SK283762B6 - 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK283762B6
SK283762B6 SK387-96A SK38796A SK283762B6 SK 283762 B6 SK283762 B6 SK 283762B6 SK 38796 A SK38796 A SK 38796A SK 283762 B6 SK283762 B6 SK 283762B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amine
carbon atoms
alkyl
quinazolin
ethynylphenyl
Prior art date
Application number
SK387-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK38796A3 (en
Inventor
Caughren Schnur Rodney
Daniel Arnold Lee
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23636708&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283762(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK38796A3 publication Critical patent/SK38796A3/sk
Publication of SK283762B6 publication Critical patent/SK283762B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty všeobecného vzorca (I), ich farmaceuticky vhodné soli a proliečivá; spôsob a medziprodukty na ich výrobu; ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečbu hyperproliferatívnych chorôb. ŕ

Description

Vynález sa týka určitých 4-(substituovaný fenylamino)chinazolínových derivátov, spôsobu a medziproduktov na ich výrobu, ich použitia a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Uvedené zlúčeniny sú vhodné na liečbu hyperproliferatívnych chorôb.
Doterajší stav techniky
Veľa zo súčasných liečebných režimov vyvinutých na liečenie rakoviny zahŕňajú používanie zlúčenín inhibujúcich syntézu DNA. Také zlúčeniny sú všeobecne toxické proti bunkám, ale ich toxický účinok na rýchlo sa deliace nádorové bunky môže byť prospešný. Na zlepšenie selektivity účinku proti rakovinovým bunkám boli skúšané alternatívne prístupy pri použití protirakovinových činidiel pôsobiacich iným mechanizmom ako inhibíciou syntézy DNA.
Je známe, že bunka sa môže stať rakovinovou v dôsledku transformácie časti svojej DNA na onkogén (t. j. gén, ktorý pri aktivácii vedie k tvorbe malígnych nádorových buniek). Veľa onkogénov kóduje proteíny, ktorými sú aberantné tyrozínkinázy schopné vyvolávať transformáciu buniek. K proliferatívnym poruchám môže alternatívne viesť nadexpresia normálnej protoonkogénnej tyrozínkinázy, čo má niekedy za následok vznik malígneho fenotypu.
Receptorové tyrozínkinázy sú veľké enzýmy umiestnené v bunkovej membráne, ktoré obsahujú extracelulárnu väzbovú doménu pre rastové faktory, ako je epidermálny rastový faktor, transmembránovú doménu a intracelulárnu časť, ktorá funguje ako kináza pre fosforyláciu špecifických tyrozínových zvyškov v proteínoch, a teda na ovplyvnenie proliferácie buniek. Je známe, že také kinázy sa často aberantne exprimujú pri bežných humánnych rakovinách, ako je rakovina prsníka, gastrointestinálna rakovina, ako je rakovina hrubého čreva, rekta alebo žalúdku, leukémia, rakovina vaječníkov a bronchiálna alebo pankreatická rakovina. Tiež bolo ukázané, že receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR), ktorý má aktivitu tyrozínkinázy, je pri mnohých humánnych rakovinách, ako sú nádory mozgu, pľúc, šupinatých buniek, močového mechúra, gastrointestinálneho systému, prsníka, hlavy a krku, pažeráka a gynekologických a tyroidných nádoroch, mutovaný a/alebo nadexprimovaný.
V dôsledku toho bol urobený záver, že inhibítory receptorových tyrozínkináz budú užitočné ako selektívne inhibítory rastu rakovinových buniek cicavcov. Tak napríklad erbstatin, čo je inhibítor tyrozínkinázy, selektívne atenuuje rast transplantovaného humánneho mamálneho karcinómu pri atymickej holej myši (tento karcinóm exprimuje receptorovú tyrozínkinázu z epidermálneho rastového faktora (EGFR)), ale nemá žiadny účinok na rast iných karcinómov, ktoré neexprimujú receptor EGF.
Inhibičné vlastnosti na tyrozínkinázu boli ďalej zistené i pri rôznych iných zlúčeninách, ako pri deriváte styrénu. Nedávno bolo publikované v piatich európskych patentových publikáciách, totiž EP 0 566 226 Al, EP 0 602 851 Al, EP 0 635 507 Al, EP 0 635 498 Al a EP 0 520 722 Al, že určité deriváty chinazolínu majú protirakovinové vlastnosti, ktoré sú dôsledkom ich inhibičných vlastností na tyrozínkinázu. Tiež v PCT publikácii WO 92/20 642 sú opísané určité bis-mono- a bicyklické arylové a heteroarylové zlúčeniny, ako inhibítory tyrozínkinázy.
Napriek tomu, že opísané protirakovinové zlúčeniny predstavujú významný príspevok k tomuto odboru, stále pokračuje snaha vyvinúť zlepšené farmaceutické činidlá proti rakovine.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 4-(substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty všeobecného vzorca (I) <R3>n
kde m predstavuje číslo 1,2 alebo 3;
R1 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu vzorca (R6)2N-karbonyl alebo fenyl-W-alkyl, kde W predstavuje priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo iminoskupinu; alebo
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo R9, kde R9 predstavuje skupinu vzorca R5, R5O, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, A alebo R5Y; R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R6 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca R5, pričom skupiny R5 môžu byť rovnaké alebo rôzne; R7 predstavuje skupinu vzorca R5, R5O alebo (R6)2N; A predstavuje piperidino, morfolino, pyrolidino a 4-R6-piperazín-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridón-l-yl, karboxyalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka a (R6)2-N-karbonylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a Y predstavuje atóm síry, sulfinylskupinu alebo sulťonylskupinu; alkylové časti skupín vzorca (R6)2N sú prípadne substituované atómom halogénu alebo R9, kde R9 má uvedený význam a alkylové časti skupín R5 a R'O sú prípadne substituované atómom halogénu, R6O alebo R9, kde R9 a R6 majú uvedený význam, a kde výsledné skupiny sú pripadne substituované halogénom alebo R9, pričom atóm dusíka, kyslíka alebo síry a iný heteroatóm nemôžu byť viazané k rovnakému atómu uhlíka a pričom ďalej R1 nemôže zahŕňať viacej ako tri jednotky „R9“; alebo
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje R5-sulfonylamino, ftalimidoalkylsulfonylamino s I až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzamido, benzénsulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrolidín-l-yl, 2,5-dioxopyrolidín-l-yl a R10-alkanoylamino s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kde R10 predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho halogén, R6O, alkanoyloxy s 2 až 4 atómami uhlíka, R7C(=O) a (R6)2N; pričom benzamido-, benzénsulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino alebo fenylsulfanylsubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogény, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, metánsulfonylskupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo akékoľvek dva zvyšky
R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy re2 ťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec;
R2 predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
> n predstavuje číslo 1 alebo 2;
R3 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú aminoskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alebo prípadne substituovanú hydroxyskupinu;
R4 predstavuje azidoskupinu alebo R-etinylskupinu, kde R11 predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkyl. skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituenty sú zvo< lené zo súboru zahŕňajúceho vodík, amino, hydroxy, RSO,
R5NH a (R5)2N;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde m, n, R1 a R3 majú uvedený význam, R2 predstavuje atóm vodíka a R4 predstavuje skupinu vzorca R'^etinyl, kde R11 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca R5O, R5NH a (R5)2N alebo R4 predstavuje azidoskupinu.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde ; n má uvedený význam;
m predstavuje číslo 1 alebo 2;
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu alebo ureidoskupinu;
skupinu vzorca R5 prípadne substituovanú substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho eitóm halogénu, R6O, HOC(=O), (R6)2NC(=O), A a (R6)2N; skupinu vzorca RI2O, kde R12 predstavuje skupinu HK, kde K predstavuje alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, R6O, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, HOC(=O), A, (R6)2N, R6OKO, R6OKNH, kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R5NH, ktorá je pripadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, R6O, R7C(=O), (R6)2N, A, R6OKO, R6OKNH, C6H5Y a kyanoskupinu;
skupinu všeobecného vzorca (R6)2N(C=O), RSONH alebo R5S, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 už 4 atómami uhlíka, ‘ ftalimidoalkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrolidín· -1-ylskupinu, 2,5-dioxopyrolidín-l-ylskupinu, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkanoylových častí, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až: 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až atómami uhlíka v alkanoylovej časti, dialkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom fenyl-, fenoxy- alebo anilinosubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogény, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo akékoľvek dva zvyšky
R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy reťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec;
R3 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, aminoskupinu, atóm halogénu alebo hydroxyskupinu;
R4 predstavuje skupinu Rn-etinyl, kde R11 predstavuje atóm vodíka.
Predmetom vynálezu sú osobitne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde m, n, R1, R2 a R3 majú uvedený význam a
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskupinu, skupinu R5, ktorá je pripadne substituovaná atómom halogénu alebo skupinou R6O, HOC(=O) alebo H2NC(=O); skupinu vzorca R5O, ktorá je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu R6O, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupinu HOC(=O), (R6)2N a A a fenylskupinu; R5NH, (R^N, R5NH2, (R^NH, R5NHC(=O), (R5)2NC(=O), RsS, fenylalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom fenylsubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, R5 alebo R5O; alebo akékoľvek dva zvyšky R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy reťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec.
Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zvolené zo súboru zahŕňajúceho: (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-[3-(3'-hydroxypropín-l-yl)ťenyljamín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-[3-(2'-(aminometyl)etinyl)fenyljamín; f(3-etinylfenyl)-(6-nitrochinazolín-4-yl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(4-etinylfenyl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-2-metylťenyl)amin; (6-aminochinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (3-etinylfenyl)-6-metánsulfonylaminochinazolín-4-yl)amín; (3-etinylfenyl)-(6,7-metyléndioxychinazolín-4-yl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-6-metylfenyl)amín; (3-etinylfenyl)-(7-nitrochinazolín-4-yl)amín; (3-etinylfenyl)-[6-(4'-toluénsulfonylamino)chinazolín-4-yljamín; (3-etinylfenyl)-{6-[2'-ftalimidoetán-l'-ylsulfonylamino]chinazolín-4-yl}amín; (3-etinylfenyl)-(6-guanidinochinazolín-4-yl)amm; (7-aminochinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín;
(3-etinylfenyl)-(7-metoxychinazolín-4-yl)amín;
(6-metoxykarbonylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín;
(7-metoxykarbonylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín;
(3-azidofenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amín;
(4-azidofenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amín; (3-azido-5-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amín; (3-etinylfenyl)-(6-metánsulfonylchinazolín-4-yl)amín; (6-etánsulfanylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-4-fluórfenyl)-amín;
(6.7-dimetoxychinazolm-4-yl)-[3-propín-l-ylfenyl]amín: [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(5-etinyl-2-metylfenyl)amín;
[6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinyl-4-fluórfenyl)amín;
[6,7-bis(2-chlóretoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amín; [6-(2-chlóretoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfcnyl)amín;
[6,7-bis(2-acetoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amín;
2-[4-(3-etinylfenylamino)-7-(2-hydroxyetoxy)chinazolín-6-yloxy] etanol;
[6-(2-acetoxyetoxy )-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl] -(3-etinylfenyl)amín;
[7-(2-chlóretoxy)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yll-(3-etinylfenyl)amín;
[7-(2-acetoxyetoxy)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín;
2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-hydroxyetoxy)chinazolín-7-yloxyjetanol;
2-[4-(3-etinylfenylamino)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-6-yloxy]etanol;
2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-7-yloxyjetanol;
[6-(2-acetoxyetoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín;
(3-ctinylfcnyl)-{6-(2-mctoxyctoxy)-7-[2-(4-mctylpipcrazín-1 -yl)etoxy]chinazolín-4-yl}amín;
(3-etinylfenyl)-[7-(2-metoxyetoxy)-6-(2-morfolín-4-yl)-e toxy)chinazolín-4-yl]amín;
(6,7-dietoxychinazolín-1 -yl)-(3-etinylfenyl)amín;
(6,7-dibutoxychinazolín-l-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-diizopropoxychinazolín-l-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-dietoxychinazolín-l-yl)-(3-etinyl-2-metylfenyl)amín; [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-l-yl]-(3-etinyl-2-metylfenyl)amín;
(3-etinylfenyl)-[6-(2-hydroxyetoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-l-yl]amín;
[6,7-bis(2-hydroxyetoxy)chinazolín-l-yl]-(3-etinyl-2-metylfenyl)amín a
2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-7-yloxyjetanol.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je spôsob výroby 4-(substituovaný fenylaminojchinazolínových derivátov všeobecného vzorca (1)
m predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
R1 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu vzorca (R6)2N-karbonyl alebo fenyl-W-alkyl, kde W predstavuje priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo iminoskupinu; alebo
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo R9, kde R9 predstavuje skupinu vzorca R5, R5O, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, A alebo R5Y; R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R6 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca R5, pričom skupiny R5 môžu byť rovnaké alebo rôzne; R7 predstavuje skupinu vzorca R5, R5O alebo (R6)2N; A predstavuje piperidino, morfolino, pyrolidino a 4-R'5-piperazín-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridón-l-yl, karboxyalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka a (R6)2-N-karbonylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a Y predstavuje atóm síry', sulfinylskupinu alebo sulfonylskupinu; alkylové časti skupín vzorca (R6)2N sú prípadne substituované atómom halogénu alebo R9, kde R9 má uvedený význam a alkylové časti skupín R5 a RSO sú prípadne substituované atómom halogénu, R6O alebo R9, kde R9 a R6 majú uvedený význam, a kde výsledné skupiny sú prípadne substituované halogénom alebo R9, pričom atóm dusíka, kyslíka alebo síry a iný heteroatóm nemôžu byť viazané k rovnakému atómu uhlíka a pričom ďalej R1 nemôže zahŕňať viacej ako tri jednotky „R9“; alebo
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje R5-sulfonylamino, ftalimidoalkylsulfonylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzamido, benzénsulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrolidín-l-yl, 2,5-dioxopyrolidín-l-yl a R10-alkanoylamino s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kde R10 predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho halogén, R6O, alkanoyloxy s 2 až 4 atómami uhlíka, R7 C(=O) a (R6)2N; pričom benzamido-, benzénsulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino alebo fenylsulfanylsubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogény, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, metánsulfonylskupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo akékoľvek dva zvyšky
R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy reťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec;
R2 predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
n predstavuje číslo 1 alebo 2;
R3 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú aminoskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo prípadne substituovanú hydroxyskupinu;
R4 predstavuje azidoskupinu alebo R^-etinylskupinu, kde R11 predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, amino, hydroxy, R5O, R5NH a (R5)2N;
alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo proliečiv, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca
OH 0
kde R1 a m majú uvedený význam, nechá reagovať s tetrachlórmetánom a prípadne substituovaným triarylfosfmom, prípadne naneseným na inertnom polyméri, kde triarylfosfín má štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu Ar3P. kde Ar predstavuje prípadne substituovanú arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka a každý zo substituentov je nezávisle zvolený zo súboru alkylskupín s 1 až 6 atómami uhlíka; a potom sa
b) na produkt zo stupňa a) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca
kde R2, R3 a n majú uvedený význam a J predstavuje Y alebo R4, kde R4 má uvedený význam, pričom pokiaľ J predstavuje Y, musí sa na produkt zo stupňa b) ďalej pôsobiť alkínom.
Ďalším aspektom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie ako liečivá na liečenie hyperproliferatívnych chorôb cicavcov.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok na liečbu hypcrproliferatívnych chorôb cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický vhodný nosič.
Pod označením „halogén“ sa v tomto opise rozumie chlór, bróm, jód alebo fluór.
Pod označením „alkylskupina“ sa rozumie alkylskupina s priamym reťazcom a pokiaľ taká alkylskupina obsahuje tri alebo viaceré atómy uhlíka, môže ísť aj o skupinu cyklickú alebo rozvetvenú a prípadne nenasýtenú.
Pod označením „rozpúšťadlo, ktoré je inertné proti reakcii“ sa rozumie rozpúšťadlo, ktoré nereaguje s východiskovými látkami, reakčnými činidlami, medziproduktmi ani výslednými produktmi spôsobom, ktorý by mohol nepriaznivo ovplyvniť výťažky požadovaných produktov.
Ďalšie znaky a výhody vynálezu sú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu a patentových nárokov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá (všetky tieto látky sú niekedy označované názvom „účinné zlúčeniny“) je možné pripravovať akýmkoľvek spôsobom, ktorý je známy alebo používaný na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín.
Všeobecne je možné účinné zlúčeniny podľa vynálezu pripravovať z príslušne substituovaných chinazolínov pri použití vhodne substituovaných amínov.
Ako je to znázornené v schéme, 4-substituovaný chinazolín vzorca (2), kde X predstavuje vhodnú vytesniteľnú odstupujúcu skupinu, ako je halogén, aryloxyskupina, alkylsulfinylskupina, alkylsulfonylskupina, ako je trifluórmetánsulfonyloxyskupina, arylsulfinylskupina, arylsulfonylskupina, siloxyskupina, kyanoskupina, pyrazoloskupina, triazoloskupina alebo tetrazoloskupina, prednostne 4-chlórchinazolín, nechá reagovať s príslušným amínom alebo amínhydrochloridom vzorca (4) alebo (5), kde R4 má uvedený význam a Y predstavuje bróm, jód alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, v rozpúšťadle, ako je alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka, dimetylformamid (DMF), N-metylpyrolidín-2-on, chloroform, acetonitril, tetrahydrofurán (THF), 1,4-dioxán, pyridín alebo iné aprotické rozpúšťadlo. Táto reakcia sa môže vykonávať v prítomnosti bázy, prednostne uhličitanu alebo hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo terciámej amínovej bázy, ako je pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, N-metylmorfolín, trietylamín, 4-dimetylaminopyridín alebo Ν,Ν-dimetylanilín. Uvedené bázy sú ďalej označované termínom „vhodné bázy“. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote v rozmedzí od asi teploty okolia do asi teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne pri teplote od asi 35 “C do asi teploty spätného toku, tak dlho, až už nie je možné detektovať žiaden zvyšný 4-halogénchinazolín, obyčajne počas od asi 2 do asi 24 hodín. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje pod inertnou atmosférou, ako pod suchým dusíkom.
Reakčné zložky sa obyčajne uvádzajú do styku v stechiometrickom pomere. Keď sa používa amínová báza na výrobu zlúčenín pri použití soli (obyčajne hydrochloridovej soli) amínu vzorca (4) alebo (5), prednostne sa taká amínová báza používa v nadbytku, ktorý obyčajne robí jeden ekvivalent navyše. (Alternatívne, pokiaľ sa aminová báza ne používa, môže sa použiť nadbytok amínu vzorca (4) alebo (5))·
Pri výrobe zlúčenín podľa vynálezu pri použití stéricky bránených amínov vzorca (4) (ako je 2-alkyl-3-etinylanilín) alebo pri použití veľmi reaktívnych 4-halogénchinazolínov sa ako rozpúšťadlo prednostne používa terc-butylalkohol alebo poláme aprotické rozpúšťadlo, ako je dimetylformamid alebo N-metylpyrolidín-2-on.
Alternatívne sa 4-substituovaný chinazolín vzorca (2), kde X predstavuje hydroxyskupinu alebo oxoskupinu (a 2-dusík je hydrogenovaný), podrobí reakcii s tetrachlórmetánom a prípadne substituovaným triarylfosfmom, ktorý je prípadne nanesený na inertnom polyméri (napríklad trifenylfosfínom naneseným na polyméri, výrobok firmy Λ1drich s katalógovým číslom 36,645-5, čo je polystyrén zasieťovaný 2 % divinylbenzénu obsahujúci 3 mmol fosforu na g živice) v rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán, chloroform, dichlóretán, tetrahydrofurán, acetonitril alebo iné aprotické rozpúšťadlo, alebo ich zmes. Reakčná zmes sa udržuje pri teplote od asi teploty okolia do teploty spätného toku, prednostne od asi 35 °C do teploty spätného toku, počas od 2 do 24 hodín. Táto zmes sa nechá reagovať s príslušným amínom alebo amínhydrochloridom vzorca (4) alebo (5) buď priamo, alebo po odstránení rozpúšťadla, napríklad odparením pri zníženom tlaku a po pridaní vhodného alternatívneho rozpúšťadla, ako je alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka, dimetylformamid, N-metylpyrolidín-2-on, pyridín alebo 1,4-dioxán. Potom sa reakčná zmes udržuje pri teplote od asi teploty okolia do teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne od asi 35 °C do asi teploty spätného toku, tak dlho, kým nedôjde k v podstate úplnej konverzii na požadovaný produkt obyčajne počas asi 2 až asi 24 hodín. Reakcia sa prednostne uskutočňuje pod inertnou atmosférou, ako pod suchým dusíkom.
