MXPA00006233A - Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas. - Google Patents

Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.

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MXPA00006233A
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MX
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urea
tert
butyl
substituted
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MXPA00006233A
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Jacques Dumas
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Bayer Ag
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Abstract

Esta invencion se refiere al uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocina, diferentes del cancer y enfermedades mediadas por enzimas proteoliticas, diferentes del cancer, y las composiciones farmaceuticas para el uso en tal terapia.

Description

INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA CINASA p38 UTILIZANDO UREAS HETEROCÍCLICAS SUSTITUIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por la citocina y enfermedades mediadas por enzimas proteoli ticas , y a las composiciones farmacéuticas para el uso en tal terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Dos clases de moléculas efectoras que son criticas para la progresión de la artritis reumatoide son las citocinas pro-inflamatorias y las proteasas degradadoras de tejidos. Recientemente, se describió una familia de cinasas que es instrumental en el control de la transcripción y la traducción de los genes estructurales que codifican para estas moléculas efectoras. La familia de la proteína activada por mitógeno (MAP) cinasa está constituida de una serie de cinasas de serina/treonina dirigidas a la prolina, estructuralmente relacionadas, las cuales son activadas ya sea por factores del crecimiento (tales como EGF) y esteres de forbol (ERK), o por IL-1, TNFa o la tensión o estrés (p38, JNK) . Las cinasas MAP son responsables para la activación de una amplia variedad de factores de la transcripción y proteínas involucradas en el control transcripcional de la producción de citocina. Un par de novedosas cinasas de proteína involucradas en la regulación de la síntesis de la citocina, fue recientemente descrito por un grupo de SmithKIine Beecham (Lee et al., Na t ure 1994, 372, 739) . Estas enzimas fueron aisladas con base en su afinidad para enlazarse a una clase de compuestos, llamados CSAIDSs (fármacos antiinflamatorios supresores de la citocina) por SKB. Los CSAIDs, piridinil-imidazoles biciclicos, han mostrado tener actividad inhibitoria de la citocina tanto ín vi tro como i n vi vo . Las enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteína 1 y 2 de enlace a CSAID) han sido clonadas y expresadas. Un homólogo murino para CSBP-2, p38, ha sido también reportado (Han et al., Sci ence 1994, 265, 808) . Estudios previos sugirieron que los CSAIDs funcionan al interferir con los eventos traduccionales del ARNm durante la biosíntesis de la citocina. La inhibición de p38 ha mostrado que inhibe la producción de citocina (por ejemplo, TNFa, IL-1, IL-6, IL-8) y la producción de enzimas proteolíticas (por ejemplo MMP-1, MMP-3) in vitro y/o in vivo. Estudios clínicos han ligado la producción de TNFa y/o la señalización a un número de enfermedades incluyendo la artritis reumatoide (Maini, J. Royal Coil. Physicians London 1996, 30, 344) . Además, los niveles excesivos de TNFa han estado implicados en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras , incluyendo la fiebre reumática aguda (Yegin et al, Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici et al., J. Clin. Endocrinol . Metabol . 1997, 82, 29), osteoporosis post-menopáusica (Pacifici et al., J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), sepsis (Blackwell et al., Br. J. Anaesth, 1996, 77, 110), sepsis por bacterias gram-negativas (Debets et al., Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al., Nature 1987, 330, 662; Girardin et al., New England J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler et al., Science 1985, 229, 869; Ash enasi et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Saha et al., J. Immunol . 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol . Med.
Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anón. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades inflamatorias del intestino (Stokkers et al., J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) incluyendo enfermedad de Crohn (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al., Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerativa (Masuda et al., J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), reacciones tipo Jarisch-Herxheimer (Fekade et al., New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (A rani et al., Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (Roten et al. , Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al, Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan et al., Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al., Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades respiratorias alérgicas (Cásale et al., Am . J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart et al., J. Immunol . 1996, 156, 1540; Vanhee et al., Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), neumoconiosis de trabajadores del carbón (Borm et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), daño alveolar (Horinouchi et al., Am. J. Respir. Cell Mol.
Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia hepática (Gantner et al., J. Pharmacol . Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad del hígado durante la inflamación aguda (Kim et al., J. Biol. Chem. ' 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica severa (Bird et al, Ann Intern. Med. 1990, 112, 917), malaria (Grau et al., Immunol . Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al., Parasitol . Today 1996, 12, 290) incluyendo malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann et al., Infect. Immunit . 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al., Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM; Stephens et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881), insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al., Int. J. Cardiol . 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356) , daño después de enfermedad cardiaca (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), aterosclerosis (Paru s et al., J. Pathol. 1996, 179, A46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al., Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al., Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama et al., J. Neurol. 1996, 243, 457), daño cerebral (Cannon et al., Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al., Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Maraño et al., Surg.
Gynecol Obstetr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple (M.S.; Coyle Adv. Neuroimmunol . 1996, 6, 143; Matusevicius et al., J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) incluyendo desmielinación y pérdida ' de oligodendrocitos en esclerosis múltiple (Brosnan et al., Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (Muc ierzgon et al., J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), malignidades linfoides (Levy et al., Crit. Rev. Immunol . 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et al., Gut 1992, 33, 1126) incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda (McKay et al., Br. J. Surg. 1996, 83, 919), sanado de herida deteriorado en inflamación infecciosa y cáncer (Buck et al., Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásticos (Raza et al., Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al., Am. J.
Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrosis intestinal (Sun et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers . Austr. J. Dermatol . 1996, 37, S4), daño por radiación (REdlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705), y toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales tales como 0KT3 (Brod et al., Neurology 1996, 46, 1633). Los niveles de TNFa han estado también relacionados a reacciones huésped versus injerto (Piguet et al., Immunol . Ser. 1992, 56, 409) incluyendo daño por reperfusión isquémica (Colletti et al., J. Clin. _r.nve.st. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjerto incluyendo aquellos del riñon (Maury et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado (I agawa et al., Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Bolling et al., Transplantation 1992, 53, 283), y piel (Stevens et al., Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjerto pulmonar (Grossman et al., Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) incluyendo rechazo de aloinjerto pulmonar crónico (bronquitis destructiva; LoCicero et al., J. Thorac . Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como complicaciones debidas a reemplazo total de la cadera (Cirino et al., Life Sci. 1996, 59, 86). TNFa ha estado también ligado a enfermedades infecciosas (revisar: Beutler et al., Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) incluyendo tuberculosis (Rook et al., Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), infección por Helicobacter pylori durante la úlcera péptica (Beales et al., Gastroenterology 1997, 112, 136) , enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al., Biochem.
Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de la toxina similar a Shiga resultante de la infección por E. coli (Harel et al., ". Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por Staphylococcus (Fischer et al., J. Immunol . 1990, 144, 4663), infección meningocócica ( aage et al., Lancet 1987, 355; Ossege et al., J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones por Borrelia burgdorferi (Brandt et al., Infect. Immunol . 1990, 58, 983), por Treponema pallidum (Chamberlin et al., Infect. Immunol . 1989, 57, 2872), por citomegalovirus (CMV; Geist et al., A . J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), por el virus de la influenza (Beutler et al., Clin. Res. 1986, 34, 491a), por el virus Sendai (Goldfield et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1989, 87, 1490), virus de la encefalomielitis de Theiler (Sierra et al., Immunology 1993, 78, 399), y el virus de inmunodeficiencia humana (HIV; Poli., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1990, 87, 782; Vyakaram et al., AIDS 1990, 4, 21; Badley et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 55) . Debido a que la inhibición de p38 conduce a inhibición de la producción de TNFa, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente listadas. Se piensa que un número de enfermedades son mediadas por la actividad en exceso o no deseada de la metaloproteasa destructora de matriz (MMP) o por un mal balance en la proporción de los MMPs a los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs) . Éstas incluyen osteoartritis (Woessner et al., J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide (Mullins et al., Biochim. Biophys . Acta 1983, 695, 117; Woolley et al., Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al., Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams et al., Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), metástasis tumoral (Reich et al., Cáncer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al., Proc. Nati. Acad. Sci. , EÜA 1986, 83, 9413), enfermedades periodontales (Overall et al., J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), ulceración corneal (Burns et al., Invest. Opthalmol . Vis. Sci., 1989, 30, 1569), proteinuria (Baricos et al., Biochem. J., 1988, 254, 609), trombosis coronaria por ruptura de placa aterosclerótica (Henney et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 1991, 88, 8154), enfermedad aórtica aneurismal (Vine et al., Clin. Sci., 1991, 81, 233), control del nacimiento (Woessner et al., Steroids 1989, 54, 491), epidermolisis distrofóbica bulosa (Kronberger et al., J. Inves t . Derma tol . , 1982, 79, 208), pérdida degenerativa del cartílago después de daño traumático a las articulaciones, osteopenias mediadas por la actividad de MMP, enfermedad de la articulación temporo-mandibular , y enfermedades de desmielinación del sistema nervioso (Chantry et al., ". Neuroch em . , 1988, 50, 688) . Debido a que la inhibición de p38 conduce a la inhibición de la producción de MMP, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente listadas. Los inhibidores de p38 son activos en modelos animales de la producción de TNFa, incluyendo un modelo de lipopolisacárido murino (LPS) de la producción de TNFa. Los inhibidores de p38 son activos en un número de modelos animales estándares de enfermedades inflamatorias, incluyendo el edema inducido por el carragenano en la pata de la rata, edema inducido por el ácido araquidónico en la pata de la rata, peritonitis inducida por ácido araquidónico en el ratón, resorción ósea prolongada de rata fetal, artritis inducida por colágeno de tipo II murino, y artritis inducida por adyuvante de Fruend en la rata. De este modo, los inhibidores de p38 será útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por una o más de las citocinas y/o enzimas proteolíticas anteriormente mencionadas. La necesidad para nuevas terapias es especialmente importante en el caso de enfermedades artríticas. El efecto de discapacitación primaria de la osteoporosis, la artritis reumatoide y la artritis séptica, es la pérdida progresiva del cartílago articular y por lo tanto de la función normal de las coyunturas . Ningún agente farmacéutico comercial es capaz de prevenir o retardar esta pérdida del cartílago, aunque los fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) han sido administrados para controlar el dolor y la hinchazón. El resultado final de estas enfermedades es la pérdida total de la función de la articulación, que es únicamente tratable por cirugía de reemplazo de la articulación. Los inhibidores de p38 alinearán o revertirán la progresión de la pérdida de cartílago e impedirán o retardarán la intervención quirúrgica. Varias patentes han aparecido reclamando los poliarilimidazoles y/o los compuestos que contienen poliarilimidazoles como inhibidores de p38 (por ejemplo, Lee et al. WO 95/07922; Ada s et al. WO 95/02591; Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451) . Se ha reportado que el complejo de los arilimidazoles a la forma férrica del citocromo P450cam (Harris et al. Mol . Eng . 1995, 5, 143, y referencias en ésta), provocan el interés de que estos compuestos pueden mostrar toxicidad relacionada a la estructura (Howard-Martin et al. Toxi col . Pa th ol . 1987, 15, 369) . Por lo tanto, permanece una necesidad para inhibidores mejorados de p38.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos, en general descritos como arilureas, incluyendo análogos de arilo y de heteroarilo, los cuales inhiben los eventos mediados por p38 y de este modo inhiben la producción de citocinas (tales como TNFa, IL-1 e IL-8) y enzimas proteolíticas (tales como MMP-1 y MMP-3) . La invención también proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por citocina, en humanos o en mamíferos, en donde la citocina es una cuya producción es afectada por p38. Los ejemplos de tales citocinas incluyen, pero no están limitados a TNFa, IL-1 e IL-8. La invención también proporciona un método para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por la proteasa en humanos o mamíferos, en donde la proteasa es una cuya producción es afectada por p38. Los ejemplos de tales proteasas incluyen, pero no están limitados a colagenasa (MMP-1) y estromelisina (MMP-3) . En consecuencia, estos compuestos son agentes terapéuticos útiles para tales enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras agudas y crónicas, como la artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, reacciones tipo Jarisch-Herxheimer , asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedades respiratorias alérgicas, silicosis, neumoconiosis de los trabajadores del carbón, daño alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad del hígado durante la inflamación aguda, hepatitis alcohólica severa, malaria incluyendo malaria por Pl a smodi um fal ciparum y malaria cerebral, diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) , insuficiencia cardiaca congestiva, daño después de enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, daño al cerebro, esclerosis múltiple incluyendo desmielinación y pérdida oligodendpocitos en esclerosis múltiple, cáncer avanzado, malignidades linfoides, metástasis tumoral, pancreatitis, incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda, sanado deteriorado de las heridas en infección, inflamación y cáncer, enfermedades periodontales, ulceración corneal, proteinuria, síndromes mielodisplás ticos , lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis del intestino, psoriasis, daño por radiación, toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3, reacciones huésped versus injerto incluyendo daño por reperfusión isquémica y rechazos a los aloinjertos incluyendo rechazos a los aloinjertos de riñon, hígado, corazón, y piel, rechazo al aloinjerto pulmonar incluyendo rechazo al aloinjerto pulmonar crónico (bronquitis obliterat iva) así como complicaciones debidas al reemplazo total de la cadera, y enfermedades infecciosas incluyendo tuberculosis, infección por Heli coba c t er pyl ori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanos oma cruzi , efectos de la toxina similar a Shiga resultante de la infección por E . coli , efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por Staphyl ococcus, infección meningocócica,- e infecciones por Borreli a burgdorferi , Treponema pal l i dum , citomegalovirus, virus de la influenza, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . En consecuencia, la presente invención está dirigida a un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por una o más citocinas o enzimas proteolíticas producidas y/o activadas por un proceso mediado por p38, que comprende la administración de un compuesto de la fórmula I.
O A-NH-C-NH-B I en donde B es en general una porción arilo o heteroarilo no sustituida o sustituida, hasta tricíclica, con hasta 30 átomos de carbono, con al menos una estructura aromática de 5 o de 6 miembros que contiene 0 a 4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. A es una porción heteroarilo discutida con más detalle más adelante.
La porción arilo y heteroarilo de B puede contener estructuras cíclicas separadas y puede incluir una combinación de las estructuras de arilo, heteroarilo y cicloalquilo. Los sustituyentes para estas porciones arilo y heteroarilo pueden variar ampliamente e incluyen halógeno, hidrógeno, hidrosulfuro, ciano, nitro, aminas y diversas porciones basadas en carbono, incluyendo aquellas que contienen uno o más de azufre, nitrógeno, oxígeno y/o halógeno y se discuten más particularmente más adelante . Las porciones arilo y heteroarilo adecuadas para B de la fórmula I incluyen, pero no están limitadas a estructuras de anillo aromático que contienen 4 a 30 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, al menos uno de los cuales es un anillo aromático de 5 a 6 miembros. Uno o más de estos anillos puede tener 1 a 4 átomos de carbono reemplazados por oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Los ejemplos de estructuras de anillo aromático adecuados incluyen fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, quinolina, isoquinolina, ftalimidinilo y combinaciones de los mismos, tales como éter difenílico ( feniloxifenilo) , tioéter difenílico ( fenil tiofenilo ) , amina difenílica ( fenilaminofenilo) , éter fenilpiridiní lico (piridiniloxifenilo) , piridinilmetilfenilo, tioéter de fenilpiridinilo (piridiniltiofenilo) , éter de fenilbenzotiazolilo (benzotiazoliloxifenilo) , tioéter de fenilbenzotiazolilo (benzotiazoliltiofenilo) , éter de fenilpirimidinilo, tioéter de fenilquinolina, éter de fenilnaftilo, éter de piridinilnaftilo, tioéter de piridinilnaftilo, y fenilftalimidilmetilo . Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no están limitados a anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillo que contienen 1 a 3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en los cuales uno o más, por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono en uno o más de los anillos puede ser reemplazado por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo típicamente tiene 3 a 7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4- triazinilo , 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1 , 2 , 3- triazol-1- , -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo , 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 3, 4- t iadiazol-3-o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzot ienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-l, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo , o adicionalmente fenilo opcionalmente sustituido, 2-o 3-tienilo, 1 , 3 , -tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo, etc. Por ejemplo, B puede ser 4-metil-fenilo , 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, l-metil-3-pirrilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-1, 2, 4-tiadiazol-2-ilo. Los grupos alquilo adecuados y las porciones alquilo de los grupos, por ejemplo, alcoxi, etc. a todo lo largo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena lineal y ramificada tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, etc. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a las estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo tales que, por ejemplo, "cicloalquilo de 4 átomos de carbono" incluye los grupos ciclopropilo sustituidos con metilo, así como los grupos ciclobutilo. El término "cicloalquilo" también incluye los grupos heterocíclicos saturados. Los halógenos adecuados incluyen flúor, cloro, bromo y/o yodo, siendo posibles desde una hasta la persus titución (por ejemplo, todos los átomos de hidrógeno sobre el grupo están reemplazados por átomos de halógeno) , siendo también posible la sustitución mixta de los tipos de átomos de halógeno sobre una porción dada. Como se indicó anteriormente, estos sistemas de anillo pueden estar no sustituidos o sustituidos con sustituyentes tales como halógeno hasta la per-halosustitución. Otros sustituyentes adecuados para las porciones de B incluyen alquilo, alcoxi, carboxilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxilo y amina. Estos otros sustituyentes, en general denominados como X y X' en la presente, incluyen -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C (O) OR5' , -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido e -Y-Ar. Donde un sustituyente, X o X' , es un grupo sustituido, éste está preferentemente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5' , -N02, -NR5C(0)R5', -NR5C(0)OR5' y halógeno hasta la per-halosustitución.
Las porciones R y R son seleccionadas preferentemente de manera independiente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido. El grupo Y de enlace es preferentemente -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2-m, -C(O)-, -NR5C (0)NR5R5', -NR5C (O) -C (O) NR- -CH (OH) -, (CH5 .0- (CHS „S-, - (CH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R5) (CH2)m-, donde m = 1-3, y Xa es halógeno. La porción Ar es preferentemente una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0 a 4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está no sustituido o sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución y opcionalmente sustituido con Zn?, en donde ni es 0 a 3. Cada sustituyente Z es preferentemente seleccionado independientemente del grupo' que consiste de -CN, -C02R5, =0, -C(0)NR5R5', -C (0) -NR5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5' , -NR5C (0) OR5' , -C(0)R5, -NR°C (0) R- S02R- -S02NR3R- alquilo de 1 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cícloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido y alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido. Si Z es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5', -NR5C ( 0) OR5' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono. Las porciones arilo y heteroarilo de B de la fórmula I se seleccionan preferentemente del grupo que consiste de las cuales están no sustituidas o sustituidas con halógeno, hasta la per-halosus titución . X es como se define anteriormente y n=0-3. Las porciones arilo y heteroarilo de B son más preferentemente de la fórmula II.
