ES2332984T3 - Derivados de quinazolinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas: ** ver fórmulas** en las cuales X es OH; m es 2 ó 3: cada R1 es R5O, en el que R5 es alquilo (C1-C4); en el que el resto alquilo en R5O está sustituido con R6O, en el que R6 es hidrógeno o R5 y el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.
Description
Derivados de quinazolinas.
La presente invención se refiere a compuestos
intermedios que pueden ser usados para producir derivados de
4-(fenilamino sustituido)quinazolinas que son útiles en el
tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, como el cáncer en
mamíferos.
Muchos de los actuales regímenes de tratamiento
para el cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis de DNA.
Estos compuestos generalmente son tóxicos para las células, pero su
efecto tóxico sobre las células tumorales que se dividen
rápidamente puede ser ventajoso. Han sido exploradas concepciones
alternativas para agentes anti-cancerígenos que
actúan mediante mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis
de DNA, con el fin de mejorar la selectividad de la acción contra
las células cancerígenas.
Es conocido que una célula se puede hacer
cancerosa por medio de la transformación de una parte de su DNA en
un oncogen (es decir, genes que, tras una activación, conducen a la
formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes
codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de
provocar la transformación celular. Alternativamente, la
sobreexpresión foto-oncogénica de tirosina quinasas
normal puede dar lugar también a trastornos proliferativos, que dan
lugar a veces a un fenotipo maligno.
Las tirosina quinasas receptoras son enzimas
grandes que expanden la membrana celular y poseen un dominio de
unión extracelular para factores de crecimiento como el factor de
crecimiento epidérmico, un dominio de transmembrana y una parte
intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar residuos
específicos de tirosina en proteínas y, por tanto, ejercer una
influencia sobre la proliferación celular. Es conocido que estas
quinasas con frecuencia son aberrantemente expresadas en cánceres
humanos comunes como el cáncer de mamas, cáncer gastrointestinal
como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia y cáncer de
ovarios, bronquial o de páncreas. Se ha mostrado también que el
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que poseía
actividad de tirosina quinasa, es mutado y/o sobreexpresado en
muchos cánceres humanos como tumores de cerebro, pulmón, células
escamosas, vejiga, gástrico, de mamas, de cráneo y cuello,
esofágico, ginecológico y de tiroides.
Consecuentemente, se ha reconocido que los
inhibidores de tirosina quinasas receptoras son útiles como
inhibidores selectivos para el crecimiento de células cancerígenas
de mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosina
quinasa, atenúa selectivamente el crecimiento de ratones con nudos
atímicos de carcinoma de mamas humano trasplantado que expresa
tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) pero sin ningún efecto sobre el crecimiento de otro
carcinoma que no exprese el factor EGF.
Se ha mostrado también que otros diversos
compuestos, como los derivados de estireno, poseen también
propiedades inhibidoras tirosina quinasa. Más recientemente, cinco
publicaciones de patentes Europeas, a saber, EP 0.566.226 A1, EP
0.602.851 A1, EP 0.635.507 A1, EP 0.635.498 A1 y EP 0.520.722 A1 han
desvelado que ciertos derivados de quinazolinas poseen propiedades
anti-cancerígenas que resultan de sus propiedades
inhibidoras de tirosina quinasa. También, la publicación PCT WO
92/20642 desvela compuestos de arilo y heteroarilo
bis-mono- y bi-cíclicos como
inhibidores de tirosina quinasa.
Aunque los compuestos
anti-cancerígenos anteriormente descritos
contribuyen significativamente a la técnica, hay una búsqueda
continuada en este campo de la técnica de productos farmacéuticos
anti-cancerígenos mejorados.
El documento
EP-A-0.790.986, que se corresponde
con el documento WO 96/15118, está comprendido dentro del estado de
la técnica de acuerdo con el artículo 54 (3) de la EPC (convenio de
la patente Europea). Basándose en la descripción proporcionada en
la solicitud con prioridad anterior GB 94228866.5, el documento
EP-A-0.790.986 desvela un amplio
género de compuestos intermedios (representados por la fórmula II en
el mismo) para la preparación de derivados de anilina
(representados por la fórmula I en el mismo).
Esta invención se dirige a compuestos de
fórmula:
en la
cual
X es OH;
m es 2 ó 3:
cada R_{1} es R_{5}O, en el que R_{5} es
alquilo (C_{1}-C_{4}); en el que el resto
alquilo en R_{5}O está sustituido con R_{6}O, en el que R_{6}
es hidrógeno o R_{5} y el compuesto
4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para preparar el compuesto
4-cloro-6,7-bis-(metoxi-etoxi)-quinazolina,
que comprende tratar el compuesto que tiene la estructura:
en la que m es 2 y cada R_{1} es
metoxi-etoxi, con cloruro de oxalilo en presencia de
CHCl_{3} y
DMF.