Keď sa ako východisková látka pri reakcii s chinazolínom vzorca (2) používa zlúčenina vzorca (4), kde Y predstavuje bróm, jód alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, vznikne zlúčenina vzorca (3), kde R1, R2, R3 a Y majú uvedený význam. Zlúčenina vzorca (3) sa premení na zlúčeninu vzorca (I), kde R4 predstavuje R-etinylskupinu, kde R11 má uvedený význam, reakciou s vhodným paládiovým reakčným činidlom, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium alebo chlorid bis(trifenylfosfín)paladnatý, v prítomnosti vhodnej Lewisovej kyseliny, ako je chlorid meďný a vhodného alkínu, ako je trimetylsilylacetylén, propargylalkohol alebo 3-(N,N-dimetylamino)propín, v rozpúšťadle, ako je dietylamín alebo trietylamín. Zlúčeniny vzorca (3), kde Y predstavuje aminoskupinu, je možné premeniť na zlúčeniny vzorca (1), kde R4 predstavuje azidovú skupinu tak, že sa na zlúčeninu vzorca (3) pôsobí diazotačným činidlom, napríklad dusitanom v kyslom prostredí (napríklad dusitanom sodným v prostredí kyseliny octovej) a potom sa na výsledný produkt pôsobí azidom, napríklad azidom sodným.
Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje aminoskupinu alebo hydroxylaminoskupinu, sa používa redukcia zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde R1 predstavuje nitroskupinu.
Táto redukcia sa môže účelne vykonávať ktorýmkoľvek z postupov, ktoré sú známe pre transformáciu tohto typu. Redukciu je možné napríklad uskutočniť hydrogenáciou nitrozlúčeniny v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii, v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora, ako katalyzátora na báze paládia, platiny alebo nikla. Ďalším vhodným redukčným činidlom je napríklad aktivovaný kov, ako aktivované železo (ktoré sa získa premývaním železného prášku zriedeným roztokom kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej). Tak napríklad sa táto redukcia môže uskutočniť zahrievaním zmesi nitrozlúčeniny a aktivovaného kovu s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v rozpúšťadle, ako je zmes vody a alkoholu, napríklad metanolu alebo etanolu, na teplotu, ktorá napríklad leží v rozmedzí od 50 do 150 °C, účelne na teplotu 70 °C alebo teplotu jej blízku. Ďalšou vhodnou triedou redukčných činidiel sú ditioničitany alkalických kovov, ako je ditioničitan sodný, ktoré je možné používať v alkánových kyselinách s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoloch s 1 až 6 atómami uhlíka, vode alebo ich zmesiach.
Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde R2 alebo R3 zahŕňa primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu (odlišnú od aminoskupiny, ktorá má reagovať s chinazolínom) sa taká voľná aminoskupina prednostne chráni pred vykonaním opísanej reakcie a potom sa po uskutočnení opísanej reakcie s 4-substituovaným chinazolínom vzorca (2) vykoná deprotekcia.
Môže sa použiť niekoľko dobre známych chrániacich skupín na dusíku. Také skupiny zahŕňajú alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituovanú benzyloxykarbonylskupinu, aryioxykarbonylskupinu, trifenylmetylskupinu, vinyloxykarbonylskupinu, o-nitrofenylsulfonylskupinu, difenylfosfinylskupinu, p-toluén-sulfonylskupinu a benzylskupinu. Adícia chrániacej skupiny na dusík sa môže vykonávať v chlórovanom uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako v metylénchloride alebo 1,2-dichlóretáne, alebo v éterovom rozpúšťadle, ako je glyme, diglyme alebo tetrahydrofurán, prípadne v prítomnosti tcrciárnej amínovej bázy, ako je trietylamín, diizopropyletylamín alebo pyridín, prednostne trietylamín, pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri asi teplote okolia. Alternatívne sa môžu chrániace skupiny pripojiť za Schotten-Baumamnových podmienok.
Po opísanej kopulačnej reakcii zlúčenín vzorca (2) a (5) sa môže chrániaca skupina odstrániť deprotekčnými metódami, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore, ako napríklad pôsobením kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride (v prípade produktov chránených terc-butoxykarbonylskupinou).
Opis chrániacich skupín a ich použitia je možné napríklad nájsť v publikácii T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.
Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R2 predstavuje hydroxyskupinu, sa prednostne používa postup, pri ktorom sa štiepi zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (í), kde R1 alebo R2 predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Toto štepenie sa môže účelne vykonávať hocijakým z veľa postupov, ktoré sú pre transformácie tohto typu známe. Pre O-dealkyláciu sa napríklad môže použiť postup, pri ktorom sa na chránený derivát všeobecného vzorca (I) pôsobí roztaveným hydrochloridom pyridínu (20 až 30 ekvivalentov) pri 150 až 175 °C. Alternatívne je možné túto štiepiacu reakciu uskutočniť napríklad pôsobením alkylsulfidu alkalického kovu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako napríklad etántiolátu sodného, alebo pôsobením diarylfosfidu alkalického kovu, ako napríklad lítiumdifenylfosfidu, na chránený derivát chinazolinu. Alternatívne je možné na túto štepnú reakciu použiť tiež postup, pri ktorom sa na chránený chinazolínový derivát pôsobí halogenidom boritým alebo hlinitým, ako napríklad bromidom boritým. Tieto reakcie sa prednostne vykonávajú v prítomnosti rozpúšťadla, ktoré je proti nim inertné a pri vhodnej teplote.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R2 predstavuje alkylsulfinylskupinu s I až 4 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, sa prednostne pripravujú oxidáciou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 alebo R2 predstavuje alkylsulfanylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. Vhodné oxidačné činidlá na oxidáciu sulfanylskupiny na sulftnylskupinu a/alebo sulfonylskupinu sú známe v tomto odbore a ide napríklad o peroxid vodíka, peroxokyselinu (napríklad 3-chlórperoxobenzoovú kyselinu alebo peroxooctovú kyselinu), peroxosulfáty alkalických kovov (ako peroxomonosulfát draselný), oxid chromitý alebo plynový kyslík v prítomnosti platiny. Oxidácia sa obyčajne uskutočňuje v čo najmiemejších podmienkach a pri použití stcchiometrického množstva oxidačného činidla, aby sa znížilo nebezpečie preoxidácie a poškodenia iných funkčných skupín. Obyčajne sa reakcia vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform, acetón, tetrahydrofurán alebo terc-butylmetyléter a pri teplote od asi -25 do asi 50 °C, prednostne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej, t. j. teplote v rozmedzí od 15 do 35 °C. Pokiaľ sa má získať zlúčenina nesúca sulfinylovú skupinu, mali by sa používať miernejšie oxidačné činidlá, ako je jodistan sodný alebo draselný, účelne v polárnom rozpúšťadle, ako v kyseline octovej alebo v etanole. Je zrejmé, že pokiaľ sa má získať zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahujúca alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, môže sa oxidácii podrobiť zodpovedajúca alkylsulfinylzlúčenina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, rovnako dobre ako zodpovedajúca alkylsulfanylzlúčenina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje prípadne substituovanú alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ureidoskupinu, 3-fenylureidoskupinu, benzamidoskupinu alebo sulfonamidoskupinu, sa hodí acylácia alebo sulfonylácia zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje aminoskupinu.
Vhodným acylačným činidlom je napríklad akékoľvek činidlo, o ktorom je v tomto odbore známe, že s jeho pomocou je možné uskutočniť acyláciu aminoskupiny na acylaminoskupinu, ako je napríklad acylhalogenid (napríklad alkanoylchlorid alebo bromid s 2 až 4 atómami uhlíka v organickom zvyšku alebo benzoylchlorid alebo -bromid), anhydrid alkánovej kyseliny alebo zmesový anhydrid (napríklad anhydrid alkánovej kyseliny s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je acetanhydrid, alebo zmesový anhydrid vzniknutý reakciou alkánovej kyseliny s alkoxykarbonylhalogenidom, napríklad alkoxykarbonylchloridom s l až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, v prítomnosti vhodnej bázy). Vhodným acylačným činidlom na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje ureidoskupinu alebo 3-fenylureidoskupinu, je napríklad kyanatan, ako napríklad kyanatan alkalického kovu, ako je kyanatan sodný alebo napríklad izokyanát, ako fenylizokyanát. N-sulfonylácie sa môžu vykonávať pri použití vhodných sulfonylhalogenidov alebo sulfonylanhydridov v prítomnosti terciámej aminovej bázy. Acylácia alebo sulfonylácia sa obyčajne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii a pri teplote v rozmedzí napríklad od -30 do 120 °C, účelne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje prípadne substituovanú alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka sa prednostne pripravujú alkyláciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje hydroxyskupinu, prednostne v prítomnosti vhodnej bázy. Podobne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje alkylaminoskupinu alebo substituovanú mono-Nalebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, prednostne pripravujú alkyláciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R’ predstavuje aminoskupinu, prednostne v prítomnosti vhodnej bázy.
Ako vhodné alkylačné činidlá pre uvedené alkylačné reakcie je napríklad možné uviesť prípadne substituovaný alkylhalogenid, napríklad prípadne substituovaný alkylchlorid, -bromid alebo -jodid, vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v prítomnosti vhodnej bázy a v rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii, pri teplote v rozmedzí od asi 10 do asi 140 °C, účelne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje amino-, oxy- alebo kyanosubstituovaný alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, sa prednostne pripravujú reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje alkylový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka nesúci skupinu, ktorú je možné vytesniť aminoskupinou, alkoxyskupinou alebo kyanoskupinou s vhodným amínom, alkoholom alebo kyanidom (podľa toho, ako je to vhodné na prípravu uvedených zlúčenín), prednostne v prítomnosti vhodnej bázy.
Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo riedidle, ktoré je inertné pre túto reakciu a pri teplote napríklad v rozmedzí od 10 do 100 °C, účelne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje karboxyskupinu alebo substituent obsahujúci karboxyskupinu sa účelne pripravujú hydrolýzou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje alkoxykarbonylovú skupinu alebo substituent obsahujúci alkoxykarbonylovú skupinu, vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
Táto hydrolýza sa môže účelne vykonávať napríklad za bázických podmienok, napríklad v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, ako je to ilustrované v príkladovej časti tohto opisu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pyrolidín-l-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazín-l-ylskupinu, 4-alkylpiperazín-l-ylskupinu alebo alkylsulfanylskupinu, vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z uvedených alkylových zvyškov, sa účelne pripravujú reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje skupinu vytesniteľnú aminoskupinou alebo tiolovou skupinou, s príslušným amínom alebo tiolom v prítomnosti vhodnej bázy.
Táto reakcia sa prednostne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo riedidle, ktoré je inertné proti tejto reakcii a pri teplote napríklad v rozmedzí od 10 do 180, účelne od 100 do 150 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje
2-oxopyrolidín-l-ylskupinu alebo 2-oxopiperidín-l-ylskupinu, sa prednostne pripravujú cyklizáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti vhodnej bázy.
Táto reakcia sa prednostne vykonáva v rozpúšťadle alebo riedidle, ktoré je inertné proti tejto reakcii a pri teplote napríklad v rozmedzí od 10 do 100 °C, účelne pri teplote okolia alebo teplote jej blízkej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje prípadne substituovanú karbamoylskupinu alebo prípadne substituovanú alkanoyloxyskupinu, sa účelne pripravujú karbamoyláciou alebo acyláciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje hydroxyskupinu.
Ako vhodné acylačné činidlá je možné uviesť všetky činidlá, o ktorých je v tomto odbore známe, že sa dajú pou žiť na acyláciu hydroxyarylových zvyškov na alkanoyloxyarylové zvyšky. Ako konkrétne príklady acylačných činidiel je možné uviesť alkanoylhalogenidy, alkanoylanhydridy, vždy s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a opísané zmesové anhydridy, ako tiež ich vhodné substituované deriváty. Tieto acylačné činidlá sa obyčajne používajú v prítomnosti vhodnej bázy. Alternatívne je možné alkánové kyseliny s 2 až 4 atómami uhlíka alebo ich vhodne substituované deriváty kopulovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje hydroxyskupinu, pri použití kondenzačného činidla, ako je karbodiimid. Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje prípadne substituovanú karbamoylskupinu, prichádzajú ako karbamoylačné činidlá do úvahy napríklad kyanáty alebo alkylalebo arylizokyanáty. Tieto látky sa obyčajne používajú v prítomnosti vhodnej bázy. Alternatívne sa môže vytvoriť najskôr vhodný medziprodukt, ako napríklad chlórformiát alebo karbonylimidazolylový derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje hydroxyskupinu, napríklad reakciou tohto derivátu s fosgénom (alebo jeho ekvivalentom) alebo karbonyldiimidazolom. Na vzniknutý' medziprodukt sa potom môže pôsobiť príslušným amínom alebo substituovaným amínom za vzniku požadovaného karbamoylderivátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje pripadne substituovanú aminokarbonylovú skupinu, sa prednostne pripravujú aminolýzou vhodného medziproduktu, v ktorom R1 predstavuje karboxyskupinu.
Aktivácia a kopulácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 predstavuje karboxyskupinu, sa môže vykonávať rôznymi spôsobmi, ktoré sú známe v tomto odbore. Vhodné spôsoby zahŕňajú aktiváciu karboxylovej skupiny vytvorením halogenidu, azidu alebo anhydridu (symetrického alebo zmesového) kyseliny alebo reaktívneho esteru a tento medziprodukt má vhodnú reaktivitu na kopuláciu s požadovaným amínom. Príklady takých typov medziproduktov a ich príprava a použitie pri kopulácii s amínmi sú v rozsiahlej miere publikované v literatúre; pozri napríklad M. Bodansky a A. Bodansky „The Practice of Peptide Synthesis“, Springer Verlag, New York, USA, 1984.
Výsledné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné izolovať a čistiť štandardnými metódami, ako je odstránenie rozpúšťadla a prekryštalizovanie alebo chromatografia.
Východiskové látky pre uvedenú reakčnú schému (napríklad amíny, chinazoliny a chrániace činidlá pre chránenie aminoskupiny) sú ľahko dostupné alebo ľahko syntetizovateľné pri použití konvenčných metód organickej syntézy. Tak napríklad príprava derivátov 2,3-dihydro-l,3-benzoxazínu je opísaná v publikácii R. C. Elderfíeld, W. H. Todd a S. Gerber, kapitola 12, „Heterocyclic Compounds“ zv. 6, R. C. Elderfiedl ed. , John Wiley and Sons Inc., New York, USA, 1957. Substituované 2,3-dihydrobenzotiazinylzlúčeniny sú opísané v publikácii R. C. Elderfieid a E. E. Haris v kapitole 13, zv. 6 Elderfleldovej knihy „Heterocyclic Compounds“.
Niektoré chinazoliny všeobecného vzorca (1) môžu existovať v solvátovanej i nesolvátovanej forme, napríklad vo forme rôznych hydrátov. Je samozrejmé, že do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také solvátované i nesolvátované formy, ktoré majú účinnosť proti hyperproliferatívnym chorobám.
Ako farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) je napríklad možné uviesť adičné soli dostatočne bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami, napríklad adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová, kyselina mliečna alebo kyselina maleínová. Ako farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) je ďalej napríklad možné uviesť soli dostatočne kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami, ako s alkalickými kovmi, napríklad soli lítne, sodné alebo draselné, s kovmi alkalických zemín, napríklad soli vápenaté alebo horečnaté; amónne soli; alebo soli s organickými bázami poskytujúcimi fyziologicky vhodný katión, napríklad soli s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris(2-hydroxyetyl)amínom. Všetky tieto soli spadajú do rozsahu vynálezu a je možné je pripravovať konvenčnými postupmi. Tak napríklad je možné ich jednoducho získať tak, že sa kyslá zložka uvedie do styku s bázickou zložkou (obyčajne v stechiometrickom pomere) vo vodnom, nevodnom alebo sčasti vodnom prostredí, podľa toho, ako je to najvhodnejšie. Vzniknuté soli sa izolujú filtráciou, zrážaním nerozpúšťadlom, prednostne éterovým alebo uhľovodíkovým nerozpúšťadlom a nasledujúcou filtráciou, ďalej tiež odparením rozpúšťadla, alebo v prípade vodných roztokov, tiež lyofilizáciou.
Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujú asymetrické atómy uhlíka. Také diastereomerické zmesi je možné deliť na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne-chemických rozdielov známymi spôsobmi, napríklad chromatografický a/alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry je možné oddeľovať tak, že sa zmes enantiomérov premení na diastereomerickú zmes reakciou s príslušnou opticky aktívnou zlúčeninou (napríklad alkoholom), oddelia sa diastereoméry a jednotlivé diastereoméry sa premenia (napríklad hydrolyticky) na zodpovedajúce čisté enantioméry. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také izoméry, vrátane diastereomérov a enantiomérov.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými inhibítormi onkogénnych a protoonkogénnych proteínových tyrozínkináz z triedy erbB, ako je receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR), erbB2, HER3 alebo HER4 a dobre sa preto hodia na terapeutické použitie ako antiproliferatívne činidlá (napríklad protirakovinové činidlá) u cicavcov, najmä človeka. Zlúčeniny podľa vynálezu sa hodia najmä na liečbu a profylaxiu rôznych humánnych nádorov (ako sú nádory obličiek, pečene, močového mechúra, prsníka, žalúdka, vaječníkov, kolorekta, prostaty, pankreasu, pľúc, vulvy, tyroidné a hepatické karcinómy, sarkómy, glioblastómy a rôzne nádory hlavy a krku) a iných hyperplastických stavov, ako je benígna hyperplázia kože (napríklad psoriáza) alebo prostaty (napríklad BPH). Okrem toho sa tiež očakáva, že chinazoliny podľa tohto vynálezu budú tiež účinné proti rôznym leukémiám a lymfoidným malignitám.
Očakáva sa, že účinné zlúčeniny podľa vynálezu budú tiež užitočné pri liečení ďalších porúch, pri ktorých dochádza k aberantnej expresii interakcií ligand/receptor, aktivačným alebo signálnym javom spojeným s rôznymi proteínovými tyrozínkinázami, ktorých aktivita je inhibovaná činidlami všeobecného vzorca (I).
Také poruchy môžu zahŕňať poruchy neuronálnej, gliálnej, astrocytálnej, hypotalamickej a inej glandulámej, makrofágovej, epitelovej, stromálnej a blastokélickej povahy, na ktorých sa môže podieľať aberantná funkcia, expresia, aktivácia alebo signalizácia tyrozínkináz erbB. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť okrem toho terapeuticky užitočné pri liečbe inflamatomých, angiogénnych a imunologických porúch, na ktorých sa podieľajú tak už identifikované, ako dosiaľ neidentifikované tyrozínkinázy, ktoré sú inhibované zlúčeninami všeobecného vzorca (I).
In vitro aktivitu zlúčenín podľa vynálezu pri inhibícii receptorovej tyrozinkinázy (a teda následnej proliferatívnej odpovede, napríklad rakoviny) je možné stanoviť postupom, ktorý je podrobne uvedený ďalej. Aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) in vitro je možné stanoviť ako rozsah inhibície fosforylácie exogénneho substrátu (napríklad Lys3-Gastrinu alebo štatistického kopolyméru polyGluTyr (4:1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem 267 (29), 20638 až 20647 (1992)) na tyrozíne kinázou receptora epidermálneho rastového faktora pri použití skúšanej zlúčeniny vzhľadom na kontrolnú skúšku. Afinitne prečistený rozpustný humánny receptor EGF (96 ng) sa získa spôsobom opísaným v G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82 - 88 (1987) z buniek A431 (Zbierka ATCC - Američan Type Culture Collection, Rockville, M D, USA) a preinkubujú v mikrocentrifúgačnej skúmavke s EGF (2 ng/ml) vo fosforylačnom tlmivom roztoku s prísadou vanadátu (PBV: 50 mM HEPES; 215 mM chlorid sodný; 24 mM chlorid horečnatý; 10 μΜ ortovanadát sodný) v celkovom objeme 10 μΐ počas 20 až 30 minút pri teplote miestnosti. Skúšaná zlúčenina rozpustená v dimetylsulfoxide (DMSO) sa zriedi v PBV* a 10 μΐ zriedenej látky sa zmieša so zmesou receptor EGF/EGF a inkubuje 10 až 30 minút pri 30 °C. Fosforylačná reakcia sa iniciuje prídavkom 20 μΐ zmesi 33P-ATP/substrát (120 μΜ Lys3-Gastrin; sekvencia aminokyselín v jednopísmenovom kóde: KKKGPWLEEEEEAYGWLDF, 50 mM HEPES, pH 7,4, 40 μΜ ATF, 2 pCi gama-[”P]-ATP) k zmesi EGFR/EGF a potom sa uskutočni inkubácia 20 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví prídavkom 10 μΐ zastavovacieho roztoku (0,5M EDTA, pH 8, 2 mM ATP) a 6 μΐ 2N kyseliny chlorovodíkovej. Skúmavky sa 10 minút odstreďujú pri 4 °C a frekvencii otáčania 14000 ot/min'1. 35 μΐ supematantu z každej skúmavky sa pipetou prenesie na 2,5 cm kotúčik filtračného papiera Whatman P81. Kotúčik sa premyje štyrikrát 5 % kyselinou octovou (vždy 1 liter) a potom usuší na vzduchu. Tým dôjde k naviazaniu substrátu k papieru, pričom počas prania sa uvoľní ATP. Zavedený [33P] sa zmeria v kvapalinovom scintilačnom počítači. Od všetkých nameraných hodnôt sa odčíta výsledok získaný v neprítomnosti substrátu (t. j. Lys3-Gastrinu), ako hodnota pozadia a vypočíta sa percentuálna inhibícia, vzhľadom na kontrolný pokus, pri ktorom nie je prítomná skúšaná zlúčenina.
Tieto stanovenia uskutočnené s radom dávok skúšaných zlúčenín umožňujú určiť približnú hodnotu IC50 pre in vitro inhibíciu aktivity EGFR kinázy. Napriek tomu, že inhibičné vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) kolíšu v závislosti od štruktúrnych zmien, obyčajne leží aktivita skúšaných činidiel, zistená uvedeným spôsobom, v rozmedzí hodnoty IC50 = 0,0001 až 30 μΜ.
Aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) in vivo je možné stanoviť na základe rozsahu inhibície rastu nádoru v prípade aplikácie skúšanej zlúčeniny vzhľadom na kontrolný pokus. Inhibičné účinky rôznych zlúčenín na rast nádoru sa merajú spôsobmi opísanými v Corbett T. H. et al., „Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure“, Cancer Res., 35 2434 - 2439 (1975) a Corbett T. H. et al., „A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy“, Cancer Chemother. Rep. (časť 2), 5, 169 - 186 (1975), s miernymi modifikáciami. Nádory sa indukujú na ľavom boku subkutánnou injekciou 1 x 106 kultivovaných nádorových buniek v logaritmickej fáze (humánne bunky nádoru prsníka MDA-MB-468 alebo bunky humánneho karcinómu hlavy a krku HN5) suspendovaných v 0,10 ml média RPMI 1640.