X» -Q- (¥ Q'- Znl II en donde Y se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -Cxa2, -CXaH-, -CH20- y -0CH2- y Xa es halógeno. Q es una estructura aromática de- seis miembros que contiene 0 a 2 átomos de nitrógeno, sustituida o no sustituida con halógeno, hasta la per-halosustitución y Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0 a 4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, no sustituido o sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución. X, Z, n y ni son como se definen anteriormente y s = 0 ó 1. En las modalidades preferidas, Q es fenilo o piridinilo no sustituido o sustituido con halógeno, hasta la per-halosustitución y Q1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, no sustituido o sustituido con halógeno, hasta la per-halosustitución, o -Y-Q1 es ftali idinilo no sustituido o no sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución. Z y X son preferentemente seleccionados independientemente del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y R7 es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 pueden- estar sustituidos con halógeno o hasta la per-halosustitución . La porción heteroarilo A de la fórmula I se selecciona preferentemente del grupo que consiste de: El sustituyente R1 se selecciona preferentemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alquilarilo de 7 a 24 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, hetero de 1 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido y alcarilo de 1 a 24 átomos de carbono hasta per-halosustituido. El sustituyente R2 se selecciona preferentemente del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0)R4, -C02R4, -C(0)NR3R3', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido, y alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido. Donde R2 es un grupo sustituido, éste está sustituido preferentemente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R4, -C (O) -NR3R3', -N02, -OR4, -SR4, y halógeno hasta la per-halosustitución. R3 y R3' se seleccionan preferentemente independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -OR4, -SR4, -NR4R4' , -C(0)R4, -C02R4, -C(0)NR4R4', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustrtuido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido. R4 y R4' se seleccionan independientemente de manera preferida del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido, y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido. Ra es preferentemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido.
Rb es preferentemente hidrógeno o halógeno. Rc es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido o se combina 'con R1 y los átomos de carbono del anillo a los cuales están unidos R1 y Rc para formar un anillo de cicloalquilo, de arilo o heteroarilo de 5 o de 6 miembros, con 0 a 2 miembros seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre . Las pirazolilureas preferidas incluyen aquellas en donde B es 2, 3-diclorofenilo o de la fórmula II anterior, en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S-, -CH2 o -SCH2, X es CF3, Z es OH, Cl O -NHC (O) -CpH2p +? , en donde p = 2-4, S = 0 ó 1- n = 0 ó l y nl = 0 ó l. Las pirazolilureas particularmente preferidas incluyen: N- (3- ter-butil-5-pirazolil ) -N' - (4- (2, 3-diclorofenil ) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3- (4-piridinil ) tiofenil ) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil) etil fenil) urea; N- (3- ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil) oxi fenil) urea; N- (3- ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3- ter-butil- 5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil) metilfenil ) urea; N- ( l-metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil ) urea; N- ( 1-meti 1-3-ter-buti 1-5-pirazol il) -N' - (4-( 4-hidroxifenil ) tiofenil) urea; N- (l-metil-3- ter-but il-5-pirazolil) -N' - (4-( 4-et ilaminocarbonilfenil ) oxifenil) urea; N- (l-metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4-( 4 - isobutilaminocarbonil fenil ) tiofenil) urea; N- (1-meti 1-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- I (4-piridinil) tiofenil) urea; N- ( 1-meti 1-3-ter-buti 1-5-pirazol il) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (l-metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4-(4-piridinil) tio-3- (trifluorometil ) -fenil) urea; N- ( 1-meti 1-3 -ter-buti 1-5-pirazolil) -N' - (4- ( 4-piridinil ) oxifenil ) urea; N- (1-meti 1-3-ter-buti 1-5-pirazolil) -N' - (4-( (4-piridinil) metiltio) -fenil) urea; N-(l-(2,2,2-trifluoroetil) -3-ter-but i 1-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- (1- (2-hidroxietil) -3-ter-but il-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- ( 1 -etoxicarbonilmetil- 3 -ter-buti 1-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- ( 1- (2-cianoetil ) -3-ter-butil-5-pirazolil) - N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- (1- ( 3-hidroxi fenil ) metil-3-ter-but il-5-pirazolil) -N'- (2, 3 -dicloro fenil ) urea; N- (l-ciclohexil-3-ter-butil-5-pirazolil) -n' -(4-(4-piridinil) metilfenil ) urea; N- (l-metil-3-fenil-5-pirazolil) -N'-(3-(4-(2- etilcarbamoil ) piridil) tiofenil) urea; N- (1 -metil-3- ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4-(4-piridil) tiofenil) urea; N- (l-metil-3-ter-buti 1-5-pirazolil) -N' - (3- (4 -piridil) tiofenil) urea; N- ( 1-met il-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3-trifluorometil-4- ( 4-piridiltio ) fenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3- (4-piridil ) oxifenil) urea; y N- (3- ter-but il-5-pirazolil ) -N' - (4- (4-piridil) oxifenil) urea. Las 5, 3-isoxazolilureas preferidas en donde B es de la fórmula II anterior, en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S-, -CH2, X es CF3, Z es OH, CF3 o -OCpH2p+?, en donde p = 2-6, o -C(0) -NH-CH3/ s = 1, n = 0 ó 1, y n es 0 ó 1. Las 5, 3-isoxazolilureas particularmente preferidas incluyen: N- ( 5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-hidroxifenil) oxifenil) urea; N- ( 5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (4-isopropoxifenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-isobutoxifenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-pentiloxifenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-metilaminocarbonilfenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil ) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (3- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti1-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil ) -N' - (4- (4-piridinil ) metilfenil ) urea ; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) tio-3- (trifluorometil) fenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (3- (3-metil-4-piridinil) tiofenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (3- ( 3-meti 1- 4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-3 -isoxazolil) -N' - (4- ( 3-meti 1-4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (3-metil-4-piridinil ) tiofenil ) urea; N- (5-ter-butil-3- isoxazolil) -N'-(4-(4-(2-meti Icarbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(3-(4-(2-meti Icarbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(4-(2-carbamoil) piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(3-(4-(2-carbamoil) piridil) oxifenil) urea; N- (5- ter-butil- 3- isoxazolil) -N' - (3- ( (4-piridil) fluorometil ) fenil ) urea; y N- (5-ter-butil-3-isoxazolil ) -N' - (3- ( (4-piridil ) oxo etil ) fenil) urea. Las 3, 5-isoxazolilureas preferidas incluyen aquellas en donde B es 2, 3-diclorofenil o de la fórmula II anterior, en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo, piridinilo o benzotiazolilo, Y es -O-, -S-, -NH- o CH2, Z es Cl, -CH3- o -OCH3, s = 0 ó 1, n = 0 y ni es 0 ó 1. Las 3 , 5-isoxazolilureas particularmente preferidas incluyen: N- (3-isopropil-5-isoxazolil) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- (3- ter-butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-metoxifenil) aminofenil) urea; N- (3-ter-butil- 5- isoxazolil) -N' - (4- (4-metoxi fenil ) oxifenil) urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil ) oxifenil ) urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) metil fenil) urea; N- (3- ( 1, 1 -dimeti Ipropil ) -5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) metilfenil ) urea; N- (3- ( 1 , 1 -dimeti lpropi 1 ) -5-isoxazolil) -N' -(3- (4 -piridinil) tiofenil) urea; N- (3- ( 1 , 1 -dimeti lpropil ) -5-isoxazolil) -N' - (4- (2-benzotiazolil) oxifenil) urea; N- ( 3- ( 1 -metil- 1-etilpropil ) -5-isoxazolil) -N'- (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (3- ( 1-meti 1-1 -eti lpropil) -5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) metilfenil) urea; N- (3 -ciclobuti 1-5- isoxazolil) -N' - (4- (4-piridil) oxifenil) urea; N- (3-ter-butil-5- isoxazolil) -N' - (4- (4-piridil) tiofenil) urea; N- (3- (1 -metil- 1-et ilprop- 1-il) -5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridil) oxifenil) urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridil ) metilfenil ) urea; y N- (3-ter-buti 1-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-metoxi fenil ) aminofenil ) urea . Las tienilureas, furilureas y tiadiazolilureas preferidas incluyen aquellas en donde B es 2, 3-diclorofenilo de la fórmula II anterior, en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH2-, Z = CH3, OH, Cl, -0-C2H4 o -OC3H7, s = 0 ó l, n = 0 nl = 0 ó l. Las tienilureas preferidas incluyen: N- (2 -bromo- 5-ter-butil- 3- tienil) -N'-(4-metilfenil ) urea; N- (5-ter-buti 1-3- ti enil) -N' - (2, 3-diclorofenil ) urea ; N- (5- ter-buti 1-3- tienil) -N' - (4- (4-hidroxifenil ) oxifenil) urea; N- (5- ter-butil- 3-tienil) -N' - (4- (4-etoxi fenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-3 -tienil) -N' - (4- (4-isopropoxifenil ) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-3- ti enil) -N' - (4- (3-piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-3-tienil) -N' - (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5- ter-buti 1-3-tienil) -N' - (4- (4-piridinil ) tiofenil ) urea; y N- (5- ter-buti 1-3 -tienil) -N' - (4- (4-piridinil) metilfenil ) urea .
La invención también se refiere a los compuestos que están dentro del alcance de la fórmula general I descrita anteriormente y más específicamente incluyen compuestos de las fórmulas: b) en donde R6 es -0- CH2-f enilo, -NH-C (O) -O-t-butilo, -O-n-pentilo, -O-n-butilo, -C (O) -N (CH3) 2 , -0-CH2CH (CH3) _ o -O-n-propilo . en donde R1 es -CH2-t-butilo ; en donde R2 es -CH2-CF3, -C2H4-OH, -CH2- ( 3-HOC6H4 ) , -CH.;C (O) NH3, -CH2C (O) OC2H5/ -C2H4CN, o e) f) g) y h) Los compuestos preferidos también incluyen los siguientes tiadiazoles y tiofenos: N- (5-ter-butil-2- (l-tia-3, 4-diazolil) ) -N' - (4- (4 -piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-2- (l-tia-3, 4-diazolil) ) -N' - ( 3- ( 4-piridil ) tiofenil ) urea; N- (5-ter-buti1-2- (l-tia-3, 4-diazolil) ) -N' - (3- (4-metoxifenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-2- (l-tia-3, 4-diazolil) ) -N' - ( 3- ( 4-metilfenil )oxifenil)urea; N- (5-ter-buti1-3-tienil) -N' - (4- (4-piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-3-tienil) -N' - (4- (4-piridil) tiofenil) urea; N- (5-ter-butil- 3-tienil) -N' - (4- (4-piridil ) metilfenil ) urea; N- (5-ter-buti1-3-tienil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- (5-ter-buti1-3-tienil) -N' - (4- (4-hidroxifenil) oxi fenil) urea; N- (5-ter-buti1-3-tienil) ) -N' - (4- (4-metoxifenil) oxifenil) urea; - N- ( 5-ter-butil-3-tienil) )-N'-(4-(4-etoxi feni 1 ) oxifenil ) urea; y N- (5-ter-buti1-3-tienil) ) - ' - (4- (4-isopropoxifenil) oxifenil) urea. La presente invención está también dirigida a las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica e incluyen las sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacetico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales acidas de bases inorgánicas, tales como las sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo, Lí+ , Na* o K+ ) , cationes alcalinotérreos (por ejemplo, Mg+2, Ca+ 2 o Ba+ 2), el catión de amonio, así como las sales de ácido de las bases orgánicas, incluyendo el amonio sustituido alifático y aromático, y los cationes de amonio cuaternarios tales como aquellos que surgen de la protonación o peralquilación de la trietilamina, N, N-dietilamina, N, N-diciciohexilamina, piridina, N, N-dimetilaminopiridina ( DMAP ) , 1,4-diazabiciclo[2,2, 2]octano (DABCO) , 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN) 1,8-diazabiciclo [5.4.0 ] undec-7-eno (DBU) . Un número de los compuestos de la Fórmula I poseen carbonos asimétricos y pueden por lo tanto existir en las formas racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de las mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas son bien conocidos por una persona de experiencia -en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa aislada, de los compuestos descritos en la Fórmula I que poseen actividad inhibitoria de la cinasa de p38.
Métodos Preparativos Generales Los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados mediante el uso de reacciones químicas conocidas y procedimientos conocidos, algunos de los materiales iniciales que son comercialmente disponibles. No obstante, los siguientes métodos generales de preparación son presentados para ayudar a una persona experta en la técnica a sintetizar los inhibidores, con ejemplos particulares más detallados que son presentados en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo. Las aminas heterocíclicas pueden ser utilizadas utilizando metodología conocida (Katritzky et al. Compreh ensi ve He terocycli c Ch emi s try, 3a Ed.; John Wiley: New York (1985) ) . Por ejemplo, los 3-sustituidos-5-aminoisoxazoles (3) son disponibles por la reacción de hidroxilamina con una a-cianocetona (2), como se muestra en el Esquema 1. La cianocetona 2, a su vez, está disponible a partir de la reacción del " ion acetamidato con un derivado de acilo apropiado, tal como un éster, un haluro de ácido, o un anhídrido de ácido. La reacción de una cianocetona con hidrazina (R =H una hidrazina onosustituida, proporciona el 3-sus tituido- o 1,3-disustituido-5-aminopirazol (5) . Los pirazoles no sustituidos en N-l (R2=H) pueden ser acilados en N-l, por ejemplo utilizando dicarbonato de di-ter-butilo, para dar el pirazol 7. De manera similar, la reacción del nitrilo 8 con el éster de a-tioacetato da el 5-susti tuido-3-amino-2-tiofencarboxilato (9, Ishizaki et al. Patente Japonesa JP-6025221) . La descarboxilación del éster 9 puede ser lograda mediante la protección de la amina, por ejemplo como el carbamato de ter-butoxi (BOC) (10), seguido por la saponificación y tratamiento con ácido. Cuando se utiliza protección con BOC, la descarboxilación puede ser acompañada por la desprotección dando la sal de 3-tiofenamonio sustituida 11. Alternativamente, la sal de amonio 11 puede ser directamente generada a través de la saponificación del éster 9 seguida por el tratamiento con ácido.
Esquema de Reacción I Métodos Generales Se'lectos para la Síntesis de Amina Heterocíclica CH3CN Las anilinas sustituidas pueden ser generadas utilizando métodos estándares (March. Advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: New York (1985) . Larock. Comprehensive O'rganic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Como se muestra en el Esquema de Reacción II las arilaminas son comúnmente sintetizadas mediante reducción de los nitroarilos utilizando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd, o Pt, y H2 o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno, o un borohidruro (Rylander. Hídrogenation Methods; Academic Press: Londres, Reino Unido (1985) ) . Los nitroarilos pueden también ser directamente reducidos utilizando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH4 ( Seyden-Penne . Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers; New York (1991)), o utilizando un metal de valencia cero, tal como Fe, Sn o Ca, frecuentemente en medios ácidos. Existen muchos métodos para la síntesis de los nitroarilos (March. Advanced Organic Chemistry, 3a Ed.; John Wiley: New York (1985) . Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
Esquema de Reacción II. Reducción de los Nitroarilos a Arilaminas H_/catalizador (por ejemplo Ni, Pd, Pt) ArN02 "H" ArNH2 (por ejemplo Fe, Sn, Ca) Los nitroarilos son comúnmente formados mediante la nitración electrofílica aromática utilizando HN03, o una fuente alternativa de N02+ . Los nitroarilos pueden ser además elaborados antes de la reducción. De este modo, los nitroarilos sustituidos con HNO, Ar-H ArN02 grupos salientes potenciales (por ejemplo F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución en el tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ejemplificado en el Esquema de Reacción III) o fenóxido. Los nitroarilos pueden también sufrir reacciones de acoplamiento tipo Ullman (Esquema de Reacción III).
Esquema de Reacción III. Sustitución Nucleofílica Aromática Selecta Utilizando Nitroarilos 14 Como se muestra en el Esquema de Reacción IV, la formación de urea puede involucrar la reacción de un isocianato de heteroarilo (17) con una arilamina (16) . El isocianato de heteroarilo puede ser sintetizado a partir de una heteroarilamina mediante tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis ( triclorometilo) (trifosgeno), o N, N' -carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede también ser derivado de un ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido mediante acomodo tipo Curtius. De este modo, la reacción del derivado de ácido 21 con una fuente de azida, seguida por el reacomodo proporciona el isocianato. El ácido carboxílico (22) correspondiente puede también ser sujeto a reacomodos tipo Curtius utilizando la azida de difenilfosforilo (DPPA) o un reactivo similar. Puede también ser generada una urea a partir de la reacción de un isocianato de arilo (20) con una amina heterocíclica.
Esquema de Reacción IV, Métodos Selectos de Formación de Urea (Het = heterociclo) Het-NH2 16 H2N-Ar 19 21 22 23 24 Los esteres carboxílicos l-amino-2-heterocíclicos (ejemplificados con el tiofeno 9, Esquema de Reacción V) , pueden ser convertidos a un anhídrido parecido al isatoico (25) a través de saponificación, seguida por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno. La reacción del anhídrido 25 con una arilamina puede generar el ácido 26 que puede espontáneamente descarboxilarse, o puede ser aislado. Si se aisla, la descarboxilación del ácido 26 puede ser inducida después del calentamiento.
Esquema de Reacción V. Formación de Urea Vía los Anhídridos Similares a Isatoico H2N-Ar Finalmente, las ureas pueden ser además manipuladas utilizando métodos familiares para aquellos expertos en la técnica.
