Amin 12
  • Das durch Trifluoressigsäureamid geschützte Amid wird durch die Kondensation von 2-(Amino-3-pyridyloxy)acetonitril (J. Gauthier et al., US 4 492 697 A , J. Gauthier & J. S. Duceppe, J. Hetcyc. Chem., 1984, 21 (4), 1081–1086) mit dem α-Bromketon, das in der Herstellung von Amin 1 beschrieben ist mit einer Ausbeute von 86% hergestellt, indem man im wesentlichen das zur Herstellung von Amin beschriebene Verfahren befolgt. Dieses Produkt wird von den Schutzgruppen befreit und mit K2CO3 hydrolysiert, wie dies im wesentlichen zur Herstellung von Amin 1 beschrieben ist, um das Titelamin mit einer Ausbeute von 63% zu erhalten, das ohne weitere chromatographische Reinigung verwendet wird.
  • Amin 13
  • Das Titelamin wird aus 5-Azaindol (M. J. Sloan & R. S. Phillips, Bioorg. Med. Chem. Lett, 1992, 2 (9), 1053–1056) hergestellt, in dem man im wesentlichen das für Amin 4 beschriebene Verfahren befolgt.
  • Amin 14
  • 2-Amino-3-brompyridin (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1999, 1505, 5,0 g, 28,9 mmol) und 2-Brom-4-methyl-4-nitropentanal (28,9 mmol) werden umgesetzt, wie dies für Amin 7 beschrieben ist, um 5,09 g an 8-Bom-3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin (59%) herzustellen.
  • Ein Gemisch aus 8-Brom-3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin 81,5 g, 5,0 mmol), Pd(PPh3)4 (0,68 g), 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung (8 ml) und Dioxan (68 ml) wird für 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach der Zugabe von Thiophen-2-borsäure (0,86 g, 7,5 mmol) wird das Gemisch über Nacht bei 80°C gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und der Rückstand wird unter Bildung von 1,52 g an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-8-(2-theinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (100%) chromatographiert (Silicagel, Dichlormethan/Ethanol 95:5).
  • Die Titelverbindung (92%, 1,26 g) wird aus 3-(2-Methyl-2-nitrophenyl)-8-(2-theinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,52 g, 5,04 mmol) durch das für Amin, Verfahren A beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Amin 15
  • 8-Brom-3-(2-methyl.2.nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g, 3,35 mmol) und 4-Trifluormethylbenzolborsäure (0,96 g, 5,05 mmol) werden gekuppelt, wie dies für Amin 14 beschrieben ist, um 1,23 g an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (100%) zu erhalten.
  • Die Titelverbindung (85%, 960 mg) wird aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,23 g, 3,38 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Amin 16
  • 8-Brom-3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g, 3,35 mmol) und 2,4-(Bistrifluormethyl)benzolborsäure (1,3 g, 5,04 mmol) werden gekuppelt, wie dies für Amin 14 beschrieben ist, um 680 mg an 8-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin (48%) zu erhalten.
  • Die Titelverbindung (79%, 510 mg) wird aus 8-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin (690 mg, 1,6 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Amin 18
  • 2-Amino-3-hydroxypyridin (1,1 g, 10,0 mmol) und 2-Brom-4-methyl-4-nitropentanal (10,0 mmol) werden umgesetzt, wie dies für Amin 7 beschrieben ist, um 1,0 g an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol (42,5%) zu erhalten.
  • 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol (1,0 g, 4,25 mmol), tert-Butylchloracetat (964 mg, 6,4 mmol), Kaliumcarbonat (590 mg, 4,27 mmol) und eine kleine Menge an Kaliumiodid in 2-Butanon (30 ml) werden umgesetzt, wie dies für Amin 9 beschrieben ist. Der Rohproduktrückstand wird auf Silicagel mit Dichlormethan/Ethanol 9:1 unter Bildung von 1,2 g an tert-Butyl[3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxy]acetat (81%) chromatographiert.
  • Die Titelverbindung (89%, 980 mg) wird aus tert-Butyl-[3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxy]acetat 81,2 g, 3,43 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Amin 19
  • Ein Gemisch aus 3-Hydroxypicolinsäureamid (10 g, 72 mmol), Ethylbromacetat (12,02 g, 72 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (10,9 g, 79,2 mmol) in 250 l an trockenem 2-Butanon wird für 20 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Salze abfiltriert und das Filtrat wird auf etwa 120 ml verringert. Nach der Zugabe von kaltem t-Butylmethylether wird der entstehende Niederschlag abfiltriert, mit kaltem t-Butylmethylether gewaschen und unter Bildung von 8,6 g an 3-(Ethoxycarbonylmethoxy)picolinamid (53%) getrocknet.
  • Zu einer Lösung aus 3-(Ethoxycarbonylmethoxy)picolinamid (5,1 g, 22,8 mmol) und Triethylamin (6,68 ml, 47,9 mmol) in 100 ml trockenem Methylenchlorid wird Trifluoressigsäureanhydrid (6,77 ml, 47,9 mmol) in 100 ml an trockenem Methylenchlorid wird Trifuoressigsäureanhydrid (6,77 ml, 47,9 mmol) tropfenweise bei Umgebungstemperatur unter Aron gegeben. Nach dem Rühren für 16 Stunden werden 100 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat bis zu einem neutralen pH gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und einer Eindampfung wird der Rückstand über Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid – ethanolischem Ammoniak (99:1 bis 95:5) unter Bildung von 2-Cyano-3-(ethoxycarbonylmethyloxy)pyridin (87%) gereinigt.