Se describe en la presente memoria descriptiva
un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
en la
cual
m es 1, 2 ó 3;
cada R^{1} se selecciona independientemente
entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, hidroxiamino, carboxi,
alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo,
nitro, guanidino, ureido, carbamoilo, ciano, trifluorometilo,
(A^{6})_{2}-N-carbonilo
y fenil-W-alquilo en el que W se
selecciona entre un enlace sencillo, O, S y NH;
o cada R^{1} se selecciona independientemente
entre ciano-alquilo
(C_{1}-C_{4}) y R^{9} en el que R^{9} se
selecciona entre el grupo que consiste en R^{5}, R^{5}O,
(R^{6})_{2}N, R^{7}C(=O), R^{5}ONH, A y R^{5}Y; en
que R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{6}
hidrógeno o R^{5} en que los R^{5} son iguales o diferentes;
R^{7} es R^{5}, R^{5}O o(R^{6})_{2}N; A se
selecciona entre piperidino, morfolino, pirrolidino y
4-R^{6}-piperazin-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
4-pirido-1-ilo,
carboxi-alquilo (C_{1}-C_{4}),
fenoxi, fenilo, fenilsulfanilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}),
(R^{6})_{2}-N-carbonil-alquilo
(C_{1}-C_{4}); e Y se selecciona entre S, SO
SO_{2}; los restos alquilos en (R^{6})_{2}N están
opcionalmente sustituidos con halo o R^{9} en el que R^{9} es
como se definió anteriormente y los restos alquilos en R^{5} y
R^{5}O están opcionalmente sustituidos con halo, R^{6}O o
R^{9} en los que R^{9} y R^{6} son como se definieron
anteriormente y en los que los grupos resultantes están
opcionalmente sustituidos con halo o R^{9} con la condición de
que un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y otro heteroátomos no
pueden estar unidos al mismo átomo de carbono y con la condición
adicional de que no más de tres unidades "A^{9}" pueden
comprender R^{1};
o cada R^{1} se selecciona independientemente
entre R^{6}-sulfonilamino,
ftalimido-alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilamino,
benzamido, bencenosulfonilamino, 3-fenilureido,
2-oxopirrolidin-1-ilo,
2,5-dioxopirrolidin-1-ilo
y R^{10}-alcanoil
(C_{2}-C_{4})-amino en el que
R^{10} se selecciona entre halo, R^{6}O, alcanoiloxi
(C_{2}-C_{4}), R^{7}C (=O) y
(R^{6})_{2}N; y en que dicho sustituyente benzamido o
bencenosulfonilamino o fenilo o fenoxi o anilino o fenilsulfanilo o
cualesquiera dos R tomados conjuntamente con los átomos de carbono a
los que están unidos comprenden un anillo de 5-8
miembros que comprende al menos uno o dos heteroátomos seleccionados
entre oxígeno, azufre o nitrógeno; y en el que los grupos alquilos
y partes de alquilo de los grupos alcoxi o alquilamino pueden ser
de cadena lineal o, si están comprendidos por al menos tres átomos
de carbono, pueden ser ramificados o cíclicos;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido;
n es 1 ó 2 y cada R^{2} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, amino
opcionalmente sustituido, halo, hidroxi o hidroxi opcionalmente
sustituido;
R^{4} es azido o
R^{11}-etimilo en el que R^{11} se selecciona
entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan
entre hidrógeno, amino, hidroxi, R^{5}O, R^{5} NH y
(R^{5})_{2}N;
que comprende
a) tratar un compuesto de fórmula
en la que R^{1} y m son como se
definieron
anteriormente,
con CCl_{4} y una triarilfosfina opcionalmente
sustituida, opcionalmente soportado en un polímero inerte de
fórmula Ar_{3}P en la que Ar es un grupo arilo
(C_{5}-C_{10}) opcionalmente sustituido y cada
uno de los sustituyentes se selecciona independientemente entre
alquilo (C_{1}-C_{6}); y
b) tratar el producto de la etapa a) con un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3} y n son
como se definieron anteriormente y J es Y o R^{4}, en que R^{4}
es como se definió anteriormente, con la condición de que cuando J
es Y entonces el producto de la etapa b) debe ser adicionalmente
tratado con un
alquino.
Se describe también en la presente memoria
descriptiva un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa
en un mamífero administrando a un mamífero que padece una enfermedad
hiperproliferativa, una cantidad para tratar una enfermedad
hiperproliferativa de un compuesto de fórmula I.
Se describen también en la presente memoria
descriptiva composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una
enfermedad hiperproliferativa en mamíferos, que comprenden una
cantidad para tratar una enfermedad hiperproliferativa de un
compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Mediante halo se quiere indicar cloro, bromo,
yodo o flúor.
Mediante alquilo se quiere indicar un resto
hidrocarbilo de cadena lineal, cíclico o ramificado, saturado o
insaturado, con la condición de que dicho alquilo debe comprender
tres o más átomos de carbono si es ramificado o cíclico.
Como se usa la presente memoria descriptiva, la
expresión "disolvente inerte para la reacción" se refiere a un
disolvente que no interacciona con los materiales de partida,
reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte
adversamente al rendimiento del producto deseado.
Otras características y ventajas resultarán
evidentes a partir de la memoria descriptiva y las reivindicaciones
que describen la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I, sus sales y
farmacéuticamente aceptables y profármacos (en lo sucesivo los
compuestos activos) pueden ser preparados mediante cualquier
procedimiento que se conoce que puede ser aplicado para la
preparación de compuestos químicamente relacionados.
En general, los compuestos activos pueden ser
preparados a partir de la quinazolina apropiadamente sustituida
usando la amina apropiadamente sustituida.
Como se muestra en el esquema, la quinazolina
4-sustituida apropiada 2 en la que X es un grupo
lábil desplazable adecuado como halo, ariloxi, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo como trifluorometanosulfoniloxi, arilsulfinilo,
arilsulfonilo, siloxi, ciano, pirazolo, triazolo o tetrazolo,
preferentemente una 4-cloroquinazolina, se hace
reaccionar con la amina o hidrocloruro de amina apropiado 4 o 5, en
los que R^{4} es como se describió anteriormente e Y es Br, Y o
trifluorometano-sulfoniloxi en un disolvente como un
alcohol (C_{1}-C_{6}), dimetilformamida (DMF),
N-metilpirrolidin-2-ona,
cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF),
1,4-dioxano, piridina u otro disolvente aprotico.
La reacción se puede efectuar en presencia de una base,
preferentemente un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalino térreo o una base de amina terciara como piridina,
2,6-lutidina, colidina,
N-metil-morfolina, trietilamina,
4-dimetilamino-pridina o
N,N-dimetilanilina. Estas bases se denominan en lo
sucesivo bases adecuadas. La mezcla de reacción se mantiene a una
temperatura desde aproximadamente ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente, preferentemente de aproximadamente 35ºC a
aproximadamente reflujo, hasta que no se detecte de forma
sustantiva 4-haloquinazolina restante, normalmente
de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Preferentemente,
la reacción se realiza bajo una atmósfera inerte como de nitrógeno
seco.