Po ubehnutí dostatočného času, po ktorom sú nádory hmatateľné (priemer 2 až 3 mm) sa skúšané zvieratá (atymické myši) ošetrujú zlúčeninou (spracovanou na prostriedok rozpúšťaním v DMSO obyčajne na koncentráciu 50 až 100 mg/ml s následným zriedením v pomere 1 : 9 0,1 % povrchovo aktívnou látkou Pluronic(R) P105 v 0,9 % roztoku chloridu sodného) intraperitoneálne (i. p.) alebo orálne (p. o.) dvakrát denne (t. j. každých 12 hodín) počas 5 až 20 po sebe nasledujúcich dní. Na stanovenie protinádorového účinku sa meria rozmer nádoru v dvoch priemeroch (v mm) pomocou Vernierova meradla a vypočíta sa hmotnosť nádoru (mg) podľa nasledujúceho vzorca:
dĺžka x šírka2 hmotnosť nádoru =---------------2 (pozri Geran, R. I., et al., „Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems“, 3. vydanie, Cancer Chemother. Výsledky sa vyjadria ako inhibícia v percentách. Tieto hodnoty sa vypočítajú zo vzorca:
Tuwkontrola - TuWskúška
Inhibícia (%) =-------------------------x 100 Tuwkontrola kde TuW predstavuje hmotnosť nádoru. Uvedený spôsob s implantáciou nádoru do boku poskytuje reprodukovateľné výsledky dávka/odpoveď v prípade použitia rôznych chemoterapeutických činidiel a použitý spôsob merania priemeru nádoru predstavuje spoľahlivú metódu pre odhad rýchlosti rastu nádoru.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, ktorým sa zaisti dodávka zlúčenín na miesto pôsobenia (napríklad na rakovinové bunky). Tieto spôsoby zahŕňajú orálne podávanie, intraduodenálne podávanie, parenterálne injekčné podávanie (vrátane intravenózneho, subkutánneho, intramuskulámeho, intravaskulárneho podávania a podávanie vo forme infúzií) a topické podávanie a pod.
Množstvo účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sa bude podávať pacientovi, bude samozrejme závislé od liečeného subjektu, závažnosti postihnutia, spôsobu podávania a úsudku ošetrujúceho lekára. Obyčajne však bude účinná dávka ležať približne v rozmedzí od 0,001 do 100 mg/kg, prednostne od 1 do 35 mg/kg, pričom túto dávku bude možné podávať naraz alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok. Pre priemerného človeka s hmotnosťou 70 kg to bude predstavovať dennú dávku 0,05 až 7 g, prednostne 0,2 až 2,5 g.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovávať na farmaceutické prostriedky vhodné pre rôzne druhy podávania. Tak napríklad môže ísť o prostriedky vhodné na orálne podávanie, ako sú tablety, kapsuly, piluly, prášky, prostriedky s predĺženým uvoľňovaním, roztoky a suspenzie. Ďalej môže ísť o parenterálne injekčné prostriedky, ako sú sterilné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Do úvahy prichádzajú tiež prostriedky na topické podávanie, ako sú masti alebo krémy, alebo prostriedky na rektálne podávanie, ako sú čapíky. Farmaceutické prostriedky môžu byť upravené na jednotkovú dávkovaciu formu, ktorá je vhodná na podávanie presných jednorazových dávok. Farmaceutické prostriedky budú okrem zlúčeniny podľa vynálezu, ako účinnej prísady, obsahovať konvenčné farmaceutické nosiče alebo excipienty. Také prostriedky môžu ďalej obsahovať tiež iné medicinálne alebo farmaceutické činidlá, nosiče, adjuvanty a pod.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 95, prednostne 1 až 70 % hmotnostných účin nej zlúčeniny podľa vynálezu. V každom prípade bude podávaný farmaceutický prostriedok obsahovať zlúčeninu podľa vynálezu v dostatočnom množstve na zníženie symptómov proliferatívnej choroby u liečeného pacienta v priebehu liečenia.
Ako príklady prostriedkov vhodných na parenterálne podávanie je možné uviesť roztoky alebo suspenzie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu v sterilných vodných roztokoch, napríklad vodných roztokoch propylénglykolu alebo dextrózy. Také dávkovacie formy môžu byť účelne tlmené.
Ako vhodné farmaceutické nosiče je možné uviesť inertné riedidlá alebo plnivá, vodu a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutické prostriedky môžu prípadne obsahovať tiež prídavné zložky, ako aromatizačné látky, spojivá, excipienty a pod. Tak napríklad prostriedky na orálne podávanie, ako sú tablety, môžu obsahovať rôzne excipienty, ako je kyselina citrónová, spolu s rôznymi napučiavacími látkami, ako je škrob, kyselina algínová a rôzne komplexné kremičitany a spojivami, ako je sacharóza, želatína a živica. Na uľahčenie tabletovacieho postupu môžu byť okrem toho prítomné lubrikanty, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné zmesi podobného typu sa tiež môžu používať ako náplne do kapsúl z mäkkej a tvrdej želatíny. Prednostné látky na tento účel zahŕňajú laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pokiaľ sa majú pripraviť vodné suspenzie alebo elixíry na orálne podávanie, obyčajne sa základná účinná prísada kombinuje s rôznymi sladidlami alebo látkami na zlepšenie chuti, farbiacimi látkami alebo farbivami a k zmesi sa pripadne tiež pridávajú emulgátory alebo suspenzné činidlá, ako tiež riedidlá, ako je voda, etanol, propylénglykol, glyccrol alebo ich zmesi.
Spôsoby výroby rôznych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich určité množstvo účinnej prísady sú známe alebo sú zrejmé odborníkom v tomto odbore, pozri napríklad publikácia Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 15. vydanie (1975).
Opísané liečenie hyperproliferatívnych chorôb môže byť aplikované ako jediná terapia, alebo môžu byť spolu s účinnými zlúčeninami podľa vynálezu podávané tiež iné protinádorové látky (jedna alebo viaceré také látky). Také kombinované liečenie sa môže vykonávať simultánnym, postupným, cyklickým alebo oddeleným dávkovaním jednotlivých zložiek.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Vynález je možné rôznymi spôsobmi obmeňovať a všetky také modifikácie spadajú do rozsahu jeho ochrany, pokiaľ sa neodchyľujú z rozsahu pripojených nárokov, ktoré je potrebné interpretovať na podklade ekvivalentov.
Vysokotlaková kvapalinová chromatografla (HPLC), ktorá sa používa v nasledujúcich príkladoch a preparatívnych postupoch, sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom, pokiaľ to nie je v konkrétnych príkladoch uvedené inak. Používa sa patrónová kolóna Perkin-Elmer Pecosphere(R)3 x x 3C (3 mm x 3 cm, C18; Perkin-Elmer Corp., Norwalk, CT, 06859) s predkolónou Brownlee(R) RP-8, Newguard (7 pm x 3,2 mm x 15 mm; Applied Biosystems Inc. San lóse, CA 95134 USA) predbežne ekvilibrovaná v 200 mM octanu amónneho, ako tlmivého roztoku, s pH 4,50. Elúcia vzoriek sa vykonáva pri použití lineárneho gradientu od 0 do 100 % acetonitrilu/pH 4,50, v 200 mM octanu amónneho (10 minút, prietok 3,0 ml/min). Chromatogramy sa generujú pri 240 až 400 nm pri použití detektoru so zostavou diód.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid (4-azidofenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-amínu
4-Chlór-6,7-dimetoxychinazolín (250 mg, 1,12 mmol) a hydrochlorid 4-azidoanilinu (200 mg, 1,11 mmol) v 10 ml izopropylalkoholu sa 0,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje. Získa sa titulná zlúčenina vo forme pevnej látky, ktorá sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 392 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise (98 %) s teplotou topenia 200 až 205 °C (za rozkladu).
Príklad 2
Hydrochlorid (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu
4-Chlór-6,7-dimetoxychinazolín (250 mg, 1,12 mmol) a
3-etinylanilín (137 mg, 1,17 mmol) v 10 ml izopropylalkoholu sa 0,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje. Získa sa titulná zlúčenina vo forme pevnej látky, ktorá sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 338 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise (99 %) s teplotou topenia 269 až 270 °C.
Príklad 3 (6,7-Dimetoxychinazolín-4-yl)-[3-(3'-hydroxypropín-l-yl)-fenyljamín
Zmes hydrochloridu (3'-brómfenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amínu (250 mg, 0,591 mmol), tetrakis(trifenylfosfln)paládia (100 mg), propargylalkoholu (600 μΐ), 7 ml suchého, dusíkom prepláchnutého dietylamínu a jodidu meďného (10 mg) sa 5 hodín varí pod spätným chladičom, ochladí a prefiltruje. Oddelená pevná titulná zlúčenina sa premyje dvakrát 2 ml 50 % dietylamínu v metanole; 136 mg. Výsledná pevná látka sa prekryštalizuje z metanolu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 73 mg čistej titulnej zlúčeniny (37 %) s teplotou topenia 267 až 268 °C.
Príklad 4
Hydrochlorid [(3-(2'-aminometyletinyl)fenyl]-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amínu
Titulná zlúčenina z príkladu 3 (50 mg, 0,149 mmol), trifenylfosfín (60 mg, 0,225 mmol), ftalimid (165 mg, 1,12 mmol) a dietylazodikarboxylát (36 μΐ, 0,228 mmol) v 3 ml tetrahydrofuránu sa 16 hodín miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentruje na pevný zvyšok, ktorý sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití 15 % acetónu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa čistý pevný [3-(2'-{ftalimidometyl}etinyl)-fenyl]-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amín. ktorý sa prídavkom 1 ml IM bezvodého roztoku chlorovodíka v metanole a potom 3 ml izopropylalkoholu premení na hydrochloridovú soľ. Vzniknutá soľ sa zhromaždí filtráciou, vysuší a bezprostredne použije v ďalšom stupni; 15 mg (0,0323 mmol) získaného hydrochloridu sa 0,5 hodiny nechá reagovať s 0,5 ml hydrátu hydrazínu a 1 ml metanolu. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku a flash chromatografiou na silikagéli pri použití 10 % metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla sa izoluje produkt. Čistá titulná zlúčenina sa izoluje tak, že sa izolovaný produkt pôsobením 1 ml IM chlorovodíka v metanole premení na hydrochloridovú soľ, ktorá sa vyzráža izopropylalkoholom a dietyléterom a vysuší za vákua. Získa sa 5,6 mg produktu (47 %) s teplotou topenia 275 °C (za rozkladu).
Príklad 5
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6-nitrochinazolín-4-yl)amínu
4-Chlór-6-nitrochinazolín (1,06 g, 5,00 mmol) a 3-etinylanilín (1,00 g, 5,30 mmol) v 10 ml izopropylalkohole sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a ochladí. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa odfiltruje pevný titulný produkt, ktorý sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 1,27 g (78 %) titulného produktu s teplotou topenia 255 až 256 °C.
Príklad 6 (6,7-Dimetoxychinazolín-4-yl)-(4-etinylfenyl)amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí nasledujúcou trojstupňovou reakčnou sekvenciou bez purifikácie medziproduktov: 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolín (250 mg, 1,113 mmol) a 4-jódanilín (268 mg, 1,224 mmol) v 10 ml izopropylalkoholu sa 3 hodiny zahrievajú k spätnému toku a ochladia na teplotu miestnosti. Filtráciou sa oddelí pevný hydrochlorid (4-jódfenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amínu, ktotý sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C (výťažok 396 mg, 76 %). Zmes hydrochloridu (4'-jódfenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amínu (250 mg, 0,564 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (50 mg), trimetylsilylacetylénu (160 μΐ, 1,13 mmol), 4 ml suchého, dusíkom prepláchnutého dietylaminu a jodidu med’ného (10 mg) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a IN kyselinu chlorovodíkovou. Na rozhraní dvoch kvapalných fáz sa vylúči pevný [4-(2'-{trimetylsilyl}etinyl)fenyl]-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yljamín, ktorý sa odfiltruje a vysuší za vákua (výťažok: 170 mg, 80%).
[4-(2'- {Trimetylsilyl} etinyl)fenyl](6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amín (100 mg, 0,265 mmol) a bezvodý uhličitan draselný (125 mg, 0,906 mmol) sa 2,5-hodiny pri teplote miestnosti miešajú v 3 ml metanolu a 1 ml vody. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi 20 ml chloroformu a 20 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom a vysuší za vákua pri 7C1 °C. Získa sa 81 mg (90 %) titulného produktu s teplotou topenia 239 °C (za rozkladu).
Príklad Ί (6,7-Dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-2-metylfenyl)amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí nasledujúcou trojstupňovou reakčnou sekvenciou bez purifikácie medziproduktov. Zmes 3-bróm-2-metylanilínu (1,00 g, 5,37 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (200 mg), trimetylsilylacetylénu (1,053 g, 10,75 mmol), 10 ml suchého, dusíkom prepláchnutého dietylaminu a j odídu med’ného (910 mg) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Ako zvyšok sa získa 3-[2'-(trimetylsilyl)etinyl]-2-metylanilín, ktorí' sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použitá zmesi hexánov a metylénchloridu v pomere 1:1, ako elučného činidla (výťažok 200 mg, 18 %).
4-Chlór-6,7-dimetoxychinazolín (104 mg, 0,466 mmol) a 3-[2'-(trimetylsilyl)etinyl]-2-metylanilín (100 mg, 0,491 mmol) v 3 ml izopropylalkohole sa 16 hodín zahrievajú k spätnému toku, ochladia na teplotu miestnosti a prefiltrujú. Pevný zvyšok, hydrochlorid {3-[2'-(trimetylsilyl)etinyl]-2'-metylfenyl]}-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amínu, sa premyje ml izopropylalkoholu a 16 hodín trituruje s dietyléterom. Chromatografia na tenkej vrstve silikagélu (elučné činidlo : zmes chlorofomu a metanolu 9:1) ukáže, že produkt získaný ako zvyšok nie je čistý. Tento zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1, ako elučného činidla, skoncentruje a vysuší za vákua. Získa sa 64 mg (33 %) čistého produktu. Tento produkt sa rozpustí v 3 ml metanolu a vzniknutý roztok sa 3 hodiny pri teplote miestnosti nechá reagovať s 64 mg bezvodého uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a rozdelí medzi IN kyselinu chlorovodíkovú a chloroform. Na rozhraní dvoch kvapalných fáz sa vylúči pevný titulný produkt, ktorý sa odfiltruje a za vákua vysuší. Získa sa 40 mg (84 %) titulného produktu s teplotou topenia 225 °C (za rozkladu).
Príklad 8 (6-Aminochinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6-nitrochinazolín-4-yl)amínu (500 mg, 1,50 mmol) rozpustený v 10 ml kyseliny mravčej sa pri teplote miestnosti po častiach zmieša s ditioničitanom sodným (1,10 g, 6,28 mmol). Po 2 hodinách sa zmes rozloží 120 ml vody a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml zmesi metanolu a chloroformu v pomere 1:1. Výsledný roztok sa prefiltruje a pri zníženom tlaku odparí na druhý zvyšok, ktorý sa 30 minút trituruje s 200 ml 5 % hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje, premyje vodou a 16 hodín suší pri zníženom tlaku. Flash chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa 140 mg (34 %) čistého (6-aminochinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu s teplotou topenia 165 °C (za rozkladu).
Príklad 9 (3-Etinylfenyl)-(6-metánsulfonylaminochinazolin-4-yl)amín
Titulný produkt z príkladu 8 (100 mg, 0,384 mmol), pyridín (140 μΐ, 1,68 mmol) a metánsulfonylchlorid (99 μΐ, 1,26 mmol) v 10 ml 1,2-dichlóretánu sa 7 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s 10 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, výsledná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa vysuší za vákua. Získa sa 102 mg (78 %) (3-etinylfenyl)-6-metánsulfonylaminochinazolín-4-yl)amínu s teplotou topenia 248 °C (za rozkladu).
Príklad 10
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6,7-metyléndioxychinazolín-4-yl)amínu
4-Chlór-6,7-metyléndioxychinazolín (200 mg, 1,04 mmol) a 3-etinylanilín (127 mg, 1,09 mmol) v 5 ml izopropylalkoholu sa 16 hodín zahrievajú k spätnému toku a potom ochladila. Filtráciou sa oddelí titulný produkt vo forme pevnej látky, ktorá sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 266 mg (79 %) titulného produktu s teplotou topenia nad 350 °C.
Príklad 11
Hydrochlorid ((6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-3-etinyl-6-metylfenyljamínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí nasledujúcou trojstupňovou reakčnou sekvenciou bez purifikácie medziproduktov. Zmes 4-bróm-2-nitrotoluénu (1,50 g, 6,94 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (750 mg), trimetylsilylacetylénu (3,00 ml, 21,21 mmol), 20 mg jodidu med’ného v 20 ml suchého, dusíkom prepláchnutého dietylaminu sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa premyje dvakrát 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml etylacetátu a roztok sa zriedi 200 ml petroléteru. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Výsledný olej stuhne. Získaný 4-[2'-(trimetylsilyl)etinyl]-2-nitrotoluén sa redukuje na amínový produkt tak, že sa počas 2 hodín pri 80 °C nechá reagovať so železným prachom (1,76 g, 98,5 mmol) v 30 ml metanolu a 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje cez Celite’R) a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5 % vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku na olej, 5-[2'-(trimetylsilyl)etinyl)-2-metylanilín (1,37 g), ktorý počas státia stuhne.
Produkt z predchádzajúceho odseku (185 mg, 0,909 mmol) a 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolín (200 mg, 0,890 mmol) v terc-butylalkohole sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí, prefiltruje, premyje éterom a vysuší za vákua, čím sa získa čistý hydrochlorid [2-metyl-5-(2'-{trimetylsilyl}etinyl)fenyl]-(6,7-dimetoxychinazolín-4-ylamínu (326 mg, 85 %). Z tejto zlúčeniny sa odstráni trimetylsilylová skupina tak, že sa uvedená zlúčenina rozpustí v 5 ml metanolu a 1 ml vody a výsledný roztok sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (320 mg). Vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Takto získaný zvyšok sa rozdelí medzí 100 ml metylénchloridu a 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahuje ďalšími 100 ml metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa rozpustí v IN bezvodom chlorovodíku v metanole, metanolický roztok sa skoncentruje a vyzráža éterom. Vylúčený pevný produkt sa zhromaždí filtráciou, premyje dietyléterom a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 236 mg (88 %) požadovaného produktu s teplotou topenia 266 až 267 “C.
Príklad 12
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(7-nitrochinazolín-4-yl)amínu
4-Chlór-7-nitrochinazolín (7,97 g, 38,0 mmol) a 3-etinylanilín (4,54 g, 38,8 mmol) v 125 ml terc-butylalkoholu sa 3 hodiny varia pod spätným chladičom. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 9,95 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 209 až 210 °C (za rozkladu).
Príklad 13
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-[6-(4'-toluénsulfonylamino)chinazolín-4-yl]amínu
Titulná zlúčenina z príkladu 8 (0,201 mg, 0,774 mmol) a 4-toluénsulfonylchlorid (0,441 mg, 2,31 mmol) v 3 ml 1,2-dichlóretánu a 0,5 ml pyridínu sa 5 minút zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 75 ml etylacetátu. Zriedená zmes sa premyje dvakrát 75 ml vody, jedenkrát 75 ml 3 % hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát 75 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou pri použití Chromatotronu(R> a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 86,7 mg (27 %) zlú čeniny uvedenej v nadpise vo forme pevnej látky s teplotou topenia 220 až 222 °C.
Príklad 14
Hydrochlorid (3 -etinylfenyl)- {6- [2'-ftalimidoetán-1 '-ylsulfonylamino]chinazolín-4-yl}amínu
Titulná zlúčenina z príkladu 8 (0,20 mg, 0,768 mmol) a
2-ftalimido-l-etánsulfonylchlorid (0,615 mg, 2,25 mmol) v 2 ml 1,2-dichlóretánu a 0,5 ml pyridínu sa 16 hodín varia pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 100 ml chloroformu. Zriedená zmes sa premyje 50 ml 3 % hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve metylénchloridu a výsledný roztok sa vyzráža petroléterom (188 mg). Zrazenina sa prečistí chromatografiou pri použití Chromatotron(R) a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 53,4 mg (14 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme pevnej látky s teplotou topenia 197 až 200 °C.
Príklad 15
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6-guanidinochinazolín-4-yl)amínu
Titulná zlúčenina z príkladu 8 (0,302 mg, 1,16 mmol) a 3,5-dimetylpyrazol-l-karboxamidín (0,328 mg, 2,36 mmol) v 10 ml 1,2-dichlóretánu a 0,97 ml kyseliny octovej sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje. Získa sa surový acetát zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorý sa rozpustí v 35 ml metanolu. Na metanolický roztok sa 15 minút pôsobí 15 ml bezvodého IN chlorovodíka v metanole a vzniknutá zmes sa vyzráža 75 ml dietyléteru. Vyzrážaná pevná látka sa zhromaždí filtráciou a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 91,2 mg (23 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia nad 400 °C.
Príklad 16 (7-Aminochinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín
Titulný produkt z príkladu 12 (1,039 g, 3,18 mmol) sa pri 50 °C rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu, 10 ml metanolu a 5 ml chloroformu. K roztoku sa pridá dihydrogenfosforitan sodný (NaH2PO2, 3,822 g, 36 mmol), 10 % paládium na uhlíku (0,19 g) a potom po kvapkách 10 ml vody. Po prídavku 3 ml vody je zrejmé, že došlo k zhoršeniu homogenity zmesi. Po 1 hodine sa zmes prefiltruje cez Celíte^. Celit sa dôkladne premyje metanolom a chloroformom. Spojené organické roztoky sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s vodou a 3 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a vzniknutá zmes sa prefiltruje. Zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky sa oddelí, premyje vodou a potom dietyléterom a vysuší za vákua (výťažok 1,054 g, 127 % vlhkej látky). Vzorka tohto produktu sa prekryštalizuje z minimálneho množstva horúceho etanolu a vody. Po odstránení prvej frakcie, ktorú tvorí malé množstvo nečistej látky, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (43 %) s teplotou topenia 180 °C (za rozkladu).
Príklad 17
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(7-metoxychinazolín-4-yl)amínu
4-Chlór-7-metoxychinazolín (274 mg, 3,72 mmol) a 3-etinylanilín (436 mg, 3,72 mmol) v 15 ml terc-butylalkoholu sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 977 mg (84 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 229 až 231 °C.
Príklad 18
Hydrochlorid (6-metoxykarbonylchinazolín-4-yl)-(3 -etinylfenyljamínu
4-Chlór-6-metoxykarbonylchinazolín (100 mg, 0,450 mmol) a hydrochlorid 3-etinylanilínu (53,4 mg, 0,456 mmol) v 2 ml terc-butylalkoholu sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi 2 ml izopropylalkoholu. Zriedená zmes sa preíiltruje a oddelená pevná látka sa premyje 10 ml dietyléteru a vysuší za vákua pri 70 “C. Získa sa 122 mg (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 232 až 233 °C (za rozkladu).
Príklad 19
Hydrochlorid (7-metoxykarbonylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu
4-Chlór-7-metoxykarbonylchinazolín (202 mg, 0,907 mmol) a 3-etinylanilín (110 mg, 0,939 mmol) v 4 ml terc-butylalkoholu sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi 4 ml izopropylalkoholu. Zriedená zmes sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa premyje 10 ml dietyléteru a vysuší za vákua pri 70 “C. Získa sa 248 mg (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 219,5 až 221 °C (za rozkladu).
