CN101544609A - 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供N－{4－[3－氯－4－(3－氟－苄氧基)苯基胺基]－喹唑啉－6－基}－丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的结晶形式，其具有如说明书所述的X－射线粉末衍射数据特征。本发明还提供了该结晶形式的制备方法、包含该结晶形式的药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

Description

4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
技术领域
本发明涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式。具体的说，本发明涉及式(I)化合物(化学名为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺)的对甲苯磺酸盐的结晶形式、其制备方法、包含该结晶形式的药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常调节细胞生长所必需的。然而EGFR的过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用，会引起细胞的过度增殖，最终导致肿瘤的生成。
表皮生长因子受体家族按其结构不同可以分为EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4。这些表皮生长因子受体目前均已经被证实与大部分的癌症疾病相关。
基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在的抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点，其中喹唑啉衍生物作为PTK抑制剂进而用于癌症治疗的研究引起了人们的广泛关注。
WO 96/30347(中国专利CN 96102992)、WO 96/33980涉及一些4-(取代苯胺基)-喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，以及它们在治疗细胞过度增生导致的疾病中的应用。
WO 99/06378、WO 2000/31048和WO 2000/06555(中国专利CN 99808949)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制剂活性。
WO2006/071017提及了某些能抑制癌细胞生长的喹唑啉衍生物。
WO2007/082434描述了一类新型的4-苯胺喹唑啉衍生物，以及其作为PTK抑制剂的应用。其中，实施例8制备的化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺，实验证明其对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳腺癌细胞BT-474有较好的抑制生长的作用，对移植于裸鼠的人表皮样鳞癌A431的抑瘤作用明显。体外实验证明该化合物对Erb-B2激酶有优越的抑制活性。
晶型是化合物的一个重要的理化性质，对于具有多种晶型的化合物，因其晶格结构不同，除可能具有不同的外观(颜色、形状如针晶、片晶、块晶等)外，也会引起某些理化性质(如熔点、溶解性、密度、稳定性和吸湿性)不同，进而导致其在体内呈现出不同的溶出和吸收行为，这可能在一定程度上会影响药物的临床疗效和安全性。
特定的晶型可产生与无定形物质或者另一种晶型不同的热力学行为。在实验室中用诸如熔点仪、热重分析(TGA)或者差示扫描量热(DSC)技术测量热性质可将某特定晶型与无定形或者另一晶型区别开来。而且特定的晶型可产生特定的光谱性质，如粉末X衍射图谱数据和红外光谱数据均可用于表征特定的晶型。
上述文献通过引用以全文并入本文。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供新颖的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(如下式结构I)的对甲苯磺酸盐的结晶形式、其制备方法，包含该结晶形式的药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
概括而言，本发明提供以下技术方案：
1.一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的结晶形式，
Figure A200810043189D00061
2.如技术方案1所述的结晶形式，其特征在于所述的结晶形式是提供包含衍射角2θ(0)值为5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、26.76±0.10的高强度射线的粉末X衍射图的晶型A。