Generalmente los reactantes se combinan
estequiométricamente. Cuando se usa una base de amina para los
compuestos en los que se usa una sal (normalmente la sal de HCl) de
una amina 4 ó 5, es preferible usar la base de amina en exceso,
generalmente un equivalente extra de base de amina.
(alternativamente, si no se usa una base de amina, se puede usar un
exceso de la amina 4 o 5).
Para los compuestos en los que se usa una amina
4 con impedimento estérico (como
2-alquil-3-etimilanilina)
o una 4-haloquinazolina muy reactiva, es preferible
usar alcohol t-butílico o un disolvente aprótico
polar como DMF o
N-metilpirrolidin-2-ona
como el disolvente.
Alternativamente, una quinazolina
4-sustituida 2 en la que X es hidroxilo u oxi (y el
nitrógeno en 2 está hidrogenado) se hace reaccionar con
tetracloruro de carbono y una triarilfosfina opcionalmente
sustituida que está opcionalmente soportada en un polímero inerte
(por ejemplo, trifenilfosfina soportada en polímero. Catalogo de
Aldrich Nº 36,645-5, que es un poliestireno
reticulado en divinilbenceno al 2% que contiene 3 mmol de fósforo
por gramo de resina) en un disolvente como tetracloruro de carbono,
cloroformo, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo u otro
disolvente aprótico o sus mezclas. La mezcla de reacción se mantiene
a una temperatura desde aproximadamente ambiente hasta la de
reflujo, preferentemente de aproximadamente 35ºC a la de reflujo,
durante 2 a 24 horas. Esta mezcla se hace reaccionar con la amina o
hidrocloruro de amina apropiado 4 ó 5 directamente o bien después
de la separación del disolvente, por ejemplo mediante evaporación a
vacío, y la adición de un disolvente alternativo adecuado como un
alcohol (C_{1}-C_{6}), DMF,
N-metipirrolidin-2-ona,
piridina o 1,4-dioxano. Seguidamente, la mezcla de
reacción se mantiene a una temperatura desde aproximadamente
ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente,
preferentemente de aproximadamente 35ºC a aproximadamente la de
reflujo, hasta completar que se consigue sustancialmente la
formación completa de producto, normalmente de aproximadamente 2 a
aproximadamente 24 horas. Preferentemente, la reacción se realiza
bajo una atmósfera inerte como nitrógeno seco.
Cuando el compuesto 4 en el que Y es Br, Y o
trifluorometanosulfoniloxi se usa como material de partida en la
reacción con la quinazolina 2, se forma un compuesto de fórmula 3 en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son como se describieron
anteriormente. El compuesto 3 es convertido en compuestos de fórmula
1 en la que R^{4} es R^{11}-etinilo y R^{11}
es como se definió anteriormente, mediante reacción con un reactivo
de paladio adecuado como dicloruro de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio o
bis(trifenilfosfina)paladio en presencia de un ácido
de Lewis adecuado como cloruro cuproso y un alquino adecuado como
trimetilsiliacetileno, alcohol propargílico o
3-(N,N-dimetilamino)-propino en un
disolvente como dietilamina o trietilamina. Los compuestos 3, en
los que Y es NH_{2}, pueden ser convertidos en compuestos 1 en los
que R^{4} es azida mediante tratamiento de compuesto 3 con un
agente diazotante, como un ácido y un nitrilo (por ejemplo ácido
acético y NaNO_{2}) seguido de tratamiento del producto
resultante con una azida, como NaN_{3}.
Para la producción de los compuestos de fórmula
I en la que R^{1} es un grupo amino o hidroxiamino, se emplea la
reducción del correspondiente compuesto de fórmula I en el que
R^{1} es nitro.
La reducción se puede llevar a cabo
convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos
conocidos para estas transformaciones. La reducción se puede llevar
a cabo, por ejemplo, mediante la hidrogenación del compuesto nitro
en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una
catalizador metálico adecuado como paladio, platino o níquel. Un
agente reductor adecuado adicional es, por ejemplo, un metal
activado como hierro activado (producido lavando polvo de hierro
con una solución diluida de un ácido como ácido clorhídrico). Por
tanto, por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo calentando
una mezcla del compuesto nitro y el metal activado con ácido
clorhídrico concentrado en un disolvente como una mezcla de agua y
un alcohol, por ejemplo metanol o etanol a una temperatura en el
intervalo, por ejemplo, de 50 a 150ºC, convenientemente en las
proximidades de 70ºC. Otra clase adecuada de agentes reductores son
los ditionitos de metales alcalinos como ditionito de sodio, que
pueden ser usados en ácidos alcanoicos
(C_{1}-C_{4}), alcanoles
(C_{1}-C_{6}), agua o sus mezclas.
Para la producción de los compuestos de fórmula
I en la que R^{2} o R^{3} incorporan un resto amino primario o
secundario (distinto del grupo amino destinado a reaccionar con la
quinazolina), este grupo amino libre es protegido preferentemente
antes de la reacción anteriormente descrita, seguido de una
desprotección, posterior a la reacción anteriormente descrita con
quinazolina 4-sustituida 2.
\newpage
Se pueden usar diversos grupos protectores de
nitrógeno bien conocidos. Estos grupos incluyen alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
benciloxicarbonilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo,
tritilo, viniloxicarbonilo, O-nitrofenilsulfonilo,
difenilfosfinilo, p-toluenosulfonilo y bencilo. La
adición del grupo protector de nitrógeno se puede llevar a cabo en
un disolvente de hidrocarburo clorado como cloruro de metileno o
1,2-dicloroetano, o un disolvente etéreo como
glima, diglima o THF, en presencia o ausencia de una base de amina
terciaria como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina,
preferentemente trietilamina a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 50ºC, preferentemente a aproximadamente
temperatura ambiente. Alternativamente, los grupos protectores son
convenientemente unidos usando condiciones de
Schotten-Baumann.