  • Zu einer Lösung aus 2-Cyano-3-(ethoxycarbonylmethoxy)pyridin (3,2 g, 15,52 mmol) in 180 ml Ethanol wird konzentrierte, wässrige HCl (2,92 ml, 35 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (1,5 g) gegeben. Nach dem Rühren für 4 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar wird das Gemisch durch Celite filtriert, mit Ethanol gewaschen und eingedampft. Das so erhaltene 2-Aminomethyl-3-(ethoxycarbonylmethoxy)pyridindihydrochlorid ist ausreichend rein und wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 3,82 g (100%).
  • Zu einer Lösung aus 2-Aminomethyl-3-(ethoxycarbonylmethoxy)pyridindihydrochlorid (610 mg, 2,155 mmol), Triethylamin (7,32 μl, 5,258 mmol), N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (596 mg, 2,892 mmol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (10 mg) in 6 ml trockenem Methylenchlorid wird β,β-Dimethyl-1,3-dioxo-2-isoindolinpropionsäure (650 mg., 2,629 mmol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wird für 24 Stunden gerührt. Der Niederschlag aus Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird über Blitzchromatographie auf Siliacgel unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methylenchlorid – ethanolischem Ammoniak (100 bis 97:3) unter Bildung von 519 mg an (2-{[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-methylbutyrylamino]-methyl}pyridin-3-yloxy)essigsäureethylester (46%) gereinigt.
  • Eine Lösung aus (2-{[3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-methylbutyrylamino]-methyl}pyridin-3-yloxy)essigsäureethylester (2,79 g, 6,349 mmol) in 100 ml reinem Phosphorylchlorid wird bei 75°C für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 g zerstoßenes Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methylenchlorid – ethanolischem Ammoniak (100 bis 96:4) unter Bildung von 1,48 g an {3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-methylpropyl]imidazo[1,5-a]pyridin-8-yloxy}essigsäureethylester (55%) gereinigt.
  • Zu einer Lösung aus {3-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-methylpropyl]imidazo[1,5-a]pyridin-8-yloxy}essigsäureethylester (1,48 g, 3,50 mmol) in 30 ml Ethanol wird Hydrazinhydrat (0,7 ml, 14 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 15 Minuten auf 80°C in einem Mikrowellenofen (MLS ETJOS 1600) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Eine Blitzchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid – ethanolischem Ammoniak (80:20) ergibt ein äquimolares Gemisch des Titelamins und des entsprechenden 2-Carbonylhydrazidbenzamids. Dieses Gemisch wird weiter mit 5 N HCl in Isopropanol für 16 Stunden bei 70°C hydrolysiert. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird mit 5 ml ethanolischem Ammoniak behandelt. Nach einer wiederholten Eindampfung ergibt eine Blitzchromatographie auf Siliacgel unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/Methylenchlorid – ethanolischem Ammoniak (100 bis 90:10) 340 mg des Titelamins (33%), das leicht mit Spuren des entsprechenden i-Propylesters kontaminiert ist.
  • Amin 20
  • 2-Aminopyridin (1,3 g, 13,8 mmol) und 2-Brom-4-methyl-4-nitropentanal (3,1 g, 13,8 mmol) werden wie für Amin 7 beschrieben unter Bildung von 2,59 g an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin (85%) umgesetzt.
  • Die Titelverbindung (96%, 990 mg) wird aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin (1,2 g, 5,47 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Amin 21
  • 8-Brom-3-(2-methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin 81,0 g, 3,35 mmol) und Thiophen-3-borsäure (0,64 g, 5,0 mmol) werden gekuppelt, wie dies für Amin 14 beschrieben ist, um 760 mg an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-8-(3-thienyl)imidazo[1,2-a]pyridin (75%) zu erhalten.
  • Die Titelverbindung wird aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-8-(3-thienyl)imidazo[1,2-a]pyridin (760 mg, 2.52 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebene Verfahren unter Bildung von 400 mg des Titelamins (58%) hergestellt.
  • Amin 22
  • Das Titelamin wird aus 5-Azaindol (M. J. Sloan & R. S. Philips, Bioorg Med. Chem Lett, 1992, 2 (9), 1053–1056) hergestellt, in dem man im wesentlichen das für Amin 4 beschriebene Verfahren befolgt.
  • Amin 23
  • 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol (1,0 g, 4,25 mmol), Chloracetamid (598 mg, 6,4 mmol), Kaliumcarbonat (885 mg, 6,4 mmol) und eine kleine Menge an Kaliumiodid in Butanon (30 ml) werden umgesetzt und das Produkt, nämlich 115 mg an 2-[3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxy]acetamid wird, wie für Amin 18 beschrieben, gereinigt (9,3%).
  • Die Titelverbindung (100%, 103 mg) wird aus 2-[3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxy]acetamid (115 mg, 0,39 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Amin 24
  • 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol (1,0 g, 4,25 mmol), 2-Chlornicotinamid (1,0 g, 6,4 mmol), Kaliumcarbonat (885 mg, 6,4 mmol) und eine kleine Menge an Kaliumiodid in 2-Butanon (30 ml) werden umgesetzt und das Produkt, nämlich 490 mg an 2-[3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxy]pyridin-3-carboxamid, wird wie für Amin 18 beschrieben gereinigt (9,3%).
  • Die Titelverbindung (100%, 450 mg) wird aus 2-[3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxy]pyridin-3-carboxamid (490 mg, 1,38 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebene Verfahren hergestellt.
  • Amin 25
  • Die Titelverbindung (99%, 1,04 g) wird aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-ol (1,2 g, 5,10 mmol) durch das für Amin 7, Verfahren A beschriebene Verfahren unter Bildung von 1,04 g des Titelamins (99%) hergestellt.
