ES2556173T3 - Agente antitumoral para un cáncer de tiroides - Google Patents

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Abstract

Un agente terapéutico que comprende una sustancia inhibidora de una cinasa de RET destinada a su uso en un método para tratar un carcinoma de tiroides, en donde la sustancia inhibidora de una cinasa de RET es por lo menos un compuesto seleccionado entre el conjunto que se compone de: 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; 4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; 4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; y N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil) urea; una sal farmacológicamente aceptable de ella o un solvato de ella.

Description

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La solución de reacción se puede incubar durante un cierto período de tiempo, y luego se pueden añadir 50 µl de una solución al 2 % (v/v) de H3PO4 para terminar la reacción.
Cada pocillo puede ser sometido a un apropiado proceso de lavado.
La actividad inhibidora de una cinasa de RET se puede evaluar determinando la cantidad de incorporación de ATP. Cuando se usa el ATP marcado con un isótopo radiactivo, la cantidad de incorporación de ATP se puede evaluar determinando la radioactividad capturada sobre la placa con un contador de la escintilación.
De acuerdo con este método, se puede evaluar la actividad inhibidora de una cinasa de RET del compuesto.
(5) Agente terapéutico, composición farmacéutica y método terapéutico
El agente terapéutico del invento que comprende la sustancia inhibidora de una cinasa de RET es un agente destinado a su uso en un método para tratar por lo menos una enfermedad seleccionada entre el conjunto que se compone del carcinoma de tiroides medular familiar, del carcinoma de tiroides papilar y del carcinoma de tiroides medular esporádico. Por otra parte, el agente terapéutico del invento que comprende una sustancia inhibidora de una cinasa de RET, como se ha definido en el presente texto, es un agente destinado a tratar un carcinoma de tiroides. Preferiblemente, el agente terapéutico del invento se usa para un carcinoma de tiroides que incluye una célula que expresa una RET mutante.
El agente terapéutico del invento puede ser administrado a un organismo vivo, es decir, un mamífero (p.ej., un ser humano, una rata, un conejo, un cordero, un cerdo, un bovino, un gato, un perro, un mono, etc.) que requiere el tratamiento de un carcinoma de tiroides.
La composición farmacéutica del invento destinada a su uso en un método para tratar un carcinoma de tiroides comprende una sustancia inhibidora de una cinasa de RET, como se ha definido en el presente texto, para administrarla a un organismo que incluye una célula que expresa una RET mutante.
La composición farmacéutica del invento destinada a su uso en un método para tratar un carcinoma de tiroides se puede usar como un agente terapéutico destinado a tratar un carcinoma de tiroides expresando una RET mutante. Unos ejemplos de enfermedades que expresan una RET mutante incluyen el carcinoma de tiroides medular familiar, el carcinoma de tiroides, el carcinoma de tiroides papilar y el carcinoma de tiroides medular esporádico.
La composición farmacéutica del invento destinada a su uso en un método para tratar un carcinoma de tiroides puede ser administrado a un organismo vivo, es decir a un mamífero (p.ej., un ser humano, una rata, un conejo, un cordero, un cerdo, un bovino, un gato, un perro, un mono, etc.), incluyendo dicho organismo vivo una célula que expresa una RET mutante.
El agente terapéutico del invento se puede usar para mejorar los pronósticos, para prevenir la recurrencia u otra finalidad similar. A este respecto, el agente terapéutico puede comprender un agente antitumoral, un agente para suprimir metástasis de cáncer u otra finalidad similar.
El efecto de un tratamiento puede ser verificado por observación de una imagen de rayos X, una TC (tomografía computarizada) u otro proceso similar, por diagnóstico histopatológico de biopsia, o a partir del valor de un marcador de una enfermedad.
Cuando se usa un agente terapéutico o una composición farmacéutica del invento, la dosificación dada de la sustancia inhibidora de una cinasa de RET difiere dependiendo del grado del síntoma, de la edad, del sexo, del peso y de la diferencia de sensibilidades del paciente, del modo de administración, del período de administración, del intervalo de administración, de la naturaleza, de la prescripción y del tipo de la formulación farmacéutica, y del tipo del elemento activo. Usualmente, pero sin limitación, la dosificación de la sustancia inhibidora de una cinasa de RET es de 0,1-1.000 mg/día, preferiblemente de 0,5-100 mg/día, más preferiblemente de 1-30 mg/día para un adulto (con un peso de 60 kg), que se puede administrar de una a tres veces por día.