3.如技术方案2所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型A提供的粉末X-衍射图还包含衍射角2θ(0)值为9.80±0.10、13.28±0.10、14.78±0.10、17.36±0.10、18.62±0.10、21.62±0.10、22.12±0.10、22.38±0.10、23.14±0.10、25.20±0.10、27.24±0.10、28.34±0.10、28.78±0.10、33.12±0.10、41.70±0.10的中强度射线。
4.如技术方案2或3所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型A提供的粉末X-衍射图基本如图1所示。
5.如技术方案4所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型A还具有基本如图5所示的红外图谱。
6.一种制备技术方案2-5任一项所述的结晶形式的方法，包括步骤：
a)：将式(I)所示的化合物溶于有机溶剂中，并使该溶液的浓度为3～8g/100mL，
b)：搅拌下滴加浓度为10～30g/100mL的对甲苯磺酸的有机溶液，并控制式(I)所示的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1～6；及
c)：析出晶体，过滤、水洗得到目标晶体。
7.如技术方案6所示的方法，其特征在于所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、四氢呋喃/甲醇的混合溶剂和四氢呋喃/乙醇的混合溶剂。
8.如技术方案7所示的方法，其特征在于所述有机溶剂为四氢呋喃/甲醇的混合溶剂，其中四氢呋喃和甲醇的体积比为1:1～3。
9.如技术方案1所述的结晶形式，其特征在于所述的结晶形式是提供包含衍射角2θ(0)值为4.72±0.10、17.04±0.10、19.32±0.10、24.12±0.10的高强度射线的粉末X衍射图的晶型B。
10.如技术方案9所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型B提供的粉末X-衍射图还包含衍射角2θ(0)值为7.92±0.10、9.54±0.10、11.90±0.10、12.94±0.10、14.34±0.10、15.32±0.10、17.88±0.10、20.00±0.10、21.80±0.10、22.42±0.10、25.08±0.10、25.80±0.10、27.28±0.10、28.00±0.10、28.44±0.10的中强度射线。
11.如技术方案9或10所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型B提供的粉末X-衍射图基本如图2所示。
12.如技术方案11所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型B还具有基本如图6所示的红外图谱。
13.一种制备技术方案9-12任一项所述结晶形式的方法，包括步骤：
a)：加热下将技术方案2-5任一项所述的晶型A溶于四氢呋喃/水的混合溶剂中，并使该溶液的浓度为2～10g/100mL；
b)：在40～80℃下保温1～2h；及
c)：冷却、析出晶体，静置、过滤、水洗得到目标晶体。
14.如技术方案13所述的方法，其特征在于所述四氢呋喃/水的混合溶剂中，四氢呋喃和水的体积比为2～4:1。
15.如技术方案1所述的结晶形式，其特征在于所述的结晶形式是提供包含衍射角2θ(0)值为3.40±0.10、6.82±0.10、7.58±0.10、11.30±0.10、14.84±0.10、15.24±0.10、17.28±0.10、17.86±0.10、18.34±0.10、20.32±0.10、22.96±0.10、23.50±0.10、24.12±0.10、24.62±0.10、25.86±0.10的高强度射线的粉末X衍射图的晶型C。
16.如技术方案15所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型C提供的粉末X-衍射图还包含衍射角2θ(0)值为9.04±0.10、10.26±0.10、22.44±0.10、25.06±0.10、26.98±0.10、28.62±0.10、29.98±0.10的中强度射线。
17.如技术方案15或16所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型C提供的粉末X-衍射图基本如图3所示。
18.如技术方案17所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型C还具有基本如图7所示的红外图谱。
19.一种制备技术方案15-18任一项所述的结晶形式的方法，包括步骤：
a)：将技术方案2-5任一项所述的晶型A溶于四氢呋喃/水的混合溶剂中，并使该溶液的浓度为3～7g/100mL；
b)：搅拌下滴加浓度为10～30g/100mL的对甲苯磺酸的四氢呋喃/水的混合溶液，并控制晶型A和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1～6；及
c)：析出晶体，静置、过滤、水洗得到目标晶体。
20.如技术方案19所述的方法，其特征在于所述四氢呋喃/水的混合溶剂中，四氢呋喃和水的体积比为1～5:1。
21.如技术方案20所述的方法，其特征在于四氢呋喃和水的体积比为3～4:1。