  • Borsäuren
  • Die Borsäuren 1 und 2 werden aus kommerziellen Quellen zur Verwendung erhalten, wie dies in Schema 2 beschrieben ist. Die Borsäuren sind im folgenden in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00210001
  • Arylhalogenide der Formel V
  • Arylhalogenid 1
    Figure 00220001
  • Eine Lösung des Epoxids 22 (496 mg, 1,69 mmol) und des Amins 6 (410 mg, 1,69 mmol) in trockenem Ethanol (10 ml) wird bei 110°C über Nacht erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösemittels wird der Rückstand durch Blitzchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Ethanol 95:5 bis 85:15) unter Bildung von 150 mg der Titelverbindung (17%) gereinigt. MS m/e = 538,2 (M+ + 1).
  • Beispiele
  • Repräsentatives Verfahren 1: Aminierung des Epoxids
  • Es wird ein Gläschen mit einer Lösung eines einzelnen Amins der Formel III (0,2 M Ethanol oder t-Butanol, 90 μM) und einer Lösung eines einzelnen Epoxids der Formel II (0,2 M in Dimethylsulfoxid, 80 μM) befüllt. Das Gläschen wird zugeschmolzen und für 24–48 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Methanol verdünnt und über eine Kationenaustauschersäule gegeben, wobei das basische Material mit methanolischem 1 N Ammoniak eluiert wird.
  • Repräsentatives Verfahren 2: Aminierung des Epoxids
  • Ein gerührtes Gemisch aus einem Epoxid der Formel II (1 Äquivalent) und einem Amin der Formel III (1–2 Äquivalente) in Ethanol, Methanol, n-Butanol oder t-Butanol wird bei 70–80°C für 2 bis 72 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wird unter Bildung eines rohen Öls bis zur Trockne verdampft, das wahlweise mit Methanol oder Ethanol verdünnt wird und vor einer weiteren Reinigung über eine Kationenaustauschersäule gegeben wird (Elution des Produkts als freie Base mit methanolischem 1 N Ammoniak).
  • Die Endprodukte, die durch das repräsentative Verfahren 1 oder 2 hergestellt werden, können ferner durch Blitz- oder Radialchromatographie gereinigt werden. Typische Chromatographiebedingungen umfassen: a) Die Verwendung eines variablen Gemisches aus 25:5:1 Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid und 9:1 Chloroform/Methanol, b) eines variablen Gemisches aus 90:10:1 CH2Cl2/ethanolischem NH3 Gradienten, c) Dichlormethan/6–12% Methanol, 0,15–0,35 M Ammoniak in Dichlormethangradient, d) Methylenchlorid mit einem Stufengradienten von 2 bis 8% Methanol, e) Chloroform/2,0 M Ammoniak in Methanol von einer 0–10% bis 6–20% Gradientenelution oder f) isokratisch 6–8% an 2 M Ammoniak in Methanol: 92–94% Dichlormethan.
  • Alternativ dazu können die Endprodukte auf einem mit C18 versehenen Silicagel mittels einer Umkehrphasenflüssigchromatographie (Acetonitril/Wasser mit 0,01% Chlorwasserstoffsäure oder 0,1% Trifluoressigsäure) entweder mit Massenverfolgung oder UV Verfolgung gereinigt werden. Wenn die Reinigung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer freien Base führt, kann die so hergestellte freie Base einer Salzbildung unterzogen werden, beispielsweise durch Auflösung der freien Base in CH2Cl2 oder Diethylether, Zugabe von ethanolischem 1 M HCl oder einer Lösung aus HCl in Diethylether und Verdampfung der flüchtigen Bestandteile oder wie dies im Detail später beschrieben ist.
  • Beispielsweise kann ein Hydrochloridsalz durch Auflösung der freien Base in Dichlormethan, Diethylether oder einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol und der Zugabe von ethanolischem 1 M HCl, einer Lösung aus HCl in Diethylether oder 0,5 M Ammoniumchlorid hergestellt werden. Das entstehende Gemisch kann für eine kurze Zeit rühren, beispielsweise 5 Minuten, bevor die flüchtigen Bestandteile verdampft werden und eine optionale Verteilung in Diethylether unter Bildung des Hydrochloridsalzes erfolgt.
  • Die Oxalatsalze können durch Lösen der freien Base in einer kleinen Menge an Ethylacetat, optional unter Zugabe von Methanol aus Löslichkeitsgründen hergestellt werden. Die entstehende Lösung wird mit 1 Äquivalent einer 0,5 M Lösung aus Oxalsäure in Ethylacetat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird entweder im Vakuum konzentriert oder zentrifugiert, getrennt und die Feststoffe werden unter Bildung des Oxalatsalzes getrocknet.
  • Zur Herstellung eines Succinatsalzes kann die freie Base in einer kleinen Menge an Ethylacetat oder Methanol gelöst und dann mit 1 Äquivalent an Bernsteinsäure in Methanol behandelt werden. Die entstehende Aufschlämmung wird in der minimalen Menge an Methanol gelöst und dann unter Bildung des Succinatsalzes im Vakuum konzentriert.