La invención también incluye las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de esta invención como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador fisiológicamente aceptable. Los compuestos pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente, mediante inhalación o rocío, sublingualmente, o rectalmente o vaginalmente en formulaciones de dosis unitaria. El término "administración por inyección" incluye las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, así como el uso de las técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o administración transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones pretendidas para el uso oral pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier método adecuado conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de diluyentes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones gratas al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o éstas pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y con esto proporcionar una acción sostenida en un periodo de tiempo más prolongado. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede también ser empleado. Estos compuestos pueden también ser preparados en forma sólida, rápidamente liberada. Las formulaciones para el uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas pueden también ser utilizadas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden también ser fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán . Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes humectantes, tal como sucrosa o sacarina . Los polvos y granulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o de humectación, un agentes suspensor y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Los compuestos pueden también estar en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo, suspensiones aceitosas que pueden ser formuladas mediante suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de cacahuate, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos descritos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar preparaciones orales gratas al paladar. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo de frijol de soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes y saborizantes.
Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos pueden también ser administrados en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y por lo tanto se fundirá en el recto o en la vagina para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la invención pueden ser también administrados transdérmicamente utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications" ; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 3 marzo 1994) . Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula I en un solvente volátil adecuado, que contiene opcionalmente agentes mejoradores de la penetración, puede ser combinada con aditivos adicionales conocidos por aquellos expertos en la materia, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante puede ser formulada siguiendo los procedimientos conocidos en formas de dosis. Además, en el tratamiento con agentes emulsificantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula I puede ser formulada en una loción o bálsamo . Los solventes adecuados para el procesamiento de sistemas de administración transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, esteres de ácido carboxílico inferior tales como acetato de etilo, éteres - polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciciohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano . Los solventes adecuados pueden también incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, esteres de ácido carboxílico inferior, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados. Los materiales aumentadores de la penetración, adecuados para el sistema de administración transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos tales como etanol, propilenglicol, o alcohol bencílico, alcoholes grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados tales como ácido esteárico, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono tales como los esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terbutilo o monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de. hasta 24 átomos de carbono tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Los materiales aumentadores de la penetración, adicionales, incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil-isosorbide y éter monoetílico de dietilenglicol. Las formulaciones aumentadoras de la penetración, adecuadas, pueden también incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono, ácidos grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres. Los materiales de enlace adecuados para los sistemas de administración transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros en bloque, copolímeros de estirenbutadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos pueden también ser utilizados como componentes de matriz. Los aditivos adicionales, tales como resinas viscosas o aceites pueden ser agregados para incrementar la viscosidad de la matriz. Para todos los regímenes de uso descritos en la presente para los compuestos de la Fórmula' I, el régimen de dosis diaria oral será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. La dosis diaria para la administración por inyección, incluyendo las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de las técnicas de infusión serán preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis rectal diaria será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis vaginal diaria será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis tópica diaria será preferentemente de 0.1 a 200 mg, administrados entre una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferentemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 a 200 mg/Kg. El régimen de dosis diaria por inhalación será preferentemente de 0.01 a 10 mg/Kg de peso corporal total. Podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales son considerados rutinariamente cuando se administra terapéuticamente. Será también comprendido, no obstante, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones con fármacos, y la severidad de la condición que sufre terapia . Será también apreciado además por una persona experta en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, por ejemplo, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada para un número definido de días, puede ser evaluada por aquellos expertos en la técnica utilizando el curso convencional de pruebas de tratamiento . La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante, son incorporadas por referencia en la presente, incluyendo la solicitud provisional Caso del Abogado No. Bayer 11V1, presentada el 22 de diciembre de 1997, como SN 08/995,750, y fue convertida el 22 de diciembre de 1998. Los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no se pretende ni deben ser considerados como limitantes de la invención, de ningún modo .
EJEMPLOS Todas las reacciones fueron realizadas en cristalería secada con flama o secada en horno bajo una presión positiva de argón anhidro o nitrógeno anhidro, y se agitaron magnéticamente a no ser que se indique de otro modo. Los líquidos y soluciones sensibles fueron transferidos por medio de jeringa o cánula, e introducidos dentro de los recipientes de reacción a través de septos de caucho. A no ser que se establezca de otro modo, el término "concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio tipo Buchi aproximadamente a 15 mmHg .
Todas las temperaturas son reportadas sin corregir en grados Celsius (°C) . A no ser que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes están en peso. Se utilizaron reactivos y solventes de grado comercial sin purificación adicional. La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre placas de 250 µm de gel de sílice 60A F-254 reforzadas con vidrio, pre-recubiertas, Whatman®. La visualización de las placas se efectuó mediante una o más de las siguientes técnicas: a) iluminación con ultravioleta, b) exposición a vapor de yodo, c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol, seguido por calentamiento, d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguida por calentamiento, y/o e) inmersión de la placa en una solución de etanol ácido de 2,4-dinitrofenilhidrazina, seguido por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía instantánea) se realizó utilizando un gel de sílice de malla 230-400 EM Science®. Los puntos de fusión (pf) fueron determinados utilizando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automático Mettier FP66 y están sin corregir. Los espectros de infrarrojo de transformación de Fourier fueron obtenidos utilizando un espectrofotómetro Mattson 4020 de la Serie Galaxy. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones (aH) fueron medidos utilizando un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) ya sea con Me4Si (d 0.00) o solvente protonado residual (CHC13 d 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 2.49) como estándar. Los espectros de RMN de carbono (13C) fueron medidos con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con solvente (CDC13 d 77.0; MeOD-d3; d 49.0; DMSO-dó d 39.5) como estándar. Los espectros de masa (MS) de baja resolución y espectros de masa de alta resolución (HRMS) fueron ya sea obtenidos como espectros de masa de impacto de electrones (El) o como espectros de masa de bombardeo rápido de átomos (FAB) . Los espectros de masa de impacto de electrones (El-MS) fueron obtenidos con un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A equipado con una Sonda de Ionización Química de Desorción Vacumetrics para introducción de la muestra. La fuente de iones fue mantenida a 250°C. La ionización por impacto de electrones se realizó con energía de electrones de 70 eV y una corriente de trampa de 300 µA. Los espectros de masa de iones secundarios líquido-cesio (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo atómico rápido se obtuvo utilizando un ¿ espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masa de ionización química (CI-MS), fueron obtenidos utilizando un aparato Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano como el gas reactivo (IxlO-4 torr hasta 2.5xl0-4 torr) . La sonda de ionización química de desorción de inserción directa (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) fue elevada gradualmente desde 0 hasta 1.5 amperios en 10 segundos y se mantuvo a 10 amperios hasta que todas las trazas de la muestra desaparecieron (aproximadamente 1-2 minutos) . Los espectros fueron explorados desde 50 hasta 800 amu a 2 segundos por exploración. Los espectros de masa de electro-rocío HPLC (HPLC ES-MS) fueron obtenidos utilizando un aparato Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C18, y un espectrómetro de masa de trampa de iones Finmgan LCQ con ionización de electro-rocío. Los espectros fueron explorados de 120 a 800 amu utilizando un tiempo de iones variables de acuerdo al número de iones en la fuente. Los espectros de masa selectivos de iones-cro atrografía de gas (GC-MS) fueron obtenidos con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metilsí licona HP-1 (recubrimiento de 0.3 mM; 25 na x 0.2 mm) y un Detector Selectivo de Masa Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV) . Los análisis elementales fueron conducidos por Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Todas las ureas mostraron espectros de RMN, LRMS y análisis elemental o HRMS consistentes con las estructuras asignadas .
Lista de Abreviaturas y Acrónimos: AcOH ácido acético anh anhidro BOC ter-butoxicarbonilo conc concentrado desc descomposición DMPU 1, 3-dimetil-3, 4,5, 6- tetrahidro-2 (1H) piri idinona DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido DPPA azida de difenilfosforilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 éter dietílico Et3N trietilamina m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH metanol pet . ether éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60°C) THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético T f trifluorometansulfonilo "A. Métodos Generales de Sintesis de las Aminas Heterocíclicas A2. Síntesis General de 5-amino-3-alquilisoxazoles Paso 1. 3-oxo-4-metilpentanonitrilo : Una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 10.3 g, 258 mmol) en 52 ml de benceno se calentó a 80°C por 15 minutos, luego se agregó gota a gota una solución de acetonitrilo (13.5 ml, 258 mmol) en 52 ml de benceno vía un embudo de adición seguido por una solución de isobutirato de etilo (15 g, 129 mmol) en 52 ml de benceno. La mezcla de reacción se calentó toda la noche, luego se enfrió con un baño de agua con hielo, y se apagó mediante la adición de 50 ml de 2-propanol seguido por 50 ml de agua vía el embudo de adición. La capa orgánica se separó y se apartó. Se agregaron 100 ml de EtOAc a la capa acuosa y la mezcla resultante se acidificó aproximadamente a pH 1 (HCl conc.) con agitación. La capa acuosa resultante se extrajo con 2 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron con la capa orgánica original, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío para dar la a-cianocetona como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. 5-amino-3-isopropilisoxazol : El clorhidrato de hidroxilamina (10.3 g, 148 mmol) se agregó lentamente a una solución enfriada con hielo de hidróxido de sodio (25.9 g, 645 mmol) en 73 ml de agua y la solución resultante se vació dentro de una solución de 3-oxo-4-metilpentanonitrilo crudo mientras que se agitaba. La solución amarilla resultante se calentó a 50°C por 2.5 horas para producir un aceite amarillo menos denso. La mezcla de reacción caliente se extrajo inmediatamente con cloroformo (3 x 100 ml) sin enfriamiento. Las' capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El sólido amarillo aceitoso resultante se filtró a través de una capa de sílice (10% de acetona/90% de cloruro de metileno) para proporcionar el isoxazol deseado como un sólido amarillo (11.3 g 70%) : pf 63-65°C; TLC Rf (5% de ' acetona/95% de CH2C12) 0.19; RMN aH (DMSO-d6) d 1.12 (d, J = '7.0 Hz, 6H) , 2.72 (sept. J = 7.0 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 6.44 (s, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 127 ((M+H)+; 67%) .
A3. Método General para la Preparación de 5-amino-l- algui 1-3- alqui lpi razóles 5-amino- 3-ter-butil-1- (2-cianoet?l ) pirazol : Una solución de 4, 4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (5.6 g, 44.3 mmol) y 2-cianoetilhidrazma (4.61 g, 48.9 mmol) en 100 ml de etanol se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche, después de lo cual el análisis de TLC mostró reacción incompleta. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se filtró a través de una capa de sílice (gradiente desde 40% de EtOAc/60% de hexano hasta 70% de EtOAc/30% de hexano) y el material resultante se trituró (Et20/hexano ) para proporcionar el producto deseado (2.5 g, 30%) : TLC (30% de EtOAc/70% de hexano) R_ 0.31; RMN aH (DMSO-d6) d 1.13 (s, 9H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 5.12 ( s amplio, 2H), 5.13 s, 1H) .
A4. Síntesis de 3-amino-5-alquil tiofenos A4a. Síntesis de 3-amino-5-alquiltiofenos mediante Descarboxilación Térmica de los Ácidos Tiofencarboxílicos Paso 1. 7-ter-butil-2H-tieno [3, 2-d] oxaz?n-2, 4 ( 1H) -diona : Una mezcla de 3-amino-5- ter-butiltiofencarboxilato de metilo (7.5 g, 35.2 mmol) y KOH (5.92 g) en 24 ml de metanol y 24 ml de agua se agitó a 90°C por 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 600 ml de agua. Se agregó gota a gota fosgeno (20% de tolueno, 70 ml) en un periodo de 2 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y el precipitado resultante se trituró con acetona para proporcionar el anhídrido deseado (5.78 g, 73%) : RMN 1E (CDC13) d 1.38 (s, 9H) , 2.48 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia reí.) 226 ((M+H)+, 100%) .
Paso 2. N- (5-ter-butil-2-carboxi-3-tienil) -N' - (4- (4-piridinilmetil) fenil) urea: Una solución de 7-ter-butil-2H-tieno [3, 2-d] oxazin-2, 4 (1H) -diona (0.176 g, 0.78 mmol) y 4- ( 4-piridinilmetil ) anilina (0.144 g, 0.78 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se calentó a la temperatura de reflujo por 25 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido resultante se trituró con Et20 para proporcionar la urea deseada (.0.25 g, 78%) : pf 187-189°C; TLC (50% de EtOAc/50% de éter de petróleo) Rf 0.04; RMN 1E (DMSOde) d 1.34 (s, 9H) , 3.90 J s , 2H) , 7.15 (d, J = 7Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 3 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 3 Hz, 2H), 9.55 (s, 1H), 12.50 (s amplio, iH) ; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 410 ( (M+H) +; 20%) .
Paso 3. N- ( 5-ter-butil-3-tienil ) -N' - (4- (4-piridinil metil) fenil) urea: Un matraz que contenía N-(5-ter- butil-2 -carboxi- 3-tienil) -N' - (4- ( 4 -piridinilmetil ) - fenil)urea (0.068 g, 0.15 mmol) se calentó a 199°C en un baño de aceite. Después de que cesó el 'desprendimiento de gas, el material se enfrió y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18; gradiente desde 20% de CH3CN/79.9% de H2O/0.1% de TFA hasta 99.9% de H2?/0.1% de TFA) para dar el producto deseado (0.024 g, 43%) : TLC (50% de EtOAc/50% de éter de petróleo) Rf 0.18; RMN t (DMSO-d6) d 1.33 (s, 9H) , 4.12 (s, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 9 hz, 2H) , 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 7 Hz, 2H) , 8.75 (s, 1H) ; El-MS m/z 365 (M+) .
A4b . Sintesis de los 3-amino-5-alquiltiofenos a partir de los esteres de 3-amino-5-alquil-2-tiofencarboxilato Cloruro de 5-ter-butil-3-tiofenamonio A una solución de 3-amino-5- ter-but il-2- tiofen-carboxilato de metilo (5.07 g, 23.8 mmol, 1.0 equiv) en 150 ml de etanol se agregó hidróxido de sodio (2.0 g, 50 mmol, 2.1 equiv) . La solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo por 2.25 horas. Se agregó una solución concentrada de HCl (aproximadamente 10 ml ) gota a gota con agitación y se observó desprendimiento de gas . La agitación continuó por 1 hora, luego la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo blanco se suspendió en 150 ml de acetato de etilo y se agregó una solución saturada de carbonato ácido de sodio (150 ml) hasta la disolución. La capa orgánica se lavó con 150 ml de agua y 150 ml de una solución saturada de cloruro de • sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para dar la sal de amonio deseada como un aceite amarillo (3.69 g, 100%) . Este material se utilizó directamente en la formación de urea sin purificación adicional.
A4c. Sintesis de los 3-amino-5-alquil tiofenos a partir de esteres de 3-amino-5-alquil-2- tiofencarboxilato de N-BOC Me0 W2C H Paso 1. 3- ( ter-butoxicarbonilamino) -5-ter-butil-2-tiofencarboxilato de metilo: A una solución de 3-amino-5-ter-butil-2-tiofencarboxilato de metilo (150 g, 0.70 mol) en 2.8 1 de piridina a 5°C se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (171.08 g, 0.78 mol, 1.1 equiv) y N, -dimetilaminopiridina (86 g, 0.70 mol, 1.00 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 7 días. La solución oscura resultante se concentró bajo presión reducida (aproximadamente 0.4 mmHg) aproximadamente a 20°C. Los sólidos rojos resultantes se disolvieron en 3 litros de cloruro de metileno y se lavaron secuencialmente con una solución de H3P04 1 M (2 x 750 ml), una solución saturada de carbonato ácido de sodio (800 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (2x 800 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Los sólidos anaranjados resultantes se disolvieron en 2 litros de etanol absoluto mediante calentamiento a 49°C, luego se trataron con 500 ml de agua para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (163 g, 74%) : RMN tH (CDC13) d 1.38 (s, 9H) , 1.51 (s, 9H), 3.84 (s, 3H) , 7.68 (s, 1H) , 9.35 (s amplio, 1H) ; FABMS m/z (abundancia reí.) 314 ((M+H)+, 45%) .
Paso 2. Acido 3- ( ter-butoxicarbonilamino ) -5-ter-butil-2-tiofencarboxílico : A una solución de 3- (ter-butoxicarboni lamino ) -5-ter-butil-2-tiofencarboxilato de metilo (90.0 g, 0.287 mol) en 630 ml de THF y 630 ml de metanol se agregó una solución de hidróxido de sodio (42.5 g, 1.06 mol) en 630 ml de agua. La mezcla resultante se calentó a 60°C por 2 horas, se poncentró aproximadamente a 700 ml bajo presión reducida, y se enfrió a 0°C. El pH se ajustó aproximadamente a 7 con una solución de HCl 1.0 N (aproximadamente 1 litro) mientras que se mantenía la temperatura interna aproximadamente a 0°C. La mezcla resultante se trató con 4 litros de acetato de etilo. El pH se ajustó aproximadamente a 2 con 500 ml de una solución de HCl 1.0 N. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (4 x 1.5 litros), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró aproximadamente a 200 ml bajo presión reducida. El residuo se trató con 1 litro de hexano para formar una solución de color rosa claro (41.6 g) . Un nuevo sometimiento del licor madre al protocolo de concentración-precipitación proporcionó el producto adicional (38.4 g, 93% de rendimiento total) : RMN1-. (CDC13) d 1.94 (s, 9H) , 1.54 (s, 9H) , 7.73 (s, 1H) , 9.19 (s amplio, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 300' ((M+H)+, 50%) .
Paso 3. Cloruro de 5-ter-butil-3-tiofenamonio Una solución de ácido 3- ( ter-butoxicarbonilamino ) -5-ter-butil-2-tiofencarboxílico (3.0 g, 0.010 mol) en 20 ml de dioxano se trató con una solución de ácido clorhídrico (4.0 M en dioxano, 12.5 ml, 0.050 mol, 5.0 equiv.), y la mezcla resultante se calentó a 80°C por 2 horas. La solución turbia resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente formando algún precipitado. La suspensión se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se enfrió a -20°C. Los sólidos resultantes se recolectaron y se secaron toda la noche bajo presión reducida para dar la sal deseada como un sólido blanquecino (1.72 g, 90%) : RMN 1E (DMSO-d6) d 1.31 (s, 9H) , 6.84 (d, J = 1.48 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 1.47 Hz, 1H) , 10.27 (s amplio, 3H) .
