DE102006029795A1 - Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Harnstoffderivate, die zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sind.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Harnstoff-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen, Verwendungen solcher Verbindungen als Wirksubstanz oder als Pro-Drug, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen (Wirksubstanzen und Pro-Drugs).
  • Aus den Literaturstellen Porter et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11:1907-1910 (2001) und Bankston et al., Organic Process Research & Development, 6:777-781 (2002) sind verschiedene 1,3-Biaryl-Harnstoffderivate-Derivate bekannt. Diese eigenen sich u.a. für die Behandlung verschiedener Krankheiten, insbesondere verschiedener Krebsarten.
  • Grundsätzlich besteht ein starker Bedarf nach neuen und verbesserten Wirksubstanzen, die in der Lage sind, die Proliferation von Krebszellen und somit das Wachstum neoplastischer Tumore zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z.B. septischer Schock, Allergien, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber intakten Zellen. Zusätzlich soll das Wachstum von unizellulären Organismen sowie das Wachstum von neuen, krankhaften Gefäßen in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD)) gehemmt werden.
  • Hierzu lehrt die Erfindung eine Verbindung gemäß Formel I:
    Figure 00020001
    Formel I wobei X und Y gleich oder verschieden sein können und entweder für eine Bindung oder für -O- oder -S- stehen, wobei zumindest eine der Gruppen X oder Y -O- oder -S- ist,
    wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4-, oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Pyrazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 3-Furazanyl, 2-, 3- oder 4-Quinolyl, 1-, 3- oder 4-Isoquinolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1,8-Naphthyridin-2- oder -3- oder -4-yl, und Phenyl", einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
    wobei R2 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß Formel II ist,
    Figure 00030001
    Formel II wobei Z für C oder N steht,
    wobei V und W unabhängig voneinander für eine Bindung oder für -NH- steht,
    wobei R3 eine beliebiger Rest ist,
    und Stereoisomere, Salze oder Metaboliten solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • R1 kann einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, -I, (C1-C8)-Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C1-C8)-Oxyalkyl substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  • R1 ist bevorzugt Phenyl, Quinolyl, oder 1,8-Naphthyridin-4-yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (C1-C8)-Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, substituiert. Weiterhin bevorzugt ist R1 4-Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3-(C1-C3)-Alkylphenyl, wobei für (C1-C3)-Alkyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, oder -Br halogeniertes Methyl oder Ethyl besonders bevorzugt ist.
  • R2 kann im Falle von Indoyl, Isoindolyl oder Benzoxazolyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, -I, (C1-C8)-Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C1-C8)-Oxyalkyl substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Es kann sich insbesondere um einen N-Substituenten handeln, beispielsweise N-Methyl. Im Falle des Benzoxazolyl kann es sich um einen 2-Substituenten handeln.
  • R3 kann -H, -F, -Cl, -Br, -I, eine (C1-C10)-Alkylgruppe oder (C1-C6)-Oxyalkyl sein, eine (C1-C10)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C10)-Alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, (C2-C10)-Alkenylgruppe, (C2-C10)-Alkinylgruppe, (C1-C8)-Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)-Alkenyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8)-Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8)-Alkylarylgruppe, (C2-C8)-Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8)-Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)-Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8)-Alkenylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)-Alkinylheteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit Formel II verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.
  • R3 kann insbesondere -(CO)-NH-Alkyl, oder -(CO)-O-NH-Alkyl oder -(CO)-NH-Oxyalkyl sein.
  • Die Alkylgruppen für die beschriebenen Reste können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Die genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-5 Halogenatome. Für eine teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte C1-C3-Alkylgruppe, kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe, wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.
  • Die Alkoxygruppen (= Oxyalkyl) können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2- Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C1-C5-Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
  • Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, (C1-C5)-Alkylgruppen, (C1-C5)-Alkoxygruppen, NR10R11-Gruppen, COOR12-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
  • Unter einer (C1-C8)Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Unter einer (C2-C8)Alkenyl (C3-C7)cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den mit umfaßten Heterocyclylgruppen.
  • Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt.
  • Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einem stabilen Stereoisomeren führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy oder Halogen.