  • Die folgende Tabelle zeigt repräsentative Kombinationen aus Aminen und Epoxiden, die wie im repräsentativen Verfahren 1 oder 2 beschrieben, umgesetzt werden. Die Herstellung des gewünschten Produkts wird über Massenspektrumsanalyse (MSA) bestätigt. Die Daten für Emax ± Standardabweichung (SEM), die im späteren Abschnitt „Demonstration der Funktion" diskutiert werden, sind für die Verbindungen ebenfalls mitaufgenommen, wenn sie verfügbar sind. Die Emax Werte stellen das Mittel von mindestens 3 Läufen dar, falls nichts anderes angegeben ist. Tabelle 4
    Bsp. Epoxid Amin MSA Isolierte Form Emax (%) ± SEM
    1 1 1 422,2 Hydrochlorid 50,8 ± 0,4
    2 1 3 422,2 Hydrochlorid 58,6 ± 3,4
    3 1 4 422,2 Hydrochlorid 66,9 ± 2,1
    4 1 5 436,2 Hydrochlorid 50,2 ± 2,3
    5 1 6 408,2 Hydrochlorid 42,2 ± 2,5
    6 1 7 528,2 Hydrochlorid 67,8 ± 3,9
    7 1 9 495,4 Trifluoracetat 37,4 ± 5,9
    8 1 10 436,2 Hydrochlorid 90,6 ± 4,4
    9 1 11 452,2 Freie Base 66,7 ± 3,7
    10 1 12 496,2 Hydrochlorid 73,3 ± 2,0
    11 1 13 422,2 Hydrochlorid 59,0 ± 6,2
    12 1 14 504,0 Hydrochlorid 62,2 ± 7,5
    13 1 15 566,2 Hydrochlorid 53,1 ± 1,8
    14 1 16 634,0 Hydrochlorid 80,0 ± 5,7
    15 1 20 422,2 Hydrochlorid 51,2 ± 4,0
    16 1 21 504,2 Hydrochlorid 63,0 ± 0,7
    17 1 22 422,2 Hydrochlorid 59,9 ± 0,8
    18 1 23 495,4 Hydrochlorid 70,9 ± 1,0
    19 1 24 557,8 Hydrochlorid 88,4 ± 3,0
    20 2 3 405,2 Hydrochlorid 42,7 ± 2,8
    21 2 10 419,2 Hydrochlorid 62,1 ± 1,4
    22 2 11 435,2 Trifluoracetat 37,1 ± 1,7
    23 3 1 407,2 Hydrochlorid 36,7 ± 1,6
    24 3 2 379,4 Trifluoracetat 10,0 ± 0,0
    25 3 3 430,0 Hydrochlorid 53,7 ± 1,9
    26 3 4 407,2 Hydrochlorid 65,6 ± 1,8
    27 3 8 485,3 Hydrochlorid 18,3 ± 3,3
    28 3 10 421,2 Hydrochlorid 61,6 ± 0,3
    29 3 12 481,2 Hydrochlorid 51,0 ± 4,4
    30 3 14 489,2 Trifluoracetat 64,4 ± 5,8
    31 3 15 551,4 Hydrochlorid 45,2 ± 1,0
    32 3 16 619,4 Hydrochlorid 68,0 ± 5,1
    33 3 20 407,4 Hydrochlorid 42,9 ± 2,0
    34 3 21 489,2 Hydrochlorid 43,4 ± 2,0
    35 3 24 543,2 Hydrochlorid 68,0 ± 4,7
    36 3 25 423,2 Hydrochlorid 46,8 ± 5,5
    37 4 3 407,2 Hydrochlorid 25,4 ± 5,0
    38 5 3 447,0 Hydrochlorid 67,5 ± 4,3
    39 6 3 436,0 Hydrochlorid 62,9 ± 3,3
    40 5 19 549,2 Hydrochlorid 76,5 ± 2,6
  • Beispiel 41
    Figure 00240001
  • Es wird ein Gläschen mit einer Lösung des Amins 19 (0,2 M in t-Butanol, 300 μM) und einer Lösung des Epoxids 1 (0,2 M in Dimethylsulfoxid, 300 μM) befüllt. Das Gläschen wird verschlossen und für 16 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Kationenautauschersäule gegeben, wobei die Verunreinigungen durch Elution mit Methanol entfernt werden und das Produkt mit 1 N methanolischem Ammoniak eluiert wird. Unter diesen Chromatographiebedingungen wird der Produktester (etwa 66%) zur entsprechenden Säure hydrolysiert. Eine weitere Reinigung des Gemisches wird durch Blitzchromatographie auf Siliacel unter Verwendung eines Gradienten aus Methylenchlorid/ethanolischem Ammoniak (100 bis 95/5) erreicht. Die gewünschten Fraktionen werden einge dampft, in einem kleinen Volumen an Menthylenchlorid gelöst und mit einem Überschuss an 1 N ethanolischem HCl behandelt. Nach einer Verdampfung der flüchtigen Anteile werden die Hydrochloride der Titelverbindungen erhalten. MSA 495,2/524,2.
  • Beispiel 42
    Figure 00250001
  • Das Amin 19 und das Epoxid 4 werden wie oben für Beispiel 42 beschrieben unter Bildung des Gemisches der Titelverbindungen umgesetzt. MSA 503,2/532,2.
  • Beispiel 43
    Figure 00250002
  • Es wird ein Gläschen mit einer Lösung des Amins 18 (319 mg, 1 mmol) und Epoxids 3 (217 mg, 1 mmol) in 5 ml Ethanol befüllt. Das Gläschen wird verschlossen und für 16 Stunden auf 85°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung des Gemisches wird durch HPLC auf einer Hyperprep Säule C-18 unter Verwendung eines Gradienten aus Wasser/Acetonitril (9:1 bis 100% Acetonitril) erreicht, worin 0,1% Trifluoressigsäure enthalten sind. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, in einem kleinen Volumen Dichlormethan gelöst und mit überschüssiger 1 N ethanolischer HCl behandelt. Nach der Eindampfung der flüchtigen Bestandteile erhält man die Titelverbindung. MSA 481,2, Ausbeute 39,3 mg (7,6%).