A5. Método General para la Síntesis de los Pirazoles Protegidos con BOC 5-amino- 3- ter-butil-N1- ( ter-butoxicarbonil ) pi azol : A una solución de 5-amino-3-ter-butilpirazol (3.93 g, 28.2 mmol) en 140 ml de cloruro de metileno se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (6.22 g, 28.5 mmol) en una sola porción. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 13 horas, luego se diluyó con 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 2 porciones de 300 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con 100 ml de hexano para dar el carbamato deseado (6.26 g, 92%) : pf 63-64°C; TLC Rf (5% de acetona/95% de CH2C1 ) ; RMN XH (DMSO-d6) d 1.15 (s, 9H) , 1.54 (s, 9H), 5(s, 1H) , 6.11 (s, 2H) ; FAB-MS m/z ((M+H)+) .
A6. Método General para la Sintesis de los 2- amínotiadiazoles 2-amino-5- ( 1-et il ) propil ) tiadiazina: A 9.1 ml de ácido sulfúrico concentrado se agregó lentamente ácido 2-etilbutírico (10.0 g, 86 mmol, 1.2 equiv.) .
A esta mezcla se agregó lentamente tiosemicarbazida (6.56 g, 72 mmol, 1 equiv.) . La mezcla de reacción s'e calentó a 85°C por 7 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con una solución concentrada de hidróxido de amonio hasta que estuvo alcalina. Los sólidos resultantes se filtraron para proporcionar el producto de 2-amino-5- ( 1- ( 1-etil) propil ) tiadiazina que se aisló por medio de filtración a vacío como un sólido beige (6.3 g, 51%) : pf 155-158°C; TLC (5% de MeOH/95% CHC13) Rf 0.14; RMN 1E (DMSO-de) d 0.80 (t, J = 7.35 Hz, 6H) , 1.42-1.60 (m, 2H) , 1.59-1.71 (m, 2H) , 2.65-2.74 (m, 1H) , 7.000 (s amplio, 2H) ; HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H)+) .
A7. Método General para la Sintesis de los 2- aminooxadiazoles Paso 1. Hidrazida isobutirica: Una solución de 10 g de isobutirato de metilo y 2.76 g de hidrazina en 500 ml de metanol, se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche y luego se agitó a 60°C por 2 semanas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para proporcionar la hidrazida isobutírica como un aceite amarillo (1.0 g, 10%), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. 2-amino-5-isopropil-oxadiazol : A una mezcla de hidrazida isobutírica (0.093 g) , KHC03 (0.102 g) , y 1 ml de agua en 1 ml de dioxano a temperatura ambiente se agregó bromuro de cianógeno (0.10 g) . La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo por 5 horas, y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se trató con 5 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml ) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2-amino-5-isopropiloxadiazol como un sólido blanco: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+) .
A8. Método General para la Síntesis de los 2- aminooxazoles Paso 1. 3, 3-dimetil-l-hidroxi-2-butanona : Una muestra pura de 33.3 g de l-bromo-3 , 3-dimet il-2-butanona a 0°C se trató con una solución de hidróxido de sodio 1 N, luego se agitó por 1 hora. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar la 3 , 3-dimetil-l-hidroxi-2-butanona (19 g, 100%), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. 2-amino-4-isopropil-l , 3-oxazol : A una solución de la 3 , 3-dimetil-l-hidroxi-2-butanona (4.0 g) y cianimida (50% p/p, 2.86 g) en 10 ml de THF se agregó una solución de acetato de sodio 1 N (8 ml), seguido por hidróxido de tetra-n-butilamonio (0.4 M, 3.6 ml), luego 1.45 ml de una solución de NaOH 1 N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La capa orgánica resultante se separó, se lavó con agua (3 x 25 ml), y la capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 25 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se trataron con una solución de NaOH 1 N hasta que se alcalinizó, luego se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el 2-amino-4-isopropil-l , 3-oxazol (1.94 g, 411) : HPLC ES-MS m/z 141 ((M+H)+).
A9. Método para la Sintesis de los sustituido-5- aminotetrazoles A una solución de 5-aminotetrazol (5 g) , 2.04 g de hidróxido de sodio y 25 ml de agua en 115 ml de etanol, a la temperatura de reflujo, se agregó 5.9 g de 2-bromopropano . La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo por 6 días, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla acuosa resultante se lavó con 3 porciones de 25 ml de cloruro de metileno, luego se concentró bajo presión reducida con la ayuda de un liofilizador para proporcionar una mezcla de 1- y 2-isopropil-5-aminotetrazol (50%), que se utilizó sin purificación adicional: HPLC ES-MS m/z 128 ((M+H)+) .
B. Métodos Generales para la Sintesis de las Anilinas Sustituidas Bl. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Hidrogenación de un Nitroareno 4- (4-piridinilmetil ) anilina : A una solución de 4- (4-nitrobencil ) piridina (7.0 g, 32.68 mmol) en 200 ml de etanol se agregó Pd al 10%/C (0.7 g) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (50 psi) utilizando un agitador Parr. Después de 1 hora, la TLC y la RMN tE de una alícuota indicaron reacción completa. La mezcla se filtró a través de una capa corta de Celite®. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar un sólido blanco (5.4 g, 90%) : RMN 1E (DMSO-dg) d 3.74 (s, 2H) , 4.91 (s amplio, 2H) , 6.48 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.09 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 5.88 Hz, 2H); El-MS m/z 184 (M+) . Este material se utilizó en las reacciones de formación de urea sin purificación adicional .
B2. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Reducción de Metal en Disolución de un Nitroareno 4- (2-piridinil t io ) anilina: A una solución de 4- (2-piridiniltio) -1-nitrobenceno (Menai ST 3355A; 0.220 g, 0.95 mmol) y 0.5 ml de agua en 5 ml de AcOH se agregó polvo de hierro (0.317 g, 5.68 mmol) y la suspensión resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 75 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua, se alcalinizó a pH 10 mediante la adición de carbonato de potasio sólido en porciones { Precaución : formación de espuma) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío. El sólido residual se purificó mediante MPLC (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para dar el producto deseado como un aceite espeso (0.135 g, 70%) : TLC (30% de EtOAc/70% de hexanos) Rf 0.20.
B3a. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía. la Formación de Nitroarenos a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso l-metoxi-4- ( 4-nitrofenoxi ) benceno A una suspensión de hidruro de sodio (95%, 1.50 g, 59 mmol) en 100 ml de DMF a temperatura ambiente se agregó gota a gota una solución de 4-metoxi fenol (7.39 g, 59 mmol) en 50 ml de DMF. La reacción se agitó 1 hora, luego se agregó una solución de l-fluoro-4-nitrobenceno (70 g, 49 mmol) en 50 ml de DMF, gota a gota, para formar una solución verde oscuro. La reacción se calentó a 95°C toda la noche, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se apagó con agua, y se concentró a vacío. El residuo se diluyó entre 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (2 x 200 ml) , una solución saturada de NaHC03 (200 ml), y 200 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se trituró (Et20/hexano) para proporcionar l-metoxi-4- ( 4-nitrofenoxi ) benceno (12.2 g, 100%) : RMN tE (CDC13) d 3.83 (s, 3H) , 6.93-7.04 (m, 6H) , 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; El-MS m/z 245 (M+) .
Paso 2. 4- ( 4-metoxifenoxi ) anilina : A una solución de l-metoxi-4- (4-nitrofenoxi ) benceno (12.0 g, 49 mmol) en 250 ml de ÉtOAc se agregó 5% de Pt/C (1.5 g) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3.51 kg/cm2 (50 psi)) por 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® con la ayuda de acetato de etilo y se concentró a vacío para dar un aceite que se solidificó lentamente (10.6 g, 100%) : RMN lE (CDC13) d 3.54 (s amplio, 2H) , 3.78 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.79-6.92 (m, 6H) ; El-MS m/z 215 (M+) .' B3b. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 3- (trifluorometil) -4- (4-piridiniltio) nitrobenceno: Una solución de 4-mercaptopiridina (2.8 g, 24 mmoles), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23.5 mmoles) y carbonato de potasio (6.1 g, 44.3 mmoles) en 80 ml de DMF anhidra se agitó a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón toda la noche. La TLC mostró reacción completa. La mezcla se diluyó con 100 ml de Et20 y 100 ml de agua y la capa acuosa se volvió a extraer con Et20 (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con Et 0 para proporcionar el producto deseado como un sólido de color quemado (3.8 g, 54%): TLC (30% de EtOAc/70% de hexano) Rf 0.06; RMN UH (DMSO-d6) d 7.33 (dd, J = 1.2, 4.2 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.46 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 8.54-8.56 (m, 3H) .
Paso 2. 3- (trifluorometil) -4- ( 4-piridiniltio ) anilina : Una suspensión de 3-trifluorometil-4- (4-piridiniltio) nitrobenceno (3.8 g, 12.7 mmol), polvo de hierro (4.0 g, 71.6 mmol), 100 ml de ácido acético, y 1 ml de agua se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se diluyó con 100 ml de Et20 y 100 ml de agua. La fase acuosa se ajustó a pH 4 con una solución de NaOH 4 N. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 50% de EtOAc/50% de hexano hasta 60% de EtOAc/40% de hexano) para proporcionar el producto deseado (3.3 g) : TLC (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0.10; RMN 1H (DMSO-d6) d 6.21 (s, 2H) , 6.84-6.87 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J 4 Hz, 1H) 29 (d, J = 6.3 Hz, 2H) .
B3c. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofilica Aromática, Seguida por Reducción Paso 4- (2- (4-fenil) tiazolil) tio- 1 -ni trobenceno : Una solución de 2-mercapto-4-fenilt iazol (4.0 g, 20.7 mmoles) en 40 ml de DMF se trató con l-fluoro-4-nitrobenceno (2.3 ml, 21.7 mmoles) seguido por carbonato de potasio (3.18 g, 23 mmol), y la mezcla se calentó aproximadamente a 65°C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con 100 ml de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con 100 ml de agua y 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con una solución de Et 0/hexano para proporcionar el producto deseado (6.1 g) : TLC (25% de EtOAc/75% de hexano) R£ 0.49; RMN aH (CDC13) d 7.35- 7.47 ( , 3H) , 7.58-7.63 (m, 3H) , 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H) .
Paso 2. 4- (2- (4-fenil) tiazolil) tioanilina : El 4-(2- (4-fenil ) tiazolil ) tio-1-nitrobenceno se redujo de una manera análoga a aquella utilizada para la preparación de la 3- (trifluorometil ) -4- ( 4-piridiniltio) anilina: TLC (25% de EtOAc/75% de hexano) Rf 0.18; RMN tE (CDC13) d 3.89 (s amplio, 2H) , 6.72-6.77 (m, 2H) , 7.26-7.53 (m, 6H), 7.85-7.89 ( , 2H) .
B3d. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 6-metil-3-piridiniloxi ) - 1-ni trobenceno : A una solución de 5-hidroxi-2-met ilpiridina (5.0 g, 45.8 mmol) y l-fluoro-4-nitrobenceno (6.5 g, 45.8 mmol) en 50 ml de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (13.0 g, 91.6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vació en 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado (8.7 g, 83%) . Este material se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. 4- ( 6-metil-3-piridiniloxi) anilina : Una solución de 4- ( 6-metil-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno (4.0 g, 17.3 mmol) en 150 ml de acetato de etilo se agregó a 10% de Pd/C (0.500 g, 0.47 mmol) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y luego se dejó en agitación por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido de color quemado (3.2 g, 92%) : El-MS m/z 200 (M+) .
B3e. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 3, -dimetoxifenoxi ) - 1-ni trobenceno : A una solución de 3 , 4-dimetoxifenol (1.0 g, 6.4 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (700 µl, 6.4 mmol) en 20 ml de DMF anhidra se agregó carbonato _ de potasio (1.8 g, 12.9 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vació luego en 100 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml ) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (0.8 g, 54%) . El producto crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. 4- ( 3 , 4-dimetoxi fenoxi ) anil ina : Una solución de 4- ( 3, 4-dimetoxi-fenoxi ) -1-nitrobenceno (0.8 g, 3.2 mmol) en 50 ml de acetato de etilo se agregó a 10% de Pd/C 0.100 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno (globo) y se dejó en agitación por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.6 g, 75%) : El-MS m/z 245 (M+) .
B3f. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de 3-hidroxipiridina (2.8 g, 29.0 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (5.9 g, 29.0 mmol) y bromuro de cobre(I) (5.0 g, 34.8 mmol) en 50 ml de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (8.0 g, 58.1 mmol) en una sola porción. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vació luego en 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml), se s'ecaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (30% de EtOAc/70% de hexano) para proporcionar el producto deseado (2.0 g, 32%) . Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
H2N X0X) Paso 2. 3- ( 3-piridiniloxi) anilina : Una solución de 3- (3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno (2.0 g, 9.2 mmol) en 100 ml de acetato de etilo se agregó a 10% de Pd/C (0.200 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se dejó agitar por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (1.6 g, 94%) : El-MS m/z 186 (M+) .
B3g. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 5-metil-3-piridiniloxi ) -1 -nitrobenceno : A una solución de 3-hidroxi-5-metilpiridina (5.0 g, 45.8 mmol), l-bromo-3-nitrobenceno (12.0 g, 59.6 mmol) y yoduro de cobre (I) (10.0 g, 73.3 mmol) en 50 ml de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (13.0 g, 91.6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vació luego en 200 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 ml de agua y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para proporcionar el producto deseado (1.2 g, 13%) .
Paso 3- ( 5-metil-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno Una solución de 3- ( 5-met il-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno (1.2 g, 5.2 mmol) en 50 ml de acetato de etilo se agregó 10% de Pd/C (0.100 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se dejó agitar por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (0.9 g, 86%) : CI-MS m/z ((M+H)+) .
B3h. Método General para la Formación de Anilina Sustituida con Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 5-nitro-2- ( 4-met ilfenoxi ) piridina A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (6.34 g, 40 mmol) en 200 ml de DMF se agregaron 4-metilfenol (5.4 g, 50 mmol, 1.25 equiv.) y carbonato de potasio (8.28 g, 60 mmol, 1.5 equiv.) . La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con 600 ml de agua para generar un precipitado. Esta mezcla se agitó por 1 hora, y los sólidos se separaron y se lavaron secuencialmente con 25 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N, 25 ml de agua, y éter de petróleo (25 ml) para dar el producto deseado (7.05 g, 76%) : pf 80-82°C; TLC (30% de EtOAc/70% de éter de petróleo) Rf 0.79; RMN H (DMSOde) d 2.31 (s, 3H) , 7.08 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 9.20 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.09 Hz, 2H) , 8.58 (dd, J = 2.94, 8.82 Hz, 1H) , 8.99 (d, J = 2.95 Hz, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 231 ((M+H)+), 100%. cr Paso 2. Diclorhidrato de 5-amino-2- ( 4- etil fenoxi ) piridina: Una solución de 5-nitro-2- ( 4-metilfenoxi ) piridina (6.94 g, 30 mmol, 1 eq.) y 10 ml de etanol en 190 ml de acetato de etilo se purgó con argón y luego se trató con 10% de Pd/C (0.60 g) . La mezcla de reacción se colocó luego bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente por 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Una solución de ácido clorhídrico en Et20 se agregó al filtrado gota a gota. El precipitado resultante se separó y se lavó con acetato de etilo para dar el producto deseado (7.56 g, 92%) : pf 208-210°C (desc.); TLC (50% de EtOAc/50% de éter de petróleo) Rf 0.42; RMN 1E (DMSO-d6) d 2.25 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.45 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.09 Hz, 2H) , 8.46 (dd, J = 2.57, 8.46 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.57 Hz, 1H) ; El-MS m/z (abundancia reí.) (M+, 100%) .
B3i . Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción 0,N ?? > Paso 1. 4- (3-tieniltio ) - 1-nitrobenceno : A una solución de 4-nitrotiofenol (80% puro; 1.2 g, 6.1 mmol), 3-bromotiofeno (1.0 g, 6.1 mmol) y óxido de cobre(II) (0.5 g, 3.7 mmol) en 20 ml de DMF anhidra se agregó hidróxido de potasio (0.3 g, 6.1 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 130°C con agitación por 42 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació luego en una mezcla de hielo y 200 ml de una solución de HCl 6 N, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con 3 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución de hidróxido de sodio 1 M (2 x 100 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice, gradiente desde 10% de acetato de etilo/90% de hexano hasta 5% de acetato de etilo/95% de hexano) para proporcionar el producto deseado (0.5 g, 34%) . GC-MS m/z 237 (M+) .
Paso 2. 4- (3-tieniltio) anilina : El 4- ( 3-tieniltio) -1-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl .
B3j . Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción 4- ( 5-pirimidiniloxi ) anilina: El 4-aminofenol (1.0 g, 9.2 mmol) se disolvió en 20 ml de DMF, y luego se agregaron 5-bromopirimidina (1.46 g, 9.2 mmol) y carbonato de potasio (1.9 g, 13.7 mmol) . La mezcla se calentó a 100°C por 18 horas y a 130°C por 48 horas, en el cual el análisis de GC-MS indicó algo de material inicial remanente. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml) . La solución resultante se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica s'e lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. Los sólidos resultantes se purificaron mediante MPLC (50% de EtOAc/50% de hexanos) para dar la amina deseada (0.650 g, 38%) .
B3k. Método General para la Formación de Anilina Sustituida Vía la Formación de Nitroareno a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Br- y7 -OMe N Paso 1. 5-bromo-2-metoxipiridina : Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (5.5 g, 23.2 mmol) y NaOMe (3.76 g, 69.6 mmol) en 60 ml de metanol se calentó a 70°C en un recipiente de reacción sellado por 42 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 50 ml de agua y se extrajo con 2 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite volátil amarillo pálido (4.1 g, 95% de rendimiento) : TLC (10% de EtOAc/90% de hexano) Rf 0.57. Paso 2. 5-hidroxi-2-metoxipiridina : A una solución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina (8.9 g, 47.9 mmol) en 175 ml de THF a -78°C se agregó una solución de n-butil-litio (2.5 M en hexano; 28.7 ml, 71.8 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se dejó agitar a -78°C por 45 minutos. Se agregó borato de trimetilo (7.06 ml, 62.2 mmol) vía una jeringa y la mezcla resultante se agitó por 2 horas adicionales. La mezcla de reacción anaranjado brillante se calentó a 0°C y. se trató con una mezcla de una solución de hidróxido de sodio 3 N (25 ml, 71.77 mmol) y una solución de peróxido de hidrógeno (30%; aproximadamente 50 ml) . La mezcla de reacción resultante amarilla y ligeramente turbia se calentó a temperatura ambiente por 30 minutos y luego se calentó a la temperatura de reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se dejó luego enfriar hasta la temperatura ambiente. La capa acuosa se neutralizó -uii u.-xa. ouiuuiuu .C ct_.xu._i _._._>_. aiui u I y lusyu £> fc¿ extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo viscoso (3.5 g, 60%) .