Príklad 20
Hydrochlorid [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amínu
3- Etinylanilín (37 mg, 0,32 mmol) a 4-chlór-6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín (90 mg, 0,29 mmol) sa pridajú k izopropylalkoholu (1,5 ml), ktorý obsahuje pyridín (25 μΐ, 0,32 mmol). Výsledná zmes sa pod atmosférou suchého dusíka 4 hodiny zahrieva k spätnému tok j. Pri zníženom tlaku sa zo zmesi odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi 10 % metanol v chloroforme a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití 30 % acetónu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 81 mg voľnej bázy zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky, ktorá sa rozpustí v minimálnom objeme chloroformu. Výsledný roztok sa zriedi niekoľkonásobným objemom éteru a trituruje s IM chlorovodíkom v éteri, čím sa vyzráža hydrochloridová soľ uvedená v nadpise (90 mg, 71 %) s teplotou topenia 228 až 230 °C.
Príklad 21 (3-Azidofenyl)-(6,7-dimetoxychinazolin-4-yl)amín
4- Chlór-6,7-dimetoxychinazolín (5,01 g, 22,3 mmol) sa počas 1,5-hodiny pod atmosférou suchého dusíka po častiach pridá k m-fenyléndiamínu (2,66 g, 24,6 mmol) v refluxujúcom izopropylalkohole (100 ml). Po dokončení prídavku sa zmes 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom ochladí na 20 °C. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje chladným izopropylalkoholom a vysuší za vákua. Získa sa 6,97 g (93 %) hydrochloridu (3-aminofenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amínu (LC-MS: 297 (MH+). K roztoku uvedeného hydrochloridu (50 mg, 0,169 mmol) v 80 % vodnej kyseline octovej (2 ml) sa pri 0 °C pridá roztok dusitanu sodného (18,4 mg, 0,186 mmol) vo vode (100 μΐ). Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša pri 0 °C a potom sa k nej pridá azid sodný (12 mg, 0,185 mmol) vo vode (100 μΐ). Výsledná zmes sa nechá ohriať na 20 “C a mieša sa 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa lyofilizuje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sod ný. Organická fáza sa ďalej premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Prekryštalizovaním zo zmesi chloroformu a hexánov sa získa 36 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 110 až 113 °C.
Príklad 22 (3-Azido-5-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amín
4-Chlór-6,7-dimetoxychinazolín (200 mg, 0,89 mmol) a
5-amino-3-chlóranilín (253 mg, 1,78 mmol) sa spoja v izopropylalkohole (3 ml). Výsledná zmes sa pod atmosférou suchého dusíka 16 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na 20 °C a zriedi metanolom (5 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a za vákua vysuší. Získa sa 252 mg (77 %) hydrochloridu (3-amino-5-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amínu s teplotou topenia 298 až 301 °C a LC-MS: 331 (MH+). Časť tohto produktu (175 mg, 0,476 mmol) sa rozpustí v 80 % vodnej kyseline octovej (12 ml), vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu roztok dusitanu sodného (36 mg, 0,516 mmol) vo vode (300 μΐ). Výsledný roztok sa mieša 10 minút pri 0 °C a pridá sa k nemu azid sodný (33 mg, 0,50 mmol) vo vode (300 μΐ). Reakčná zmes sa nechá ohriať na 20 °C a mieša 16 hodín. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a rozpustí v 10 % metanolu v chloroforme. Vzniknutý roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 59 mg (35 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 205 až 206 “C.
Príklad 23
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6-metánsulfonylchinazolín-4-yl)amínu
6-Metánsulfonylchinazolín-4-on (200 mg, 0,89 mmol), tri fény Ifosfín (566 mg, 2,15 mmol) a tetrachlórmetán (815 μΐ, 8,92 mmol) v 3 ml chloroforme sa 3,5-hodiny zahrievajú k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 5 ml izopropylalkoholu a 3-etinylanilínu (156 mg, 1,33 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí, prefiltruje, premyje minimálnym množstvom izopropylalkoholu a 16 hodín suší za vákua pri 70 °C. Získa sa čistá zlúčenina uvedená v nadpise, 63 mg (20 %) s teplotou topenia 281 až 282 “C.
Príklad 24
Hydrochlorid (6-etánsulfanylchinazolín-4-yl)-(3 -etinyl)-amínu
6-Etánsulfonylchinazolín-4-on (100 mg, 0,48 mmol), trifenylfosfin (305 mg, 1,16 mmol) a 3 ml tetrachlórmetánu sa 16 hodín varia pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 5 ml izopropylalkoholu a 3-etinylanilínu (68 mg, 0,58 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí, prefiltruje, premyje minimálnym množstvom chladného izopropylalkoholu a 16 hodín suší za vákua pri 70 °C. Získa sa 70 mg (42 %) čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 239 až 240 °C.
Príklad 25
Hydrochlorid (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-4-fluórfenyl)amínu
4-Chlór-6,7-dimetoxychinazolín (500 mg, 2,23 mmol) a 3-(2'-trimetylsilyletinyl)-4-fluóranilínu (507 mg, 2,44 mmol) v 5 ml terc-butylalkoholu sa 16 hodín varia pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje. Oddelený pevný hydrochlorid (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3'-etinylfenyl)amínu sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C (výťažok 832 mg, 83 %). Táto látka sa 3 hodiny nechá reagovať s 10 ml metanolu obsahujúceho 1 kvapku vody a 250 mg uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa 1 hodinu trituruje s IN kyselinou chlorovodíkovou, vzniknutá zmes sa prefiltruje a oddelený produkt sa premyje minimálnym množstvom vody a potom metanolom a vysuší za vákua.
Získa sa 506 mg (63 %) požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 229 °C (za rozkladu).
3- (2'-Trimetylsilyletinyl)-4-fluóranilín použitý pri postupe podľa predchádzajúceho odseku sa vyrobí tak, že sa 3-bróm-4-fluóranilín (7,0 g, 36,8 mmol, tetrakis(trifenylfosfinjpaládium (1,4 g), trimetylsilylacetylén (7,2 g, 74 mmol) a jodid med’ný (40 mg) v 140 ml suchého dietylamínu prepláchnutého dusíkom 16 hodín zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí, prefiltruje cez Celite(R) a celit sa premyje éterom. Spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití 35 % hexánov v metylénchloride, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú čistý 3-(2'-trimetylsilylctinyl)-4-fluóranilín, sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa použije bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 26
Hydrochlorid (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-propín-1 -yl)fenyl)amínu
4- Chlór-6,7-dimetoxychinazolín (585 mg, 2,60 mmol) a 3-(propín-l-yl)anilín (361 mg, 2,74 mmol) v 5 ml terc-butylalkoholu sa 16 hodín varia pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje. Oddelená pevná látka, hydrochlorid (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-[(3-propín-l-yl)-fenyl]amínu, sa premyje 5 ml izopropylalkohoholu a potom 25 ml éteru a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 869 mg (94 %) požadovaného produktu s teplotou topenia 260 až 261 °C.
3-(Propín-l-yl)anilín, ktorý sa používa pri postupe podľa predchádzajúceho odseku, sa vyrobí z 3-brómnitrobenzénu štvorstupňovým postupom. 3-Brómnitrobenzén (5,0 g, 24,7 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium (1,0 g), trimetylsilylacetylén (3,6 g, 37 mmol) a jodid meďný (20 mg) v 20 ml suchého dietylamínu prepláchnutého dusíkom sa 16 hodín zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí, odparí pri zníženom tlaku, zriedi 50 ml metylénchloridu a 50 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a prefiltruje. Organická vrstva sa zhromaždí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok, 3-trimetylsilyletinylnitrobenzén sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánov a metylénchloridu v pomere 2:1, ako elučného činidla. Frakcia obsahujúca čistú látku sa odparí za vákua, čím sa získa čistý 3-trimetylsilyletinylnitrobenzén (4,6 g). 4,0 g tejto látky sa rozpustí v 30 ml metanolu a 1 kvapke vody s obsahom 1,16 g uhličitanu draselného. Po 1 hodine sa zmes odparí pri zníženom tlaku a zriedi 100 ml metylénchloridu. Organická vrstva sa premyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku na zvyšok (2,96 g). 790 mg tejto látky sa rozpustí v 10 ml benzénu a výsledný roztok sa 16 hodín pri teplote spätného toku nechá reagovať s jemným práškovým 87 % hydroxidom draselným (377 mg, 5,91 mmol), metyljodidom (2 ml) a 10 mg 18-crown-6 (Aldrich). K zmesi sa pridá ďalších 0,5 ml metyljodidu a v refluxovaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi 100 ml metylénchloridu. Metylénchloridová zmes sa premyje 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku na olej ovitý zvyšok, ktorý sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánov a metylénchloridu v pomere 1:1, ako elučného činidla. Frakcia obsahujúca čistý 3-(propín-l-yl)-nitrobenzén sa odparí pri zníženom tlaku a získaný olej (530 mg, 61 %) sa použije bez ďalšieho prečistenia. 3-(Propín-l-yl)nitrobenzén (530 mg, 3,3 mmol), železný prach (400 mg, 7,27 mmol), 3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml metanolu sa 1 hodinu zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml metylénchloridu a 100 ml IN hydroxidu sodného. Dvojfázová zmes sa prefiltruje a potom sa oddelí organická fáza, ktorá sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku na olej (321 mg, 78 %), ktorý sa použije priamo na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Príklad 27
Hydrochlorid [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinyl-4-fluórfenyl)amínu
4-Chlór-6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín (140 mg, 0,446 mmol) a 3-etinyl-4-fluóranilín (66 mg, 0,452 mmol) v izopropylalkohole (3 ml) sa 16 hodín pod atmosférou suchého dusíka zahrievajú k spätnému toku. Zo zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok s rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 40 % acetónu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, čím sa získa 116 mg čistej voľnej bázy zlúčeniny uvedenej v nadpise. Tento olej sa rozpustí v minimálnom objeme chloroformu, zriedi niekoľkonásobným objemom éteru a výsledná zmes sa titruje IM roztokom chlorovodíka v éteri, čím sa vyzráža 99 mg (50 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 170 až 190 °C (za rozkladu). LC-MS: 412 (MH+), Anál. RP18-HPLC RT: 4,33 min.
Príklad 28
Hydrochlorid [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(5-etinyl-2-metylfenyl)amínu
4-Chlór-6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín (153 mg, 0,49 mmol), pyridín (40 μΐ) a 3-etinyl-6-metylanilín (71 mg, 0,54 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa nechajú reagovať 36 hodín pri 110 °C pod atmosférou dusíka. Pri zníženom tlaku sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 40 % acetónu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 40 mg (19 %) čistého produktu voľnej bázy zlúčeniny uvedenej v nadpise. Tento olejovitý produkt sa rozpustí v minimálnom objemu chloroformu, zriedi niekoľkonásobným objemom éteru a výsledná zmes sa titruje IM roztokom chlorovodíka v éteri, čím sa vyzráža zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 170 až 185 °C (za rozkladu). LC-MS: 408 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,93 min.
Príklad 29
Hydrochlorid [6,7-bis(2-chlóretoxy)chinazolin-4-yl]-(3-etinylfenyl)amínu
4-Chlór-6,7-bis(2-chlóretoxy)chinazolín (600 mg, 1,87 mmol) a 3-etinylanilín (219 mg, 1,87 mmol) sa nechajú 2,5-hodiny reagovať v refluxujúcom izopropylalkohole (15 ml) pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa ochladí na 20 °C, vyzrážaný produkt sa odfiltruje, premyje izopropylalkoholom a éterom a za vákua vysuší. Získa sa 707 mg (86 %) požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 230 až 240 °C (za rozkladu). LC-MS: 402 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 5,35 min.
Príklad 30
Hydrochlorid [6-(2-chlóretoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí zo 4-chlór-6-(2-chlóretoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolínu (399 mg, 1,26 mmol) a 3-etinylanilínu (147 mg, 1,26 mmol) postupom opísaným v príklade 29. Získa sa 515 mg (94 %) požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 215 až 225 °C (za rozkladu). LC-MS: 398 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 4,85 min.
Príklad 31
6,7-bis(2-Acetoxyetoxy)-4-(3-etinylfenylamino)chinazolín
Titulná zlúčenina z príkladu 29 (200 mg, 0,456 mmol) sa 16 hodín pod atmosférou dusíka pri 120 °C nechá reagovať s octanom céznym (1,75 g, 9,12 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa rozdelí medzi roztok chloridu sodného a chloroform. Organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získaný olej (277 mg) sa prekryštalizujc zo zmesi hexánu a dichlórmetánu za vzniku 184 mg (90 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 137 až 138 °C. LC-MS: 450 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 4,64 min.
Príklad 32
Hydrochlorid 2-[4-(3-etinylfenylamino)-7-(2-hydroxyetoxy)chinazolín-6-yloxy]etanolu
6,7-bis-(2-Acetoxyetoxy)-4-(3-etiriylfenylamino)chinazolín (199 mg, 0,443 mmol) v metanole (3 ml) sa nechá reagovať so 7M vodným hydroxidom draselným (0,25 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 20 °C a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa premyje vodou, čím sa odstránia soli a azeotropicky vysuší tak, že sa rozpustí v acetonitrile a skoncentruje pri zníženom tlaku a tento postup zopakuje. Získa sa 116 mg voľnej bázy zlúčeniny uvedenej v nadpise. Táto voľná báza sa postupom, ktorý je opísaný v príklade 28, premení na hydrochloridovú soľ (115 mg, 65 %) s teplotou topenia 215 až 218 °C (za rozkladu). LC-MS: 366 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,08 min.
Príklad 33 6-(2-Acetoxyetoxy)-4-(3-etinylfenylarmno)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín
Titulná zlúčenina z príkladu 30 (160 mg, 0,368 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 120 °C nechá 16 hodín reagovať s octanom céznym (707 mg, 3,68 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa rozdelí medzi roztok chloridu sodného a chloroform. Organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok (285 mg) sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 134 mg požadovaného produktu s teplotou topenia 84 až 87 °C. LC-MS: 422 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 4,38 min.
Príklad 34
Hydrochlorid [7-(2-chlóretoxy)-6-(2-metoxyetoxy)chinazo1 ίη-4-y 1] -(3 -etinylfenyljamínu
Spôsobom opísaným v príklade 29 sa zo 4-chlór-7-(2-chlóretoxy)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolínu (600 mg, 1,89 mmol) a 3-etinylanilínu (147 mg, 1,26 mmol) vyrobí 737 mg (90 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia (225 až 235 °C (za rozkladu).
LC-MS: 398 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 4,89 min.
Príklad 35
7-(2-Acetoxyetoxy)-4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-metoxyetoxyjchinazolín
Titulná zlúčenina z príkladu 34 (160 mg, 0,368 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 120 °C nechá 16 hodín reagovať s octanom céznym (707 mg, 3,68 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Reakčná zmes sa rozdelí medzi roztok chloridu sodného a chloroform. Organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok (288 mg) sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa 134 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 134 až 135 °C. LC-MS: 422 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 4,43 min.
Príklad 36
Hydrochlorid 2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-7-yloxy]etanolu
Titulná zlúčenina z príkladu 35 (149 mg, 0,354 mmol) v metanole (3 ml) sa zmieša s 5M vodným roztokom hydroxidu draselného (0,25 ml). Výsledná zmes sa mieša 30 minút pri 20 °C a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa premyje vodou, aby sa z. nej odstránili soli a vysuší azeotropickým odparením tak, že sa rozpustí v acetonitrile a výsledný roztok sa pri zníženom tlaku skoncentruje a tento postup sa jedenkrát opakuje. Získa sa 100 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme voľnej bázy, ktorá sa spôsobom opísaným v príklade 28 premení na svoju hydrochloridovú soľ (87 mg, 59 %) s teplotou topenia 230 až 235 °C (za rozkladu). LC-MS. 380 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,42 min.
Príklad 37
Dihydrochlorid (3-etinylfenyl)-{6-(2-metoxyetoxy)-7-[2-(4-metylpiperazín-l-yl)etoxy]chinazolin-4-yl}amínu
Titulná zlúčenina z príkladu 34 (110 mg, 0,253 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa pri 110 °C nechá 16 hodín reagovať s N-metylpiperazínom (281 μΐ, 2,53 mmol). Reakčná zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografúje na silikagéli pri použití 15 % metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Ako čistý produkt sa získa voľná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise (56 mg). Táto biela zlúčenina sa rozpustí v minimálnom objeme chloroformu a výsledný roztok sa titruje 2 ekvivalentmi 1M chlorovodíka v éteri, čím sa vyzráža zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (65 mg, 48 %) s teplotou topenia 130 až 142 °C (za rozkladu). LC-MS: 462 (MH4), RP18-HPLC RT: 3,69 min.
Príklad 38
Dihydrochlorid (3-etinylfenyl)-[7-(2-imidazol-l-yletoxy)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]amínu
Titulná zlúčenina z príkladu 34 (110 mg, 0,253 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa 48 hodín pri 110 °C nechá reagovať s imidazolom (172 mg, 2,53 mmol). Reakčná zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt (119 mg) sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Ako čistý produkt sa získa 85 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme voľnej bázy. Táto biela pevná látka sa rozpustí v minimálnom objeme chloroformu a výsledný roztok sa titruje 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka v éteri, čim sa vyzráža zlúčenina uvedená v nadpise (95 mg, 75 %) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 220 až 227 °C (za rozkladu). LC-MS: 430 (MH*), anal. RP18-HPLC RT: 3,75 min.
Príklad 39
Dihydrochlorid (3-etinylfenyl)-[6-(2-imidazol-l-yletoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]amínu
Titulná zlúčenina z príkladu 30 (110 mg, 0,253 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa 48 hodín pri 110 °C nechá reagovať s imidazolom (172 mg, 2,53 mmol). Reakčná zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt (125 mg) sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Ako čistý produkt sa získa 86 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme voľnej bázy. Táto biela pevná látka sa rozpusti v minimálnom objeme chloroformu a výsledný roztok sa titruje 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka v éteri, čím sa vyzráža dihydrochloridová soľ uvedená v nadpise (95 mg, 78 %) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 85 až 100 °C (za rozkladu). LC-MS: 430 (MH+), anal. RP18-HPLCRT: 4,13 min.
Príklad 40
Dihydrochlorid (3-etinylfenyl)-[7-(2-metoxyetoxy)-6-(2-morfolín-4-yletoxy)chinazolín-4-yl]amínu
Titulná zlúčenina z príkladu 30 (107 mg, 0,245 mmol) v dimetylformamide (2 ml) sa 24 hodín pri 80 °C nechá reagovať s morfolínom (214 μΐ, 2,45 mmol). Reakčná zmes sa rozdelí medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt (168 mg) sa chromatografuje na silikagéli pri použití 7,5 % metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Ako čistý produkt sa získa 65 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme voľnej bázy. Táto biela pevná látka sa rozpustí v minimálnom objeme chloroformu a výsledný roztok sa titruje 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka v éteri, čím sa vyzráža zlúčenina uvedená v nadpise (88 mg, 59 %) vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 115 až 130 °C (za rozkladu). LC-MS: 449 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 4,00 min.
Príklad 41
Hydrochlorid 2-[4-(3-etinylfenylamino)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-6-yloxy]etanolu
Titulná zlúčenina z príkladu 33 (149 mg, 0,354 mmol) v metanole (3 ml) sa nechá reagovať s 5M vodným hydroxidom draselným (0,25 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 20 °C a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa premyje vodou, čím sa odstránia soli, a azeotropicky vysuší tak, že sa rozpustí v acetonitrile a skoncentruje pri zníženom tlaku a tento postup sa zopakuje. Získa sa 95 mg voľnej bázy zlúčeniny uvedenej v nadpise. Táto voľná báza sa postupom, ktorý je opísaný v príklade 28, premení na hydrochloridovú soľ (89 mg, 61 %) s teplotou topenia 190 až 215 °C (za rozkladu). LC-MS: 380 (MH*), anal. RP18-HPLC RT: 3,66 min.
Príklad 42
Hydrochlorid (6,7-dietoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu
6,7-Dietoxychinazolín-4-on (120 mg, 0,512 mmol), trifenylfosfin (295 mg, 1,126 mmol) a 3 ml tetrachlórmetánu sa 16 hodín zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi 3 ml izopropylalkoholu a pridá sa k nemu 3-etinylanilín (66 mg, 0,563 mmol). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 140 mg (75 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 269 až 270 °C.
Príklad 43
Hydrochlorid (6,7-dietoxychinazolin-4-yl)-(3-etinyl-2-metylfenyl)amínu
4-Chlór-6,7-dietoxychinazolín (200 mg, 0,792 mmol) a 3-(2'-trimetylsilyletinyl-2-metylanilín(168 mg, 0,871 mmol) v 4 ml terc-butylalkoholu sa 16 hodín zahrievajú k spätnému toku. Ochladená reakčná zmes sa zriedi 5 ml etyléteru a potom sa odfiltruje pevný hydrochlorid (6,7-dietoxychinazolín-4-yl)-(3-(2'-trimetylsilyletinyl)-2-metylfenyl)amínu. Táto látka sa premyje 10 ml etyléteru, vysuší za vákua pri 70 °C a priamo podrobí desilylačnej reakcii tak, že sa na ňu 0,5-hodiny pôsobí 2 ml metanolu obsahujúceho 1 kvapku vody a 100 mg uhličitanu draselného. Heterogénna reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v prebytku IN chlorovodíka v metanole a výsledný roztok sa vyzráža etyléterom. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (160 mg, 75 %) s teplotou topenia 258 až 259,5 °C.
Príklad 44
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6-metylchinazolín-4-yl)amínu
6-Metylchinazolín-4-on (350 mg, 2,18 mmol) sa pridá k suspenzii trifenylfosfmu na polymérnom nosiči (dostupný od Fluka, 3,63 g asi 3 mmol P/g živice, 10,9 mmol) v zmesi tetrachlórmetánu (3,35 g, 21,80 mmol) a 1,2-dichlóretánu (10 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 60 °C, potom sa polymér odstráni filtráciou a premyje dichlóretánom. Filtrát sa zhromaždí v banke obsahujúcej 3-etinylanilín (0,644 g, 2,18 mmol). Vzniknutá zmes sa skoncentruje odparením na objem 5 ml, 4 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, ochladí na 20 °C a potom sa z nej odfiltruje zlúčenina uvedená v nadpise (551 mg, 86 %) s teplotou topenia 256 až 257 °C. LC-MS: 260 (MH*), anal. RP-HPLC RT: 4,41 min.
Príklad 45
Amónna soľ 2-{2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-7-yloxy]etylsulfanyl}propiónovej kyseliny