  • Repräsentatives Verfahren 3: Suzuki Kupplung
  • Verfahren 3(a)
  • Eine Verbindung der Formel V (6,4 mmol) wird in 50 ml trockenem Dioxan gelöst und sorgfältig mit Argon gespült. Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin) (750 mg, 0,64 mmol) wird unter Argon zugegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt, bis das Gemisch homogen wird. Die klare Lösung wird in Aliquots von 2 ml aufgeteilt und "jedes Teströhrchen wird mit 2 Ägjuivalenten Arylborsäure und 500 Microliter an 2 M wässrigem Natriumcarbonat unter Argon befüllt. Die Teströhrchen werden verschlossen und in einem Mikrowellenofen (MLS ETHOS 1600) für 35 Minuten erhitzt und bei 100°C mit 1000 W.
  • Nach der vollständigen Umwandlung werden die Proben mit 2 ml Wasser verdünnt und mit 3 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extraktion wird mit 2 ml Dichlormethan wiederholt. Die organischen Lösungen werden gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet Das organische Filtrat wird mit vorbehandeltem Amberlyst 15 (3 bis 4 g jeweils) behandelt. (Vor der Verwendung wird Amberlyst 15 mit Dichlormethan, Ethanol und dann Dichlormethan vorgewaschen, bis das Filtrat farblos ist). Die Suspensionen werden für 30 Minuten auf einem Rundschüttler geschüttelt und filtriert. Das Amberlyst wird wiederholt mit Dichlormethan/Ethanol 1:1 (4 × 3 ml) gewaschen und dann wiederholt mit Dichlormethan/ethanolischem Ammoniak 1:1 behandelt. Schließlich wird das Harz mit ethanolischem Ammoniak über Nacht behandelt. Die alkalischen Filtrate werden gesammelt und eingedampft.
  • Verfahren 3(b)
  • Ein Gemisch aus einem Arylhalogenid der Formel V (1,2 mmol) einer Borsäure (2,4 mmol), Palladium(0)tetrakis(triphenylphosphin) (0,06 mmol) und 2 M wässrigem Natriumcarbonat (1,5 ml) in Dioxan (20 ml) wird über Nacht bei 100°C in einem verschlossenen Röhrchen erhitzt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert.
  • Die Endprodukte, die mittels Suzuki Kupplung hergestellt wurden, können durch Normalphasenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/ethanolischer Ammoniak) unter Bildung der freien Basen oder durch Umkehrphasenchromatographie (Acetonitril/0,1% Trifluoressigsäure oder 0,01% HCl in Wasser) unter Bildung des Trifluoracetats oder der Hydrochloridsalze gereinigt werden. Die als Salze entstehenden Endprodukte können auch in einem getrennten Salzbildungsschritt durch Lösen der freien Base in Ethanol oder Dichlormethan und Behandlung der Lösung mit einer Säure, beispielsweise 1 N ethanolischer HCl hergestellt werden. Die Entfernung aller flüchtigen Bestandteile unter verringertem Druck ergibt das gewünschte Salz.
  • Die Tabelle unten zeigt die repräsentativen Kombinationen der Arylhalogenide und Borsäuren, die wie oben im Repräsentativen Verfahren 3(a) oder 3(b) beschrieben, umgesetzt werden. Tabelle 4
    Beispiel Arylhalogenid Borsäure MSA Isolierte Form Emax (%) ± SEM
    44 1 1 422,2 Hydrochlorid 44,5 ± 4,1
    45 1 2 464,3 Freie Base 63,5 ± 2,4
  • Funktionsdemonstration
  • Die Gene, die kodieren für den humanen β1-adrenergen Rezeptor (Frielle et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 7920–7924, 1987), den humanen β2-adrenergen Rezeptor (Kobika et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 46–50, 1987, Emorine et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 6995–6999, 1987) und den humanen β3 adrenergen Rezeptor (Granneman et al., Molekular Pharmacology, 44(2): 264–270, 1993) werden einzeln in einen phd Expressionsvektor (Grinell et al., Bio/technology, 5: 1189–1192, 1987) subkloniert und in die DXB-11 Ovarzellinie des Chinesischen Hamsters (CHO) durch Calciumphosphatfällungsverfahren transfiziert. Die stabil transfizierten Zellen werden bis zu 95% Konfluenz in 95% Dulbeccos modifiziertem Eagles Medium (DMEM), 5% fetalem Rinderserum und 0,01% Prolin angezogen. Das Medium wird entfernt und die Zellen werden mit Phosphat-gepufferter (pH 7,4) Kochsalzlösung (ohne Magnesium und Calcium) gewaschen. Die Zellen werden dann mittels einer enzymfreien Zelldissoziationslösung (Specialty Media, Lavallette, New Jersey) abgehoben und durch Zentrifugation pelletiert.
  • Zellen aus jeder der obigen Zelllinien werden resuspendiert und zu einer Platte mit 96 Vertiefungen (20 000/Vertiefung) gegeben. Die Zellen werden bei 37°C mit repräsentativen Verbindungen der Erfindung für 20 Minuten in Puffer (Hank's Balanced Salt Solution, 10 mM HEPES, 0,1% BSA, 1 mM L-Ascorbinsäure, 0,2% Dimethylsulfoxid, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin, pH 7,4) inkubiert. Nach dem Anhalten der Inkubation mit Stoppuffer (50 mM Na-Acetat, 0,25% Triton X-100, pH 5,8) wird der c-AMP Spiegel durch den Scintillationsproximitätstest (SPA) mittels einer Modifikation des im Handel erhältlichen c-AMP Kits (Amersham, Arlington Heights, IL) mit Kaninchen anti-CAMP Antikörper (ICN Biomedicals, Aurora, Ohio) für den Kit quantifiziert.