Paso 3. 4- ( 5- (2-metoxi) piridil ) oxi-1-nitrobenceno : A una suspensión agitada de hidruro de sodio (97%, 1.0 g, 42 mmol) en 100 ml de DMF anhidra se agregó una solución de 5-hidroxi-2-metoxipiridina (3.5 g, 28 mmol) en 100 ml de DMF. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora, y se agregó 4-fluoronitrobenceno (3 ml, 28 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 95°C toda la noche, luego se trató con 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El aceite café residual se cristalizó sobre acetato de etilo/hexano para proporcionar cristales amarillos (5.23 g, 75%) .
Paso 4. 4- ( 5- (2-metoxi ) piridil ) oxianilina : El 4-(5- (2-metoxi ) piridil ) oxi- 1-ni trobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B3d, Paso 2.
B4a. Método General para la Síntesis de Anilina Sustituida Vía la Sustitución Nucleofílica Aromática y una Halopiridina 3- (4-piridiniltio) anilina: A una solución de 3-aminotiofenol .(3.8 ml, 34 mmoles) en 90 ml de DMF anhidra se agregó clorhidrato de 4-cloropiridina (5.4 g, 35.6 mmoles) seguido por carbonato de potasio (16.7 g, 121 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, luego se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La capa acuosa se volvió a extraer con 2 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 50% de acetato de etilo/50% de hexano hasta 70% de acetato de etilo/30% de hexano) y el material resultante se trituró con una solución de éter dietí lico/hexano para proporcionar el producto deseado (4.6 g, 66%) : TLC (100% de acetato de etilo) Rf 0.29; RMN aH (DMSOde) d 5.41 (2, 2H) , 6.64-6.74 (m, 3H) , 7.01 (d, J = 4.8, 2H) , 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 4.8, 2H) .
B4b. Método General para la Síntesis de Anilina Sustituida Vía la Sustitución Nucleofílica Aromática utilizando una Halopiridina 4- (2-metil-4-piridiniloxi ) anilina: A una solución de 4-aminofenol (3.6 g, 32.8 mmol) y 4-cloropicolina (5.0 g, 39.3 mmol) en 50 ml de DMPU anhidro se agregó ter-butóxido de potasio (7.4 g, 65.6 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación por 18 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vació en 200 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 ml de agua y con solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato, de sodio, y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (50% de EtOAc/50% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0.7 g, 9%) : CI-MS m/z 201 ((M+H)+) .
B4c. Método General para la Sintesis de Anilina Sustituida Vía la Sustitución Nucleofílica Aromática, utilizando una Halopiridina Paso 1. metil ( 4-ni trofenil ) -4-piridilamina : A una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (2.0 g, 13.2 mmol) y carbonato de potasio (7.2 g, 52.2 mmol) en 30 ml de DMPU se agregó clorhidrato de 4-cloropiridina (2.36 g, 15.77 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 20 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 80% de acetato de etilo/20% de hexanos hasta 100% de acetato de etilo) para proporcionar metil ( 4-nitrofenil) -4-piridilamina (0.42 g) • Paso 2. metil ( 4-aminofenil ) -4-piridilamina : La metil ( 4-nitrofenil ) -4-piridilamina se redujo de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl.
B5. Método General de Síntesis de Anilina Sustituida Vía la Alquilación del Fenol Seguida por Reducción de un Nitroareno Paso 1. 4- ( 4-butoxifenil ) tio-1-nitrobenceno : A una solución de 4- ( 4-ni trofenil-tio) fenol (1.50 g, 6.07 mmol) en 75 ml de DMF anhidra a 0°C se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.267 g, 6.67 mmol) . La suspensión café se agitó a 0°C hasta que se detuvo la evolución de gas (15 minutos), luego se agregó gota a gota una solución de yodobutano (1.12 g, .690 ml, 6.07 mmol) en 20 ml de DMF anhidra en 15 minutos a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, tiempo en el cual la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y se agregaron yodobutano adicional (56 mg, 0.035 ml, 0.303 mmol, 0.05 equiv.) e hidruro de sodio (13 mg, 0.334 mmol) . La reacción se agitó 6 horas adicionales a temperatura ambiente, luego se apagó mediante la adición de 400 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 2 porciones de 400 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo claro, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 20% de acetato de etilo/80% de hexano hasta 50% de acetato de etilo/50% de hexano) para dar el producto como un sólido amarillo (1.24 g, 67%) : TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.75; RMN aH (DMSO-de) d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.42 (app. Hex, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 4.01 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H) . crxx Paso 2. 4- (4-butoxifenil) tioanilina: El 4-(4-butoxifenil ) tio-1-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella utilizada en la preparación de la 3- (trifluorometil) -4- (4-piridiniltio) anilina (Método B3b, Paso 2) : TLC (33% de acetato de etilo/77% de hexano) Rf 0.38.
B6. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas Mediante la Acilación de los Diaminoarenos 4- ( 4-ter-butoxicarbamoilbencil ) anilina A una solución de 4, 4 ' -metilendianilina (3.00 g, 15.1 mmol) en 50 ml de THF anhidro a temperatura ambiente se agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (3.30 g, 15.1 mmol) en 10 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo por 3 horas, tiempo en el cual la TLC indicó la presencia de la metilendianilina sin reaccionar. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo adicional (0.664 g, 3.03 mmol, 0.02 equiv.) y la reacción se agitó a la temperatura de reflujo por 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con 200 ml de éter dietílico, se lavó secuencialmente con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml), 100 ml de agua y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 33% de ETOAc/67% de hexano hasta 50% de EtOAc/50% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2.09 g, 46%) : TLC (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0.45; RMN t E (DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H) , 3.63 (s, 2H) , 4.85 (s amplio, 2H) , 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 9.18 (s amplio, 1H) ; FAB-MS m/z 298 (M+) .
B7. Método General para la Síntesis de las Arilaminas Vía la Nitración Electrofílica Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 4-nitrobencil) piridina : Una solución de 3-bencilpiridina (4.0 g, 23.6 mmol) y 30 ml de ácido nítrico al 70% se calentó toda la noche a 50°C. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y luego se vació en 350 ml de agua con hielo. La mezcla acuosa se alcalinizó posteriormente con una solución de hidróxido de sodio 1 N, luego se extrajo con éter dietílico (4 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 ml de agua y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice; 50% de acetato de etilo/50% de hexano) y luego la recristalización (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto deseado (1.0 g, 22%) GC-MS m/z 214 (M+) .
Paso 3- ( 4-piridinil ) metilanilina La 3- (4-ni trobencil ) piridina se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl .
B8. Método General para la Síntesis de Arilaminas Via' la Sustitución con Haluros de Nitrobencilo Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 1-imidazolilmetil ) -1-nitrobenceno : A una solución de imidazol (0.5 g, 7.3 mmol) y bromuro de 4-nitrobencilo (1.6 g, 7.3 mmol) en 30 ml de •acetonitrilo anhidro se agregó carbonato de potasio (1.0 g, 7.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y luego se vació en 200 ml de agua y la solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml ) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice; 25% de acetato de etilo/75% de hexano) para proporcionar el producto deseado (1.0 g, 91%) : El-MS m/z 203 (M+) .
Paso 2. 4- (1-imidazolilmetil) anilina : El 4-(l-imidazolilmetil ) -1-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B2.
B9. Formación de las Hidroximetilani linas Sustituidas Mediante Oxidación de los Compuestos de Nitrobencilo, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (1-hidroxi-l- (4-piridil)metil-l-nitrobenceno : A una solución agitada de 3- (4-nitrobencil) piridina (6.0 g, 28 mmol) en 90 ml de cloruro de metileno se agregó m-CPBA (5.80 g, 33.6 mmol) a 10°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución de NaHS03 al 10%, 50 ml de una solución saturada de carbonato de potasio y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante (2.68 g) se disolvió en 30 ml de anhídrido acético anhidro y se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 25 ml de metanol y se trató con 30 ml de una solución acuosa al 20% de NH3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se vació en una mezcla de 50 ml de agua y 50 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (80% de acetato de etilo/20% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.53 g, 8%): pf 110-118°C; TLC (80% de EtOAc/20% de hexano) Rf 0.12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+, 100%) .
Paso 2. 4- ( 1-hidroxi-l- ( 4-piridil ) metilanilina : El 4- ( 1-hidroxi-l- ( 4-piridil ) -met il-1-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B3d, Paso 2.
B10. Formación de las 2- (N-metilcarbamoil ) piridinas vía la Reacción de Menisci Paso 1_. 2- (N-metilcarbamoil) -4-cloropiridina.
(Precaución: esta es una reacción altamente peligrosa, potencialmente explosiva) . A una solución de 10 g de 4-cloropiridina en 250 ml de N-metilformamida bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente se agregó 3.55 ml de ácido sulfúrico concentrado (exoterma) . A ésta se agregó peróxido de hidrógeno (17 ml, 30% en peso en agua) seguido por sulfato ferroso heptahidratado (FeS04»7H20) (0.55 g) para producir una exoterma. La reacción se agitó en la oscuridad a temperatura ambiente por 1 hora y luego se calentó lentamente en 4 horas a 45°C. Cuando cesó el burbujeo, la reacción se calentó a 60°C por 16 horas. La solución café opaco se diluyó con 700 ml de agua seguido por 250 ml de una solución al 10% de hidróxido de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml ) y las capas orgánicas se lavaron separadamente con una solución saturada de cloruro de sodio (3 x 150 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. El solvente se eliminó a vacío y el residuo café se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente desde 50% de acetato de etilo/50% de hexano hasta 80% de acetato de etilo/20% de hexano) . El aceite amarillo resultante cristalizó a 0°C en 72 horas para dar la 2- (N-metilcarbamoil ) -4-cloropiridina con un rendimiento de 0.61 g, 53%: TLC (50% de EtOAc/50% de hexano) Rf 0.50; MS ; RMN 1H (CDC13) : d 8.44 (d, 1 H, J = 5.1 Hz, CHN), 8.21 (s, 1H, CHCCO) , 7.96 (s amplio, 1H, NH), 7.43 (dd, 1H, J = 2.4, 5.4 Hz, C1CHCN) , 3.04 (d, 3H, J = 5.1 Hz, metilo); CI-MS m/z 171 ((M+H)+) .
Bll. Método General para la Síntesis de las ?- sulfonilfenilanilinas Paso 1. 4- ( 4-metilslfonilfenoxi) -1-nitrobenceno : A una solución de 4- ( 4-metiltiofenoxi ) -1-nitrobenceno (2 g, 7.66 mmol) en 75 ml de cloruro de metileno a 0°C se agregó lentamente mCPBA (57-86%, 4 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se trató con 25 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 25 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N, 25 ml de agua y 25 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar 4- ( 4-metilsulfonilfenoxi ) -1-nitrobenceno como un sólido (2.1 g) .
Paso 2. 4- ( 4-metilsul foni 1 fenoxi ) -1-anilina : El 4- ( 4-metilsulfonilfenoxi ) -1-ni trobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B3d, Paso 2.
B12. Método General para la Síntesis de las ?-alcoxi- ?-carboxi feni lanilinas Paso 4- ( 3-metoxicarbonil- 4 -metoxi fenoxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de (3-carboxi--hidroxifenoxi ) -1-nitrobenceno (preparado de una manera análoga a aquella descrita en el Método B3a, Paso 1, 12 mmol) en 50 ml de acetona se agregó 5 g de carbonato de potasio y 3.5 ml de sulfato de dimetilo. La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo toda la noche, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La solución resultante se concentró bajo presión reducida, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (50% de acetato de etilo/50% de hexano) para dar el 4- (3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi ) -1-nitrobenceno como un polvo amarillo (3 g) : pf 115-118°C.
Paso 2. 4- ( 3-carboxi-4-metoxifenoxi ) - 1-nitrobenceno : Una mezcla de 4- ( 3-metoxicarboxil-4-metoxifenoxi ) - 1-nitrobenceno (1.2 g) , 0.33 g de hidróxido de potasio y 5 ml de agua en 45 ml de metanol, se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se calentó a la temperatura de reflujo por 4 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de agua, y la mezcla acuosa se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla resultante se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró 'bajo presión reducida para dar 4- ( 3-carboxi-4-metoxifenoxi ) -1-nitrobenceno (1.04 g) .
C. Métodos Generales de Formación de Urea Cía. Reacción de Una Amina Heterocíclica con un Isocianato N- (5-ter-butil-3-tienil) -N'- (4- fenoxi fenil) urea: A una solución de cloruro de 5- ter-butil-3-t iofen-amonio (preparado como se describe en el Método A4b; 7.28 g, 46.9 mmol, 1.0 equiv.) en 80 ml de DMF anhidra, se agregó isocianato de 4-fenoxifenilo (8.92 g, 42.21 mmol, 0.9 equiv.) en una sola porción. La solución resultante se agitó a 50-60°C toda la noche, luego se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó secuencialmente con 200 ml de agua, con 50 ml de una solución de HCl 1 N y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El sólido blanquecino resultante se recristalizó (acetato de etilo/hexano) para dar un sólido blanco (13.7 g, 88%), el cual estuvo contaminado con aproximadamente 5% de bis (4-fenoxifenil ) urea . Una porción de 4.67 g de este material se purificó mediante cromatografía instantánea (9% de acetato de etilo/27% de cloruro de metileno/64% de ciciohexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (3.17 g) .
Clb. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato N- ( 3-ter-butil-5-isoxazolil ) -N' - (4-fenoxifenil) urea: A una solución de 5-amino-3-ter-but ilisoxazol (8.93 g, 63.7 mmol, 1 eq.) en 60 ml de cloruro de metileno se agregó isocianato de 4-feniloxifenilo (15.47 g, 73.3 mmol, 1.15 eq.) gota a gota. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo por 2 días, agregando eventualmente 80 ml de cloruro de metileno adicional. La mezcla resultante se vació en 500 ml de agua y se extrajo con Et20 (3 x 200 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó (acetato de etilo) para dar el producto deseado (15.7 g, 70%) : pf 182-184°C; TLC (5% de acetona/95% de acetona) Rf 0.27; RMN 2H (DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H) , 6.02 (s, 1H) , 6.97 (dd, J = 0.2, 8.8 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.45 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 2H) , 8.80 (s, 1H) , 10.04 (s, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 352 ((M+H)+, 70%) .
Clc. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- ( 4-metilfenil ) -oxifenil) urea: Una solución de 5-amino-3-ter-butilpirazol (0.139 g, 1.0 mmol, 1.0 eq.) e isocianato de 4- ( 4-metilfenoxi ) fenilo (0.225 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv.) en 10 ml de tolueno se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se apagó con unos pocos ml de metanol. Después de agitar por 30 minutos, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (sílice, 50% de acetato de etilo/50% de hexano) para dar el producto deseado (0.121 g, 33%) : pf 204°C; TLC (5% de acetona/95% de CH2C12) Rf 0.92; RMN tE (DMSO-d6) d 1.22 (s, 9H) , 2.24 (s, 3H) , 5.92 (s, 1H) , 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, .2H), 8.85 (s, 1H), 9.20 (s amplio, 1H), 11.94 (s amplio, 1H) ; El-MS m/z '364 (M+) .
Cid Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato N- (5-ter-butil-3-tienil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea: Se agregó piridina (0.163 ml, 2.02 mmol) a una suspensión de cloruro de 5-ter-butilt iofenamonio (Método A4c; 0.30 g, 1.56 mmol) e isocianato de 2,3-diclorofenilo (0.32 ml, 2.02 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno para clarificar la mezcla y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida y el residuo se separó entre 15 ml de acetato de etilo y 15 ml de agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 15 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, 15 ml de una solución de HCl 1 N y 15 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. Una porción del residuo fue purificada mediante HPLC preparativa (columna C-18; 60% de acetonitrilo/40% de agua/0.05% de TFA) para dar la urea deseada (0.180 g, 34%) : pf 169-170°C; TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.57; RMN tE (DMSO-d6) d 1.31 (s, 9H) , 6.79 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.24-7.33 (m, 2H) , 8.16 (dd, J = 1.84, 7.72 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H) , RMN 13C (DMSO-de) d 31.9 (3C), 34.0, 103.4, 116.1, 119.3, 120.0, 123.4, 128.1, 131.6, 135.6, 138.1, 151.7, 155.2; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 343 ((M+H)+, 83%), 345 ((M+H+2)+, 56%), 347 ((M+H+4)+, 12%) .
Cíe. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3, 4-diclorofenil) -urea : Una solución de S-amino-3-ter-butil-N1- ( teir-butoxicarbonil ) pirazol (Método A5; 0.150 g, 0.63 mmol) e isocianato de 3 , 4-diclorofenilo (0.118 g, 0.63 mmol) se disolvieron en 3.1 ml de tolueno y se agitaron a 55°C por 2 días. El tolueno se eliminó a vacío y el sólido se redisolvió en una mezcla de 3 ml de cloruro de metileno y 1.5 ml de TFA. Después de 30 minutos, el solvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en 10 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó secuencialmente con 10 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y 5 ml de una solución de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo Se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente desde 40% de acetato de etilo/60% de hexano hasta 55% de acetato de etilo/5% de hexano) para dar el producto deseado (0.102 g, 48%) : pf 182-184°C; TLC (40% de acetato de etilo/60% de hexano) Rf 0.05, FAB-MS m/z 327 ((M+H)+) .