22.一种包含技术方案2-5、9-12、15-18任一项所述的结晶形式和药学上可接受的载体的药物组合物。
23.如技术方案22所述的药物组合物，其还包含一种或多种的其他用于治疗和/或预防肿瘤的药物。
24.技术方案2-5、9-12、15-18任一项所述的结晶形式在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
25.如技术方案24所述的用途，其中所述肿瘤选自乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和表皮样鳞癌。
具体而言，本发明的第一方面，提供了三种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的结晶形式。
首先，本发明提供一种具有包含衍射角2θ(0)值为5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、26.76±0.10的高强度射线的粉末X-衍射图的结晶形式，在本申请中定义为晶型A。
除上述特征的高强度衍射线外，该晶型A的粉末X-衍射图还包含衍射角2θ(0)值为9.80±0.10、13.28±0.10、14.78±0.10、17.36±0.10、18.62±0.10、21.62±0.10、22.12±0.10、22.38±0.10、23.14±0.10、25.20±0.10、27.24±0.10、28.34±0.10、28.78±0.10、33.12±0.10、41.70±0.10的中强度射线。
该晶型A的粉末X-衍射图基本如图1所示，各峰相对强度如下表所示：
 
2θ(0) I/I0 2θ(0) I/I0 2θ(0) I/I0 2θ(0) I/I0
5.92 VS 8.64 VS 9.80 m 10.24 W
11.86 S 13.28 m 14.78 m 15.36 W
16.58 VS 16.94 S 17.36 m 17.86 S
 
18.62 m 19.12 S 19.66 S 20.12 VS
21.62 m 22.12 m 22.38 m 23.14 m
23.42 S 24.14 S 24.80 S 25.20 m
25.90 W 26.76 S 27.24 m 28.34 m
28.78 m 30.14 W 32.06 W 33.12 m
34.94 W 37.58 W 38.94 W 41.70 m
42.74 W 44.22 W
该晶型A还具有基本如图5所示的红外图谱。
该晶型A为黄绿色结晶性粉末，熔点为245℃。
其次本发明提供另一种具有包含衍射角2θ(0)值为4.72±0.10、17.04±0.10、19.32±0.10、24.12±0.10的高强度射线的粉末X-衍射图的结晶形式，在本申请中定义为晶型B。
除上述特征的高强度衍射线外，该晶型B的粉末X-衍射图还包含衍射角2θ(0)值为7.92±0.10、9.54±0.10、11.90±0.10、12.94±0.10、14.34±0.10、15.32±0.10、17.88±0.10、20.00±0.10、21.80±0.10、22.42±0.10、25.08±0.10、25.80±0.10、27.28±0.10、28.00±0.10、28.44±0.10的中强度射线。
该晶型B的粉末X-衍射图基本如图2所示，各峰相对强度如下表所示：
 
2e(0) I/I0 2θ(0) I/I0 2θ(0) I/I0 2θ(0) I/I0
4.72 VS 7.92 m 8.46 W 9.54 m
11.90 m 12.26 W 12.94 m 14.34 m
15.32 m 17.04 S 17.88 m 18.50 W
19.32 S 20.00 m 20.56 W 21.80 m
22.42 m 24.12 S 25.08 m 25.80 m
26.80 W 27.28 m 28.00 m 28.44 m
29.50 W 30.22 W 31.54 W 42.30 W
44.54 W
该晶型B还具有基本如图6所示的红外图谱。
该晶型B为浅黄色结晶性粉末，熔点为155℃。
再则，本发明还提供又一种具有包含衍射角2θ(0)值为3.40±0.10、6.82±0.10、7.58±0.10、11.30±0.10、14.84±0.10、15.24±0.10、17.28±0.10、17.86±0.10、18.34±0.10、20.32±0.10、22.96±0.10、23.50±0.10、24.12±0.10、24.62±0.10、25.86±0.10的高强度射线的粉末X-衍射图的结晶形式，在本申请中定义为晶型C。
除上述特征的高强度衍射线外，该晶型C的粉末X-衍射图还包含衍射角2θ(0)值为9.04±0.10、10.26±0.10、22.44±0.10、25.06±0.10、26.98±0.10、28.62±0.10、29.98±0.10的中强度射线。
该晶型C的粉末X-衍射图基本如图3所示，各峰相对强度如下表所示：
 
2e(0) I/I0 2θ(0) I/I0 2θ(0) I/I0 2θ(0) I/I0
3.40 VS 4.80 W 6.82 VS 7.58 VS
9.04 m 10.26 m 11.30 S 12.44 W
12.90 W 14.04 W 14.84 S 15.24 S
17.28 VS 17.86 VS 18.34 S 19.05 W