  • Sigmodiale Dosis-Reaktionskurven aus dem Rezeptor-gekuppelten c-AMP Ganzzelltest werden an eine logische Gleichung mit 4 Parametern mittels einer nicht-linearen Regression angepasst: y = (a – d)/(1 + (Dosis/c)b + d, worin a und d Reaktionen bei 0 und der Maximaldosis sind, b der Steigungsfaktor ist und c die wie vorher beschriebene EK50 ist (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97–E102, 1978). Die EK50 wird als die Konzentration ermittelt, die 50% der maximalen Reaktion gegenüber jedem Agonisten hervorruft.
  • Isoproterenol wird in der Technik als nicht-selektiver β3 Agonist akzeptiert und wird verbreitet als Vergleichsfaktor bei der Evaluierung der Aktivität der Verbindungen verwendet. Siehe Trends in Pharm. Sci., 15: 3, 1994. Die prozentuale intrinsische Aktivität (Emax) der repräsentativen Verbindungen der Erfindung wird relativ zu Isoproterenol durch die maximale Reaktion der Verbindung dividiert durch die maximale Reaktion von Isoproterenol mal 100 ermittelt.
  • Vorhoftachykardie der Ratte in vitro
  • Männliche Ratten (250–350 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana, USA) werden durch Enthauptung getötet. Die Herzen werden entfernt und der linke und rechte Vorhof werden herausgeschnitten und mit einem Faden in Gewebebädern montiert, die 10 ml modifizierte Krebslösung enthalten. Die anfängliche Ruhespannung beträgt 1,5–2,0 g beim Start des Experiments (Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol., 320: 145, 1982). Die Gewebe können sich für etwa 30 Minuten mit starker Sauerstoffbegasung vor der Exposition gegenüber einer erfindungsgemäßen Verbindung äquilibrieren.
  • Um die Fähigkeit der Testverbindungen zu evaluieren, die Herzfrequenz zu erhöhen, werden die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung kumulativ zugegeben, wenn die Vorhoffrequenz einen stabilen Zustand aus der vorherigen Zugabe erreicht hat. Die Verbindungszugabe wird fortgesetzt, bis keine weitere Zunahme der Vorhoffrequenz mehr auftritt oder eine Konzentration von 10–4 M erreicht ist. Die Erhöhungen in Schlägen pro Minute (bpm) wird für jede Konzentration der Testverbindung durch ein BioPac System (Br. J. Pharmacol., 126: 1018–1024, 1999) gemessen.
  • Brauchbarkeit
  • Als Agonisten des β3 Rezeptors sind die Salze der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Zuständen bei Menschen und Tieren brauchbar, worin der β3 Rezeptor bekanntermaßen eine Rolle spielt.
  • Die Erkrankungen, Störungen oder Zustände, für die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, umfassen unter anderem (1) Diabetes mellitus, (2) Hyperglykämie, (3) Obesität, (4) Hyperlipidämie, (5) Hypertriglyceridämie, (6) Hypercholesterinämie, (7) Atherosklerose der koronaren, cerebrovaskulären und peripheren Arterien, (8) Bluthochdruck, (9) Störungen der Gallenblase einschließlich akuter und chronischer Cholecystitis, (10) Depression, (11) erhöhter intraokularer Druck und Glaucom, (12) unspezifisches Durchfallsyndrom, (13) hepatische Steatose [Fettdegeneration der Leber] und mit Obesität zusammenhängende Erkrankungen/Störungen wie: (14) Gastrointestinale Störungen, einschließlich Magengeschwür, Ösophagitis, Gastritis und Duodenitis (einschließlich der durch H. pylori ausgelösten), intestinale Ulcerationen (einschließlich entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proctitis) und gastrointestinale Ulcerationen, (15) irritables Darmsyndrom und andere Störungen, die eine verringerte Darmmotilität erfordern, (16) diabetische Retinopathie, (17) neuropathische Blasendysfunktion, (18) Osteoarthritis, (19) restrictive Lungenerkrankung, (20) obstruktive Schlafapnöe, (21) kongestives Herzversagen, (22) Venenstau und Hauterkrankungen, die mit einem Venenstau verwandt sind, (23) verringerte Libido (sowohl bei Männern als auch Frauen) und (24) akute und chronische Cystitis. Der Ausdruck „mit Obesität zusammenhängend" meint, dass die Symptome dieser Erkrankungen durch den vorliegenden Salzeffekt auf das Gewicht des Patienten gelindert werden.
  • Humanpatienten, die einer Obesitätsbehandlung bedürfen, sind jene mit einem Body Mass Index (BMI) > 27 oder jene mit einem BMI ≥ 25, wenn weitere Leiden vorhanden sind, beispielsweise Bluthochdruck, Schlafapnöe und/oder Oesteoarthritis. Eine Patientenpopulation die einen besonderen Behandlungsbedarf hat, sind jene mit einem BMI > 30 oder > 27 mit weiteren Leiden.
  • Humanpatienten mit einem Bedarf für eine Bluthochdruckbehandlung sind häufig übergewichtige Individuen, das heißt jene mit einem BMI ≥ 25, können aber auch ein normales Körpergewicht aufweisen (das heißt einen BMI < 25).
  • Humanpatienten mit einem Bedarf für eine Typ 2 Diabetesbehandlung sind typischerweise Individuen mit einem BMI < 25, das heißt Individuen, die nicht übergewichtig sind.
  • Formulierung
  • Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform vor der Verabreichung formuliert. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen wird der Wirkstoff (Verbindung der Formel I) gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosol (als Feststoff oder in einem flüssigem Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen.
  • Formulierung 1
  • Tabletten
    Bestandteil Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 5–500
    Cellulose, mikrokristallin 200–650
    Siliciumdioxid, pyrogen hergestellt 10–650
    Stearinsäure 5–15
  • Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepresst.
  • Formulierung 2
  • Suspensionen
    Bestandteil Menge (mg/5 ml)
    Wirkstoff 5–500 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 mg
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q. v.