C2a. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, luego la Reacción con la Anilina Sustituida Paso 1. Isocianato de 3-ter-butil-5-isoxazolilo A una solución de fosgeno (20% en tolueno, 1.13 ml, 2.18 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno a 0°C se agregó piridina anhidra (0.176 ml, 2.18 mmol), seguido por 5-amino-3-ter-butilisoxazol (0.305 g, 2.18 mmol) . La solución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en 1 hora, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se secó a vacío por 0.5 horas.
Paso N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridiniltio) fenil) urea: El isocianato de 3-ter-butil-5-isoxazolilo crudo se suspendió en 10 ml de tolueno anhidro y se agregó rápidamente 4-(4-piridiniltio ) anilina (0.200 g, 0.989 mmol) . La suspensión se agitó a 80°C por 2 horas y luego se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de acetato de etilo/cloruro de metileno (4:1, 125 ml ) . La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 2% de metanol/98% de cloruro de metileno hasta 4% de metanol/6% de cloruro de metileno) para proporcionar una espuma, la cual se trituró (Et20/hexano ) en combinación con sonicación para dar le producto como un polvo blanco (0.18 g, 49%) : TLC (5% de MeOH/95% de CH2C12) Rf 0.21; RMN tE (DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H) , 6.06 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 5 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.32 (d, J = 5 Hz, 2H) , 9.13 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 369 ((M+H)+) .
C2b . Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato Seguido por la Reacción con la Anilina Sustituida Paso 1 Isocianato de 5- ter-butil-3-isoxazolilo : A una solución de fosgeno (148 ml, 1.93 M en tolueno, 285 mmol) en 1 litro de cloruro de metileno anhidro, se agregó 3-amino-5- ter-but ilisoxazol (10^0 g, 71 mmol) seguido por piridina (46 ml, 569 mmol) . La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche (aproximadamente 16 horas), luego la mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 350 ml de THF anhidro y se agitó por 10 minutos. El precipitado anaranjado (clorhidrato de piridinio) se eliminó y el filtrado que contenía isocianato (aproximadamente 0.2 M en THF) se utilizó como una solución de reserva: GC-MS (alícuota obtenida antes de la concentración) m/z 166 (M+) .
Paso N- (5- ter-buti 1-3 -isoxazolil) -N' - (4- (4-piridiniltio) fenil)urea: A una solución de isocianato de 5-ter-butil-3-isoxazolilo (247 ml, 0.2 M en THF, 49.4 mmol) se agregó 4- (4-piridiniltio ) anilina (5 g, 24.72 mmol), seguido por 50 ml de THF y luego piridina (4.0 ml, 49 mmol) para neutralizar cualquier ácido residual. La mezcla se agitó toda la noche (aproximadamente 18 horas) a temperatura ambiente. Luego se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, 100 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. El material resultante se purificó mediante MPLC (2 x 300 g de gel de sílice, 30% de acetato de etilo/70% de hexano para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (8.24 g, 90%) : pf 178-179°C; RMN XH (DMSO-d6) d 1.28 (s, 9H) , 6.51 (s, ?H) , 6.96 (d, J = 6.25 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.83 Hz, 2H) , 8.33 (d, J = 6.25 Hz, 2H) , 9.10 (s, 1H), 0.61 (s, 1H) ; El-MS m/z 368 (M+) .
C2c. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, Seguida por la Reacción con Anilina Sustituida N- (3-ter-butil-5-pirazolil ) -N' - (4- (4-piridiniloxi) -fenil ) urea : A una solución de fosgeno (1.9 M en tolueno, 6.8 ml ) en 13 ml de cloruro de metileno anhidro a 0°C se agregó lentamente 0.105 ml de piridina en 5 minutos, luego se agregó 4- (4-piridiniloxi ) anilina (0.250 g, 1.3 mmol) en una alícuota, provocando que apareciera un color amarillo transitorio. La solución se agitó a 0°C por 1 hora, luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente por 1 hora. La solución resultante se concentró a vacío y luego el sólido blanco se suspendió en 7 ml de tolueno. A esta suspensión, se agregó 5-amino-3-ter-butil-N1- ( ter-butoxicarbonil ) pirazol (0.160 g, 0.67 mmol) en una sola alícuota, y la mezcla de reacción se calentó a 70°C por 12 horas formando un precipitado blanco. Los sólidos se disolvieron en una solución de HCl 1 N y se dejaron agitar a temperatura ambiente por 1 hora para formar un nuevo precipitado. El sólido blanco se lavó (50% de Et2O/50% éter de petróleo) para proporcionar la urea deseada (0.139 g, 59%) : pf >228°C descompone; TLC (10% de metanol/90% de CHC13) Rf 0.239; RMN tE (DMSO-ds) d 1.24 (s, 9H) , 5.97 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 6.25 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.82 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 8.43 (d, J = 6.25 Hz, 2H) , 8.92 (s amplio, 1H) , 9.25 (s amplio, 1H) , 12.00 (s amplio, 1H) ; El-MS m/z abundancia reí. 351 (M+, 24%) .
C3a. Reacción de una Amina Heterocíclica con N,N'- carbojiildiimidazol , Seguida por la Reacción con una Anilina Sustituida N- (3-ter-but i 1- 1-metil-5-pirazolil) -Nf - (4- (4-piridiniloxi ) fenil)urea: A una solución de 5-amino- 3-ter-butil-l-metilpirazol (189 g, 1.24 mol) en 2.3 litros de cloruro de metileno anhidro se agregó N,N'-carbonildiimidazol (214 g, 1.32 mol) en una sola porción. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 5 horas antes de agregar 4- (4-piridiniloxi ) anilina . La mezcla de reacción se calentó a 36°C por 16 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 2 litros de acetato de etilo y se lavó con 8 litros de agua y 4 litros de una solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cristalización (44.4% de acetato de etilo/44.4% de Et20/11.2% de hexano, 2.5 litros) para proporcionar la urea deseada como un sólido blanco (230 g, 51%) : pf 149-152°C; RMN H (DMSO-d6) d 1.18 (s, 9H) , 3.57 (s, 3H) , 6.02 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 8.46 (s, 1H) , 8.97 (s, 1H) ; FAB-LSIMS m/z 366 ((M+H)+) .
C3b. Reacción de una Amina Heterocíclica con N,N'- carbonildiimidazol, Seguida por la Reacción con una Anilina Sustituida N- (3-ter-butil-5-pirazolil) ~N' - (3- (4-piridiniltio) -fenil ) urea : A una solución de 5-amino-3-ter-butil-N1- (ter-butoxicarbonil) pirazol (0.282 g, 1.18 mmol) en 1.2 ml de cloruro de metileno se agregó N,N'-carbonildiimidazol (0.200 g, 1.24 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 día. Se agregó 3- ( 4-piridiniltio) anilina (0.239 g, 1.18 mmol) a la solución de reacción en una alícuota, y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 día. Luego la solución resultante se trató con 2 ml de una solución al 10% de ácido cítrico y se dejó en agitación por 4 horas. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 5 ml de cloruro de metileno y 2 ml de ácido trifluoroacético y la solución resultante se dejó agitar por 4 horas. La mezcla de reacción de ácido trifluoroacético se alcalinizó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y luego se extrajo con 3 porciones de 15 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (5% de MeOH/95% de CH2C12) • El sólido café resultante se trituró con sonicación (50% de Et2O/50% de éter de petróleo) para dar la urea deseada (0.122 g, 28%) : pf >224°C desc.; TLC (5% MeOH/95% CHCI3) Rf 0.067; RMN tK (DMSO-d6) 5 1.23 (s, 9H) , 5.98 (s, 1H) , 7.04 (dm, J = 13.24 Hz, 2H) , 7.15-7.19 (m, 1H) , 7.40-7.47 (m, 2H) , 7.80-7.82 (m, 1H) , 8.36 (dm, J = 15.44 Hz, 2H) , 8.96 (s amplio, 1H) , 9.32 (s amplio, 1H), 11.97 (s amplio, 1H) ; FABMS m/z (abundancia reí.) 368 (M+, 100%) .
C4a. Reacción de la Anilina Sustituida con N,N'- carbonildiimidazol , Seguida por Reacción con una Amina Heterocíclica N- (3-ter-butil- 1-meti 1-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridini lmetil) fenil) urea: A una solución de 4- (4-piridinilmetil ) anilina (0.200 g, 1.08 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se agregó N,N'-carbonildiimidazol (0.200 g, 1.23 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora después de lo cual el análisis de TLC ya no indicó anilina inicial. La mezcla de reacción se trató luego con 5-amino-3-ter-butil-l-metilpirazol (0.165 g, 1.08 mmol) y se agitó a 40-45°C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 20% de acetona/80% de cloruro de metileno hasta 60% de acetona/40% de cloruro de metileno) y los sólidos resultantes se cristalizaron (Et20) para proporcionar la urea deseada (0.227 g, 58%) : TLC (4% de MeOH/96% de CH2C12) Rf 0.15; RMN 1E (DMSO-de) d 1.19 (s, 9H) , 3.57 (s, 3H) , 3.89 (s, 2H) , 6.02 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.45-8.42 (m, 3H) , 8.81 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 364 ((M+H)+) .
C4b. Reacción de la Anilina Sustituida con N,N'- carbonildiimidazpl, Seguida por la Reacción con una Amina Heterocíclica N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3- (2-benzotiazoliloxi ) fenil ) urea : Una solución de 3- (2-benzotiazoliloxi) anilina (0.24 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv.) y N, Nf -carbonildiimidazol (0.162 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv.) en 10 ml de tolueno se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó 5-amino-3-ter-butilpirazol (0.139 g, 1.0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche. La mezcla resultante se vació en agua y se extrajo con 3 porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y se disolvieron en una cantidad mínima de cloruro de metileno. Se agregó éter de petróleo y el precipitado blanco resultante se volvió a someter al protocolo de cristalización para proporcionar el producto deseado (0.015 g, 4%) : pf 110-111°C; TLC (5% de acetona/95% de cloruro de metileno) Rf 0.05; RMN 1E (DMSO-d6) d 1.24 (s,. 9H) , 5.97 (s, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H) , 7.21-7.44 (m, 4H) , 7.68 (d, J = 5.5.Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) , 9.34 (s amplio, 1H) , 11.98 (s amplio, 1H) ; El-MS m/z 408 (m+) .
C4c. Reacción de una Amina Heterocíclica con Fosgeno para Formar un Isocianato, Seguida por la Reacción. con Anilina Sustituida N- (5- ter-butil-3- tienil) -N' - (4- ( 4 -piridini loxi ) -fenil ) urea : A una solución de fosgeno enfriada con hielo (1.93 M en tolueno; 0.92 ml, 1.77 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno se agregó una solución de 4- (4-piridiniloxi) anilina (0.30 g, 1.61 mmol) y piridina (0.255 g, 3.22 mmol) en 5 ml de cloruro de metileno. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó por 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se isolvió en 5 ml de cloruro de metileno, luego se trató con cloruro de 5-ter-butil tiofenamonio (Método A4c; 0.206 g, 1.07 mmol), seguido por 0.5 ml de piridina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se trató con 1 ml de 2- (dimetilamino ) etilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó luego con 50 ml de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con 50 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 30% de acetato de etilo/70% de hexano hasta 100% de acetato de etilo) para dar el producto deseado (0.38 g, 97%) : TLC (50% de acetato de etilo/50% .de hexano) Rf 0.13; RMN tE (CDC13) R 0.13; RMN aH (CDC13) d 1.26 (s, 9H), 6.65 (d, J = 1.48 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 1.47, 4.24 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.47 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.83 Hz, 2H) , 8.390 (s amplio, 2H), 8.41 (d, J = 1.47 Hz, 2H) ; RMN 13C (CDC13) d 32.1 (3C), 34.4, 106.2, 112.0 (2C), 116.6, 121.3 (2C), 121.5 (2C), 134.9, 136.1, 149.0, 151.0 (2C), 154.0, 156.9, 165.2; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 368 ((M+H)+, 100%) .
C5. Método General para la Reacción de una Anilina Sustituida con Trifosgeno, Seguido por la Reacción con una Segunda Amina Sustituida N- (3- ter-buti 1-4 -meti 1-5- isoxazolil) -N' - (2-fluorenil) urea: A una solución de trifosgeno (55 mg, 0.185 mmol, 0.37 eq.) en 1.0 ml de 1 , 2-dicloroetano se agregó una solución de 5-amino-4-metil-3-ter-butilisoxazol (77.1 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.) y diisopropiletilamina (0.104 ml, 0.60 mmol, 1.2 eq.) en 1.0 ml de 1 , 2-dicloroetano . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con una solución de 2-aminofluoreno (30.6 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.) y diisopropiletilamina (0.087 ml, 1.0 eq.) en 1.0 ml de 1, 2-dicloroetano . La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 3 horas y luego a temperatura ambiente por 17 horas para producir un precipitado. Los sólidos se lavaron con éter dietílico y hexanos para dar la urea deseada como un sólido beige (25 mg, 14%) : pf 179-181°C; RMN tE (DMSO-d6) d 1.28 (s, 9H) , 2.47 (s, 3H) , 3.86 (s, 2H) , 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.34 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 8.89 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) ; HPLC ES-MS m/z 362 ((M+H)+) .
C6. Método General para la Formación de Urea mediante Reacomodo de Curtius y Atrapamiento de Carbamato Paso 1 5-metil-2- ( azidocarbonil ) tiofeno A una solución del ácido 5-metil-2- tiofencarboxílico (1.06 g, 7.5 mmol) y Et3N (1.25 ml, 9.0 mmol) en 50 ml de acetona a -10°C se agregó lentamente cloroformiato de etilo (1.07 ml, 11.2 mmol) para mantener la temperatura interna por debajo de 5°C. Se agregó una solución de azida de sodio (0.83 g, 12.7 mmol) en 6 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 0°C. La mezcla resultante se diluyó con 10 ml de cloruro de metileno y se lavó con 10 ml de una solución saturada de cloruro de sodio. La capa acuosa se volvió a extraer con 10 ml de cloruro de metileno, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10% de acetato de etilo/90% de hexanos) para dar el azidoéster (0.94 g, 75%) . El azidoéster (100 mg, 0.6 mmol) en 10 ml de tolueno anhidro se calentó a reflujo por 1 hora y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Esta solución se utilizó como una solución de reserva para las reacciones subsecuentes .
Paso 2. Isocianato de 5-metil-2-tiofeno : El 5-metil-2- (azidocarbonil) tiofeno (0.100 g, 0.598 mmol) en 10 ml de tolueno anhidro se calentó a temperatura de reflujo, por 1 hora, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Esta solución se utilizó como una solución de reserva para las reacciones subsecuentes.
Paso 3. N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (5-metil-2-tienil) urea : A una solución de isocianato de 5-metil-2-tiofeno (0.598 mmol) en 10 ml de tolueno a temperatura ambiente, se agregó 3-amino-5-ter-butilisoxazol (0.092 g, 0.658 mmol) y la mezcla resultante se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución de HCl 1 N (2 x 25 ml) y 25 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante MPLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) para dar la urea deseada (0.156 g, 93%) : pf 200-201°C; TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.20; El-MS m/z 368 (M+) .
C7. Métodos Generales para la Formación de Urea mediante Reacomodo de Curtius y Atrapamiento de Isocíanato Paso 1. 3-cloro-4 , 4-dimet ilpent-2-enal : Se agregó POCI3 (67.2 ml, 0.72 mol) a DMF (60.6 ml, 0.78 mol) enfriada a 0°C a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de 20°C. La suspensión viscosa se calentó hasta que los sólidos se fundieron (aproximadamente a 40°C), luego se agregó pinacolona (37.5 ml, 0.30 mol) en una sola porción. La mezcla de reacción se calentó luego a 55°C por 2 horas y a 75°C por 2 horas adicionales. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, luego se trató con 200 ml de THF y :2.00 ml de agua, se agitó vigorosamente por 3 horas, y se extrajo con 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 200 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (cloruro de metileno) para dar el aldehido deseado como un aceite anaranjado (15.5 g, 35%) : TLC (5% de acetato de etilo/95% de hexano) Rf 0.54; RMN XH (CDCI3) d 1.26 (s, 9H) , 6.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 10.05 (d, J = 6 . 6 Hz, 1H) .
Paso 2. 5-ter-butil-2-tiofencarboxilato de metilo: A una solución de 3-cloro-4, 4-dimetilpent-2-enal (1.93 g, 13.2 mmol) en 60 ml de DMF anhidra se agregó una solución de Na2S (1.23 g, 15.8 mmol) en 10 ml de agua. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos para generar un precipitado blanco, luego la suspensión se trató con bromoacetato de metilo (2.42 g, 15.8 mmol) para disolver lentamente los sólidos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, luego se trató con 200 ml de una solución de HCl 1 N y se agitó por 1 hora. La solución resultante se extrajo con 300 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con 200 ml de una solución de HCl 1 N, 2 porciones de 200 ml de agua y 200 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna (5% de acetato de etilo/95% de hexano) para proporcionar el producto deseado (0.5 g, 36%) : TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.79; RMN tE (CDC13) d 1.39 (s, 9H) , 3.85 (s, 3H) , 6.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H); GC-MS m/z (abundancia reí.) 198 (M+, 25%).
Paso Ácido 5- ter-butil-2- tiofencarboxílico Se agregó 5-ter-butil-2- tiofencarboxilato de metilo (0.10 g, 0.51 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (0.33 M en 90% de metanol/10% de agua, 2.4 ml, 0.80 mmol) y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo por 3 horas. Se agregaron 5 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción, luego el pH se ajustó aproximadamente a 3 utilizando una solución de HCl 1 N. La fase orgánica resultante se lavó con 5 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida (0.4 mmHg) para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido amarillo (0.067 g, 73%) : TLC (20% de acetato de etilo/79.5% de hexano/0.5% de AcOH) Rf 0.29; RMN 2H (CDC13) d 1.41 (s, 9H) , 6.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 12.30 (s amplio, 1H); RMN 13C (CDCI3) d 32.1, 122.9, 129.2, 135.1, 167.5, 168.2.