  • Eine (C1-C8)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran, Furan, Thiophen, 1H- und 4H-Pyrazol, 1H- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, 1H- und 4H-Imidazol, Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.
  • Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl-, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Dihydrophthalazinonyl-Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridinyl-. Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl- oder die Isochromenonylgruppe sein.
  • Eine (C1-C8)Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C1-C8)Alkylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C1-C8)-Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Eine (C2-C8)Alkenylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C2-C8)-Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.
  • Das in R2 gegebenenfalls enthaltene Strukturelement der Formel II
    Figure 00090001
    Formel II kann derartig mit Y verknüpft sein, dass V ortho-, meta-, oder para-ständig zu Y steht.
  • Das in R2 gegebenenfalls enthaltene Strukturelement -V-O-W- (siehe Formel II) kann eine der folgenden Bedeutungen haben:
    -O-,
    -NH-C-,
    -O-NH-, oder
    -NH-O-NH-.
  • Bevorzugt steht das Strukturelement -V-O-W- für -O-, -NH-C-, oder -O-NH-. Ganz besonders bevorzugt steht das Strukturelement -V-O-W- für -O-.
  • Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    N-[4-Bromo-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Chloro-3-(methyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Chloro-3-(perfluorethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-oxymethyl-carbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Chloro-3-(methyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Chloro-3-(ethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-ethylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-trifluoromethyl-carbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
    N-[4-Chloro-3-(methyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-trifluoromethylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide,
  • Andere Verbindungen der Erfindung können analog hergestellt werden durch Einsatz von Edukten, bei welchen die Reste R1 bis R3 definitionsgemäß modifiziert sind.
  • Die Erfindung lehrt des weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfstoffe und/oder Trägerstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion bzw. Infundierung in ein Zielorgan, zur Injektion (z.B. i.v., i.m., intrakapsulär oder intralumbal), zur Applikation in Zahntaschen (Raum zwischen Zahnwurzel und Zahnfleisch) und/oder zur Inhalation hergerichtet ist. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Ca++, CaCl+, Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium, bzw. Cl-, Br-, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.v., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Auch ist es möglich, den Wirkstoff in vorzugsweise biologisch abbaubaren Nanokapseln zu verkapseln, beispielsweise zur Herstellung einer Zubereitung zur Inhalation. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
  • Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat, oder Natriumcarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
  • Physiologisch verträgliche Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Milchsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, p-Toluolsulfon-säure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. NaOH, KOH, Mg(OH)2, Diethanolamin, Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wie CaCl2, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca2+, Na+, Cl-, SO4 2- oder Kombinationen hieraus. Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.
  • Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß durch die Einführung zumindest eines -O- für eine der Gruppen X oder Y eine verbesserte Wirksamkeit erhalten wird, da Verbindungen mit
    Figure 00130001
    einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden und andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht.
  • Erfindungsgemäße Substanzen wirken bzw. hemmen zudem auf zwei Kinase Klassen. Dies umfasst einerseits die Hemmung der Signalübermittelung an Blutgefäßzellen (Antiangiogenetikum), worin Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, wie VEGFR, PDGFR, KIT und FLT-3, involviert sind. Andererseits umfasst dies die Hemmung der Tumor-Profliferation, worin Serin/Threonin-Kinasen, wie RAF/MEK/ERK-Signalweg, beispielsweise c-Raf, B-Raf oder A-Raf, involviert sind.
  • Die Erfindung lehrt weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z.B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf-/Nackenkrebs(HNSCC), Nierenkrebs(RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.
  • Im Rahmen der Erfindung sind diverse weitere Ausführungsformen möglich. So kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene, unter die vorstehende Formel I fallende Verbindungen enthalten.
  • Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i.e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen gemischt und in eine geeignete Darreichungsform gebracht wird.
  • Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 bis 1000 mg, bevorzugt 1 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, betragen.
  • Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
  • Möglich ist auch eine Kombination eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Aminooxyacetat (AOA, NH2-O-CH2-COOH oder dessen Salze oder Ester, beispielsweise Cl -C10 Alkyl- oder Hydroxyalkylester). AOA ist insbesondere auf kleine Tumore (< 0,1 bis 1 cm) wirksam bzw. verhindert deren Bildung, insbesondere die Metastasenbildung, während erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere gegen die großen Tumore wirksam ist. Grund hierfür sind die unterschiedlichen Stoffwechsel in kleinen bzw. großen Tumoren. Die vorstehenden Ausführungen zu Kombinationen gelten analog.