20.32 S 21.36 W 22.44 m 22.96 S
23.50 S 24.12 S 24.62 VS 25.06 m
25.86 VS 26.98 m 28.62 m 29.98 m
31.44 W 33.02 W 34.44 W 37.02 W
37.80 W 38.84 W 44.35 W 46.68 W
该晶型C还具有基本如图7所示的红外图谱。
该晶型C为黄色结晶性粉末，熔点为244℃。
在本发明中，上述三种结晶形式的粉末X衍射图是通过本领域的已知方法，使用RIGAKUD/MNX2550VB/PC X射线衍射仪获得。
在粉末X-衍射图中，各峰通过Bragg公式计算来识别，各峰的位置由衍射角2θ(0)确定。峰的强度的划分仅仅反映了各位置上峰的近似大小，在本发明中，各晶型均以其峰高最高的衍射峰作为基峰，定义以其相对强度为100％，作为I0(如晶型A以附图1中2θ(0)值为5.92的峰为基峰，晶型B以附图2中2θ(0)值为4.72的峰为基峰，晶型C以附图3中2θ(0)值为25.86的峰为基峰)，其他各峰以其峰高与基峰峰高的比值作为其相对强度I/I0；各峰相对强度的划分定义如下表所示：
 
相对强度I/I0(％) 定义
50～100 Vs(很强)
20～50 S(强)
5～20 M(中等)
1～5 W(弱)
上述三种结晶形式的红外图谱是通过本领域的已知方法，使用岛津FTIR-8400S红外分光光度计，以KBr压片方式获得；上述结晶形式的熔点是通过本领域已知的方法，使用WRS-2A/2微机熔点仪获得。
由于仪器的误差或者操作者的区别，本领域的技术人员能理解以上用于表征晶体的物理性质的参数可能有微小的差别，所以上述的参数仅用于辅助表征本发明提供的结晶形式，而不能视为对本发明提供的结晶形式的限制。
本发明的第二方面，提供制备本发明所述的三种结晶形式的方法。
首先，本发明提供一种制备晶型A的方法，包括步骤：
a)：将式(I)所示的化合物溶于有机溶剂中，并使该溶液的浓度为3～8g/100mL，
b)：搅拌下滴加浓度为10～30g/100mL的对甲苯磺酸的有机溶液，并控制式(I)所示的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1～6；及
c)：析出晶体，过滤、水洗得到目标晶体。
其中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、四氢呋喃/甲醇的混合溶剂和四氢呋喃/乙醇的混合溶剂，优选为四氢呋喃/甲醇的混合溶剂。
混合溶剂中四氢呋喃和甲醇的体积比对结晶有一定的影响，优选的体积比为1:1～3。
通常，上述制备过程可以在冷却、常温或者加热条件下进行，值得注意的是反应温度的选择对不同的结晶的形成有一定影响，这也是在本领域技术人员知识范畴内的。本发明的结晶温度为-10℃～所用溶剂的沸点，优选0～40℃。
其次，本发明提供一种制备晶型B的方法，包括步骤：
a)：加热下将上述的晶型A溶于四氢呋喃/水的混合溶剂中，并使该溶液的浓度为2～10g/100mL；
b)：在40～80℃下保温1～2h；及
c)：冷却、析出晶体，静置、过滤、水洗得到目标晶体。
其中所述的四氢呋喃/水的混合溶剂中，四氢呋喃和水的体积比为2～4:1。
通常，上述冷却应冷至室温以下，上述静置时间应以晶型B完全析出为佳，本领域技术人员通过多次实验就能容易的确定较佳的静置时间。
再则，本发明提供一种制备晶型C的方法，包括步骤：
a)：将上述的晶型A溶于四氢呋喃/水的混合溶剂中，并使该溶液的浓度为3～7g/100mL；
b)：搅拌下滴加浓度为10～30g/100mL的对甲苯磺酸的四氢呋喃/水的混合溶液，并控制晶型A和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1～6；及
c)：析出晶体，静置、过滤、水洗得到目标晶体。
其中所述的四氢呋喃/水的混合溶剂中，四氢呋喃和水的体积比为1～5:1，优选为3～4:1。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有本发明所述的结晶形式和药学上可接受的载体。
所述的药物组合物可给药于哺乳动物(如人)，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部等方式给药。使用药物组合物时，将治疗或预防有效量的本发明所述的结晶形式施用于需要治疗或预防的哺乳动物(如人)。术语“治疗或预防有效量”指的是足以在哺乳动物(如人)体内引起兽医或临床医师所探求的生物或医学反应的活性化合物的量。普通的医师、兽医和临床医师可容易地确定治疗或预防指定疾病所需的本发明所述的结晶形式的有效量。一般，为每天0.01～20mg/kg患者体重，优选每天0.1～10mg/kg患者体重。更具体而言，对于60kg体重的人，日给药剂量通常为1～1000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径，患者的年龄、性别、体重和健康状况，以及被治疗的特定状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。在本文中使用的术语“哺乳动物”包括但不限于猫、狗、兔、山羊、绵羊、大鼠、小鼠和人等，特别优选人。