Posteriormente a la reacción de acoplamiento
anteriormente descrita de los compuestos 2 y 5, el grupo protector
puede ser separado mediante métodos de desprotección conocidos por
los expertos en la técnica, como tratamiento con ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno para los productos
protegidos con terc-butoxicarbonilo.
Para una descripción de grupos protectores y su
uso, véase la publicación de T.W. Greene and P.G.M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis" Second Ed., John Wiley
& Sons, New York, 1991.
Para la producción de compuestos de fórmula I en
la que R^{1} o R^{2} son hidroxi, se prefiere la escisión de un
compuesto de fórmula I en la que R^{1} o R^{2} son alcoxi
(C_{1}-C_{4}).
La reacción de escisión se puede llevar a cabo
convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos
conocidos para esta transformación. Se puede emplear el tratamiento
del derivado de fórmula I protegido con hidrocloruro de piridina
fundido (20-30 eq.) de 150 a 175ºC para
O-desalquilaciones. Alternativamente, la reacción
de escisión se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante
tratamiento del derivado de quinazolina protegida con un alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfuro de metal
alcalino, como etanotiolato de sodio o mediante tratamiento con un
diarilfosfuro de metal alcalino como difenilfosfuro de litio. La
reacción de escisión se puede llevar a cabo también,
convenientemente, mediante tratamiento del derivado de quinazolina
protegido con un trihaluro de boro o aluminio como tribromuro de
boro. Estas reacciones se llevan a cabo preferentemente en
presencia de un disolvente inerte para la reacción a una temperatura
adecuada.
Los compuestos de fórmula I, en la que R^{1} o
R^{2} son un grupo alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfinilo o
alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo
se preparan preferentemente mediante la oxidación de un compuesto de
fórmula I en la que R^{1} o R^{2} son un grupo alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfanilo. Los
agentes oxidantes adecuados son conocidos en la técnica para la
oxidación de sulfanilo a sulfinilo y/o sulfonilo, por ejemplo,
peróxido de hidrógeno, un perácido (como ácido
3-cloroperoxibenzoico o peroxiacético), un
peroxisulfato de metal alcalino (como peroximonosulfato de sodio),
trióxido de cromo u oxígeno gaseoso en presencia de platino. La
oxidación se lleva a cabo generalmente bajo condiciones tan suaves
como sea posible, usando la cantidad estiquiométrica del agente
oxidante, con el fin de reducir el riesgo de
sobre-oxidación y el deterioro de los otros grupos
funcionales. En general, la reacción se lleva a cabo en un
disolvente adecuado como cloruro de metileno, cloroformo, acetona,
tetrahidrofurano o
terc-butil-metil-éter y a una
temperatura de aproximadamente -25 a 50ºC, preferentemente cercana
a la temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 15 a 35ºC.
Cuando se desea un compuesto que porta un grupo sulfinilo, se deben
usar agentes oxidantes más suaves como metaperyodato de sodio o
potasio, convenientemente en un disolvente polar como ácido acético
o etanol. Los compuestos de fórmula I que contienen un grupo alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilo pueden
ser obtenidos mediante la oxidación del correspondiente compuesto
de alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfinilo así como
del correspondiente compuesto de alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfanilo.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es
alcanoilamino (C_{2}-C_{4}) opcionalmente
sustituido, ureido, 3-fenilureido, benzamido o
sulfonamido pueden ser preparados mediante la acilación o
sulfonilación de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es
amido. Los agentes de acilación adecuados son cualesquiera agentes
conocidos en la técnica para la acilación de amino en acilamino, por
ejemplo, haluros de acilo, por ejemplo, cloruro o bromuro de
alcanoilo (C_{2}-C_{4}) o cloruro o bromuro de
benzoilo, anhídridos de ácidos alcanoicos o anhídridos mixtos (por
ejemplo, anhídrido acético o los anhídridos mixtos formados mediante
la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, por
ejemplo cloruro de alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, en
presencia de una base adecuada. Para la producción de los compuestos
de fórmula I en la que R^{1} es ureido o
3-fenilureido, un agente de acilación adecuado es,
por ejemplo, un cianato, por ejemplo, un cianato de metal alcalino
como cianato de sodio o un isocianato como isocianato de fenilo.
Las N-sulfonilaciones se pueden llevar a cabo en
haluros de sulfonilo o anhídridos de sulfonilo adecuados en
presencia de una base de amina terciaria. En general, la acilación o
sulfonilación se lleva a cabo en un disolvente inerte para la
reacción y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -30
a 120ºC, convenientemente en las proximidades de la temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es
alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) sustituido o R^{1} es
alquilamino (C_{1}-C_{4}) o
mono-N- o
di-N,N-alquilamino
(C_{1}-C_{4}) sustituido se preparan mediante
la alquilación, preferentemente en presencia de una base adecuada,
de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es hidroxi o
amino, respectivamente. Los agentes de alquilación adecuados
incluyen haluros de alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo, un
cloruro, bromuro o yoduro de alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, en
presencia de una base adecuada en un disolvente inerte para la
reacción y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10
a 140ºC, convenientemente en las proximidades de la temperatura
ambiente.