Titulná zlúčenina z príkladu 34 (150 mg, 0,34 mmol) sa pridá k roztoku tiomliečnej kyseliny (100 μΐ, 1,14 mmol) a hydroxidu draselného (150 mg, 2,7 mmol) v zmesi odplyneného dimetylformamidu (5 ml) a vody (0,5 ml). Reakčná zmes sa mieša 72 hodín pod atmosférou dusíka pri 50 °C a potom ochladí na teplotu miestnosti. Hodnota pH zmesi sa kyselinou octovou nastaví asi na 4,0 a okyslená zmes sa rozdelí medzi chloroform a roztok chloridu sodného. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou pri použití RP18 a gradientu 15 % až 100 % acetonitrilu/pH 4,5, 50 mM octan amónny. Vhodné čisté frakcie sa lyofilizujú, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (28 mg, 18 %) s teplotou topenia 95 až 103 °C (za rozkladu). LC-MS: 468 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 3,57 min.
Príklad 46
Amónna soľ {2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-7-yloxy]etylsulfanyl}octovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 45 sa z titulnej zlúčeniny z príkladu 34 a merkaptooctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (3 %). LC-MS: 454 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 3,37 min.
Príklad 47 4-(3-Etinylfenylamino)-6-(2-metoxye1oxy)chinazolín-7-ol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa izoluje ako lipofilnejši produkt (pri preparatívnej RP18 HPLC) z reakčnej zmesi použitej pri výrobe titulnej zlúčeniny z príkladu 46 vo výťažku 5 %. LC-MS: 336 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 3,60 min.
Príklad 48 [3-Etinylfenyl)-[7-(2-metoxyetoxy)-6-vinyloxychinazolín-4-yl]amín a hydrochlorid [6-(2-etoxyetoxy)-7-(2-metoxyetoxy )chinazolín-4-yl] -(3 -etinylfenyl) amínu
Titulná zlúčenina z príkladu 30 (107 mg, 0,245 mmol) sa 24 hodín nechá reagovať s etoxidom sodným (0,582 mmol) v refluxujúcom etanole (3 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a flash chromatografiou na silikagéli pri použití 10 % acetónu v dichlórmetáne sa izoluje 30 mg [3-etinylfenyl)-[7-(2-metoxyetoxy)-6-vmyloxychinazolín-4-yljamín (33 %) s teplotou topenia 113 až 114 °C, LC-MS: 362 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 4,84 min. [6-(2-Etoxyetoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín sa eluuje ako polárnej ší produkt (45 mg), ktorý sa postupom opísaným v príklade 28 premení na hydrochloridovú soľ (výťažok 43 %) s teplotou topenia 220 až 225 °C (za roz kladu). LC-MS: 408 (MH4), anal. RP-HPLC RT: 4,35 mm.
Príklad 49
Hydrochlorid 4-(3-etinylfenylamino)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-6-olu (3-Etinylfenyl)-[7-(2-metoxyetoxy)-6-vinyloxychinazolín-4-yl]amín (20 mg, z príkladu 48) sa hydrolyzuje tak, že sa nechá 5 dní pri 50 °C reagovať s 6M chlorovodíkom v metanole v pomere 30 : 70 (3 ml). Reakčný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi chloroform a roztok chloridu sodného s pH asi 7. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa voľná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise (15 mg), ktorá sa postupom opísaným v príklade 28 premení na hydrochloridovú soľ s teplotou topenia 135 až 150 °C (za rozkladu).
LC-MS: 336 (MH4), anal. RP-HPLC RT: 3,77 min.
Príklad 50
Hydrochlorid l-{2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-7-yloxy]etyl} -1 H-pyridín-4-onu
Nátriumhydrid (3 mg 60 % v minerálnom oleji, 0,77 mmol) sa pridá k bezvodému dimetylformamidu (2,0 ml). K tejto zmesi sa pridá pyrid-4-οη (79 mg, 0,83 mmol). Výsledná zmes sa mieša 40 minút pri 22 °C, kým sa pevná látka úplne nerozpustí a neustane vývoj vodíka a pridá sa k nej titulná zlúčenina z príkladu 34 (120 mg, 0,28 mmol) a tetrabutylamóniumjodid (15 mg). Reakčná zmes sa mieša 7 dní pri 22 °C pod atmosférou dusíka. Ďalší pyrid-4-οη (79 mg) a nátriumhydrid (30 mg 60 %) sa rozpustia v dimetylformamide (2 ml) a vzniknutý roztok sa pridá k reakčnej zmesi. Po ďalších 4 dňoch miešania sa zmes rozdelí medzi chloroform a roztok chloridu sodného. Organické extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí flash chromatografiou na silikagéli pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Izolovaná voľná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise (65 mg) sa postupom opísaným v príklade 28 premení na monohydrochloridovú soľ (66 mg) s teplotou topenia 240 až 248 °C (za rozkladu). LC-MS: 457 (MH4), anal. RP-HPLC RT: 3,23 min.
Príklad 51
Hydrochlorid 1 - {2-[4-(3-etinylfenylamino)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-6-yloxy]etyl}-lH-pyridín-4-onu
Z titulnej zlúčeniny z príkladu 30 a sodnej soli pyrid-4-onu sa spôsobom opísaným v príklade 50 vyrobí voľná báza zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa izoluje flash chromatografiou pri použití 15 % metanolu v chloroforme, ako elučného činidla. Izolovaná voľná báza sa postupom opísaným v príklade 28 premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (32 %) s teplotou topenia 155 až 168 °C (za rozkladu). LC-MS: 457 (MH4), anal. RP-HPLC RT: 3,45 min.
Príklad 52
Hydrochlorid (3-etinylfenyl)-(6-metoxychinazolín-4-yl)-amínu 25 mM roztok 6-metoxy-3H-chinazolín-4-onu v 1,2-dichlóretáne sa pridá k trifenylfosfmu na polymémom nosiči (dostupný od Fluka, asi 3 mmol P/g živice, 2,5 molámeho ekvivalentu) a tetrachlórmetánu (100 molárnych ekvivalentov). Reakčná zmes sa 21 hodín za trepania zahrieva na 60 °C, ochladí na 22 °C a pridá sa k nej 30 mM roztok 3-etinylanilínu (1,5 molámeho ekvivalentu) v terc-butanole. Výsledná zmes sa 18 hodín za trepania zahrieva na 60 °C a potom ochladí na 22 °C. Polymér sa odfiltruje a premyje dvakrát metanolom. Metanolové premývacie lúhy sa pridajú k filtrátu a tento roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (73 %), LC-MS: 276 (MH4), anal. RP-HPLC RT: 5,82 min. V tomto prípade analytický systém pre RP18-HPLC tvorí automatický vzorkovač Waters 717<R|, detektor Waters 996 Photodiode Aray Detector(R) a dávkovací systém na privádzanie kvatemých rozpúšťadiel Waters 600. Systém je riadený pomocou software Millennium(R>. Alikvotné vzorky sa chromatografujú pri použití lineárneho gradientu 0 až 100 % acetonitrilu/0,2M octan amónny, ako tlmivý roztok (pH 4,5) počas 10 minút prietokovou rýchlosťou 3 ml/min. pri použití kolóny C18 Perkin-Elmer Pecosphere(R) (3 mm x 3 cm).
Podobným spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 52 sa z vhodných derivátov 3H-chinazolín-4-onu a 3-etinylanilínu vyrobia zlúčeniny 53 až 94 vo forme hydrochloridových solí.
Pr. č. Produkt Výťažok (%) LC-MS (MH+) HPLC RT (min)
53 (6-Chlórchinazolin-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín 60 280,282 6,44
54 [7-Chlór-6-(2,5-dichlórfenylsulfanyljchinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín 51 456,458 8,74
55 7-Chlór-4-(3-etinylfenylaminojchinazolín-6-karbonitril 12 305,307 6,51
56 [6-Bróm-7-(4-chlórfenoxy)chinazolín-4-y 1] -(3-etinylfenyl)amín 28 450,452 8,05
57 [6-(4-Bróm-benzylsulfanyl)chinazolín-4yl]-(3-etinylfenyl)amín 50 446,448 7,99
58 (7-Bróm-6-metylsulfanylchinazolin-4-yl-(3-etinylfenyljamín 46 370,372 6,99
59 {7-Chlór-6-[4-(4- -chlórfenylsulfanyljfenoxy]chinazolín-4- -yl} -(3-etinylfenyl)amín 82 514,516 9,45
60 (3-Etinylfenyl)-(7-fenylsulfanylchinazolín-4-yl)amín 88 354 7,40
61 (3-Etinylfenyl)-(6-jódchinazolín-4-yl)amín 64 372 6,81
62 (3-Etinylfenyl)-(6-trifluórmetylchinazolín-4-yl)amín 53 314 6,73
63 (7-Chlór-6-(4-chlórfenoxy)chinazolín4-yl)-(3-etinylfenyl)amín 78 406,408 8,06
64 [7-Chlór-6-(4-chlórfenylsulfanyljchinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín 68 422,424 8,45
65 [7-Chlór-6-(4-metoxyfenoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín 88 402,404 7,55
66 [7-Chlór-6-(4-fluórfenoxy)chinazolín4-ylj-(3-etinylfenyl)amín 80 390 7,61
67 [6-(4-Chlórfenoxyj-chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín 79 372,374 7,66
68 7-Bróm-4-(3-etinylfenylaminojchinazolin-6-sulfónová kyselina 61 431,433 6,44
69 (6-Bróm-7-chlórchinazolin-4-yl)-(3-etinylfenyljamín 80 358,360 7,17
70 4-(3-Etinylfenylamino)chinazolín-6-karbonitril 72 271 5,84
71 [6-(4-Brómfenylsulfanyl)-7-chlórchinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín 70 466,468 8,56
72 {6- [2-(4-Brómfeno- 79 476,478 8,11
xyjetilsulfanyljchinazolín-4-yl}-(3-etinylfenyljamín
73 4-[7-Chlór-4-(3-etinylfenylaminojchinazolín-6-ylsulfanylmety|]benzonitril 85 427,429 7,56
74 [7-Chlór-6-(3-chlórfenoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín 80 406,408 8,10
75 [6-(3-Brómfenoxy)-7-chlórchinazolin4-yl]-(3 -etinylfenyljamín 82 450,452 8,22
76 (7-Chlór-6-fenoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín 83 372,374 7,59
77 [7-Chlór-6-(4-metánsulfanylfenoxyjchinazolín-4-y 1] -(3 -etinylfenyljamín 86 418,420 8,02
78 (7-Chlór-6-(4-metánsulfonylfenoxyjchinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín 73 450,452 6,73
79 (7-Chlór-6-p-tolyloxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín 85 386,388 7,95
80 (3-Etinylfenyl)-[6-(4-fenoxyfenoxyjchinazolín-4-yl]-amín 81 430 8,29
81 (7-Chlór-6-fenylsulfanylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín 80 388,390 7,96
82 [6-(3-Chlórfenoxyjchinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín 77 372,374 7,71
83 [6-(3,5-Dichlórfenoxy)chinazolín-4-yl)(3-etinylfenyl)amín 61 406,408 8,30
84 [6-(2-Chlórfenoxyjchinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín 70 372,374 7,38
85 (7-Chlór-6-metánsulfonylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín 74 358,360 5,74
86 [6-(3,4-Dichlórfenoxy)-chinazolin-4-yl](3-etinylfenyl)amin 62 406,408 8,14
87 [6-(4-Brómfenoxyjchinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín 68 416,418 7,81
88 [6-(4-Chlór-2-metylfenoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín 73 386,388 8,02
89 (7-Chlór-(3-etinylfenylaminojchinazolín-6-ylsulfanyl]acetonitril** 70 351 6,44
90 (6-Atylsulfanylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín 72 318 6,93
91 (7-Chlór-6-propylsulfanylchinazolín-4-ylj- 69 354,356 7,79
SK 283762 Β6
-(3-etinylfenyl)amín
92 (7-Chlór-6-metylsulfanylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín 72 326,328 6,94
93 [7-Chlór-6-(2-metylsulfanyletylsulfanyl)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín 71 386,388 7,56
94 (6-Chlór-7-metoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín 87 310,312 6,65
** Za týchto podmienok sa [7-chlór-4-(3-etinylfenylamino)chinazolín-6-ylsulfanyl]acetonitril získa z 2-(7-chlór-4-oxo-3,4-dihydrochinazolín-6-ylsulfanyl)acetamidu.
Príklad 95
Hydrochlorid (6,7-dibutoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu
6.7- Dibutoxychinazolín-4-on (105 mg, 0,362 mmol), trifenylfosfln (208 mg, 0,796 mmol) a 5 ml tetrachlórmetánu sa 16 hodín zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, zvyšok sa zriedi 3 ml izopropylalkoholu a pridá sa k nemu 3-etinylanilín (47 mg, 0,398 mmol). Výsledná zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom, ochladí a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 92 mg hydrochloridu (6,7-dibutoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu (60 °/o) s teplotou topenia 247 až 248 “C.
Príklad 96
Hydrochlorid (6,7-diizopropoxychin<izolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu
6.7- Diizopropoxychinazolín-4-on (55 mg, 0,210 mmol), trifenylfosfln (121 mg, 0,462 mmol) a 3 ml tetrachlórmetánu sa 16 hodín zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, zvyšok sa zriedi 3 ml izopropylalkoholu a pridá sa k nemu 3-etinylanilín (30 mg, 0,257 mmol). Výsledná zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom, ochladí a prefiltruje. Pevný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití 5 % acetónu v metylénchloride, ktorý obsahuje 0,25 % trietylamínu, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa rozpustí v 2 ml IN chlorovodíka v metanole a vzniknutý roztok sa vyzráža etyléterom a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (140 mg, 75 %) s teplotou topenia 241 až 242 °C.
Príklad 97
Hydrochlorid (6-chlór-7-(2-metoxyetylsulfanyl)chinazolín-4-yl-(3-etinylfenyl)amínu
6-Chlór-7-(2-metoxyetylsulfanyl)chiriazolín-4-on (200 mg, 0,739 mmol), trifenylfosfín (427 mg, 1,63 mmol) a 0,7 ml tetrachlórmetánu v 4 ml 1,2-dichlóretíinu sa 4 hodiny varia pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, zvyšok sa zriedi 4 ml izopropylalkoholu a pridá sa k nemu 3-etinylanilín (129 rrg. 1,104 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín varí pod spätným chladičom. Horúca reakčná zmes sa prefiltruje a izolovaný surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití 5 % metanolu v chloroforme, ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (23 mg, 8,4 %) vo forme pevnej látky s teplotou topenia 230 až 232 °C.
Príklad 98 [6,7-bis(2-Metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinyl-2-metylfenyl)amín
6,7-bis(2-Metoxyetoxy)-4-chlórchinazolín (90 mg, 0,288 mmol) a 3-(2'-trimetylsilyletinyl-2-metylanilín (62 mg, 0,317 mmol) v 4 ml terc-butylalkoholu sa 16 hodín varia pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi 1 ml izopropylalkoholu. Výsledná zmes sa prefiltruje, čím sa získa hydrochlorid [6,7-bis(metoxyetoxy)chinazolín-4-yl)[3-(2'-trimetylsilyletín-1 -yl)-2-metylfenyl)amínu vo forme pevnej látky, ktorá sa premyje 10 ml etyléteru a vysuší za vákua pri 70 °C (výťažok 70 mg). 51 mg tejto látky sa desilyluje tak, že sa 0,5 hodiny pri teplote miestnosti podrobí pôsobeniu 3 ml metanolu obsahujúceho 1 kvapku vody a 50 mg uhličitanu draselného. Heterogénna reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme suchej peny (38 mg, 75 %) s teplotou topenia 232 °C.
Príklad 99
Hydrochlorid [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl](3-et iny l-5'-fluórfenyl)amínu
6,7-bis(2-Metoxyetoxy)-4-chlórchinazolín (90 mg, 0,288 mmol) a 3-(2'-trimetylsilyletinyl-5-fluóranilín) (69 mg, 0,317 mmol) v 3 ml terc-butylalkoholu sa 5 hodín zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi 2 ml izopropylalkoholu. Zriedená zmes sa prefiltruje, čím sa získa hydrochlorid (6,7-bismetoxyetoxychinazolín-4-yl)-(3-(2,-trimetylsilyletinyl)-5'-fluórfenyl)amínu vo forme pevnej látky, ktorý sa premyje 10 ml etyléteru a vysuší za vákua pri 70 °C (výťažok 131 mg). Celá dávka tejto zlúčeniny sa desilyluje tak, že sa 0,5 hodiny pri teplote miestnosti podrobí pôsobeniu 3 ml metanolu, ktorý obsahuje 1 kvapku vody a 35 mg uhličitanu draselného. Hodnota pH reakčnej zmesi sa IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2,5 a výsledná zmes sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (92 mg, 78 %) s teplotou topenia 249 až 250 °C.
Príklad 100
Hydrochlorid (7-propylsulfanylchinazolin-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu
7-Propylsulfanylchinazolín-4-on (300 mg, 1,36 mmol), trifenylfosfín (785 mg, 2,99 mmol), 1,31 ml tetrachlórmetánu a 5 ml chloroformu sa 16 hodín varia pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi 5 ml izopropylalkoholu a k výslednej zmesi sa pridá 3-etinylanilín (175 mg, 1,49 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom, ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití 10 % metanolu v chloroforme, ako elučného činidla. Frakcia obsahujúca čistý produkt vo forme voľného amínu sa skoncentruje pri zníženom tlaku. K získanej pevnej látke sa pridajú 3 ml IN chlorovodíka v metanole a vzniknutý roztok sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje so 4 ml horúceho izopropylalkoholu, ochladí a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 239 mg (55 %) čistej zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 229 až 230 °C.
Príklad 101
Hydrochlorid [7-(2-metoxyetylsulfanyl)chinazolín-4-ylj(3-etinylfenyl)amínu
Spôsobom opísaným v príklade 42 sa zo 7-(2-metoxyetylsulfanyl)chinazolín-4-onu (200 mg, 0,847 mmol), trifenylfosflnu (533 mg, 2,03 mmol) a 3 ml tetrachlórmetánu vyrobí 233 mg hydrochloridu [7-(2-metoxyetylsulfanyl)chinazolín-4-yl]-(3-ctinylfcnyl)amínu (74 %) s teplotou topenia 208 až 209 °C.
Príklad 102
Hydrochlorid (7-chlór-6-nitrochinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu
7-Chlór-6-nitrochinazolín-4-on (1,002 g, 4,44 mmol), oxychlorid fosforečný (11,5 g, 7,51 mmol) a chlorid fosforečný (1,62 g, 7,74 mmol) sa 2 hodiny varia pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s toluénom, potom s chloroformom a vysuší za vákua. Získaný surový 4,7-dichlór-6-nitrochinazolín sa rozpustí v 35 ml izopropylalkoholu a k vzniknutému roztoku sa pridá 3-etinylanilín (639 mg, 5,45 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom, ochladí a prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 10 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa 1,055 g (66 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s teplotou topenia 230,8 až 232,6 °C.
Príklad 103
Hydrochlorid (6-amino-7-chlórchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu
Hydrochlorid (7-chlór-6-nitrochinazolín-4-yl)-(3 -etinylfenyl)amínu (166 mg, 0,295 mmol) a ditoničitan sodný (207 mg, 1,19 mmol) v 1,5 ml kyseliny mravčej sa miešajú 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa 16 hodín nechá stáť pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 45 ml metanolu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, 0,5-hodiny trituruje s 3 % hydrogenuhličitanom sodným a výsledná zmes sa opäť prefiltruje. Oddelená pevná látka sa rozpustí v 20 ml IN chlorovodíka v metanole a vzniknutý roztok sa vyzráža 200 ml etyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší za vákua pri 70 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (72 mg, 83 %) s teplotou topenia 260 až 265 °C.
Príklad 104 (3-Etinylfenyl)-(7-metoxy-6-nitrochinazolín-4-yl)amín
Hydrochlorid (7-chlór-6-nitrochinazolin-4-yl)-(3-etinylfenyl)amínu (100 mg, 0,306 mmol) a suchý metoxid sodný (120 mg, 2,22 mmol) v 2 ml suchého 2-metylpyrolidín-l-onu sa miešajú 8 hodín pri 30 °C. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa k nej 0,93 ml 3N a 1 ml vody. Výsledná zmes sa zriedi 60 ml vody a vodná zmes sa extrahuje dvakrát 60 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa premyjú trikrát 50 ml vody a 50 ml chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (80 mg, 82 %) vo forme pevnej látky s teplotou topenia 213 až 218 °C (za rozkladu).
Príklad 105
Amónna soľ {2-[4-(3-etinylfenylamino)-7-(2-metoxyetoxy)-chinazolín-6-yloxy]etylsulfanyl)octovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 45 sa z titulnej zlúčeniny z príkladu 30 a merkaptooctovej kyseliny pri 22 °C počas 10 dní vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (16 %) s teplotou topenia 98 až 113 °C (za rozkladu). LC-MS: 454 (MH+), anal. RP-HPLC RT: 3,24 min.
Preparatívny postup 1
6,7-bis(2-Metoxyetoxy)chinazolón
K etyl-3,4-dihydroxybenzoátu (36,4 g, 0,200 mol), uhličitanu draselnému (60,8 g, 0,44 mol) a tetrabutylamóniumjodidu (750 mg) v odplynenom acetóne (400 ml) sa pridá 2-brómetylmetyléter (69,5 g, 47 ml). Vzniknutá zmes sa pod atmosférou dusíka 64 hodín varí pod spätným chladičom a potom sa k nej pridá éter (600 ml). Výsledná zmes sa mieša 30 minút pri 20 °C a potom sa z nej odfiltruje vylúčená zrazenina. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa 30 minút trituruje s hexánom (500 ml). Biela pevná látka sa odfiltruje a vysuší za vákua, čím sa získa etyl-3,4-bis(2-metoxyetoxy)benzoát (55,5 g, 93 %) s teplotou topenia 50 až 51 °C. Časť tohto produktu (45,7 g, 0,158 mol) v kyseline octovej (150 ml) sa po kvapkách pri 5 °C nechá reagovať s koncentrovanou kyselinou dusičnou (40 ml). Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín a potom naleje do chladnej vody (1,6 litra). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (1,1 litra). Organická fáza sa premyje trikrát 200 ml vody a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa etyl-4,5-bis(2-metoxyetoxy)-2-nitrobenzoát (54,3 g) vo forme hnedého oleja. Táto nitrozlúčenina (52,0 g, 0,15 mol) sa rozpustí v etanole (1000 ml), ktorý obsahuje 1 ekvivalent chlorovodíka (vyvinutý v etanole prídavkom 11 ml acetylchloridu). K roztoku sa pridá oxid platičitý (PtO2.H2O, 1,0 g) a vzniknutá zmes sa 6 hodín hydrogcnujc za tlaku vodíka 309 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celit a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Hustá suspenzia sa zriedi éterom (400 ml) a zo zriedenej zmesi sa filtráciou oddelí hydrochloridová soľ etyl-2-amino-4,5-bis(2-metoxyetoxy)benzoátu (44,7 g, 88 %) vo forme bielej pevnej látky. Časť tejto látky (42 g, 0,12 mol) a mravčan amónny (7,6 g, 0,12 mol) sa rozpustia vo formamide (63 ml). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny za miešania pod atmosférou dusíka zahrieva na 160 až 165 °C a potom sa k nej pridá voda (200 ml). Vodná zmes sa ochladí a vyzrážaný surový produkt sa oddelí filtráciou, premyje chladnou vodou a vysuší za vákua. Filtrát sa extrahuje päťkrát chloroformom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok a vyzrážaný surový chinazolón sa spoja a 30 minút triturujú s horúcim acetonitrilom (250 ml). Výsledná zmes sa ochladí na 20 °C a zmieša s éterom (250 ml). Éterová zmes sa ochladí na 4 °C a odfiltruje sa z nej biela pevná látka, ktorá sa vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (30,4 g, 86 %). GC-MS m/z 294 (M*).
Preparatívny postup 2 4-Chlór-6,7-bis(2-metoxetoxy)chinazolín
K 6,7-bisí2-metoxyetoxy)chinaz.olónu (500 mg, 1,7 mmol, z preparatívneho postupu 1) v chloroforme (10 ml) obsahujúceho jednu kvapku dimetylformamidu sa v niekoľkých dávkach počas 5 minút pridá oxalylchlorid (490 μΐ, 5,6 mmol). Keď ustane penenie, roztok sa 1,5-hodiny varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpusti v 1,2-dichlóretáne (20 ml). Výsledný roztok sa premyje dvakrát 80 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (520 mg, 92 %) vo forme pevnej látky s teplotou topenia 108 až 109 °C.
Preparatívny postup 3 4-Chlór-6,7-bis(2-chlóretoxy)chinazolín, 4-chlór-6-(2-chlóretoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín, 4-chlór-6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín a 4-chlór-7-(2-chlóretoxy)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín
6,7-bis(2-Metoxyetoxy)chinazolón (5,4 g, 18,3 mmol, z preparatívneho postupu 1) a pyridín (3,0 ml, 37 mmol) sa 2,5-hodiny pod atmosférou suchého dusíka zahrievajú v refluxujúcom oxychloride fosforečnom (22 ml). Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku pri 60 °C a zvyšok sa rozpustí v chloroforme (150 ml). Chloroformový roztok sa po častiach za miešania opatrne pridá k chladnému nasýtenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 10 minút mieša. Oddelená organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití gradientu 20 % až 60 % etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 3,41 g 4-chlór-6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolínu, 234 mg 4-chlór-6-(2-chlóretoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolínu, 532 mg 4-chlór-7-(2-chlóretoxy)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolínu a 330 mg 4-chlór-6,7-bis(2-chlóretoxy)chinazolínu.