本发明提供的药物组合物还可以包含一种或者多种其他的用于治疗和/或预防肿瘤的药物，所述其他的用于治疗和/或预防肿瘤的药物选自作用于DNA化学结构的药物如顺铂，影响核酸合成的药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5-FU)等，影响核酸转录的药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)等。
所述的药物组合物可以配制为用于口服给药的固体剂型，包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和糖丸等。在这些固体剂型中，本发明提供的结晶形式可以与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，所述惰性赋形剂(或载体)包括但不限于：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、聚乙烯基聚吡咯烷酮和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
所述的药物组合物也可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂等。除了本发明提供的结晶形式作为活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺或者植物油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
当所述的药物组合物以悬浮液存在时，除了本发明提供的结晶形式外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
所述的药物组合物可以配制为用于肠胃外注射的剂型，包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂可用于制备所述无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
所述的药物组合物可以配制为用于局部给药的剂型，包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。本发明提供的结晶形式可在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
另一方面，本发明提供的结晶形式可用于制备由蛋白酪氨酸激酶介导的疾病的治疗和/或预防药物，所述的疾病包括肿瘤，特别是恶性肿瘤，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、表皮样鳞癌等。
本发明所述的结晶形式可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物如顺铂，影响核酸合成的药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5-FU)等，影响核酸转录的药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)等。待组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明提供的结晶形式和一种其它活性剂的组合，而且包括本发明的结晶形式和两种或更多种其它活性剂的组合。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明提供的结晶形式不易吸潮，具有较好的热稳定性、光稳定性；
(b)本发明提供的结晶形式经实验证明在动物体内具有优异的生物利用度；
(c)本发明提供的结晶形式经实验证明具有优异的抗肿瘤活性；
(d)本发明提供的结晶形式经实验证明在动物体内毒性低、给药安全性高。
从上述制备结晶形式的方法的描述中可以得知，本发明利用式I化合物的对甲苯磺酸在不同溶剂、不同温度、不同pH下溶解性的差异来获取式I化合物的对甲苯磺酸盐的各个结晶形式，达到纯化式I化合物的对甲苯磺酸盐的目的。该纯化方法操作简便、易行、适合规模工业化生产。
附图说明
附图1是晶型A的粉末X衍射图；
附图2是晶型B的粉末X衍射图；
附图3是晶型C的粉末X衍射图；
附图4是晶型A、晶型B、晶型C的粉末X衍射图的叠加图，其中晶型A的衍射线以粗实线表示，晶型B的衍射线以细实线表示，晶型C的衍射线以虚线表示；
附图5是晶型A的红外光谱；
附图6是晶型B的红外光谱；
附图7是晶型C的红外光谱；
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所采用的原料为可商业上购得的或者可以很容易地由本领域技术人员根据已知文献方法制得的。对于所涉及的缩写，THF指四氢呋喃，PVPP指聚乙烯基聚吡咯烷酮，PVP指聚乙烯基吡咯烷酮，ig指灌胃，iv指静脉注射。除非另有说明，否则份数和百分比为重量份数和重量百分比。
具体实施方式
实施例1：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺
步骤A：4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉的制备