Para la producción de los compuestos de fórmula
I en la que R^{1} es un sustituyente alquilo
(C_{1}-C_{4}) sustituido con amino, oxi o
ciano, un correspondiente compuesto en el que R^{1} es un
sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) que porta un
grupo que es desplazable mediante un grupo amino, alcoxi o ciano se
hace reaccionar con una amina, alcohol o cianuro apropiado,
preferentemente en presencia de una base adecuada. La reacción se
lleva a cabo preferentemente en un disolvente o diluyente inerte
para la reacción y a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 10 a 100ºC, preferentemente en las proximidades de
la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es
un sustituyente carboxi o un sustituyente que incluye un grupo
carboxi se preparan mediante hidrólisis de un correspondiente
compuesto en el que R^{1} es un sustituyente alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo o un
sustituyente que incluye un grupo alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo. La
hidrólisis se puede realizar convenientemente, por ejemplo, bajo
condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de un hidróxido de
metal alcalino como se ilustra en los ejemplos que se acompañan.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es
amino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), di-[alquil
(C_{1}-C_{4})]amino,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino, piperazin-1-ilo,
4-alquil
(C_{1}-C_{4})-piperazin-1-ilo
o alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfanilo se
pueden preparar mediante la reacción, en presencia de una base
adecuada de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es un
grupo desplazable por amina o tiol con una amina o tiol apropiado.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente o
diluyente inerte para la reacción y a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 10 a 180ºC, convenientemente en el
intervalo de 100 a 150ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es
2-oxopirrolidin-1-ilo
o
2-oxopiperidin-1-ilo
se preparan mediante la ciclación, en presencia de una base
adecuada de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es un
grupo halo-alcanodilamino
(C_{2}-C_{4}). La reacción se lleva a cabo
preferentemente en un disolvente o diluyente inerte para la
reacción y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 a
100ºC, convenientemente en las proximidades de la temperatura
ambiente.
Para la producción de compuestos de fórmula I en
la que R^{1} es carbamoilo, carbamoilo sustituido, alcanoiloxi o
alcanoiloxi sustituido, es conveniente la carbamoilación o acilación
de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es hidroxi.
Los agentes de acilación adecuados conocidos en
la técnica para la acilación de restos hidroxiarilo a grupos
alcanoiloxiarilo incluyen, por ejemplo, haluros de alcanoilo
(C_{2}-C_{4}), anhídridos de alcanoilo
(C_{2}-C_{4}) y anhídridos mixtos, como se
describió anteriormente, y pueden ser empleados sus derivados
sustituidos adecuados, normalmente en presencia de una base
adecuada. Alternativamente, los ácidos alcanoicos
(C_{2}-C_{4}) o sus derivados adecuadamente
sustituidos pueden ser acoplados con un compuesto de fórmula I en el
que R^{1} es hidroxi, por medio de un agente de condensación como
una carbodiimida. Para la producción de los compuestos de fórmula I
en la que R^{1} es carbamoilo o carbamoilo sustituido, los agentes
de carbamoilación adecuados son, por ejemplo, cianatos o alquil- o
aril-isocianatos, normalmente en presencia de una
base adecuada. Alternativamente, puede ser generado un intermedio
adecuado como el cloroformiato o derivado de carbonilimidazolilo de
un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es hidroxi, por
ejemplo, mediante tratamiento de dicho derivado con fosgeno (o un
equivalente de fosgeno) o carbonildiimidazol. El intermedio
resultante se puede hacer reaccionar seguidamente con una amina o
amina sustituida apropiada para producir los derivados de carbamoilo
deseados.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es
aminocarbonilo o aminocarbonilo sustituido se pueden preparar
mediante la aminolisis de un intermedio adecuado en el que R^{1}
es carboxi.
La activación y acoplamiento de los compuestos
de fórmula I en la que R^{1} es carboxi se puede realizar
mediante una diversidad de métodos conocidos por los expertos en la
técnica. Los métodos adecuados incluyen la activación del carboxilo
como con un haluro de ácido, azida, anhídrido simétrico o mixto o
éster activo de reactividad apropiada para un acoplamiento con la
amina deseada. Ejemplos de estos tipos de intermedios y su
producción y usos en acoplamientos con aminas se pueden encontrar
ampliamente en la bibliografía, por ejemplo, en la publicación de
M. Bodansky and A. Bodansky, "The Practice of Peptide
Synthesis", Springer,-Verlag, New York, 1984. Los compuestos
resultantes de fórmula I pueden ser aislados y purificados mediante
métodos estándar, como separación de disolventes y recristalización
o cromatografía.
Los materiales de partida para los esquemas de
reacción anteriormente descritos (por ejemplo, aminas, quinazolinas
y grupos protectores de aminas) están fácilmente disponibles o
pueden ser fácilmente sintetizados por los expertos en la técnica
usando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, la
preparación de derivados de
2,3-dihidro-1,4-benzoxazina
son descritos en la publicación de R. C. Elderfield, W.H. Todd, S.
Gerber, Ch. 12 en "Heterocyclic Compounds", Vol. 6, R.C.
Elderfield ed., John Wiley and Sons, Inc., N.Y., 1957. Los
compuestos de 2,3-dihidrobenzotiazinilo sustituidos
son descritos por R.C. Elderfield and E.E. Harris en el capítulo 13
del volumen 6 del libro de Elderfield "Heterocyclic
Compounds".
Ciertas quinazolinas de fórmula I pueden existir
en formas solvatadas, así como sin solvatar, como las forma
hidratadas.
Una sal farmacéuticamente adecuada de un
compuesto de fórmula I es, por ejemplo, una sal por adición de
ácidos de un correspondiente compuesto que es suficientemente
básico, por ejemplo, una sal por adición de ácidos, por ejemplo, un
ácido inorgánico u orgánico como ácido clorhídrico, bromihídrico,
sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, bencenosulfónico,
trifluoroacético, cítrico, láctico o maleico. Una sal por adición de
bases farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de
fórmula I que es ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo,
una sal de litio, sodio o potasio; una sal de metal alcalinotérreo,
por ejemplo una sal de calcio o magnesio; una sal de amonio; o una
sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente
aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)-amina. Todas
estas sales pueden ser preparadas mediante métodos convencionales,
por ejemplo, pueden ser preparadas simplemente poniendo en contacto
las entidades ácidas y básicas, habitualmente en una relación
estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente
acuoso, en la medida apropiada. Las sales son recuperadas por
filtración, por precipitación con un no disolvente, preferentemente
un disolvente etéreo o hidrocarbonado seguido de filtración y
mediante evaporación de un disolvente o, en el caso de soluciones
acuosas, mediante liofilización.