Aunque el agente terapéutico o la composición farmacéutica que comprende la sustancia inhibidora de una cinasa de RET del invento como un elemento activo se pueden usar a solas, usualmente se mezclan con unos apropiados aditivos y se pueden constituir en una formulación.
Ejemplos de dichos aditivos incluyen excipientes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes desintegrantes, materiales colorantes, agentes saborizantes, agentes emulsionantes, agentes tensioactivos, agentes solubilizantes, agentes suspendedores, agentes de tonicidad, tampones, agentes antisépticos, agentes antioxidantes, agentes estabilizadores, agentes promotores de la absorción y otros similares que se usan generalmente para la medicina. Si
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La actividad inhibidora de una cinasa de RET del agente inhibidor de una cinasa de RET destinado a usarse en el invento se puede determinar como se ha descrito más arriba.
El compuesto se puede usar o bien a solas o mezclado con unos apropiados aditivos mencionados más arriba y transformado en una formulación, como el agente inhibidor de una cinasa de RET del invento.
En cuanto al uso y a la dosificación del agente inhibidor de una cinasa de RET del invento, se puede hacer referencia a la descripción del agente terapéutico o de la composición farmacéutica anteriores.
El presente invento también comprende el uso de por lo menos un compuesto seleccionado entre el conjunto que se compone de: la 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; una sal farmacológicamente aceptable de ella o un solvato de ella. la 4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; la N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; la 4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; la N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; y la KRN951, una sal farmacológicamente aceptable de ella o un solvato de ella, para producir un agente inhibidor de una cinasa de RET.
La presente divulgación comprende además un método para inhibir a la cinasa de RET con por lo menos un compuesto seleccionado entre el conjunto que se compone de: la 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; la 4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; la N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; la 4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; la N6-metoxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; y la KRN951, una sal farmacológicamente aceptable de ella o un solvato de ella. De acuerdo con el método, el uso y la dosificación del compuesto no se limitan particularmente y se puede hacer referencia a la descripción del agente terapéutico o de la composición farmacéutica citados más arriba.
2. Método para Predecir la Sensibilidad
La presente divulgación proporciona un método para predecir si un paciente es o no altamente sensible a una sustancia inhibidora de una cinasa de RET destinada a usarse en el invento usando la presencia o la ausencia de una mutación de RET en la célula como una indicación. El efecto terapéutico de una sustancia inhibidora de una cinasa de RET es más prospectivo para unos pacientes que son altamente sensibles a dicha sustancia inhibidora de una cinasa de RET.
De acuerdo con el método de la presente divulgación, un paciente es un paciente sufre de por lo menos una enfermedad seleccionada entre el conjunto que se compone del carcinoma de tiroides medular familiar, del carcinoma de tiroides, del carcinoma de tiroides papilar y del carcinoma de tiroides medular esporádico.
(1) Etapa de determinar la presencia o la ausencia de una mutación de RET en la célula
En esta etapa, la célula es extraída preferiblemente a partir del paciente. La célula se puede obtener, por ejemplo, retirándola desde un paciente por medio de un proceso quirúrgico (p.ej., una biopsia, etc.). Preferiblemente, se usan células sanguíneas para unas enfermedades inducidas por unas variaciones genéticas tales como el carcinoma de tiroides medular familiar, un carcinoma de tiroides y el carcinoma de tiroides papilar.
La presencia o la ausencia de una mutación de RET se pueden determinar de acuerdo con el método que se ha descrito más arriba.
(2) Etapa de predecir si un paciente es o no altamente sensible a una sustancia inhibidora de una cinasa de RET
En esta etapa, se puede predecir si un paciente es altamente sensible a una sustancia inhibidora de una cinasa de RET, como se ha definido en el presente texto, preferiblemente usando la presencia o la ausencia de una mutación de RET en la célula determinada en (1) como una indicación. Específicamente, cuando la célula determinada está expresando una RET mutante, se juzga que el paciente es altamente sensible a la sustancia inhibidora de una cinasa de RET.
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Aquí en lo sucesivo, el presente invento será ilustrado por intermedio de unos específicos ejemplos, aunque el invento no debería ser limitado a ellos.