Paso N- (5- ter-buti 1-2-tienil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea: Una mezcla de ácido 5-ter-butil-2-tiofencarboxílico (0.066 g, 0.036 mmol), DPPA (0.109 g, 0.39 mmol) y Et3N (0.040 g, 0.39 mmol) en 4 ml de tolueno se calentó a 80°C por 2 horas, se agregó 2, 3-dicloroanilina (0.116 g, 0.72 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 2 horas adicionales. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se trató con 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de HCl 1 N (3 x 50 ml), con 50 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (5% de acetato de etilo/95% de hexano) para proporcionar la urea deseada como un sólido de color púrpura (0.030 g, 24%) : TLC (10% de acetato de etilo/90% de hexano) Rf 0.28; RMN aH (CDC13) d 1.34 (s, 9H) , 6.59 (s amplio, 2H) , 7.10-7.13 (m, 2H) , 7.66 (s amplio, 1H) , 8.13 (dd, J = 2.9, 7.8 Hz , 1 H ) ; RMN 13 (CDCI3) d 32.2 (3C: 34.6, 117.4, 119.07, 119. I5 119.2, 121.5, 124.4, 127.6, 132.6, 135.2, 136.6, 153.4; HPLC ES-MS m/z (abundancia reí.) 343 ((M+H)+, 100%), 345 ((M+H+2)+, 67%) , 347 ( (M+H+4) +, 14%) .
C8. Método en Combinación para la Síntesis de Difenilureas Utilizando Trifosgeno Una de las anilinas que va a ser acoplada se disolvió en diclorometano (0.10 M) . Esta solución se agregó a un frasco de 8 ml (0.5 ml) que contenía 1 ml de diclorometano. A ésta se agregó una solución de trifosgeno (0.12 M en dicloroetano, 0.2 ml, 0.4 equiv.), seguido por diisopropiletilamina (0.35 M en dicloroetano, 0.2 ml, 1.2 equiv.) . El frasco se tapó y se calentó a 80°C por 5 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente por aproximadamente 10 horas. La segunda anilina fue agregada (0.10 M en dicloroetano, 0.5 ml, 1.0 equiv.), seguida por diisopropiletilamina (0.35 M en dicloroetano, 0.2 ml, 1.2 equiv.) . La mezcla resultante se calentó a 80°C por 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se trató con 0.5 ml de metanol. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y los productos se purificaron mediante HPLC de fase inversa.
D. Métodos Misceláneos de Síntesis de Urea DI. Halogenación Electrofllica N- (2-bromo-5-ter-butil-3-tienil) -N' - (4-me til fenil) urea : A una suspensión de N- ( 5- ter-but il-3-tienil) -N' -( 4-metilfenil ) urea (0.50 g, 1.7 mmol) en 20 ml de cloroformo a temperatura ambiente se agregó lentamente una solución de Br2 (0.09 ml, 1.7 mmol) en 10 ml de cloroformo, vía un embudo de adición provocando que la mezcla de reacción se volviera homogénea. La agitación se continuó 20 minutos, después de lo cual el análisis de TLC indicó reacción completa. La reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se trituró (2 x Et20/hexano) para dar el producto bromado como un polvo de color quemado (0.43 g, 76%) : pf 161-163°C; TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.71; RMN lE (DMSO-de) d 1.29 (s, 9H) , 2.22 (s, 3H) , 7.07 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H); RMN 13C (DMSO-d6) d 20.3, 31.6 (3C) , 34.7, 89.6, 117.5, 118.1 (2C), 129.2 (2C) , 130.8, 136.0, 136.9, 151.8, 155.2; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 367 ((M+H)+, 98%), 369 (M+2+H)+, 100%) .
D2. Síntesis de las ?-alcoxiureas Paso N- (5- ter-butil- 3-tienil) -N' - (4- (4-hidroxifenil) oxifenil) urea: Una solución de N-(5-ter-butil-3-tienil) -N' - (4- (4-metoxifenil) oxifenil) urea (1.2 g, 3 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno se enfrió a -78°C y se trató con BBr3 (1.0 M en cloruro de metileno, 4.5 ml, 4.5 mmol, 1.5 equiv.) gota a gota por medio de una jeringa. La mezcla amarilla brillante resultante se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo, luego se lavó con 50 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía instantánea (gradiente desde 10% de acetato de etilo/90% de hexano hasta 25% de acetato de etilo/75% de hexano) para dar el fenol deseado como una espuma de color quemado (1.1 g, 92%) : TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.23; RMN XH (DMSO-de) d 1.30 (s, 9H) , 6.72-6.84 (m, 7H) , 6.97 (d, J = 1.47 Hz, 1H) , 7.37 (dm, J = 9.19 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia reí.) 383 ((M+H)+, 33%) .
Paso 2. N- (5-ter-butil-3- tienil) -N' - (4- (4-etoxifenil) oxifenil) urea: A una mezcla de N-(5-ter-buti 1-3 -tienil ) -N' - (4- (4-hidroxifenil) oxifenil) urea (0.20 g, 0.5 mmol) y Cs2C03 (0.18 g, 0.55 mmol, 1.1 equiv.) en 10 ml de acetona grado reactivo se agregó yoduro de etilo (0.08 ml, 1.0 mmol, 2 equiv.) por medio de una jeringa, y la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo por 17 horas. La reacción se enfrió, se filtró y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativa (60% de CH3CN/40% de agua/0.05% de TFA) para dar la urea deseada como un polvo incoloro (0.16 g, 73%) : pf 155-156°C; TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.40; RMN XH (DMS0-d6) d 1.30 (s, 9H) , 1.30 (t, J = 6.99 Hz, 3H), 3.97 (q, J = 6.99 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 6.86 (dm, J = 8.82 Hz, 2H) , 6.90 (s, 4H) , 6.98 (d, J = 1.47, 1H) , 7.40 (dm, J = 8.83 Hz, 2H) , 8.54 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) ; RMN 13C (DMSO-d6) d 14.7, 32.0 (3C), 33.9, 63.3, 102.5, 115.5 (2C), 116.3, 118.4 (2C), 119.7 (2C), 119.8 (2C), 135.0, 136.3, 150.4, 152.1, 152.4, 154.4, 154.7; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 411 ((M+H)+, 15%) .
D3. Síntesis de las ?-carbamoilureas N- (3-ter-butil-l-metil-5-pirazolil) -N - (4- (4-acetamino fenil) etilfenil) urea: A una solución de N- (3- ter-buti 1- 1-metil-5-pirazolil) -N'-(4-(4-aminofenil) metilfenil ) urea (0.300 g, 0.795 mmol) en 15 ml de cloruro de metileno a 0°C se agregó cloruro de acetilo (0.057 ml, 0.795 mmol), seguido por trietilamina anhidra (0.111 ml, 0.795 mmol) . La solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente por 4 horas, luego se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 125 ml de una solución de HCl 1 M y luego con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante filtración a través de una almohadilla de sílice (acetato de etilo) para dar el producto deseado como un sólido blanco (0.160 g, 48%) : TLC (acetato de etilo) Rf 0.33; RMN 2H (DMSO-d6) d 1.17 (s, 9H) , 1.98 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 3.78 (s, 2H) , 6.00 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.38 (s, 1H) , 8.75 (s 1H) , 9.82 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+) .
D4. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen Ester en Ureas que Contienen Alcohol N- (N1- (2-hidroxietil) -3-ter-butil-5-pirazolil ) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea: Una solución de N-(N1-(2- (2, 3-diclorofenilamino ) carboniloxietil ) -3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea (preparada como se describe en el Método A3 ; 0.4 g, 0.72 mmoles) e hidruro de sodio (0.8 ml, 5N en agua, 4.0 mmoles) en 7 ml de etanol se calentó a aproximadamente 65°C por 3 horas, tiempo en el cual la TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de acetato de etilo y se acidificó con una solución de HCl 2 N (3 ml) . La fase orgánica resultante se lavó con 25 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó con éter dietílico para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.17 g, 64%) : TLC (60% de acetato de etilo/40% de hexano) Rf 0.16; RMN H (DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H), 3.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.10 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.29-7.32 (m,. 2H) , 8.06-8.09 (m, 1H), 9.00 (s amplio, 1H), 9.70 (s amplio, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 371 ( (M+H) +, 100%) .
D5a. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen Éster en Ureas que Contienen Amida Paso N- (N1- (carboximetil) -3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea: Una solución de N- (N1- (etoxicarbonilmetil) -3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - ( 2 , 3-diclorofenil) urea (preparada como se describe en el Método A3 , 0.46 g, 1.11 mmoles) y NaOH (1.2 ml, 5 N en agua, 6.0 mmoles) en 7 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, tiempo en el cual la TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de acetato de etilo y se acidificó con 4 ml de una solución de HCl 2 N. La fase orgánica resultante se lavó con 25 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó (éter dietílico/hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.38 g, 89%) : TLC (10% de metanol/90% de cloruro de metileno) Rf 0.04; RMN XH (DMSO-de) d 1.21 (s, 9H) , 4.81 (s, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 7.28-7.35 (m, 2H), 8.09-8.12 (m, 1H), 8.76 (s amplio, 1H) , 9.52 (s amplio, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 385 ((M+H)+, 100%) .
Paso 2. N- (N1- ( (metilcarbamoil ) metil ) -3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea: Una solución de N- (N1- (carboximetil ) -3-ter-butil-5-pirazolil ) -N' - (2 , 3-diclorofenil ) urea (100 mg, 0.26 mmoles) y N,N'-carbonildiimidazol (45 mg, 0.28 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente 4 horas, tiempo en el cual la TLC indicó la formación del anhídrido correspondiente (TLC (50% de acetona/50% de cloruro de metileno) Rf 0.81) . Se agregó luego clorhidrato de metilamina anhidra (28 mg, 0.41 mmoles) seguida por diisopropiletilamina (0.07 ml, 0.40 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con 30 ml de agua, con 30 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 10% de acetona/90% de cloruro de metileno hasta 40% de acetona/60% de cloruro de metileno) y el residuo se cristalizó (éter dietílico/hexano) para proporcionar el producto deseado (47 mg, 46%) : TLC (60% de acetona/40% de cloruro de metileno) Rf 0.59; RMN tE (DMSO-de) d 1.20 (s, 9H) , 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 4.59 (s, 2H) , 6.15 (s, 1H), 7.28-7.34 ( , 2H), 8.02-8.12 (m, 2H) , 8.79 (s amplio, 1H), 9.20 (s amplio, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 398 ( (M+H) +, 30%) .
D5b. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen Éster en Ureas que Contienen Amida Paso 1. N- (5- ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(4-carboxifenil) oxifenil) urea: A una solución de N-(5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-etoxioxicarbonilfenil ) -oxifenil) urea (0.524 g, 1.24 mmol) en una mezcla de 4 ml de etanol y 4 ml de tetrahidrofurano se agregó 2 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 M y la solución resultante se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con 20 ml de agua y se trató con 20 ml de una solución de HCl 3 M para formar un precipitado blanco. Los sólidos se lavaron con 50 ml de agua y 50 ml de hexano, y luego se secaron (aproximadamente 0.4 mmHg) para proporcionar el producto deseado (0.368 g, 75%) . Este material se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. N- (5-ter-butil-3 -isoxazolil) -N' - ( 4- ( 4- (N-metilcarbamoil ) fenil) oxifenil) urea: Una solución de N- (5- ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(4-carboxifenil ) oxifenil ) urea (0.100 g, 0.25 mmol), metilamina (2.0 M en THF; 0.140 ml , 0.278 mmol), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (76 mg, 0.39 mmol) y N-metilmorfolina (0.030 ml, 0.27 mmol) en una mezcla de 3 ml de THF y 3 ml de DMF se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente, y luego se vació en 20 ml de una solución de ácido cítrico 1 M (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 10 ml ) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 10 ml ) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El aceite crudo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (60% de acetato de etilo/40% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (42 mg, 40%) : El-MS m/z 409 ((M+H)+) .
D6. Método General para la Conversión de Ureas que Contienen ?-amina en Ureas que Contienen Amida N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-aminofenil ) oxifenil) urea: A una solución de N-(5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- ( 4-ter-butoxicarbonilaminofenil) oxifenil) urea (preparada de una manera análoga a los Métodos B6 y luego C2b; 0.050 g, 0.11 mmol) en 3 ml de 1,4-dioxano anhidro se agregó 1 ml de una solución concentrada de ácido clorhídrico en una sola porción, y la mezcla se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vació luego en 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo y se alcalinizó utilizando 5 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencíalmente con agua (3 x 100 ml ) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (26 mg, 66%) . El-MS m/z 367 ((M+H)+) .
D7. Método General para la Oxidación de Ureas que Contienen Piridina N- (5- ter-buti 1-3 -isoxazo lil) -N' - (4- (N-oxo-4-piridinil) metilfenil) urea: A una solución de N-(5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) -metilfenil ) urea (0.100 g, 0.29 mmol) en 10 ml de CHC13 se agregó m-CPBA (70% puro, 0.155 g, 0.63 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se trató luego con 10 ml de una solución saturada de carbonato de potasio. Después de 5 minutos, la solución se diluyó con 50 ml de cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 25 ml de una solución acuosa saturada de NaHS03, 25 ml de una solución saturada de NaHC03 y 25 ml de una solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. El sólido residual se purificó mediante MPLC (15% de metanol/85% de acetato de etilo) para dar el N-óxido (0.082 g, 79%).
D8. Método General para la Acilación de una Urea que Contiene Hidroxilo N- (5- ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-acetoxifeniloxi) fenil)urea: A una solución de N-(5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-hidroxifeniloxi ) fenil ) urea (0.100 g, 0.272 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (0.003 g, 0.027 mmol) y Et3N (0.075 ml, 0.544 mmol) en 5 ml de THF anhidro se agregó anhídrido acético (0.028 ml, 0.299 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 10 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lavó secuencialmente con 10 ml de una solución de ácido cítrico al 5%, 10 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y 10 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para dar un . aceite que se solidificó lentamente hasta obtener un cristal (0.104 g, 93%) con el reposo, bajo presión reducida (aproximadamente 0.4 mmHg) : TLC (40% de acetato de etilo/60% de hexano) Rf 0.55; FAB-MS m/z 410 ( (M+H) +) .
D9. Sintesis de ?-alcoxipiridinas Paso 1. N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (2 (1H) -piridinon-5-il) oxifenil) urea: Una solución de N-(5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (5- (2-metoxi) piridil) -oxianilina (preparada de una manera análoga a aquella descrita en los Métodos B3k y C3b; 1.2 g, 3.14 mmol) y yoduro de trimetilsililo (0.89 ml, 6.28 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente, luego se llevó a 40°C por 2 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 80% de acetato de etilo/20% de hexanos hasta 15% de metanol/85% de acetato de etilo) para dar el producto deseado (0.87 g, 75%) : pf 175-180°C; TLC (80% de acetato de etilo/20% de hexano) Rf 0.05; FAB-MS m/z 369 ( (M+H) +, 100%) .
Paso N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(5-(2-etoxi)piridil) oxifenil) urea: Una suspensión de N-(5-ter-buti 1-3-isoxazolil ) -N'- (4- (2 (1H) -piridinon-5-il) oxifenil) urea (0.1 g, 0.27 mmol) y Ag C0 (0.05 g, 0.18 mmol) en 3 ml de benceno se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó yodoetano (0.023 ml, 0.285 mmol) y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo en oscuridad toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y luego se filtró a través de un tapón de Celite® y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 25% de acetato de etilo/75% de hexano hasta 40% de acetato de etilo/60% de hexano) para proporcionar el producto deseado (0.041 g, 38%) : pf 146°C; TLC (40% de acetato de etilo/60% de" hexano) R_ 0.49; FAB-MS m/z 397 ( (M+H) +, 100%) .
DIO. Reducción de una Urea que Contiene Aldehido o Cetona a una Urea que Contiene Hidróxido N- ( 5-ter-buti1-3- isoxazolil) -N'-(4-(4-(l-hidroxietil) fenil) oxifenil) urea: A una solución de N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(4-(l-acetilfenil) oxifenil ) urea (preparada de una manera análoga a aquella descrita en los Métodos Bl y C2b; 0.060 g, 0.15 mmol) en 10 ml de metanol se agregó NaBH4 (0.008 g, 0.21 mmol) en una sola porción. La mezcla se dejó en agitación por 2 horas a temperatura ambiente, luego se concentró a vacío. Se agregaron 20 ml de agua y 2 ml de una solución de HCl 3 M, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 ml ) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El sólido blanco resultante se purificó mediante trituración (éter diet í lico/hexano ) para proporcionar el producto deseado (0.021 g, 32%) : pf 80-85°C; RMN XH (DMSO-de) d 1.26 (s, 9H) , 2.50 (s, 3H), 4.67 (m, 1H) , 5.10 (s amplio, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 6.90 (m, 4H) , 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 396 ( (M+H) +) .
Dll. Síntesis de Ureas Sustituidas con Nitrógeno mediante Reacomodo de Curtius de Ureas Sustituidas con Carboxilo N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(3- (benci loxi carbóni lamíno ) fenil) -oxifenil) urea: A una solución de la N- ( 5- ter-butil-3-isoxazolil ) -N' - ( 4- ( 3-carboxifenil) oxifenil) urea (preparada de una manera y análoga a aquella descrita en los Métodos B3a, Paso 2 y C2b; 1.0 g, 2.5 mmol) en 20 ml de tolueno anhidro se agregó trietilamina (0.395 ml , 2.8 mmol) y DPPA (0.610 ml, 2.8 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C con agitación por 1.5 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se agregó alcohol bencílico (0.370 ml, 3.5 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C con agitación por 3 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vació en 50 ml de una solución de HCl al 10% y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml ) y NaCl saturado (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.7 g, 60%) : pf 73-75°C; RMN tE (DMSO-d6) d 1.26 (s, 9H) , 5.10 (s, 2H) , 6.46 (s, 1H) , 6.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.0.HZ, 2H) , 7.70 (m, 7H) , 8.78 (s, 1H), 9.46 (s, 1H) , 9.81 (s, 1H) ; HPLC ES-MS m/z 501 ((M+H)+) .