    Farbstoff q. v.
    gereinigtes Wasser auf 5 ml
  • Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
  • Formulierung 3
  • Intravenöse Lösung
    Bestandteil Menge
    Wirkstoff 25 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1000 ml
  • Die Lösung der obigen Bestandteile wird einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Dosis
  • Die spezifisch verabreichte Dosis wird durch die einzelnen Umstände bestimmt, die jede Situation umgeben. Diese Umstände umfassen den Verabreichungsweg, die medizinische Vorgeschichte des Empfängers, den pathologischen Zustand oder das Symptom, das behandelt wird, die Schwere der zu behandelnden Zustände/Symptome und das Alter und Geschlecht des Empfängers. Zusätzlich ist es verständlich, dass die verabreichte therapeutische Dosis durch einen Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird.
  • Im allgemeinen beträgt eine effektive minimale Tagesdosis einer Verbindung der Formel I etwa 5, 10, 15 oder 20 mg. Typischerweise beträgt eine wirksame Maximaldosis etwa 500, 100, 60, 50 oder 40 mg. Vor allem liegt die Dosis zwischen 15 mg und 60 mg. Die exakte Dosis kann gemäß der Standardpraxis in der Medizin durch "Dosistitration" am Patienten bestimmt werden, die die anfängliche Verabreichung einer geringen Dosis der Verbindung und dann die graduelle Erhöhung der Dosis umfasst, bis der gewünschte therapeutische Effekt beobachtet wird.
  • Verabreichungsweg
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, topischem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg.
  • Kombinationstherapie
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die bei der Behandlung der Erkrankungen oder Zustände verwendet werden, für die die Verbindungen der Formel I brauchbar sind, beispielsweise die Behandlung von Obesität und/oder Typ 2 Diabetes. Solche anderen Arzneimittel können über einen Weg und in einer Menge, die hierfür herkömmlich verwendet werden, gleichzeitig oder sequenziell mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet wird, ist eine pharmazeutische Einheitsdosierungsform bevorzugt, die diese anderen Arzneimittel zusätzlich zur Verbindung der Formel I enthält. Demnach umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die, welche auch einen oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00310001
    worin m für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, n für 0, 1 oder 2 steht, A1, A2 und A3 Kohlenstoff oder Stickstoff sind, mit der Maßgabe, dass nur ein A1, A2 und A3 Stickstoff sein kann, D jeweils entweder Kohlenstoff oder Stickstoff ist, mit der Maßgabe, dass wenigstens ein D Stickstoff sein muss, D' jeweils entweder Kohlenstoff oder Stickstoff ist, mit der Maßgabe, dass nur ein D' Stickstoff sein kann, und mit der weiteren Maßgabe, dass die Gesamtzahl von D und D', die Stickstoff sind, zwei und nur zwei sein muss, Het ausgewählt ist aus Isoxazol, Thiophen oder Pyrrol, optional einfach substituiert durch Chlor, Fluor, Cyano, Methyl oder COCH3, R1 und R2 unabhängig für H, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkyl oder SO2(C1-C6-Alkyl) stehen, R3 für H oder C1-C6-Alkyl steht, R4 und R5 jeweils unabhängig an jedem Vorkommen für H oder C1-C6-Alkyl stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, ein C3-C7-Heterocyclyl bilden, R6 unabhängig an jedem Vorkommen für Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder C1-C6-Alkoxy steht, R7 für H, CO2R8, CONR8R8, CH=CHR9, CH2CH2R9, NR8R8, NR8SO2R8, O(CR10R11)pR12, O(CR10R11)qR13, SO2R8 oder SO2NR8R8 steht, das optional Phenyl oder Heterocyclyl substituiert ist, X fehlt oder für OCH2 oder SCH2 steht, p für 0, 1, 2 oder 3 steht, q für 1, 2 oder 3 steht, R8 unabhängig an jedem Vorkommen für H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl steht, oder, falls zwei Reste R8 an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, dann diese Reste R8 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Hexamethyleniminoring bilden, R9 für Cyano, CO2R14, CONR14R14, CONR14SO2R14, SO2R14, Heterocyclyl oder optional substituiertes Phenyl steht, R10 und R11 jeweils unabhängig an jedem Vorkommen für H oder C1-C6-Alkyl stehen, R12 für Wasserstoff, CO2R15, CONR15R15, SO2R15, SO2NR16R16 optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Heterocyclyl steht, die Bezeichnung optional substituiert, falls sie in Verbindung mit Phenyl oder Heterocyclyl verwendet wird, sich auf eine optionale Substitution durch ein bis drei Gruppen bezieht, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, COR17, CONR17R17, CO2R17, NR17R17, NR17COR18, NR17SO2R18, OCOR18, OCO2R17, OCONR17R17, SR17, SOR18, SO2R18 und SO2(NR17R17), worin R17 unabhängig an jedem Vorkommen für H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, und R18 unabhängig an jedem Vorkommen für C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, die Bezeichnung Heterocyclyl sich auf Substituenten bezieht, die ausgewählt sind aus 1,3-Dioxolan, 4,5-Dihydrooxazol, Furan, Imidazol, Imidazolidin, Isothiazol, Isoxazol, Morpholin, Oxadiazol, Oxazol, Oxazolidindion, Oxazolidon, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Triazol, R13 für Cyano, NR16R16, NR16SO2R16 oder OR16 steht, R14, R15 und R16 unabhängig an jedem Vorkommen für H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl stehen, oder, falls zwei Reste R14 oder zwei Reste R15 oder zwei Reste R16 an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, diese Reste R14 oder R15 oder R16 dann zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Hexamethyleniminoring bilden, oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00320001
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00320002
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon, mit der Maßgabe, dass nur ein D für Stickstoff stehen kann.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00320003
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin m für 2 steht, n für 0 oder 1 steht, A1, A2 und A3 Kohlenstoff sind, Het sich in ortho-Position zu X befindet und ausgewählt ist aus Isoxazol-3-yl oder Thien-2-yl, worin dieser Rest Thien-2-yl optional substituiert ist durch COCH3, R1, R2 und R3 für H stehen, R4 und R5 unabhängig an jedem Vorkommen für H oder Methyl stehen, das 6,5-Ringsystem an den Rest (CR4R5)2 an die Position 3 des 6,5-Ringsystems gebunden ist, R6 unabhängig an jedem Vorkommen für Methyl steht, R7 sich an der Position 6 oder 7 des 6,5-Ringsystems befindet, an das es gebunden ist und ausgewählt ist aus H, O(CH2)pR12 oder Thienyl, X für OCH2 steht, p für 0 oder 1 steht, und R12 für CONH2, Phenyl oder Pyridyl steht, das einmal durch CONH2 substituiert ist, oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus
    Figure 00330001
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00330002
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00340001
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00340002
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00340003
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Form des Hydrochloridsalzes.