5 EJEMPLO 1: Determinación de la actividad inhibidora de una cinasa de RET de la sustancia inhibidora de una cinasa de RET (Ejemplo de referencia)
Las actividades inhibidoras de la cinasa de RET de unas sustancias de ensayo se ensayaron por medio de una ProQinase (Freiburg, Alemania, GmbH) a petición nuestra. Para ser más precisos, la actividad inhibidora de una
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1. Expresión y purificación de una RET
Una RET fue expresada como una proteína de fusión con GST recombinante humana (aquí en lo sucesivo, también
15 referida como "proteína recombinante RET") en una célula de insecto (Spodoptera frugiperda 9 (Sf9)) de acuerdo con el método del Sistema de Expresión de Baculovirus. La proteína recombinante RET expresada fue purificada por cromatografía de afinidad usando una GSH-agarosa (de Sigma) o una Ni-NTH-agarosa (de Qiagen). La pureza y la identificación de la proteína se pueden confirmar por una tinción con plata por SDS-PAGE y una transferencia de borrón Western usando un anticuerpo específico para RET.
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2. Determinación de la actividad inhibidora de la actividad de la cinasa de RET
En primer lugar, a cada pocillo de una FlashPlate de 96 pocillos revestida con estreptavidina (de Perkin Elmer/NEM), se le añadieron consecutivamente 20 µl de una solución de reacción patrón, 5 µl de una solución de ATP (diluida con
25 H2O), 5 µl de la sustancia de ensayo (como una solución acuosa al 10 % en dimetilsulfóxido) y una solución mezclada que incluía 10 µl de una solución que contenía 50 ng de la proteína recombinante RET y 10 µl de una solución que contenía 125 ng de Poli(Glu, Tyr)4:1 biotinilado. Esta solución de reacción de cinasa (50 µl) contenía 60 mM de HEPES-NaOH (pH 7,5), 3 mM de MgCl2, 3 mM de MnCl2, 3 µM ortovanadato de Na, 1,2 mM de DTT, 50 µg/ml de PEG20000, y 1 µM de [γ-33P]-ATP.
30 Como las sustancias de ensayo se usaron las siguientes:
(a)
la 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (metanosulfonato);
(b)
el 6-[2-(metilcarbamoíl)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol (aquí en lo sucesivo, también referido como "AG013736"),
35 (c) la (2-dietilaminoetil)amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxílico (aquí en lo sucesivo, también referida como "SU11248"; Clinical Cancer Research, 9, 327-337, 2003, Journal of Medicinal Chemistry., 46: 1116-9, 2003., documento WO01/060814) (véase la Fórmula (III))
(d)
la KRN951; o
(e)
la 4-[(4-fluoro-2-metilindol-5-il)oxi]-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi] quinazolina (aquí en lo sucesivo, también
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La 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida se produjo de acuerdo con 45 las descripciones de la publicación de patente internacional Nº 02/32872 documento (WO02/32872) y de la publicación de patente internacional Nº 2005/063713 documento (WO2005/063713).
El AG013736 se produjo basándose en la descripción de la publicación de patente internacional Nº 01/002369 documento (WO01/002369). La SU11248 se produjo basándose en la descripción de la publicación de patente
50 internacional Nº 01/060814 documento (WO01/060814). La KRN951 se produjo basándose en la descripción de la publicación de patente internacional Nº 02/088110 documento (WO02/088110). La AZD2171 se produjo basándose en la descripción de la publicación de patente internacional Nº 00/47212 documento (WO00/47212).
Seguidamente, la solución de reacción fue incubada a 30°C durante 80 minutos, después de lo cual se añadieron 50 55 µl de una solución al 2 % (v/v) de H3PO4 para terminar la reacción.
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La placa de 96 pocillos fue lavada y aspirada dos veces con 200 µl de una solución al 0,9 % (p/v) de NaCl.
La cantidad de la incorporación de 33Pi se puede evaluar determinando la radiactividad sobre la placa con un contador de la escintilación sobre una microplaca (de Microbeta, Wallac).
La manipulación fue realizada con un sistema robótico de BeckmanCoulter/Sagian.
La concentración de la sustancia de ensayo que se requería con el fin de inhibir la actividad de una cinasa de RET en un 50 % (IC50) fue calculada usando una radiactividad específica de 33P en concentraciones variables (10 valores puntuales variando desde 10 µM hasta 0,0003 µM) con el Prism 3.03 (de Windows, Graphpad, San Diego, California, EE.UU.).
En este caso, se supuso que era de 0 % el valor obtenido para el caso de que se añadiese solamente el substrato Poli(Glu, Tyr)4:1 (sin la adición de la proteína recombinante RET) mientras que se supuso que era de 100 % el valor obtenido para el caso de que se añadiesen la proteína recombinante RET y el substrato Poli(Glu, Tyr)4:1 (sin la adición de la sustancia de ensayo).