Los siguientes compuestos han sido sintetizados de acuerdo a los Métodos Generales lista'dos anteriormente: Tabla 1. 5-Sust?x?ido-3~isoxazolil -Ureas Tabla 2. 3-sustituido-5-i,soxazolil-ureas SCabla 3. N -sustituido-3-ter-butil-5-pirazolil-ureas Tabla 4. 5-sustituido-2-tiadiazolil-ureas Tabla 5. 5-sustituido-3-tienil-ureas Tabla 5. Ureas Adicionales EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de Cinasa p3¡ Las propiedades inhibitorias i n vi tro de los compuestos fueron determinadas utilizando un ensayo de inhibición de cinasa p38. La actividad de p38 fue detectada utilizando un ensayo de cinasa i n vi tro corrido en placas de microtitulación de 96 pozos. p38 humana recombinante (0.5 µg/ml) se mezcló con sustrato (proteina básica de mielina, 5 µg/ml) en amortiguador de cinasa (Hepes 25 mM, MgCl2 20 mM y NaCl 150 mM) y el compuesto. Se agregó 1 µCi/pozo de ATP marcado con 33P (10 µM) hasta un volumen final de 100 µl . La reacción se corrió a 32°C por 30 minutos y se detuvo con una solución de HCl 1 M. La cantidad de radioactividad incorporada dentro del sustrato fue determinada durante el atrapamiento del sustrato marcado sobre el papel filtro de fibra de vidrio cargado negativamente utilizando una solución de ácido fosfórico al 1% y se leyó con un contador de cintilación. Los controles negativos incluyen sustrato más ATP solo. Todos los compuestos ejemplificados mostraron IC50S de p38 entre 1 nM y 10 µM .
Producción de TNF inducida por LPS en Ratones Las propiedades inhibitorias i n vi vo de los compuestos seleccionados se determinaron utilizando una producción de TNFa inducida por LPS murino en un modelo i n vi vo . Ratones BALB/c (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) en grupos de diez fueron tratados ya sea con vehiculo o compuesto mediante la ruta anotada. Después de una hora, se administraron intraperitonealmente (i.p.) 100 µg de endotoxina (lipopolisacárido (LPS) de E. coli) . Después de 90 minutos, los animales fueron sacrificados mediante asfixia por bióxido de carbono y se obtuvo el plasma de los animales individuales mediante punción cardiaca dentro de tubos heparinizados . Las muestras fueron clarificadas mediante centrifugación a 12,500 x g por 5 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se decantaron hacia nuevos tubos, los cuales fueron almacenados como es necesario a 4°C. Los niveles de TNFa en suero fueron medidos utilizando un equipo de ELISA de TNF murino, comercial (Genzyme) . Los ejemplos precedentes puede ser repetidos con éxito similar mediante la sustitución genéricamente de los reactivos descritos específicamente, y/o las condiciones de operación de esta invención para aquellos utilizados en los ejemplos precedentes. De la discusión anterior, una persona experta en la técnica puede evaluar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones .

Claims (41)

REIVINDICACIONES
1. Un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por p38, diferente del cáncer, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula I O II A-NH-C-NH-B I en donde B es una porción arilo o heteroarilo, sustituida o no sustituida, hasta tricíclica de hasta 30 átomos de carbono, con al menos una estructura aromática de 5 o de 6 miembros que contienen 0 a 4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde si B es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hasta la per-halosustitución, y Xn, en donde n es 0-3 y cada X es independientemente seleccionada del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C (O) OR5', -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido y -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -N02, -NR5C(0)R5', -NR5C(0)OR5' y halógeno hasta la per-halosustitución; en donde R5 y R5' son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 hasta per-halosustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2-m, -CÍO)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) mN (R5 ) - , -0(CH2)m-, -CHXa, -NR5C (O) NR5R5'-, -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R5) (CH2)m-, m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0 a 4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre que está no sustituido o sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución y opcionalmente sustituido con Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)-NR5, -N02, =0, -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(0)R5, -S02R5, -S02NR5R5' , -NR5C (O) OR5' , -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido y alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono; en donde si Z es un grupo sustituido, éste es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5', -C(0)NR5R5', =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(0)R5', -NR5C (0) OR5' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono; A es una porción heteroarilo seleccionada del grupo que consiste de en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, heteroarilo de 1 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido, y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono hasta per-halosustituido ; R2 se seleccionado del grupo que consiste de H, -C(0)R4, -C02R4, -C(0)NR3R3', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido y alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido, donde R2 es un grupo sustituido, éste es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del tgrupo que consiste de -CN, -C02R4, -C(0)-NR3R3', -N02, -OR4, -SR4, y halógeno hasta per-halosustitución, donde R3 y R3' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -OR4, -SR4, -NR4R4', -C(0)R4, -C02R4, -C(0)NR4R4', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hata per-halosustituido; y en donde R4 y R4' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono; alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido, Ra es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido y cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido; y Rb es hidrógeno o halógeno, R es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido o se combina con R1 y los átomos de carbono del anillo al cual están unidos R1 y Rc, para formar un anillo de cicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o de 6 miembros, con 0 a 2 miembros seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre.
2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde B es una estructura de anillo aromático "hasta tricíclica seleccionada del grupo que consiste de que está no sustituido o sustituido con halógeno, hasta la per-halosustitución, y en donde n = 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5' , -NR5C (O) OR5' , -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido y -Y-Ar; en donde si X es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', N02, -NR5C(0)R5', -NR5C(0)OR5' y halógeno hasta per-halosustitución; en donde R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido y heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido, en donde Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH_)m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C (O) NR5R5' , -NR5C(0)-, -C(0)NR5-, -(CH2)mS-, - (CH2)mN(R5)-, -0(CH )„-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R5) (CH2)m-, m = 1-3 y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0 a 4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que está no sustituido o sustituido con halógeno hasta per-halo y opcionalmente sustituido con Zn?, en donde ni es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste' de -CN, -C02R5, -C(0)R5, =0, -S02R5, -S02NR5R5', -C(0)NR5R5', -C(0)R5, -N02/ -OR5, -SR5, -NR5R5' , -NR5C (O) OR5' , -NR5C(0)R5', alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, akheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquiio de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido y alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido; en donde si Z es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R5, -C(0)NR5R5', =0, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5' , -NR5C(0)R5', -NR5C ( O) OR5' , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 24 átomos de carbono y alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono.
3. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde B es en donde Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2, -CXaH-, -CH20- y -OCH2- en donde Xa es halógeno, Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0 a 2 átomos de nitrógeno, sustituida o no sustituida con halógeno, hasta la per-halosustitución; Q1 es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0 a 4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, no sustituido o sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución, y X, Z, n y ni son como se 'definen en la reivindicación 1 y S es 0 ó 1.
4. Un método de conformidad con la reivindicación 3, en donde Q es fenilo o piridinilo, sustituido o no sustituido con halógeno, hasta la per-halosustitución, Q1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido o no sustituido con halógeno, hasta la per-halosustitución, o -Y-Q1 es ftalimidinilo sustituido o no sustituido con halógeno hasta la per-halosustitución, y Z y X son independientemente seleccionadas del grupo que consiste de -R6, -OR6 y -NHR7, en donde Rß es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono, en donde R6 y R7 pueden ser sustituidos con halógeno o hasta la per-halosustitución.
5. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 y b son como se definen en la reivindicación 1.
6. Un método de conformidad con la reivindicación 5, en donde B es 2 , 3-diclorofenilo o de la fórmula Xn (¥- -Q'-K -Z„: en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S-, -CH2- o -SCH2-, X es CF3, y Z es -OH, -Cl o NHC (O) -CpH2p+?, donde p = 2-4, s = 0 ó 1, n = 0 y ni = 0 6 1.
7. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (2, 3-diclorofenil ) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3- ter-but il-5-pirazol i 1 ) -N' - (4- (4-piridinil) metilfenil ) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil ) -N' - (4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil) metilfenil ) urea; N- ( 1-meti 1-3-ter-buti 1-5-pirazolil ) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- (l-metil-3- ter-but i 1-5-pirazolil) -N' - (4- ( 4-hidroxifenil ) tiofenil) urea; N- ( 1-met il-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- ( 4-etilaminocarbonilfenil) oxifenil) urea; N- (l-metil-3-ter-butil-5-pirazol.il) -N' - (4- ( 4-isobutilaminocarbonilfenil) tiofenil) urea; N- ( 1-meti 1-3- ter-buti 1-5-pirazolil) -N' - (4- ( 4-piridinil ) tiofenil) urea; N- (l-metil-3- ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3- (4 -piridinil) tiofenil) urea; N- (l-metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridinil)tio-3-( trifluorometil ) fenil) urea; N- (l-metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4-(4-piridinil) oxifenil) urea; N- (1-meti 1-3-ter-butil-5-pirazo lil) -N' - (4-( (4-piridinil) metiltio) fenil) urea; N-(l-(2,2,2-trifluoroetil) -3- ter-butil-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- (1- (2-hidroxietil) -3- ter-butil-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- ( 1 -etoxi carboni lmeti 1-3-ter-butil- 5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; N- (1- (2-cianoetil ) -3-ter-butil-5-pirazolil '. N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- (1- (3-hidroxifenil ) metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- ( 1- ciciohexil- 3- ter-butil- 5-pira zol i 1 ) -n' - (4- (4-piridinil) metilfenil) urea; N- ( 1-met il- 3-fenil-5-pirazolil) -N'-(3-(4-(2-metiIcarbamoil ) piridil) tiofenil) urea; N- (l-metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridil) tiofenil) urea; N- ( l-metil-3-ter-butil-5-pirazolil ) -N' - ( 3- (4-piridil) tiofenil) urea; N- (l-metil-3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3-trifluorometil-4- ( 4-piridiltio ) fenil) urea; N- (3- ter-butil-5-pirazolil) -N' - (3- (4-piridil) oxi fenil) urea; N- (3-ter-butil-5-pirazolil) -N' - (4- (4-piridil) oxifenil) urea; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
8. Un método de conformidad con la reivindicación 5, en donde R1 es t-butilo.
9. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 y B son como se definen en la reivindicación 1.
10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde B es en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH2, X es CF3, Z es OH, CH3, -0-CPH2p+?, en donde n = 2-6 o -C (O) -NH-CH3, s = l, n = 0 ó l nl = 0 ó 1.
11. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N- (5-ter-buti1-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-hidroxifenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil- 3-isoxazolil) -N' - (4- (4-isopropoxifenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-isobutoxifenil ) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-pentiloxifenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-metilaminocarbonilfenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (5-ter-buti1-3-isoxazolil) -N' - (3- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti1-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'- (4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) metilfenil ) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) tio-3- ( trifluorometil ) fenil) urea; N- (5-ter-buti1-3-isoxazolil) -N' - ( 3- ( 3-metil-4-piridinil) tiofenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (3- ( 3-metil-4-piridinil ) oxifenil) urea; N- ( 5- ter-butil-3- isoxazolil) -N' - (4- ( 3-meti 1-4 -piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N' - (4- (3-metil-4-piridinil) tiofenil) urea; N- (5- ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(4-(4-(2- etilcarbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(3-(4-(2-metilcarbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N- (5- ter-buti 1-3 -isoxazolil) -N'-(4-(4-(2-carbamoil) piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil-3-isoxazolil) -N'-(3-(4-(2-carbamoil ) piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-but il-3-isoxazolil) -N' - (3- ( (4-piridil) fluorometil) fenil)urea; N- (5- ter-butil-3-isoxazolil ) -N' - (3- ( (4-piridil) oxometil) fenil) urea; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
12. Un método de conformidad con la reivindicación 9, en donde R1 es t-butilo.
13. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 y B son como se definen en la reivindicación 1.
14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde B es 2 , 3-diclorofenilo o de la fórmula Xp en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo, piridinilo o benzotiazolilo, Y es -0-, -S-, -CH2- o -NH-, Z es Cl, -CH3 o -OCH3, s = 0 ó l, n = 0 y nl = 0 6 1.
15. Un método de conformidad con la reivindicación 13, en donde R1 es t-butilo.
16. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N- (3-isopropil-5-isoxazolil) -N' - (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3-ter-butil-5- isoxazo lil) -N' - (2, 3-diclorofenil ) urea; N- (3- ter-butil- 5- isoxazolil ) -N' - (4- (4-metoxifenil ) aminofenil) urea; N- (3- ter-but i 1-5- isoxazo 1 il ) -N' - (4- (4-metoxifenil) oxifenil) urea; N- (3- ter-butil-5-isoxazolil ) -N' - (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3- ter-buti 1-5- isoxazolil) -N' - (4- (4-piridinil ) metilfenil ) urea; N- ( 3- ( 1 , 1 -dimeti lpropil ) -5-isoxazolil) -N' (4- (4-piridinil) metilfenil) urea; N- (3- (1, 1 -dimet i Ipropil ) -5-isoxazolil) -N' (3- (4-piridinil) tiofenil) urea; N- (3- ( 1 , 1 -dimetilpropil ) -5-isoxazolil) -N' (4- (2-benzotiazolil) oxifenil) urea; N- (3- (1-metil-l-etilpropil) -5-isoxazolil) N' - (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (3- ( 1-metil- 1-etiIpropil ) -5-isoxazolil) N' - (4- (4-piridinil) etilfenil) urea; N- (3-ciclobutil-5- isoxazolil) -N' - (4- (4-piridil) oxifenil) urea; N- (3-ter-but il-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridil) tiofenil) urea; N- ( 3- ( 1-met il-1-etilprop- 1-il) -5-isoxazolil) -N' - (4- (4-piridil) oxifenil) urea; N- (3- ter-butil-5- isoxazo lil) -N' - (4- (4-piridil) metilfenil) urea; N- (3-ter-butil-5-isoxazolil) -N' - (4- (4-metoxifenil) aminofenil) urea; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
17. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 , Rb y B son como se definen en la reivindicación 1 18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, en donde B es de la fórmula
Xn -Q- i%- -Q'- - n? en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -O- o -S-, o -CH2-, Z es OH, CH3, Cl, -OC2H5 o -OC3H7, s = 0 ó l, n = 0 y nl = 0 ó l.
19. Un método de conformidad con la reivindicación 17, en donde R1 es t-butilo.
20. Un método de conformidad con la reivindicación 17, en donde Rb es hidrógeno
21. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N- (2 -bromo- 5- ter-butil-3-tienil) -N' - (4-metilfenil) urea; N- (5-ter-butil- 3-tienil) -N' - (2, 3-diclorofenil ) urea; N- (5-ter-but i 1-3-tienil) -N' - (4- (4-hidroxifenil ) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-3- tienil) -N' - (4- (4-etoxifenil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti1-3-tienil) -N' - (4- (4-isopropoxifenil ) oxifenil) urea; " N- (5-ter-butil-3-tienil) -N' - (4- (3-piridinil) oxifenil) urea; N- (5- ter-butil-3-tienil) -N' - (4- (4-piridinil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-3 -tienil) -N' - (4- (4-piridinil ) tiofenil ) urea; N- (5-ter-butil-3-tienil) -N' - (4- (4-piridini 1 ) etilfenil) urea; N- (5- ter-buti 1-2- (l-tia-3, 4-diazolil) ) -N' (4- (4-piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-2- (l-tia-3, 4-diazolil) )-N' (3- (4-piridil) tiofenil) urea; - N- (5-ter-buti1-2- (l-tia-3, 4-diazolil) )-N' (3- (4-metoxifenil) oxifenil) urea; N- (5- ter-buti 1-2- (l-tia-3, 4-diazolil) )-N' (3- (4-metilfenil ) oxifenil) urea; N- (5-ter-butil- 3-tienil) -N' - (4- (4-piridil) oxifenil) urea; N- (5-ter-buti 1-3-tienil) -N' - (4- (4-piridil) tiofenil) urea; N- (5-ter-buti 1-3-tienil) -N' - (4- (4-piridil) metilfenil) urea; (5-ter-butil-3-tienil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; ( 5-ter-buti1-3-tienil) -N' - (4- (4-hidroxifenil) oxifenil) urea ; (5-ter-buti1-3-tienil) -N' - (4- (4-metoxifenil) oxifenil) urea; (5-ter-butil-3-tienil) -N' - (4- (4-etoxifenil) oxifenil) urea; (5-ter-butil-3-tienil) -N' - (4- (4-isopropoxi fenil) oxifenil) urea; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
22. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula O II •NH-C-NH-B en donde Ra y B son como se definen en la reivindicación 1.
23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, en donde B es de la fórmula
Xn 10 en donde Q es fenilo, Q1 es fenilo o piridinilo, Y es -0-, -S- o CH2-, Cl, -OC2H5 o -OC3H7, s = 0 ó l, n = 0 y ni es 0 ó 1. 15 24. Un método de conformidad con la reivindicación 22, en donde Ra es CF3- o t-butilo.
25. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un 20 compuesto de una de las fórmulas en donde R1, Rb y B son como se definen en la reivindicación 1.
26. Un método de conformidad con la reivindicación 25, en donde B es de la fórmula Xn en donde Q es fenilo, Q es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH2-, Z es OH, CH3, Cl, -OC2H5 o -OC3H7, s = 0 ó l, n = 0 y ni es 0 ó 1.
27. Un método de conformidad con la reivindicación 25, en donde R1 es t-butilo.
28. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto para la fórmula I muestra actividad de p38 (IC5o) mejor de 10 µm como se determina mediante un ensayo de cinasa i n vi tro .
29. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es mediada por una citocina o proteasa regulada por p38.
30. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectiva para inhibir p38.
31. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectiva para inhibir la producción de una citocina o proteasa mediadora de enfermedad.
32. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es mediada por TNFa, MMP-1, MMP-3, IL-1- IL-6 o IL-8.
33. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o in unomoduladora .
34. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es artritis reumatoide, osteoporosis, osteoartritis, asma, choque séptico, enfermedad inflamatoria del intestino, o el resultado de reacciones huésped versus injerto.
35. Un compuesto de una de las fórmulas a) b) en donde R6 es -0-CH2-fenilo, -NH-C (O) -O-t-butilo, -O-n-pentilo, -O-n-butilo, -C (O) -N (CH3) 2, -0-CH2CH (CH3 ) 2 o -O-n-propilo; en donde R1 es -CH2-t-butilo en donde R2 es -CH2CF3, -C2H4-OH, -CH2- ( 3-HOC6H4 ) , -CH2C (0)NHCH3, -CH2C (O) OC2H5, -C2H4CN, O e) f) li) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador fisiológicamente aceptable .
37. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 y B son como se definen en la reivindicación 1.
38. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 y B son como se definen en la reivindicación 1.
39. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 , R2 y B son como se definen en la reivindicación 1.
40. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula en donde R1 y B son como se definen en la reivindicación 1.
41. Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula en donde R y B son como se definen en la reivindicación 1.
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