  • Im Folgenden werden Synthesebeispiele sowie biologische Wirksamkeiten für erfindungsgemäße Verbindungen angegeben. Folgend ist zunächst das grundsätzlich Syntheseschema dargestellt.
  • Figure 00170001
  • Synthesen
  • Synthese von 4-Chloropyridine-2-carbonyl chloride Hydrochloride (1377.3) Reaktion:
    Figure 00180001
  • Ansatz 1377.3-2:
  • Thionylchlorid (89 ml, 5 eq.) wird unter Argonatmosphäre auf 40°C erhitzt und mit trockenem DMF (3 ml) versetzt. Picolinsäure (30 g, 243,7 mmol) wird in kleinen Portionen zugegeben (jeweils abreagieren lassen). Beim Zugeben entsteht zunächst eine grüne Färbung, die beim Lösen in eine dunkelrote Farbe umschlägt. Nach einer Stunde Rühren bei 40°C wird die Temperatur auf 72°C angehoben und über Nacht gerührt (Gasentwicklung!, Färbung nach dunkelviolett). Die entstandene orangefarbene Suspension wird mit trockenem Toluol (250 ml) versetzt und im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt. Diese Prozedur wird zweimal wiederholt und schließlich bis zur Trockne eingeengt. Man erhält eine dunkelbraune Flüssigkeit, die allmählich auskristallisiert. 1377.3-2 wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Synthese von (4-Chloro(2-pyridyl))-N-methylcarboxamide (1377.4) Reaktion:
    Figure 00190001
  • Ansatz 1377.4-3:
  • Methylamin (2M in THF) und trockenes Methanol werden unter einer Argonatmosphäre im Eisbad auf 0°C gekühlt. Anschließend tropft man langsam 1377.3, 14 g, 65.9 mmol) zu. Nach 3 h Rühren bei 0°C wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 200 ml Ethylacetat aufgenommen, mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung über Flash-Kieselgel (PE/EE 2:1) und Trocknung im Hochvakuum erhält man 1377.4-3 (10,45 g, 93%) als eine hellbraune Flüssigkeit. Synthese von (4-(4-Aminophenoxy(2-pyridyl))-N-methylcarboxamide (1377.14) Reaktion:
    Figure 00200001
  • Ansatz 1377.14-1:
  • 4-Hydroxyanilin (2,62 g, 24 mmol) wird unter einer Argonatmosphäre in 50 ml trockenem DMF gelöst, auf 0°C gekühlt und Kalium-tert-butoxid (2,78 g, 24,8 mmol) zugesetzt (Lösung färbt sich dunkelbraun). Nach 2 h Rühren bei RT wird 1377.4 (4,09 g, 24 mmol) und Kaliumcarbonat (1,79 g, 13 mmol) zugegeben auf 80°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 400 ml Ethylacetat gegeben und mit 400 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 400 ml Ethylacetat nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen viermal mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 1377.14-1 als braunen Feststoff (5 g, 85%). Synthese von Ethyl-4-Bromo-(3-trifluormethyl)phenoxyacetohydroxamat (1377.13) Reaktion:
    Figure 00210001
  • Ansatz 1377.13-1:
  • Ethylacetohydroxamat (EH-671.2-2, 3,85 g, 37,3 mmol) wird in 40 ml absolutem DMF gelöst und bei 0°C KtOBu (EH-671.2-2, 4,61 g, 41,1 mmol) zugegeben. Nach 30 min. Rühren bei R.T. wird 2-Bromo-5-fluorotrifluormethylbenzol (10 g, 41,2 mmol) zugesetzt und anschließend weitere 2 h bei 80°C gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 300 ml Wasser versetzt, 2 × mit je 200 ml Ethylacetat (EH-86.7-28) extrahiert, mit 200 ml ges. NaCl gewaschen, über Natriumsulfat (EH-93.8-10) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung über Flash-Kieselgel (Tol/PE 2:1) erhält man 1377.13-1 (12,08 g, 90%). Synthese von 4-Bromo-(3-trifluormethyl)phenoxyamin (1377.15) Reaktion:
    Figure 00220001
  • Ansatz 1377.15-1:
  • Ethyl-4-Bromo-(3-trifluormethyl)phenoxy-acetohydroxamat (1377.13, 12,08 g, 37 mmol) wird in Dioxan (60 ml) gelöst und mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Mit Hilfe einer Spritze wird eine 60% ige Perchlorsäure (15 ml) langsam zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und nach 1 h Rühren bei RT gibt man das Reaktionsgemisch auf 1200 ml Eiswasser und neutralisiert mit einer 40% igen Natriumhydroxid-Lösung.