将4-氯-6-硝基-喹唑啉1.20g(5.7mmol，其制备参照WO2007/082434)和4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺1.37g(5.6mmol，其制备参照WO2007/082434)溶于80mL异丙醇中，回流反应3h，当体系中析出大量黄色固体，过滤，滤饼用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH＝8。真空干燥，得到黄色固体1.62g(3.75mmol)。经鉴别该化合物为4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉，收率67％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 11.30(1H，br)，9.54-9.48(1H，m)，8.45-8.41(1H，m)，8.31-8.25(1H，m)，7.98-7.89(1H，m)，7.50-7.47(1H，m)，7.35-7.26(1H，m)，7.05-6.96(1H，m)，6.90-6.80(2H，m)，7.74-7.60(2H，m)，4.84(2H，s)。
步骤B：4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉的制备
在一个装有回流冷凝装置的烧瓶中加入按照步骤A的方法制备的4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-硝基喹唑啉1.60g(3.77mmol)，还原铁粉1.05g(18.85mmol，5eq)，冰醋酸2mL，甲醇40mL，85℃油浴下回流反应2.5h后，过滤除去铁粉，滤液用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，有机相干燥、浓缩，得到黄色固体900mg(2.28mmol)。经鉴别该化合物为4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉，收率61％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ 9.32(1H，s)，8.31(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.64Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.64Hz，8.80Hz)，7.54-7.43(2H，m)，7.36-7.28(3H，m)，7.26-7.14(3H，m)，5.57(2H，br)，5.27(2H，s)。
步骤C：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备
在冰浴下冷却下加按照步骤B的方法制备的4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-6-胺基喹唑啉1.2g(3.04mmol)，三乙胺0.6mL(4.58mmol，1.5eq)，丙烯酰氯0.28mL(3.33mmol，1.1eq)，THF 40mL，逐渐升至室温反应，3h后，停止反应，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得到黄色固体1.0g(2.23mmol)。经鉴别该化合物为N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺，收率67％。MS：449。mp：222-225℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO)：δ 8.75(1H，s)，8.60-8.52(2H，m)，7.81(1H，d，J＝2.44Hz)，7.69(2H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.56Hz，8.92Hz)，7.30-7.22(2H，m)，7.18-7.08(2H，m)，6.96-6.86(2H，m)，6.37(2H，d，J＝5.86Hz)，5.67(1H，t，J＝5.86Hz)，5.06(2H，s)。
实施例2：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A
将按照实施例1所述的方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺3g(6.68mmol)溶于50mL四氢呋喃/甲醇的混合溶剂(THF/CH3OH＝1/1)中，向体系中缓慢滴加对甲苯磺酸(6eq，7.62g)的四氢呋喃/甲醇混合溶液(THF/CH3OH＝1/1)38mL，在滴加过程中，体系缓慢析出大量黄绿色固体，过滤，滤饼水洗。真空干燥得黄绿色结晶性粉末2.93g，收率70％。所得结晶的粉末X衍射图如附图1所示，红外图谱如附图5所示，熔点为245℃。在本申请中定义该晶型为晶型A。
实施例3：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A