Algunos de los compuestos de fórmula I tienen
átomos de carbono asimétricos. Estas mezclas diastereómeras pueden
ser separadas en forma de sus distereómeros individuales basándose
en su diferencia física o química mediante métodos conocidos por sí
mismos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización
fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo las
mezclas enantiómeras en una mezcla diastereómera mediante reacción
con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un
alcohol) separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo,
hidrolizando) los diastereómeros individuales en los
correspondientes enantiómeros puros.
Los compuestos activos son potentes inhibidores
de la familia de erbB de proteína tirosina quinasa oncogénica y
protooncogénica como receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR), erbB2, HER3, o HER4 y, por tanto, están
todos adaptados para un uso terapéutico como agentes
antiproliferativos (por ejemplo, anticancerígenos) en mamíferos,
particularmente seres humanos. En particular, los compuestos son
terapéuticos o profilácticos para el tratamiento de una diversidad
de tumores humanos (renal, de hígado, riñón, vejiga, mamas,
gástrico, de ovarios, colorrectal, de próstata, pancreático, de
pulmón, vulval, de tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas,
glioblastomas, diversos tumores de cráneo y cuello) y otros estados
hiperplásticos como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo,
soriasis) o próstata (por ejemplo, BPH). Además, se espera que una
quinazolina como la anteriormente descrita pueda poseer actividad
frente a una gama de leucemias y enfermedades malignas
linfoides.
Los compuestos activos se espera también que
sean útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en los que
estén involucrados interacciones aberrantes de ligandos/receptores
de expresión, activación de acontecimientos señalizadores
relacionados con diversas proteínas tirosina quinasas, cuya
actividad está inhibida por los agentes de
formula I.
formula I.
Estos trastornos pueden incluir los de
naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica, y otras
glandular, macrofagal, epitelial, estromal y blastocoélica en la
que puede estar involucrada la función aberrante, expresión,
activación o señalización de tirosina quinasas erbB. Además, los
compuestos de fórmula I pueden tener utilidad terapéutica en
trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que incluyen
tirosina quinasas identificadas y todavía sin identificar que son
inhibidas por los compuestos de fórmula I.
La actividad in vitro de los compuestos
activos para inhibir la tirosina quinasa receptora (y, por tanto,
la posterior respuesta proliferativa, por ejemplo, cáncer) puede ser
determinada mediante el procedimiento detallado con
posterioridad.
La actividad de los compuestos activos, in
vitro, puede ser determinada mediante la cantidad de inhibición
de la fosforilación de un copolímero al azar de sustrato exógeno
(por ejemplo, Lys3 - Gastrina o polyGluTyr (4:1) (I. Posner et.
al., J. Biol. Chem. 267 (29). 20638-47 (1992)) sobre
tirosina mediante quinasa receptora del factor de crecimiento
epidérmico por medio de un compuesto de ensayo con relación a un
testigo. Se obtiene receptor EGF humano soluble purificado por
afinidad (96 mg) según el procedimiento de G. N. Gill, W. Weber,
Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) a partir de
células A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) y se
preincuban en un tubo de microcentrifugadora con EGF (2 \mug/ml)
en tampón de fosforilación + vanadato (PBV: HEPES 50 mM, pH 7,4;
NaCl 125 mM; MgCl_{2} 24 mM; ortovanadato de sodio 100 \muM) en
un volumen total de 10 \mul, durante 20-30
minutos a temperatura ambiente. El compuesto del ensayo, disuelto en
dimetilsulfóxido (DMSO) se diluye en PBV y se mezclan 10 \mul con
la mezcla de receptor EGF/EGF y se incuba durante
10-30 minutos a 30ºC. La reacción de fosforilación
se inicia mediante la adición de mezcla de 20 \mul de
^{33}P-ATP/sustrato
(Lys_{3}-gastrina 120 \muM (secuencia en código
de letra única para aminoácidos, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), Hepes 50 mM
pH 7,4, ATP 40 \muM, 2 \muCi
\gamma-[^{33}P]-ATP) a la mezcla de EGFR/EGF y
se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se
detiene mediante la adición de 10 \mul de solución de detención
(EDTA 0,5 M, pH 8; ATP 2 mM) y 6 \mul de HCl 2N. Los tubos se
centrifugan a 14.000 RPM, 4ºC, durante 10 minutos. Se pipetean 35
\mul de materia sobrenadante de cada tubo en un círculo de 2,5 cm
de papel Whatman P81, se lava el conjunto cuatro veces con ácido
acético al 5%, 1 litro por lavado y seguidamente se seca con aire.
Esto da lugar a la unión del sustrato al papel con pérdida de ATP
libre tras el lavado. El [^{33}P] incorporado se mide mediante
recuento por centelleo líquido. La incorporación en ausencia de
sustrato (por ejemplo, Lys_{3}-gastrina) se
sustrae de todos los valores como un valor de fondo y la inhibición
porcentual se calcula con relación a testigos sin compuesto del
ensayo presente.
Estos ensayos, llevados a cabo con una gama de
dosis del compuesto del ensayo, permiten la determinación de un
valor aproximado de IC_{50} para la inhibición in vitro de
la actividad de quinasa EGFR. Aunque las propiedades inhibidoras de
los compuestos de fórmula I varía con el cambio estructural en la
medida esperada, la actividad generalmente exhibida por estos
compuestos, determinada de la manera anteriormente descrita, está en
el intervalo de IC_{50}= 0,0001-30 \muM.