  • Die wässrige Phase wird 2 × mit je 1000 ml Ethylacetat extrahiert, mit 800 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1377.13-1 (8,7 g, 92%) als dunkelbraune Flüssigkeit. Synthese von N-[4-Bromo-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-(2-(N-methyl-carbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide (1377.0) Reaktion:
    Figure 00230001
  • Ansatz 1377.0-2:
  • 4-Bromo-(3-trifluormethyl)phenoxyamin (1377.15, 2,1 g, 8,20 mmol) und [4-(4-Aminophenoxy(2-pyridyl))-N-methylcarboxamide (1377.14, 2 g, 8,22 mmol) werden zusammen unter einer Argonatmosphäre in 80 ml Pyridin gelöst. Anschließend tropft man mit Hilfe einer Spritze langsam Phosgen (20% in Toluol, 4,3 ml) zu und rührt für 2 h bei RT. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, auf Kieselgel gezogen und über Flash-Kieselgel (EE) chromatographiert. Erneute Chromatographie (PE/EE 1:1), Gefriertrocknung aus Dioxan und 48 h Trocknung bei 65°C im HV ergibt 1377.0-2.1 als amorphes Pulver (0,9 g, 21%). Synthese von N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-(2-(N-methyl-carbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide
    Figure 00240001
  • Ein Syntheseweg zu N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methyl-carbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide ist, anstelle des 2-Bromo-5-fluorobenzotrifluorids das ebenfalls literaturbekannte 2-Chloro-5-fluorobenzotrifluorid als Startmaterial zu verwenden. Die weitere Vorgehensweise entspricht dann dem wie oben ausführlich ausgeführtem Verfahren der Bromoverbindung. Das 2-Chloro-5-fluorobenzotrifluorid kann man im übrigen ausgehend von 2-Nitro-5-fluorobenzotrifluorid (z.B. käuflich von Aldrich, Acros), wie in der Literaturstelle US 4,469,893 beschrieben, mit einem Dampfphasenreaktor herstellen. Retrosynthese:
    Figure 00250001
  • Die Herstellung von 2-Chloro-5-fluorobenzotrifluorid ist des Weiteren in den folgenden Literaturstellen beschrieben:
    • A novel, base-induced fragmentation of Hantzsch-type 4-aryl-1,4-dihydropyridines. McInally, Thomas; Tinker, Alan C. Dep. Med. Chem., Fisons plc, Res. Dev. Lab., Loughborough/Leicestershire, UK. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1988),(7), 1837-44. CODEN: JCPRB4 ISSN: 0300-922X. Journal written in English. CAN 109:230744 AN 1988:630744 CAPLUS
    • Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nitrodiphenyl ethers. Eur. Pat. Appl. (1986), 21 pp. CODEN: EPXXDW EP 173349 A1 19860305 CAN 105:42472 AN 1986:442472 CAPLUS
    • Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nitrodiphenyl ethers. U.S. (1984), 5 pp. CODEN: USXXAM US 4469893 A 19840904 CAN 101:210733 AN 1984:610733 CAPLUS
    • Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nuclear chlorinated aromatic compounds. U.S. (1984), 7 pp. CODEN: USXXAM US 4470930 A 19840911 CAN 101:210711 AN 1984:610711 CAPLUS
    • Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nuclear chlorinated compounds. Eur. Pat. Appl. (1985), 26 pp. CODEN: EPXXDW EP 159388 A2 19851030 CAN 104:168090 AN 1986:168090 CAPLUS
    • Igura, Katsuyata; Nagasaki, Fumihiko. 2,5-Dihalo-3-trifluoromethylaniline. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1986), 6 pp. CODEN: JKXXAF JP 61083146 A2 19860426 Showa. CAN 105:208595 AN 1986:608595 CAPLUS