  12. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutischen Träger.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung für die Behandlung von Diabetes Typ 2 oder Obesität.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes Typ 2.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Obesität.
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WO (1) WO2003044017A1 (de)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2272749T3 (es) * 2001-08-14 2007-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de indol como agonistas beta-3 adrenergicos para el tratamiento de diabetes tipo 2.
JP2005518357A (ja) * 2001-11-20 2005-06-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベータ３アドレナリンアゴニスト
ATE297925T1 (de) * 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
CN100582088C (zh) * 2003-12-23 2010-01-20 安斯泰来制药有限公司 氨基醇衍生物
EP2305352A1 (de) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-Reduktaseinhibitoren zur Behandlung von Stoffwechsel- und anthropometrischen Störungen
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
JP2008100916A (ja) * 2005-01-24 2008-05-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd インドール類およびそれを含む医薬組成物
EP1968977B1 (de) * 2005-12-27 2011-12-14 F. Hoffmann-La Roche AG Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,5-a]pyridin-Derivate
WO2007137954A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-4-ethynyl-isoxazole derivatives
WO2009000662A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-imidazole derivatives
US7902201B2 (en) 2007-12-04 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyrazine derivatives
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
AU2008333320B2 (en) 2007-12-04 2012-12-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyrazine derivatives
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US20100280019A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
KR101701533B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 아이속사졸-피리다진 유도체
CN102414206B (zh) 2009-05-05 2014-11-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 异*唑-吡啶衍生物
KR101384829B1 (ko) 2009-05-05 2014-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 이속사졸-피라졸 유도체
KR101354335B1 (ko) 2009-05-05 2014-02-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 인지 장애의 치료에 사용되는 ｇａｂａ ａ 수용체 역 작용제로서의 아이속사졸-티아졸 유도체
WO2010127978A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
NZ762985A (en) 2017-09-22 2024-03-22 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
EP3704120B1 (de) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterozyklische verbindungen als prmt5 inhibitoren
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
WO2023114844A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Imidazopyridine psychoplastogens and uses thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH624395A5 (de) 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
CA1116598A (en) 1977-07-13 1982-01-19 William T. Comer 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4314943A (en) 1977-07-13 1982-02-09 Mead Johnson & Company Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4234595A (en) 1977-07-13 1980-11-18 Mead Johnson & Company 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
JPS6010021B2 (ja) 1979-01-31 1985-03-14 田辺製薬株式会社 新規ベンジルアルコ−ル誘導体及びその製法
DE3423429A1 (de) 1984-06-26 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenoxyalkylaminopropanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3426419A1 (de) 1984-07-18 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
US4728651A (en) 1985-10-24 1988-03-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antihypertensive thieno-isoxazoles and -pyrazoles
GB8528633D0 (en) 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
NO303782B1 (no) 1994-03-23 1998-08-31 Sankyo Co Tiazolidin- og oksazolidinderivater og farmas°ytiske preparater inneholdende slike, samt deres anvendelse til fremstilling av medikamenter
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
WO1997046556A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Merck & Co., Inc. OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ID22273A (id) 1997-01-28 1999-09-23 Merck & Co Inc TIAZOL BENZENASULFONAMIDA SEBAGAI AGONIS β UNTUK PENGOBATAN DIABETES DAN OBESITAS
US6011048A (en) 1997-01-28 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity
AUPP796798A0 (en) 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
JP2003055344A (ja) 1999-01-29 2003-02-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３，７−ジ置換インドール誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2001007026A2 (en) 1999-07-22 2001-02-01 Eli Lilly And Company Improved method of treating type ii diabetes and obesity
AU1580001A (en) 1999-11-15 2001-05-30 Eli Lilly And Company Process for the preparation of aryloxy propanolamines
WO2001035947A2 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Eli Lilly And Company Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines
AU2001236471A1 (en) 2000-01-18 2001-07-31 Neurogen Corporation Imidazopyridines and related azacyclic derivatives as selective modulators of bradykinin b2 receptors
JP4988128B2 (ja) 2000-07-13 2012-08-01 イーライ リリー アンド カンパニー β３アドレナリン作動性アゴニスト
CA2421594A1 (en) 2000-11-10 2002-05-16 John Arnold Werner 3-substituted oxindole beta 3 agonists
ES2272749T3 (es) 2001-08-14 2007-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de indol como agonistas beta-3 adrenergicos para el tratamiento de diabetes tipo 2.
DE60211199T2 (de) 2001-08-14 2007-02-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
JP2005518357A (ja) * 2001-11-20 2005-06-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベータ３アドレナリンアゴニスト

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