La actividad como cinasa en la presencia de la sustancia de ensayo en cada concentración fue evaluada como el porcentaje del valor obtenido restando el valor de 0 % desde el valor de la radiactividad con respecto del valor obtenido restando el valor de 0 % desde el valor de 100 %. Basándose en este porcentaje (%), se calculó la concentración de la sustancia de ensayo que se requería con el fin de inhibir la actividad de la cinasa de RET en un 50 % (IC50).
Como un resultado de ello, se encontró que la 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6quinolinacarboxamida tiene una actividad inhibidora de una cinasa de RET (IC50 = 35 nM) Además de ello, se encontró que la SU11248, la KRN951 y la AZD2171 tienen una actividad inhibidora de una cinasa de RET (IC50 = 64, 92 y 75 nM, respectivamente). El AG013736 tiene una IC50 de 5.600 nM. Por lo demás, las sustancias de ensayo diferían en el nivel de la actividad inhibidora de una cinasa de RET.
EJEMPLO 2: Efecto de una sustancia inhibidora de una cinasa de RET sobre una fosforilación RET que es independiente del ligando en el linaje celular (TT) del carcinoma de tiroides medular humano
1.
Preparación de un extracto de células
El linaje celular del carcinoma de tiroides medular humano (TT, adquirido de ATCC) fue suspendido en el medio RPMI1640 que contenía 15 % de FBS (adquirido de Sigma). TT es una célula que expresa una RET en donde la cisteína situada en el codón 634 en la secuencia de aminoácidos de RET de tipo salvaje ha sido mutada con triptófano (Biochemical and Biophysical Research Communications, 207, 1022-1028, 1995). Dos ml de esta suspensión de células por pocillo (4 x 105 células/ml) se añadieron a una placa de cultivo de células con 6 pocillos (adquirida de FALCON), y se cultivaron en una incubadora con CO2 al 5 % (37°C) durante una noche. Después de una cultivación, el material sobrenadante se retiró de cada pocillo y se añadieron 1,8 ml del medio RPMI1640 que contenía 15 % de FBS. Luego, se añadieron 0,2 ml de la sustancia de ensayo 4-(3-cloro-4(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (metanosulfonato) (diluida en el medio RPMI1640 que contenía 15 % de FBS) disuelta en dimetilsulfóxido y se cultivaron en una incubadora con CO2 al 5 % (37°C) durante una hora. El material sobrenadante se retiró de cada pocillo, que fue luego lavado con 400 µl, de PBS, y añadido con 100 µl de un tampón solubilizante (50 mM de Hepes (pH 7,4), 150 mM de NaCl, 10 % (v/v) de glicerol, 1 % de Triton X-100, 1,5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA (pH 8,0), 100 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 10 µg/ml de Aprotinina, 50 µg/ml de Leupeptina, 1 µg/ml de Pepstatina A y 1 mM de Na3VO4). Las células presentes en esta solución se cosecharon con un dispositivo raspador y se trataron a 15.000 rpm y 4°C durante 15 minutos. Se añadió un tampón SDS al material sobrenadante y se sometió a un tratamiento a 94°C durante 5 minutos para solubilizar la proteína, que fue luego preparada a razón de 20 µg/10 µl, como un extracto de células.
2.
Electroforesis y transferencia de borrón Western
El extracto de células (20 µg/10 µl) fue sometido a una electroforesis en un gel de poliacrilamida con un gradiente de 4-20 % (adquirido de Daiichi Pure Chemicals), seguida por una transferencia en una membrana de PVDF (adquirida de Amersham pharmacia biotech) por una técnica convencional. Luego, la membrana transferida fue sometida a una inmunotransferencia usando un anticuerpo anti-RET (anti-RET, adquirido de Cell Signalling), un anticuerpo anti-RET fosforilada (anti-fosfo RET (Tyr 905), adquirido de Cell Signalling), un anticuerpo anti-Erk1/2 (anti-Erk1/2, adquirido de Cell Signalling) o un anticuerpo anti-Erk1/2 fosforilada (anti-fosfo-Erk1/2, adquirido de Cell Signalling) como anticuerpo primario, y un anticuerpo anti-IgG de conejo marcado con peroxidasa de rábano rusticano (Anticuerpo anti-IgG de conejo, engarzado con HRP (adquirido de Cell Signalling)) como anticuerpo secundario. La membrana fue lavada y luego tratada con Super Señal (adquirido de PIERCE) para el revelado del color.
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Claims (1)

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US747570P 2006-05-18
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