    • Baxter, Andrew John Gilby; Dixon, John; Gould, Kenneth John; McInally, Thomas; Tinker, Alan Charles. Pharmaceutically active dihydropyridines. Eur. Pat. Appl. (1984), 111 pp. CODEN: EPXXDW EP 125803 A2 19841121 CAN 102:203874 AN 1985:203874 CAPLUS
  • Analytische Ergebnisse für 1377.0
    • Smp.: Electrothermal IA 9200
    • IR: Bio-Rad FTS 3000MX (KBr)
    • 1H-NMR: Bruker Avance 400 (400 MHz, dmso-d6)
    • 13C-NMR: Bruker Avance 400 (100.6 MHz, dmso-d6)
  • In den 1 bis 12 sind analytische Daten zu dem Substanzen dargestellt. Es zeigen:
    • 1. 1H-NMR-Spektrum von 1377.4
    • 2. 1H-NMR-Spektrum von 1377.13
    • 3. 1H-NMR-Spektrum von 1377.14
    • 4. 1H-NMR-Spektrum von 1377.15
    • 5. 1H-NMR-Spektrum von 1377.0-1.1
    • 6. 13C-NMR-Spektrum von 1377.0-1.1
    • 7. HMQC-Spektrum von 1377.0-1.1
    • 8. IR-Spektrum von 1377.0-1.1
    • 9. Analytical Data Sheets von 1377.0-1.1 (9a und 9b)
    • 10. 1H-NMR-Spektrum von 1377.0-2.1
    • 11. IR-Spektrum von 1377.0-2.1
    • 12. Analytical Data Sheet von 1377.0-2.1
  • 3. Biologische Untersuchungen
  • Mit der vorstehend synthetisierten erfindungsgemäßen Substanz 1377.0 (entsprechend N-[4-Bromo-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methyl-carbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide) wurde ein XTT-Test auf mitochondriale Aktivität lebender Zellen durchgeführt. Hierbei wird das gelbe Tetrazoliumsalz XTT (Natrium 3''-[1-(phenylaminocarbonyl)3,4-tetrazolium]-bis (methoxy-6-nitro) benzolsulfonsäure) durch metabolisch aktive Zellen in orange farbenes Formazan umgewandelt (Abspaltung des Tetrazolium-Ringes des XTT). Die Bioreduktion des XTT wird durch den Zusatz von PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiert. Die Farbintensität korreliert mit den mitochondrialen Dehydrogenase-Aktivitäten und der Anzahl lebender Zellen. Die Quantifizierung der Farbintensität erfolgt spektralphotometrisch mit Hilfe eines ELISA Readers.
  • Bei der Etablierung des Verfahrens wurde für jede Zelllinien die optimale Ausgangszellzahl pro Well für eine ideale Messung der optischen Dichte ermittelt. Zusätzlich wurden für jede Zelllinie Korrelationskurven zwischen der OD und der zugrundliegenden Zellzahl erstellt. Weiterhin wurde für jede Zelllinie der optimale Zeitpunkt der Substanzzugabe und der Kultivierungszeit ermittelt.
  • In Abhängigkeit von der Zelllinie werden zum Zweitpunkt t0 zwischen 500 und 5000 Zellen in 100 μl Nährmedium pro Well einer 96-Well-Platte auspassagiert. Es werden 50 μl Substanz bzw. in den Kontrolle 50 μl Lösungsmittel zugesetzt. Nach 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) bzw. nach 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-V1) Kultivierungstagen im Brutschrank wurden 75 μl der frisch vorbereiteten XTT-Lösung (1 mg/ml XTT, 0.383 mg/ml PMS: im Verhältnis 1:50) zugesetzt. Nach einer Inkubationszeit von 3 h im Brutschrank bei 37°C wurden die ODs im ELISA Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm (Referenz-Wellenlänge 620 nm) gemessen. Zum Messverfahren wird ergänzend auf die Literaturstelle Scudiero, D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833 verwiesen. Die Ergebnisse sind in den 13 und 14 dargestellt. Bei den beiden Zelllinien handelt es sich um humane Brustkrebs-Zelllinien.