将按照实施例1所述的方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺3g(6.68mmol)溶于60mL四氢呋喃/甲醇的混合溶剂(THF/CH3OH＝1/3)中，向体系中缓慢滴加对甲苯磺酸(6eq，7.62g)的四氢呋喃/甲醇混合溶液(THF/CH3OH＝1/1)38mL，在滴加过程中，体系缓慢析出大量黄绿色固体，过滤，滤饼水洗。真空干燥得黄绿色结晶性粉末2.52g，收率61％。所得结晶的粉末X衍射图如附图1所示，红外图谱如附图5所示，熔点为245℃。在本申请中定义该晶型为晶型A。
实施例4：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型B
将按照实施例2或3所述的方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A3g(4.84mmol)加至70mL四氢呋喃/水的混合溶剂(THF/H2O＝4/1)中，缓慢升温至65℃，继续保温20min后缓慢冷却至室温，然后在2℃下静置16h。过滤、滤饼水洗。真空干燥得浅黄色结晶性粉末1.68g，收率56％。所得结晶的粉末X衍射图如附图2所示，红外图谱如附图6所示，熔点为155℃。在本申请中定义该晶型为晶型B。
实施例5：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型B
将按照实施例2或3所述的方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A3g(4.84mmol)加至70mL四氢呋喃/水的混合溶剂(THF/H2O＝2/1)中，缓慢升温至65℃，继续保温20min后缓慢冷却至室温，然后在2℃下静置16h。过滤、滤饼水洗。真空干燥得浅黄色结晶性粉末2.30g，收率76％。所得结晶的粉末X衍射图如附图2所示，红外图谱如附图6所示，熔点为155℃。在本申请中定义该晶型为晶型B。
实施例6：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型C
将按照实施例2或3所述的方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A3g(4.84mmol)加至60mL四氢呋喃/水的混合溶剂(THF/H2O＝3/1)中，向体系中缓慢滴加对甲苯磺酸(6eq，7.62g)的四氢呋喃/甲醇混合溶液(THF/CH3OH＝2/1)38mL，在滴加过程中，体系缓慢析出大量黄色固体，过滤，滤饼水洗。真空干燥得黄色结晶性粉末2.85g，收率95％。所得结晶的粉末X衍射图如附图3所示，红外图谱如附图7所示，熔点为244℃。在本申请中定义该晶型为晶型C。
实施例7：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型C
将按照实施例2或3所述的方法制备的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的晶型A3g(4.84mmol)加至60mL四氢呋喃/水的混合溶剂(THF/H2O＝4/1)中，向体系中缓慢滴加对甲苯磺酸(6eq，7.62g)的四氢呋喃/甲醇混合溶液(THF/CH3OH＝2/1)38mL，在滴加过程中，体系缓慢析出大量黄色固体，过滤，滤饼水洗。真空干燥得黄色结晶性粉末1.95g，收率65％。所得结晶的粉末X衍射图如附图3所示，红外图谱如附图7所示，熔点为244℃。在本申请中定义该晶型为晶型C。
实施例8 热稳定性实验
取少量晶型A，置于60℃高温环境下保存一个月，并于第0、10和30天检测结晶形式A的纯度，以此为依据导出晶型A的热稳定性，同法导出晶型B和晶型C的热稳定性。实验结果如下表所示：
Figure A200810043189D00171
从上述实验结果可知在60℃高温环境下保存，晶型A和晶型B的纯度几乎不变，晶型C的纯度稍有下降。这表明了本发明提供的晶型A和晶型B具有优异的热稳定性，晶型C具有良好的热稳定性。
实施例9 光稳定性实验
取少量晶型A，置于照度为45001x±5001x光照环境下保存一个月，并于第0、10和30天检测结晶形式A的纯度，以此为依据导出晶型A的光稳定性，同法导出晶型B和晶型C的光稳定性。实验结果如下表所示：
Figure A200810043189D00172
从上述实验结果可知在照度为45001x±5001x光照环境下保存，晶型B的纯度几乎不变，晶型A和晶型C的纯度稍有下降。这表明了本发明提供的晶型B具有优异的光稳定性、晶型A和晶型C具有良好的光稳定性。
实施例10 吸湿性实验
取少量晶型A，置于湿度为92.5％高湿环境下保存一个月，并于第0、10和30天检测结晶形式A的纯度，以此为依据导出晶型A的吸湿性，同法导出晶型B和晶型C的吸湿性。实验结果如下表所示：
Figure A200810043189D00181
从上述实验结果可知在湿度为92.5％高湿环境下保存，晶型A和晶型B的纯度几乎不变，晶型C的纯度稍有下降。这表明了本发明提供的晶型A和晶型B在高湿环境下非常稳定、晶型C在高湿环境下较稳定。
上述实施例8-10的实验结果表明本发明提供的结晶形式在高温、光照或高湿的环境下均比较稳定。
实施例11 SD大鼠(Sprague Dawley大鼠)药物吸收实验