La actividad de los compuestos activos, in
vivo, se puede determinar por medio de la cantidad de inhibición
del crecimiento tumoral mediante el compuesto del ensayo con
relación a un testigo. Los efectos inhibidores del crecimiento
tumoral de diversos compuestos se miden según los métodos de Corbett
T. H., et al. "Tumor Induction Relationships in
Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for
Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure",
Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) y Corbett, T. H.,
et al., "A Mouse Colon-tumor Model for
Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2)", 5,
169-186 (1975), con ligeras modificaciones. Los
tumores son inducidos en el flanco izquierdo mediante inyección de 1
x 10^{8} log células tumorales cultivadas en fase (células de
carcinoma de mamas MDA-MB-468
humanas o de cráneo HN5 humanas y de carcinoma de cuello) puestas
en suspensión en 0,10 ml de RPMI 1640. Después de que haya
transcurrido un tiempo suficiente para que los tumores resulten
palpables (2-3 mm de diámetro) los animales del
ensayo (ratones atímicos) son tratados con compuesto activo
(formulado mediante disolución en DMSO normalmente a una
concentración de 50 a 100 mg/ml seguida de dilución 1:9 en solución
salina o, alternativamente dilución 1:9 en Pluronic® P105 al 0,1%
en solución salina al 0,9%) mediante las vías intraperitoneal (ip) u
oral (po) de administración dos veces al día (es decir, cada 12
horas) durante 5 días consecutivos. Con el fin de determinar un
efecto anti-tumoral, el tumor es medido en
milímetros con calibradores Vernier a través de dos diámetros y el
tamaño del tumor (mg) se calcula usando la fórmula: peso del tumor
= (longitud x [anchura]^{2})/2, según los métodos
de Geran, R.I., et al. "Protocols for Screening Chemical
Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other
Biological Systems. Third Edition, Cancer Chemother. Rep., 3,
1-104 (1972). Los resultados se expresan como
porcentaje de inhibición según la fórmula: inhibición (%) =
(TuW_{testigo} - TuW_{ensayo})/TuW_{ensayo} x 100%. El sitio
del flanco para la implantación del tumor proporciona efectos
reproducibles de dosis/respuesta para una diversidad de agentes
quimioterapéuticos y el método de medición (diámetro del tumor) es
un método fiable para valorar velocidades de crecimiento
tumoral.
La administración de los compuestos activos
puede ser efectuada mediante cualquier método que haga posible el
suministro de los compuestos al sitio de acción (por ejemplo,
células cancerígenas). Estos métodos incluyen las vías oral, vías
intraduodenales, inyección parenteral (que incluye intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión),
administración tópica, etc.
La cantidad de compuesto administrado dependerá,
naturalmente, del sujeto que esté siendo tratado, de la gravedad de
la afección, de la manera de administración y del criterio del
facultativo encargado. Sin embargo, una dosificación eficaz está en
el intervalo de aproximadamente 0,001-100 mg/kg,
preferentemente 1 a 35 mg/kg en dosis únicas o divididas. Para un
ser humano medio de 70 kg, esto supondría 0,005 a 7 g/día,
preferentemente 0,2 a 2,6 g/día.
La composición puede estar, por ejemplo, en una
forma adecuada para una administración oral como un comprimido,
cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida,
solución, suspensión inyección en forma de solución, suspensión o
emulsión esterilizada para administración parenteral, administración
tópica en forma de un ungüento o crema o para una administración
rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica
puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para una
administración única de dosificaciones precisas. La composición
farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico
convencional y un compuesto según la invención como ingrediente
activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o
farmacéuticos, vehículos, adyuvantes,
etc.
etc.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
0,1%-95% del compuesto, preferentemente 1%-70%. En cualquier caso,
la composición o formulación que va a ser administrada contendrá una
cantidad de compuesto activo en una cantidad eficaz para aliviar o
reducir los síntomas en el sujeto que esté siendo tratado, es decir,
enfermedades hiperpoliferativas, durante el transcurso del
tratamiento.
Ejemplos de formas de administración parenteral
incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en
soluciones acuosas esterilizadas, por ejemplo, soluciones acuosas de
propilenglicol o dextrosa. Estas formas de dosificación si se desea
pueden ser adecuadamente tamponadas.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes o materiales de cargas inertes, agua y diversos
disolventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas
pueden contener ingredientes adicionales como sabores,
aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para una
administración oral, las pastillas que contienen diversos
excipientes, como ácido cítrico, pueden ser empleadas conjuntamente
con diversos disgregantes como almidón, ácido algínico y ciertos
silicatos complejos y con agentes aglutinantes como sacarosa,
gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, se usan a menudo agentes
lubricantes como estereato de magnesio,
lauril-sulfato de sodio y talco para fines de
formación de comprimidos. Pueden ser empleadas también composiciones
sólidas de un tipo similar en cápsulas duras y blandas de gelatina
rellenas. Los materiales preferidos para ello incluyen lactosa o
azúcar de leche y polietilenglicoles de peso molecular elevado.
Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para una
administración oral, el compuesto activo en las mismas puede ser
combinado con diversos agentes edulcorantes o para dar sabor,
materias coloreadas o colorantes y, si se desea, agentes
emulsionantes o agentes suspensores, junto con diluyentes como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina o sus combinaciones.
Los métodos para preparar diversas composiciones
farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son
conocidos, o resultarán evidentes para los expertos en la técnica.
Por ejemplo, véase la publicación Remington's Pharmaceutical
Sciences., Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition
(1975).
\newpage
El tratamiento de una enfermedad
hiperproliferativa descrito con anterioridad puede ser aplicado como
una única terapia o puede incluir además del compuesto activo, una
o más sustancias antitumorales. Este tratamiento conjunto puede ser
conseguido por medio de la dosificación simultánea, secuencial,
cíclica o separada de los componentes individuales del
tratamiento.
Se efectuó una cromatografía líquida presión
elevada (HPLC) en los siguientes ejemplos y preparaciones según el
siguiente método, salvo que se modifique en ejemplos específicos.
Columna de cartucho 3X3C Perkin-Elmer Pecosphere (3
mm x 3 cm, C18; disponible en la empresa Perkin Elmer Corp.,
Norwalk, CT 06859) con una precolumna Brownlee (marca registrada)
RP-8 Newguard (7 micrómetros, 3,2 mm X 15 mm,
disponible en la empresa Applied Biosystems Inc. San Jose, CA
95134) que fue previamente equilibrada a pH 4,50 con tampón de
acetato de amonio 200 mM. Las muestras fueron eluidas usando un
gradiente lineal de 0-100% de acetonitrilo/pH 4,50,
acetato de NH_{4} 200 mM durante 10 minutos con un caudal de 3,0
ml/minuto. Se generaron cromatogramas sobre el intervalo de
240-400 nm usando un detector de columna de
diodos.