Claims (25)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty všeobecného vzorca (I) kde m predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
R1 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu vzorca (R6)2N-karbonyl alebo fenyl-W-alkyl, kde W predstavuje priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo iminoskupinu; alebo
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo R9, kde R9 predstavuje skupinu vzorca R5, R5O, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, A alebo R5 Y; R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: R6 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca R5, pričom skupiny R5 môžu byť rovnaké alebo rôzne; R7 predstavuje skupinu vzorca R5, R5O alebo (R6)2N; A predstavuje piperidino, morfolino, pyrolidino a 4-R6-piperazín-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridón-l-yl, karboxyalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka a (R6)2-N-karbonylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a Y predstavuje atóm síry, sulfinylskupinu alebo sulfonylskupinu; alkylové časti skupín vzorca (R6)2N sú prípadne substituované atómom halogénu alebo R9, kde R9 má uvedený význam a alkylové časti skupín R5 a R5O sú prípadne substituované atómom halogénu, R6O alebo R9, kde R9 a R6 majú uvedený význam, a kde výsledné skupiny sú prípadne substituované halogénom, alebo R9, pričom atóm dusíka, kyslíka alebo síry a iný heteroatóm nemôžu byť viazané k rovnakému atómu uhlíka a pričom ďalej R1 nemôže zahŕňať viacej ako tri jednotky „R9“; alebo
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje R5-sulfonylamino, ftalimidoalkylsulfonylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzamido, benzénsulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrolidín-l-yl, 2,5-dioxopyro lidín-l-yl a R10-alkanoylamino s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kde R10 predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho halogén, RSO, alkanoyloxy s 2 až 4 atómami uhlíka, R7C(=O) a (R6)2N; pričom benzamido-, benzénsulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- alebo fenylsulfanylsubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogény, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, metánsulfonylskupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo akékoľvek dva zvyšky
R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy reťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec;
R2 predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
n predstavuje číslo 1 alebo 2;
Rä pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pripadne substituovanú aminoskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo pripadne substituovanú hydroxyskupinu;
R4 predstavuje azidoskupinu alebo R-ctinylskupinu, kde R11 predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, amino, hydroxy, R5O, R5NH a (R5)2N;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-7-yloxyjetanol.
2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-7-yloxyjetanol;
2-[4-(3-etinylfenylamino)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-6-yloxyjetanol;
2-[4-(3-etinylfenylamino)-6-(2-hydroxyetoxy)chinazolín-7-yloxyjetanol;
2-[4-(3-etinylfenylamino)-7-(2-hydroxyetoxy)chinazolín-6-yloxyjetanol;
2. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde m, n, R1 a R3 majú význam uvedený v nároku 1, R2 predstavuje atóm vodíka a R4 predstavuje skupinu vzorca R1I-etinyl, kde R11 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo skupinu vzorca RSO, R5NH a (R5)2N; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
(3-etinylfenyl)-[6-(2-hydroxyetoxy)-7-(2-metoxyetoxyj-chinazolín-1 -yljamín;
(3-etinylfenyl)-[7-(2-metoxyetoxy)-6-(2-morfolín-4-yl)-etoxy)chinazolín-4-yl]amín;
(3-etinylfenyl)-{6-(2-metoxyetoxy)-7-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxy]chinazolín-4-yl} amín;
(3-azidofenyl)-(6,7-dimetoxychinazolm-4-yljamín; (3-azido-5-chlórfenyl)-(6,7-dimetoxycliinazolín-4-yl)amín; (4-azidofenyl)-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)amín; (3-etinylfenyl)-(6-metánsulfonylchinazolín-4-yl)amín; (6-etánsulfanylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-4-fluórfenyl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-[3-propín-ľ-ylfenyl]amín; [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(5-etinyl-2-metylfenyljamín;
(3-etinylfenyl)-(6-guanidinochinazolín-4-yl)amín; (7-aminochinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (3-etinylfenyl)-(7-metoxychinazolín-4-yl)amín; (6-metoxykarbonylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amin; (7-metoxykarbonylchinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amin; [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín;
(3-etinylfenyl)-{6-[2'-ftalimidoetán-ľ-ylsulfonylamino]chinazolín-4-yl}amín;
(3-etinylfenyl)-[6-(4'-toluénsulfonylamino)chinazolín-4-yljamín;
[(3-etinylfenyl)-(6-nitrochinazolín-4-yl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(4-etinylfenyl)amin; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-2-metylfenyl)amín;
[3-(2'-(aminometyl)etinyl)fenyl]-(6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-amín;
3. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde n má význam uvedený v nároku 1;
m predstavuje číslo 1 alebo 2;
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu alebo ureidoskupinu, skupinu vzorca R5 prípadne substituovanú substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, R6O, HOC(=O), (R6)2NC(=O), A a (R6)2N;
skupinu vzorca R5O prípadne substituovanú substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, R6O, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, HOC(=O), (R6)2N, A a fenylskupinu;
skupinu vzorca R5NH, (R5)2N, R5NH2, (R5)2NH, R5NHC(=O), (R5)2NC(=O), R5S, fenylalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, skupinu vzorca RI2O, kde R12 predstavuje skupinu HK, kde K predstavuje alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, R6O, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, HOC(=O), A, (R6)2N, R6OKO, RSOKNH, kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R5NH, ktorá je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, R6O, R7C(=O), (R6)2N, A, R6OKO, R'OKNH,
CgHsY a kyanoskupinu; skupinu všeobecného vzorca (R6)2NC(=O), R5ONH alebo RsS, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ftalimidoalkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrolidín-l-ylskupinu, 2,5-dioxopyrolidín-l-ylskupinu, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkanoylových častí, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, dialkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom fenyl-, fenoxyalebo anilinosubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogény, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo akékoľvek dva zvyšky
R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy reťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec;
R3 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, aminoskupinu, atóm halogénu alebo hydroxyskupinu;
R4 predstavuje skupinu Rn-etinyl, kde R11 predstavuje atóm vodíka;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
4. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde m, n, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 3 a
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskupinu, skupinu R5, ktorá je pripadne substituovaná atómom halogénu alebo skupinou R6O, HOC(=O) alebo H2NC(=O); skupinu vzorca R5O, ktorá je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu R6O, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupinu HOC(=O), (R6)2N a A a fenylskupinu; R5NH, (R5)2N, RsNH2, (R5)2NH, R5NHC(=O), (R5)2NC(=O), R5S, fenylalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom fenylsubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, R5 alebo R5O; alebo akékoľvek dva zvyšky R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy reťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
5. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R2 predstavuje atóm vodíka, R4 predstavuje azidoskupinu a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
(6,7-dimetoxychinazolín-l-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (3 -etinylfenyl)-(6-metánsulfonylaminochinazolín-1 -y 1) amín a (6-aminochinazolín-l-yl)-(3-etinylfenyl)amín.
[6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-l-yl]-(3-etinylfenyi)amín;
[6,7-bis(2-hydroxyetoxy)chinazolín-l-yl]-(3-etinylfenyl)amín;
(6-aminokarbonyletyl-7-izopropoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín a (6-aminokarbonyletyl-7-propoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín.
(6-aminokarbonylmetyl-7-metoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín;
(6-aminokarbonylmetyl-7-propoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín;
(6-aminokarbonylmetyl-7-izopropoxychinazolin-4-yl)-(3-etinylfenyljamín;
(6-aminokarbonyletyl-7-etoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín;
(6-aminokarbonylmetyl-7-etoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín;
(6-aminokarbonyletyl-7-metoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín;
(6-aminokarbonylmetyl-7-metoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyljamín;
(6-aminometyl-7-metoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín;
[6,7-bis(2-hydroxyetoxy)chinazolín-l-yl]-(3-etinylfenyl)amín a
(6,7-dietoxychinazolín-l-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-dibutoxychinazolín-l-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-diizopropoxychinazolín-l-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-dietoxychinazolín-l-yl)-(3-etinyl-2-metylfenyl)amín; [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-l-yl]-(3-etinyl-2-metylfenyljamín;
[6-(2-acetoxyetoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín;
[6-(2-acetoxyetoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín;
[6,7-bis(2-acetoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín;
[6,7-bis(2-chlóretoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amín; [6-(2-chlóretoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín;
[6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinyl-4-fluórfenyljamín;
(6-aminochinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (3-etinylfenyl)-6-metánsulfonylaminochinazolín-4-yl)amín; (3-etinylfenyl)-(6,7-metyléndioxychinazolín-4-yl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-6-metylfenyl)amín; (3-etinylfenyl)-(7-nitrochinazolín-4-yl)amín;
6. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 5 všeobecného vzorca (I), kde m predstavuje číslo 1 alebo 2;
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu alebo ureidoskupinu; skupinu vzorca R5 prípadne substituovanú substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, R6O, HOC(=O), (R6)2NC(=O), A a (R6)2N; skupinu vzorca R12O, kde R12 predstavuje skupinu HK, kde K predstavuje alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, R6O, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, HOC(=O), A, (R6)2N, R6OKO, RÔOKNH, kyanoskupinu a fenylskupinu; skupinu R5NH, ktorá je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, R6O, R7C(=O), (Rŕ)2N, A, R6OKO, RÓOKNH, C6H5Y a kyanoskupinu;
skupinu všeobecného vzorca (R6)2NC(=O), R5ONH alebo R5S, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ftalimidoalkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrolidín-1-ylskupinu, 2,5-dioxopyrolidín-l-ylskupinu, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkanoyloxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v každej z alkanoylových časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-dialkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, dialkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových a 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pričom fenyl-, fenoxy- alebo anilinosubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogény, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo akékoľvek dva zvyšky
R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy reťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec;
R3 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, aminoskupinu, atóm halogénu alebo hydroxyskupinu;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
Ί. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty podľa nároku 6 všeobecného vzorca (I), kde
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, nitroskupinu, karbamoylskupinu, ureidoskupinu, skupinu R5, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo skupinou R6O, HOC(=O) alebo H2NC(=O); skupinu vzorca R5O, ktorá je prípadne substituovaná substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu R6O, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupinu HOC(=O), (R6)2N a A a fenylskupinu;
R5NH, (R5)2N, R3NH2i (Rs)2NH, R5NHC(=O), (R5)2NC(=O), R3S, fenylalkoxyskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom fenylsubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, R5 alebo R5O; alebo akékoľvek dva zvyšky R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva hetcroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy reťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec;
a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
[7-(2-acetoxyetoxy)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín;
[7-(2-chlóretoxy)-6-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyljamín;
8. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 7 všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje atóm halogénu a R1 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca R5; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
9. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I), kde R5 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá.
10. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-dimetoxychinazolín-4-yl)-[3-(3'-hydroxypropín-l-yljfenyljamín;
11. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho (6,7-dipropoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín; (6,7-(dietoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-5-fluórfenyl)amín; (6,7-(dietoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-4-fluórfenyl)amín; (6,7-(dietoxychinazolín-4-yl)-(5-etinyl-2-metylfenyl)amín; (6,7-(dietoxychinazolín-4-yl)-(3-etinyl-4-metylfenyl)amín ; (6-aminometyl-7-metoxychinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)amín;
12. 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho (6,7-dietoxychinazolín-1 -yl)-(3-etinylfenyl)amín; (3-etinylfenyl)-[6-(2-hydroxyetoxy)-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín-1 -yl] amín;
13. Spôsob výroby 4-(substituovaný fenylamino) chinazolínových derivátov všeobecného vzorca (I) m predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
R1 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu vzorca (R6)2N-karbonyl alebo fenyl-W-alkyl, kde W predstavuje priamu väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo iminoskupinu; alebo
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje kyanoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo R9, kde R9 predstavuje skupinu vzorca R5, R5O, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, A alebo R5Y; R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R6 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca R5, pričom skupiny R môžu byť rovnaké alebo rôzne; R7 predstavuje skupinu vzorca R5, R5O alebo (R6)2N; A predstavuje piperidino, morfolino, pyrolidino a 4-R6-píperazín-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridón-l-yl, karboxyalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka a (R6)2-N-karbonylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a Y predstavuje atóm síry, sulfmylskupinu alebo sulfonylskupinu; alkylovej časti skupín vzorca (R6)2N sú prípadne substituované atómom halogénu alebo R9, kde R9 má uvedený význam a alkylové časti skupín R5 a R5O sú prípadne substituované atómom halogénu, R6O alebo R9, kde R9 a R6 majú uvedený význam, a kde výsledné skupiny sú prípadne substituované halogénom alebo R9, pričom atóm dusíka, kyslíka alebo síry a iný heteroatóm nemôžu byť viazané k rovnakému atómu uhlíka a pričom ďalej R1 nemôže zahŕňať viacej ako tri jednotky „R9“; alebo
R1 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje R5-sulfonylamino, ftalimidoalkylsulfonylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzamido, benzénsulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrolidín-l-yl, 2,5-dioxopyrolidín-l-yl a Rl()-alkanoylamino s 2 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kde R10 predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho halogén, R6O, alkanoyloxy s 2 až 4 atómami uhlíka, R7C(=O) a (R6)2N; pričom benzamido-, benzénsulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- alebo fe nylsulfanylsubstituent v R1 môže prípadne niesť jeden alebo dva substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho halogény, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu. metánsulfonylskupinu a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo akékoľvek dva zvyšky
R1 dohromady s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené zahŕňajú päť- až osemčlenný kruh obsahujúci aspoň jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahŕňajúceho kyslík, síru a dusík; a kde alkylskupiny a alkylové časti alkoxyskupín alebo alkylaminoskupín môžu mať priamy reťazec alebo, pokiaľ obsahujú aspoň 3 atómy uhlíka, môžu mať tiež rozvetvený alebo cyklický reťazec;
R predstavuje atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
n predstavuje číslo 1 alebo 2;
R3 pri každom svojom výskyte nezávisle predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú aminoskupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alebo prípadne substituovanú hydroxyskupinu;
R4 predstavuje azidoskupinu alebo R-etinylskupinu, kde R11 predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, amino, hydroxy, R5O, R5NHa(R!)2N;
vyznačujúci sa tým, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca
OH 0 kde R1 a m majú uvedený význam, nechá reagovať s tetrachlórmetánom a prípadne substituovaným triarylfosfínom, prípadne naneseným na inertnom polyméri, kde triarylfosfín má štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu (Ar3P), kde Ar predstavuje prípadne substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka a každý zo substituentov je nezávisle zvolený zo súboru alkylskupin s 1 až 6 atómami uhlíka; a potom sa
b) na produkt zo stupňa a) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca j
kde R2, R3 a n majú uvedený význam a J predstavuje Y alebo R4, kde R4 má uvedený význam, pričom pokiaľ J predstavuje Y, musí sa na produkt zo stupňa b) ďalej pôsobiť alkínom.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že každá z arylskupín je zvolená zo súboru zahŕňajúceho fenylskupinu, naft-l-ylskupinu a naft-2-ylskupinu.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že každá z arylskupín je nesubstituovaná alebo substituovaná až do maximálneho počtu substituentov nezávisle zvolených zo súboru zahŕňajúceho alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
16. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že Ar predstavuje fenylskupinu.
17. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že triarylfosfín je nanesený na inertnom polyméri.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že polymérom je styrénový polymér zasieťovaný divinylbenzénom.
19. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 1 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá na použitie ako liečivá na liečbu hyperproliferatívnych chorôb.
20. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 1 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá na použitie ako liečivá na liečbu rakoviny.
21. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 1 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá na použitie ako liečivá na liečbu rakoviny mozgu, pľúc, šupinatých buniek, močového mechúra, žalúdka, pankreasu, prsníka, hlavy alebo krku, alebo oesofageálnej, gynekologickej alebo tyroidnej rakoviny.
22. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 1 a ich farmaceutic ký vhodné soli a proliečivá na použitie ako liečivá na liečbu nekanceróznych hyperproliferatívnych chorôb.
23. 4-(Substituovaný fenylaminojchinazolínové deriváty podľa nároku 1 a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivá na použitie ako liečivá na liečbu benígnej hyperplázie kože alebo prostaty.
24. Farmaceutický prostriedok na liečbu hyperproliferatívnych chorôb u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo 4-(substituovaný fenylaminojchinazolínového derivátu podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, alebo proliečiva a farmaceutický vhodný nosič.
25. Etylestery 4,5-bis(2-metoxyetoxy)benzoovej kyseliny zvolené zo súboru zahŕňajúceho etyl-2-amino-4,5-bis(2-metoxyetoxyjbenzoát, etyl-2-nitro-4,5-bis(2-metoxyetoxyjbenzoát, etyl-4,5-bis(2-metoxyetoxy)benzoát a ich farmaceutický vhodné soli, ako medziprodukty na výrobu 4-(substituovaný fenylaminojchinazolínových derivátov podľa nároku 1.
SK387-96A 1995-03-30 1996-03-25 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze SK283762B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41330095A 1995-03-30 1995-03-30
PCT/IB1995/000436 WO1996030347A1 (en) 1995-03-30 1995-06-06 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK38796A3 SK38796A3 (en) 1997-08-06
SK283762B6 true SK283762B6 (sk) 2004-01-08