Claims (14)

  1. Stereoisomere, Salze und Metaboliten von Verbindungen gemäß Formel I:
    Figure 00300001
    Formel I wobei x und Y gleich oder verschieden sein können und entweder für eine Bindung oder für -O- oder -S- stehen, wobei zumindest eine der Gruppen x oder Y -O- oder -S- ist, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4-, oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3- Pyrazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 3-Furazanyl, 2-, 3- oder 4-Quinolyl, 1-, 3- oder 4-Isoquinolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1,8-Naphthyridin-2- oder -3- oder -4-yl, und Phenyl", einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R2 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß Formel II ist,
    Figure 00310001
    Formel II wobei Z für C oder N steht, wobei V und W unabhängig voneinander für eine Bindung oder für -NH- steht, wobei R3 eine beliebiger Rest ist, und Stereoisomere, Salze oder Metaboliten solcher Verbindungen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, -I, (C1-C8)-Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C1-C8)-Oxyalkyl substituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 Phenyl, Quinolyl, oder 1,8-Naphthyridin-4-yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (C1-C8)-Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 4-Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3-(C1-C3)-Alkylphenyl ist, wobei für (C1-C3)-Alkyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, oder -Br halogeniertes Methyl oder Ethyl bevorzugt ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 im Falle von Indoyl, Isoindolyl oder Benzoxazolyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, -I, (C1-C8)-Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C1-C8)-Oxyalkyl substituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 -H, -F, -Cl, -Br, -I, eine (C1-C10)-Alkylgruppe oder (C1-C6)-Oxyalkyl ist, eine (C1-C10)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C1-C10)-Alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, (C2-C10)-Alkenylgruppe, (C2-C10)-Alkinylgruppe, (C1-C8)-Alkyl (C3-C7)cycloalkylgruppe, (C2-C8)-Alkenyl(C3-C7)cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C1-C8)-Alkylheterocyclylgruppe, (C2-C8)-Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C1-C8)-Alkylarylgruppe, (C2-C8)-Alkenylarylgruppe, oder (C2-C8)-Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (C1-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C1-C8)-Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C2-C8)-Alkenylheteroarylgruppe, eine (C2-C8)-Alkinylheteroaryigruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit Formel II verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R3 -(CO)-NH-Alkyl, oder -(CO)-O-NH-Alkyl oder -(CO)-NH-Oxyalkyl ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R1 Phenyl, Quinolyl, oder 1,8-Naphthyridin-4-yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (C1-C8)-Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder 4-Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3-(C1-C3)-Alkylphenyl, wobei R2 5-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 6-Benzoxazolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß Formel II ist, wobei Z für N steht und R3 -(CO)-NH-Alkyl, oder -(CO)-O-NH-Alkyl oder -(CO)-NH-Oxyalkyl ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, nämlich N-[4-Bromo-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Chloro-3-(methyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Chloro-3-(perfluorethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-oxymethyl-carbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Chloro-3-(methyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Chloro-3-(ethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-methylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-ethylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-trifluoromethyl-carbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide, N-[4-Chloro-3-(methyl)phenyloxy]-({4-[2-(N-trifluoromethylcarbamoyl)(4-pyridyloxy)]phenyl}amino)-carboxamide.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie optional physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung oder zur Hemmung des Wachstums neuer krankhafter Gefäße in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD)).
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z.B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf-/Nackenkrebs (HNSCC), Nierenkrebs(RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)".
  13. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 oder 12, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in physiologisch wirksamer Dosis mit zumindest einem Träger und/oder Hilfsstoff gemischt und in eine galenische Darreichungsform gebracht wird.
  14. Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, welche mit einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z.B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf-/Nackenkrebs (HNSCC), Nierenkrebs(RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)", wobei einer Person, welche die Prophylaxe oder Behandlung benötigt, eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 dargereicht wird.
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