Debe entenderse que el alcance de la invención
es como se define en las reivindicaciones.
Preparación
1
A 3,4-dihidroxibenzoato de etilo
(36,4 g, 0,200 moles), K_{2}CO_{3} (60,8 g, 0,44 moles) y yoduro
de tetrabutilamonio (750 mg) en acetona desgasificada (400 ml) se
añadió 2-bromoetil-metil-éter (69,5
g, 47 ml). La mezcla se agitó bajo N_{2} (flujo durante 64 horas.
Se añadió éter (600 ml) a la mezcla y después de agitar 30 minutos
a 20ºC las sales precipitadas se separaron por filtración. El
filtrado se concentró a vacío y el residuo se trituró con hexano
(500 ml) durante 30 minutos y el
3,4-bis(2-metoxi-etoxi)benzoato
de etilo sólido blanco se filtró y se secó a vacío (55,5 g, 93%,
P.F 50-51ºC). Una parte de este producto (45,7 g,
0,158 moles) en ácido acético (150 ml) se trató gota a gota con
HNO_{3} concentrado (40 ml) a 5ºC y la solución se agitó 24 horas
antes de verterla en H_{2}O fría (1,6 l). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (1,1 l) y la fase orgánica se lavó tres veces con
200 ml de H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío para proporcionar
4,5-bis-(2-metoxi-etoxi)-nitrobenzoato
de etilo (54,3 g) en forma de un aceite marrón. Este producto nitro
(52,0 g, 0,15 moles) se disolvió en etanol (1.000 ml) que contenía
1 equivalente de HCl (generado en etanol antes de la adición de 11
ml de cloruro de acetilo), se añadió PtO_{2}\cdotH_{2}O (1,0
g) y la mezcla se hidrogenó bajo 3,1 bares de H_{2} durante 6
horas. El catalizador se separó por filtración a través de Celite y
el filtrado se concentró a vacío hasta dar una suspensión espesa que
se diluyó con éter (400 ml). La sal de hidrocloruro blanca sólida
de
2-amino-4,5-bis(2-metoxi-etoxi)benzoato
de etilo se filtró y se secó a vacío (44,7 g, 88%). Una parte de
este material (42 g, 0,12 moles) y formiato de amonio (7,6 g, 0,12
moles) se disolvieron en formamida (63 ml) y la mezcla agitada se
calentó a 160-165ºC bajo una atmósfera de N_{2}
durante 3 horas. Se añadió H_{2}O (200 ml) y después de enfriar el
producto del título en bruto precipitado se recuperó por
filtración, se lavó con H_{2}O fría y se secó a vacío. El filtrado
se extrajo cinco veces con CHCl_{3 y} los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron a vacío. El residuo y el precipitado de
quinazolona en bruto se combinaron, se trituraron con acetonitrilo
caliente (250 ml) durante 30 minutos, se enfriaron a 20ºC y se
trataron con éter
(250 ml). Después de enfriar a 4ºC, el sólido blanco se filtró y se secó a vacío (30,4 g, 86%; GC-MS m/z 294 (M^{+}).
(250 ml). Después de enfriar a 4ºC, el sólido blanco se filtró y se secó a vacío (30,4 g, 86%; GC-MS m/z 294 (M^{+}).
Preparación
2
A
6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolona
(500 mg, 1,7 mmol) de la Preparación 1 en CHCl_{3} (10 ml) que
contenía una gota de DMF se añadió cloruro de oxalilo (490 \mul,
5,6 mmol) en varias partes durante 5 minutos. Una vez que cesó la
formación de espuma, la solución se llevó a reflujo durante 1,5
horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se disolvió en
1,2-dicloroetano (20 ml) y se lavó dos veces con 80
ml de Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se
secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar el producto del título sólido (520 mg, 92%; P.F. 108-109ºC).
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar el producto del título sólido (520 mg, 92%; P.F. 108-109ºC).
Preparación
3
Se calentaron
6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolona
(5,4 g, 18,3 mmol) de la Preparación 1 y piridina (3,0 ml, 37 mmol)
en POCl_{3} a reflujo (22 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco
durante 2,5 horas. A continuación de la concentración de la mezcla
a vacío a 60ºC, el residuo se disolvió en CHCl_{3} (150 ml) y se
añadió por partes con agitación a NaHCO_{3} acuoso saturado frío
(100 ml). La mezcla se agitó 10 minutos después de que se completó
la adición y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se
sometió a cromatografía rápida sobre sílice usando un gradiente de
20% a 60% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 3,41 g de
4-cloro-6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
234 mg de
4-cloro-6-(2-cloro-etoxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
532 mg de
4-cloro-7-(2-cloro-etoxi)-6-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina
y 330 mg de
4-cloro-6,7-bis-(2-cloro-etoxi)-quinazolina.
*No están comprendidas en el alcance de las
reivindicaciones anejas.
Claims (6)
1. Un compuesto seleccionado entre los
compuestos de fórmulas:
en las
cuales
X es OH;
m es 2 ó 3:
cada R_{1} es R_{5}O, en el que R_{5} es
alquilo (C_{1}-C_{4}); en el que el resto
alquilo en R_{5}O está sustituido con R_{6}O, en el que R_{6}
es hidrógeno o R_{5} y el compuesto
4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la fórmula
4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que
tiene la estructura:
en las que X es OH y R_{1} y m
son como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que m es 2.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que cada R_{1} es
2-metoxi-etoxi.
6. Un procedimiento para preparar el compuesto
4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina,
que comprende tratar el compuesto que tiene la estructura:
en la que m es 2 y cada R_{1} es
2-metoxi-etoxi, con cloruro de
oxalilo en presencia de CHCl_{3} y
DMF.
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