Family

ID=23636708

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK387-96A SK283762B6 (sk) 1995-03-30 1996-03-25 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
SK56-2003A SK283763B6 (sk) 1995-03-30 1996-03-25 Deriváty chinazolínu a etylestery 4,5-bis(2-metoxyetoxy)- benzoovej kyseliny ako medziprodukty na ich prípravu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK56-2003A SK283763B6 (sk) 1995-03-30 1996-03-25 Deriváty chinazolínu a etylestery 4,5-bis(2-metoxyetoxy)- benzoovej kyseliny ako medziprodukty na ich prípravu

Country Status (44)

Country Link
EP (5) EP3103799B1 (sk)
JP (1) JP3088018B2 (sk)
KR (1) KR100232335B1 (sk)
CN (1) CN1066142C (sk)
AP (1) AP735A (sk)
AR (1) AR002723A1 (sk)
AT (2) ATE205483T1 (sk)
AU (2) AU703638B2 (sk)
BR (1) BR9601200B1 (sk)
CA (1) CA2216796C (sk)
CO (1) CO4410333A1 (sk)
CZ (2) CZ295145B6 (sk)
DE (3) DE122005000053I2 (sk)
DK (1) DK0817775T3 (sk)
EG (1) EG24229A (sk)
ES (2) ES2161290T3 (sk)
FI (1) FI120646B (sk)
FR (1) FR06C0010I2 (sk)
GR (1) GR3037070T3 (sk)
HK (1) HK1038740A1 (sk)
HR (1) HRP960147B1 (sk)
HU (2) HU229120B1 (sk)
IL (7) IL129994A (sk)
LU (1) LU91209I2 (sk)
MA (1) MA23831A1 (sk)
MX (1) MX9707453A (sk)
MY (1) MY117896A (sk)
NL (1) NL300214I2 (sk)
NO (2) NO308740B1 (sk)
NZ (1) NZ286263A (sk)
OA (1) OA10277A (sk)
PE (1) PE43897A1 (sk)
PL (1) PL186843B1 (sk)
PT (1) PT817775E (sk)
RU (2) RU2694252C3 (sk)
SA (1) SA96160707B1 (sk)
SG (1) SG43262A1 (sk)
SI (1) SI9600102A (sk)
SK (2) SK283762B6 (sk)
TR (1) TR199600265A1 (sk)
TW (1) TW454000B (sk)
UA (1) UA44254C2 (sk)
WO (1) WO1996030347A1 (sk)
ZA (1) ZA962522B (sk)

Families Citing this family (515)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
TW321649B (sk) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5932574A (en) * 1995-04-27 1999-08-03 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9707495A (pt) 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
SI0892789T2 (sl) 1996-04-12 2010-03-31 Warner Lambert Co Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2258548C (en) * 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
ATE295839T1 (de) * 1998-04-29 2005-06-15 Osi Pharm Inc N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
EE200100097A (et) 1998-08-18 2002-06-17 The Regents Of The University Of California Hingamisteede lima tootmise tõkestamine EGF-R antagonistide manustamise teel
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
RS49836B (sr) * 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
CA2375259C (en) 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001004111A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
IL148489A0 (en) 1999-09-21 2002-09-12 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
EP1676845B1 (en) 1999-11-05 2008-06-11 AstraZeneca AB New quinazoline derivatives
UA74803C2 (uk) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
MXPA02009891A (es) 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
WO2002016352A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2728739T3 (es) 2001-02-19 2019-10-28 Novartis Pharma Ag Derivado de rapamicina para el tratamiento de un tumor sólido asociado con angiogénesis desregulada
JP2002293773A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Sumika Fine Chemicals Co Ltd キナゾリン誘導体の製造方法
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
CA2483594C (en) 2002-05-16 2011-02-15 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
DK2263691T3 (da) 2002-07-15 2012-10-22 Hoffmann La Roche Behandling af cancer med det rekombinante humaniserede monoklonale anti-ErbB2-antistof 2C4 (rhuMAb-2C4)
KR100960560B1 (ko) 2002-09-27 2010-06-03 젠코어 인코포레이티드 최적화된 Ｆｃ 변이체 및 그의 제조 방법
AU2003291394B2 (en) * 2002-11-20 2009-06-25 Array Biopharma, Inc Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
US7488823B2 (en) 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
US7148231B2 (en) * 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA05012461A (es) 2003-05-19 2006-02-22 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
US20070036795A1 (en) 2003-06-09 2007-02-15 Samuel Waksal Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular agonist
ES2293251T3 (es) 2003-06-10 2008-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno.
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
EP1667991B1 (en) 2003-09-16 2008-05-14 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
SG10201701737XA (en) 2003-11-06 2017-04-27 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1890234A (zh) 2003-12-23 2007-01-03 辉瑞大药厂 新颖的喹啉衍生物
CN1914182B (zh) 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
WO2005080352A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Rexahn Corporation Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
PL1735348T3 (pl) 2004-03-19 2012-11-30 Imclone Llc Ludzkie przeciwciało przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu
BRPI0508286B8 (pt) 2004-03-31 2021-05-25 Dana Farber Cancer Inst Inc método para determinar a probabilidade de eficácia de um inibidor da tirosina quinase egfr para tratar câncer, uso de um inibidor da tirosina quinase de egfr, sonda, kit, e, par de iniciadores
AR048927A1 (es) 2004-04-07 2006-06-14 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como inhibidores de proteinas de apoptosis (iap); composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
WO2006019447A1 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Xencor, Inc. Optimized fc variants
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP2332985A3 (en) 2004-11-12 2012-01-25 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
ATE497762T1 (de) 2004-12-30 2011-02-15 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7625911B2 (en) 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
CN101146532B (zh) 2005-01-21 2012-05-09 阿斯泰克斯治疗有限公司 药物化合物
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
ES2431843T3 (es) * 2005-02-23 2013-11-28 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de quinazolina que tiene actividad inhibidora de tirosina quinasa
CN103251946A (zh) 2005-02-23 2013-08-21 健泰科生物技术公司 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活
EP1856095B1 (en) 2005-02-26 2011-08-24 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JPWO2006090930A1 (ja) 2005-02-28 2008-07-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド化合物の新規併用
KR20080002939A (ko) * 2005-04-12 2008-01-04 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 퀴나졸린 유도체 제제
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2678008C (en) 2005-06-17 2013-07-30 Imclone Systems Incorporated Methods of treating a secondary bone tumor with anti-pdgfralpha antibodies
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
ATE520979T1 (de) 2005-08-24 2011-09-15 Bristol Myers Squibb Co Biomarker und verfahren zur bestimmung der empfindlichkeit gegenüber modulatoren des egf(epidermal growth factor)-rezeptors
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP1931709B1 (en) 2005-10-03 2016-12-07 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
US8404697B2 (en) 2005-11-11 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
KR20080071600A (ko) 2005-11-21 2008-08-04 노파르티스 아게 Ｍｔｏｒ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법
WO2007060691A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of erlotinib
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
CN101484587B (zh) 2006-02-03 2014-02-12 英克隆有限责任公司 Igf-ir拮抗剂作为辅药用于前列腺癌的治疗
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
CN101415424B (zh) 2006-04-05 2012-12-05 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
BRPI0710510A2 (pt) 2006-04-19 2011-08-16 Novartis Ag compostos indazol e processos para inibição de cdc7
BRPI0711385A2 (pt) 2006-05-09 2011-11-08 Novartis Ag combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso
ES2556173T3 (es) 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
WO2007138612A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
EP2054393A1 (en) 2006-07-28 2009-05-06 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
WO2008022152A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target cd19
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
EP2845912A1 (en) 2006-09-12 2015-03-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker
RU2492864C2 (ru) 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
CN101547922B (zh) 2006-10-04 2012-06-20 辉瑞产品公司 作为钙受体拮抗剂的吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8372856B2 (en) * 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008076949A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline derivatives and methods of treatment
CN101616671A (zh) 2007-01-19 2009-12-30 卫材R&D管理有限公司 胰腺癌治疗用组合物
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
AU2008216327A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combination of LBH589 with other therapeutic agents for treating cancer
PT2170844T (pt) 2007-02-21 2016-08-05 Natco Pharma Ltd Novos polimorfos de cloridrato de erlotinib e método de preparação
SI2132573T1 (sl) 2007-03-02 2014-07-31 Genentech, Inc. Napovedovanje odziva na inhibitor dimerizacije HER na osnovi nizke ekspresije HER3
CA2682013C (en) * 2007-04-04 2015-06-30 Cipla Limited Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts
EP3392273A1 (en) 2007-05-30 2018-10-24 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
ES2583377T3 (es) 2007-06-08 2016-09-20 Genentech, Inc. Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
EP2220054A2 (en) 2007-10-29 2010-08-25 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
UY31478A1 (es) 2007-11-21 2009-07-17 Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo
KR20100093129A (ko) 2007-12-20 2010-08-24 노파르티스 아게 Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체
SI2235059T1 (sl) 2007-12-26 2015-06-30 Xencor, Inc. Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn
MX2010007852A (es) * 2008-01-18 2010-11-30 Natco Pharma Ltd Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con cancer.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
MY150437A (en) 2008-03-26 2014-01-30 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
JP2011516426A (ja) * 2008-03-28 2011-05-26 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナゾリン誘導体および治療方法
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
AU2009246398A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
DE102008031039A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Tarceva zur Anwendung in der Organtransplantation.
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US20110223241A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combination methods and compositions
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
AU2009314336B2 (en) 2008-11-11 2013-09-12 Eli Lilly And Company P70 S6 kinase inhibitor and EGFR inhibitor combination therapy
KR20170062554A (ko) 2008-12-18 2017-06-07 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
KR20110112352A (ko) 2008-12-18 2011-10-12 노파르티스 아게 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태
BRPI0922466A2 (pt) 2008-12-18 2018-10-23 Novartis Ag sais
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
EP2213281A1 (en) 2009-02-02 2010-08-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
US8440823B2 (en) * 2009-03-26 2013-05-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2765983C (en) 2009-06-26 2017-11-14 Novartis Ag 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US9050341B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2470502A1 (en) 2009-08-26 2012-07-04 Novartis AG Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
US20120220594A1 (en) 2009-10-30 2012-08-30 Bristol-Meyers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
KR20120123299A (ko) 2009-12-04 2012-11-08 제넨테크, 인크. 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법
EA201200823A1 (ru) 2009-12-08 2013-02-28 Новартис Аг Гетероциклические производные сульфонамидов
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
EP2348020A1 (en) 2009-12-23 2011-07-27 Esteve Química, S.A. Preparation process of erlotinib
KR20140015162A (ko) 2010-01-12 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법
WO2011107664A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
RU2012141536A (ru) 2010-03-17 2014-04-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазопиридины, композиции и способы применения
BR112012024489A2 (pt) 2010-03-29 2016-05-31 Zymeworks Inc anticorpos com função efetora suprimida ou aumentada
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
DE202010006543U1 (de) 2010-05-07 2010-09-09 Ratiopharm Gmbh Erlotinibresinat
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
JP2013526590A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 縮環キナゾリン誘導体及びその使用
WO2011147102A1 (zh) * 2010-05-28 2011-12-01 翔真生物科技股份有限公司 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CA2806273A1 (en) * 2010-07-23 2012-03-08 Generics (Uk) Limited Pure erlotinib
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
KR20130051507A (ko) 2010-09-15 2013-05-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
IT1402029B1 (it) 2010-10-14 2013-08-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la preparazione di erlotinib
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
WO2012066061A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
JP5808818B2 (ja) 2010-11-25 2015-11-10 ラツィオファーム・ゲーエムベーハー アファチニブの新規塩及び多形形態
DE102010053124A1 (de) 2010-12-01 2012-06-06 Volkswagen Ag Kupplung, insbesondere für ein Getriebe eines Kraftfahrzeuges, vorzugsweise Doppelkupplung für ein automatisches oder automatisiertes Doppelkupplungsgetriebe
BR112013015449A2 (pt) 2010-12-21 2016-09-20 Novartis Ag compostos de bi-heteroarila como inibidores de vps23
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
CN103476777B (zh) 2011-01-31 2015-05-27 诺瓦提斯公司 新杂环衍生物
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112013022552B1 (pt) 2011-03-04 2021-11-23 Newgen Therapeutics, Inc Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit
EP2683740B1 (en) 2011-03-10 2018-07-04 Omeros Corporation Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
KR20140025492A (ko) 2011-04-28 2014-03-04 노파르티스 아게 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
CN102267952B (zh) * 2011-06-21 2013-12-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
CA2840315A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
US8575339B2 (en) * 2011-07-05 2013-11-05 Xueheng Cheng Derivatives of erlotinib
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
MX2014001595A (es) 2011-08-12 2014-04-14 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso.
AU2012295394B2 (en) 2011-08-12 2016-04-14 Omeros Corporation Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use
CN104024432B (zh) 2011-08-31 2017-02-22 基因泰克公司 诊断性标志物
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
BR112014006643A2 (pt) 2011-09-20 2017-04-04 Hoffmann La Roche compostos de imidazopiridina, composições e métodos de uso dos mesmos
SG11201400996SA (en) 2011-09-30 2014-04-28 Genentech Inc Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
HU230483B1 (hu) 2011-10-10 2016-07-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Erlotinib sók
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
PL2771342T3 (pl) 2011-10-28 2016-11-30 Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
PL2794600T3 (pl) 2011-12-22 2018-06-29 Novartis Ag Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
KR20140107575A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
WO2013096060A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JP2015503516A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
EP2822970A1 (en) 2012-03-08 2015-01-14 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
RU2630975C2 (ru) 2012-05-16 2017-09-15 Новартис Аг Режим дозирования pi-3 киназы
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
NZ630289A (en) 2012-09-04 2016-08-26 Shilpa Medicare Ltd Crystalline erlotinib hydrochloride process
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014118112A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
RU2015143517A (ru) 2013-03-13 2017-04-19 Дженентек, Инк. Пиразолсодержащие соединения и их применения
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
EP3041474B1 (en) 2013-09-05 2020-03-18 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
JP6282745B2 (ja) 2013-09-12 2018-02-21 ハロザイム インコーポレイテッド 修飾抗上皮成長因子受容体抗体およびその使用法
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
KR20160095035A (ko) 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
EP3083686B2 (en) 2013-12-17 2023-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
EP3527587A1 (en) 2013-12-17 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
LT3126394T (lt) 2014-03-31 2020-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai
MX2016012779A (es) 2014-03-31 2017-04-27 Genentech Inc Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40.
AU2015241198A1 (en) 2014-04-03 2016-11-17 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
EP3189046B1 (en) 2014-09-05 2020-08-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
WO2016057924A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
ES2855075T3 (es) 2014-10-17 2021-09-23 Novartis Ag Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR
CA2908441A1 (en) 2014-10-28 2016-04-28 Cerbios-Pharma Sa Process for the preparation of erlotinib
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
EP3215637B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment
US20160152720A1 (en) 2014-11-06 2016-06-02 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
CN107108613B (zh) 2014-11-10 2020-02-25 基因泰克公司 布罗莫结构域抑制剂及其用途
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
WO2016082879A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
JP6900314B2 (ja) 2014-12-24 2021-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱癌の治療、診断、及び予後判定方法
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
CN107406418B (zh) 2015-01-09 2021-10-29 基因泰克公司 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
CN107406414B (zh) 2015-01-09 2022-04-19 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
WO2016123387A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
CN104725327B (zh) * 2015-03-03 2017-08-25 山东大学 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
LT3294770T (lt) 2015-05-12 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
EP3303399A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CN107771076A (zh) 2015-06-17 2018-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
CN105017162B (zh) * 2015-06-26 2017-10-27 陕西师范大学 4‑对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
AU2016313263B2 (en) 2015-08-26 2021-02-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2017037576A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising (a) the cyclin dependent kinase 4/6 (cdk4/6) inhibitor lee011 (=ribociclib), and (b) the epidermal growth factor receptor (egfr) inhibitor erlotinib, for the treatment or prevention of cancer
US10935544B2 (en) 2015-09-04 2021-03-02 Obi Pharma, Inc. Glycan arrays and method of use
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
JP6764474B2 (ja) 2015-09-25 2020-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体及び使用方法
MX2018005298A (es) 2015-11-02 2018-06-22 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa.
PL3978500T3 (pl) 2015-12-16 2024-03-11 Genentech, Inc. Sposób wytwarzania tricyklicznych związków inhibitorów pi3k
IL259588B2 (en) 2016-01-08 2023-09-01 Hoffmann La Roche Methods for the treatment of cea-positive cancer using pd-1 spindle-binding antagonists and bispecific antibodies against anti-cea and anti-cd3
KR20180119632A (ko) 2016-02-29 2018-11-02 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
WO2017172990A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
MX2018012471A (es) 2016-04-15 2019-02-21 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer.
JP2019521641A (ja) 2016-04-15 2019-08-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんを監視及び治療するための方法
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
MY200886A (en) 2016-04-22 2024-01-22 Obi Pharma Inc Cancer Immunotherapy by Immune Activation or Immune Modulation Via Globo Series Antigens
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
WO2017205536A2 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
EP3469099A1 (en) 2016-06-08 2019-04-17 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
HUE064454T2 (hu) 2016-06-08 2024-03-28 Xencor Inc IgG4-gyel kapcsolatos betegségek kezelése CD32B-vel keresztkötõ, CD-19 elleni ellenanyagokkal
EP3490592A4 (en) 2016-07-27 2020-03-25 OBI Pharma, Inc. IMMUNOGENIC / THERAPEUTIC GLYCAN COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2018023121A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Obi Pharma, Inc. Human antibodies, pharmaceutical compositions and methods
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
MX2019003934A (es) 2016-10-06 2019-07-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
AU2017361549B2 (en) 2016-11-21 2023-12-21 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
ES2953595T3 (es) 2017-03-01 2023-11-14 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
CN106928069B (zh) * 2017-03-21 2019-03-19 上海玉函化工有限公司 一种4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制备方法
CA3058279A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN107200715B (zh) * 2017-06-22 2020-05-29 陕西师范大学 喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
KR20200037366A (ko) 2017-08-11 2020-04-08 제넨테크, 인크. 항-cd8 항체 및 이의 용도
US11859252B2 (en) 2017-09-08 2024-01-02 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP7150823B2 (ja) 2017-09-08 2022-10-11 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤及びそれを使用する方法
CN111868039A (zh) * 2017-09-26 2020-10-30 加利福尼亚大学董事会 用于治疗癌症的组合物和方法
CN111213059B (zh) 2017-11-06 2024-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
JP7480048B2 (ja) 2018-01-26 2024-05-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
CR20200355A (es) 2018-01-26 2021-02-22 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de cinasas
CA3088200A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
TWI660728B (zh) * 2018-02-09 2019-06-01 國立交通大學 胺基喹唑啉衍生物及其醫藥組合物與用途
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
EP3790886A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CA3100200A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
EP3810653A1 (en) 2018-06-23 2021-04-28 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
WO2020006176A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
CN110642796B (zh) * 2018-06-27 2023-03-17 烟台药物研究所 一种喹唑啉类衍生物及其应用
CN112839644A (zh) 2018-07-18 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法
WO2020051099A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Genentech, Inc. Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
PL3857230T3 (pl) 2018-09-21 2023-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne dla potrójnie ujemnego raka piersi
BR112021005513A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3897852A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898616A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
CA3131268A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
AU2020228383A1 (en) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies
CA3130083A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
CA3133821A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
CA3152528A1 (en) 2019-09-04 2021-03-11 Genentech, Inc. Cd8 binding agents and uses thereof
WO2021062245A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
CN114555116A (zh) 2019-09-27 2022-05-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
EP4055028A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020379731A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
MX2022005400A (es) 2019-11-06 2022-05-24 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos.
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR20220101138A (ko) 2019-11-13 2022-07-19 제넨테크, 인크. 치료적 화합물 및 사용 방법
AU2020381492A1 (en) 2019-11-14 2022-05-26 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
US20230192682A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
MX2022007158A (es) 2019-12-13 2022-07-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso.
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
MX2022008874A (es) 2020-01-20 2022-08-11 Astrazeneca Ab Inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de creciminto epidermico para el tratamiento del cancer.
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
AU2021293507A1 (en) 2020-06-18 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CN115997123A (zh) 2020-06-30 2023-04-21 国家医疗保健研究所 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法
JP2023531290A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3193273A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
WO2022066805A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021358031A1 (en) 2020-10-05 2023-05-04 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
CA3210553A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
CA3211063A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347603A1 (en) 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
AU2022315530A1 (en) 2021-07-20 2024-01-18 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
WO2023018699A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU400048A1 (sk) * 1970-12-14 1973-10-03
SU466233A1 (ru) * 1973-06-08 1975-04-05 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе Способ получени производных 2-метил-4-диалкиламиноалкиламинохиназолина
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5258518A (en) * 1992-04-01 1993-11-02 G. D. Searle & Co. 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU703638B2 (en) 1999-03-25
HUS1400001I1 (hu) 2016-02-29
EP0817775A1 (en) 1998-01-14
HU229120B1 (en) 2013-08-28
TR199600265A1 (tr) 1997-03-21
IL129995A (en) 2005-11-20
TW454000B (en) 2001-09-11
PT817775E (pt) 2002-01-30
CZ295145B6 (cs) 2005-06-15
DE122005000053I1 (de) 2006-03-16
CZ294967B6 (cs) 2005-04-13
AP735A (en) 1999-02-25
RU2694252C3 (ru) 2019-08-20
NO2006004I2 (no) 2011-07-25
IL129994A (en) 2008-04-13
BR9601200A (pt) 1998-01-06
HK1038740A1 (en) 2002-03-28
PE43897A1 (es) 1997-10-10
ES2332984T3 (es) 2010-02-16
HRP960147A2 (en) 1997-08-31
DE122005000053I2 (de) 2008-01-17
IL117598A (en) 2005-11-20
HUP9600834A1 (en) 1997-05-28
SI9600102A (en) 1997-02-28
CZ93196A3 (en) 1997-02-12
ATE446955T1 (de) 2009-11-15
JPH10506633A (ja) 1998-06-30
DK0817775T3 (da) 2001-11-19
SK283763B6 (sk) 2004-01-08
EP2163546A1 (en) 2010-03-17
HU9600834D0 (en) 1996-05-28
FI120646B (fi) 2010-01-15
CN1066142C (zh) 2001-05-23
CA2216796A1 (en) 1996-10-03
EP2163546B1 (en) 2016-06-01
MX9707453A (es) 1997-12-31
CN1137037A (zh) 1996-12-04
NO961299D0 (no) 1996-03-29
BR9601200B1 (pt) 2010-12-14
SK38796A3 (en) 1997-08-06
EP1110953A1 (en) 2001-06-27
CO4410333A1 (es) 1997-01-09
DE69536015D1 (de) 2009-12-10
IL189037A (en) 2011-03-31
SG43262A1 (en) 1997-10-17
RU2694252C2 (ru) 2019-07-10
NL300214I2 (nl) 2006-07-03
UA44254C2 (uk) 2002-02-15
ATE205483T1 (de) 2001-09-15
HUP9600834A3 (en) 1997-08-28
EP0817775B1 (en) 2001-09-12
NO961299L (no) 1996-10-01
ES2161290T3 (es) 2001-12-01
ZA962522B (en) 1997-09-29
FI973832A (fi) 1997-09-29
KR960034184A (ko) 1996-10-22
IL129994A0 (en) 2000-02-29
LU91209I2 (fr) 2006-10-05
IL189037A0 (en) 2008-06-05
OA10277A (en) 1997-10-07
WO1996030347A1 (en) 1996-10-03
HRP960147B1 (en) 2002-04-30
EG24229A (sk) 2008-11-10
AP9600788A0 (en) 1996-04-30
NO2006004I1 (no) 2006-03-20
NL300214I1 (nl) 2006-03-01
JP3088018B2 (ja) 2000-09-18
IL117598A0 (en) 1996-07-23
EP3103799A1 (en) 2016-12-14
AU3585499A (en) 1999-08-19
EP1110953B1 (en) 2009-10-28
GR3037070T3 (en) 2002-01-31
KR100232335B1 (ko) 1999-12-01
CA2216796C (en) 2003-09-02
DE69522717D1 (de) 2001-10-18
IL129996A0 (en) 2000-02-29
RU2174977C2 (ru) 2001-10-20
PL186843B1 (pl) 2004-03-31
MA23831A1 (fr) 1996-10-01
IL129995A0 (en) 2000-02-29
MY117896A (en) 2004-08-30
EP2295415A1 (en) 2011-03-16
PL313541A1 (en) 1996-10-14
FI973832A0 (fi) 1997-09-29
AR002723A1 (es) 1998-04-29
DE69522717T2 (de) 2002-02-14
SA96160707B1 (ar) 2006-03-25
EP3103799B1 (en) 2018-06-06
NZ286263A (en) 1997-11-24
FR06C0010I1 (sk) 2006-05-19
NO308740B1 (no) 2000-10-23
AU5040696A (en) 1996-10-10
FR06C0010I2 (sk) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283762B6 (sk) 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolínové deriváty, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
USRE41065E1 (en) Alkynl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
KR100471953B1 (ko) 항암제로서 유용한 치환된 이환 유도체
JP3457164B2 (ja) アミノキナゾリン誘導体
EP0823901B1 (en) Quinazoline derivative
US6225318B1 (en) 4-aminoquinazolone derivatives
JP3160111B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤
EP0824526A1 (en) Quinazoline derivative
CZ164196A3 (en) Pyrimidine derivatives with condensed heterocyclic ring and pharmaceutical compositions based thereon
CZ339697A3 (cs) Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ182792A3 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
AU778961B2 (en) Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20160325

TE4A Change of owner's address

Owner name: OSI PHARMACEUTICALS, LLC, NORTHBROOK, IL, US

Effective date: 20160516

Owner name: PFIZER PRODUCTS INC., GROTON, CT, US

Effective date: 20160516

SPCE Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: ERLOTINIB

Spc suppl protection certif: 39

Expiry date: 20200321