灌胃给药(ig)：健康SD大鼠16只，雄性，体重200～250g，随机分成四组。分别灌胃给予上述实施例1所得的化合物(21.68mg/kg)、其对甲苯磺酸盐的晶型A、晶型B、或晶型C(30mg/kg)，于给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、12和24小时采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱/串联质谱法测定血浆中药物的浓度，得到药物浓度-时间曲线。
其主要的药物动力学参数如下表所示：
 
化合物 剂量(mg/kg) Tmax(h) Cmax(ng/mL) AUC0-t(ng.h/mL) T1/2(h)
式(I)化合物 21.68 0.75 32 106 1.81
晶型A 30 2.83 187 977 1.49
晶型B 30 1.25 253 978 1.23
晶型C 30 2.25 161 577 1.27
静脉注射(iv)：健康SD大鼠4只，雄性，体重200～250g，静脉给予式(I)化合物的对甲苯磺酸盐(5mg/kg)，于给药后5min、15min、0.5、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0和7.0小时采集血样，分离制备血浆，采用液相色谱/串联质谱法测定血浆中药物的浓度，得到药物浓度-时间曲线。其主要的药物动力学参数如下表所示：
 
化合物 剂量(mg/kg) Tmax(h) Cmax(ng/mL) AUC0-t(ng.h/mL) T1/2(h)
对甲苯磺酸盐 5 0.083 1745 1860 1.55
经剂量校正后，按AUC0-t计算，实施例1所得的式(I)化合物灌胃给药的绝对生物利用度为0.95％，晶型A灌胃给药的绝对生物利用度为8.75％，晶型B灌胃给药的绝对生物利用度为8.76％，晶型C灌胃给药的绝对生物利用度为5.17％。
实施例12
对移植于BALB/cA裸鼠的人体表皮样鳞癌A431的抑瘤作用
取生长良好的A431实体瘤，无菌条件下切割成2-3mm大小的均匀小块，用套管针于每只BALB/cA裸鼠右腋皮下接种一块，接种后7日起随机分组，开始连续经口灌胃给药13天，并用游标卡尺每4天测瘤块的长径(a)、短径(b)，根据公式V＝ab2/2计算肿瘤体积(mm3)，接种后23天脱颈处死动物，解剖取瘤块，称瘤重，计算抑瘤率。
结果如下表所示，表明式(I)化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A具有明显的抑瘤作用。
Figure A200810043189D00191
对移植于BALB/cA裸鼠的人卵巢癌SKOV-3的抑瘤作用。
取生长旺盛期的SKOV-3瘤组织剪切成1.5mm3左右均匀小块，在无菌条件下，用套针管接种于BALB/cA裸鼠右侧腋窝皮下。裸鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至80-100mm3后将动物随机分组。受试物实验组剂量如上述经口灌胃每日一次，连续用药3周。阳性对照药MMC(丝裂霉素)的剂量为5mg/kg于第1天静脉给药1次。阴性对照组为0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)0.2mL/只。每周2次测量肿瘤长径(a)、短径(b)，同时称裸鼠体重。根据公式V＝ab2/2计算肿瘤体积(mm3)。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)(计算公式为：RTV＝Vt/V0，其中V0为分笼给药时测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积)。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：
T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
疗效评价标准：T/C(％)>60％为无效，T/C(％)≤60％为有效。
结果如下表所示，表明式(I)化合物的对甲苯磺酸盐的晶型A具有明显的抑瘤作用。
Figure A200810043189D00201
V0指给药前肿瘤体积；V21指连续用药3周后肿瘤体积
实施例13 长期给药毒性试验
健康SD大鼠80只，雄性，体重200～250g，随机分成16组。分别灌胃给予式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型A、晶型B、晶型C或空白溶剂(设20、50、100、500、800mg/(kg·天)5个剂量组和1个溶剂对照组)。连续给药4周结果显示：给予20、50、100、500、800mg/(kg·天)的晶型A、晶型B或者晶型C的大鼠体征、外观、行为、活动、粪便形状未见异常，进食量正常，体重和体重增长与溶剂对照组基本相似，无统计学差异。血液学、血液生化学、心电图、体温和尿液检查结果显示，各项检查指标与对照组相似，均在正常值范围内波动。表明式(I)化合物的对甲苯磺酸盐的结晶形式毒性低、给药安全性高。
实施例14 药物组合物
由以下组分制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺盐酸盐的胶囊：
晶型A               15g
淀粉                15g
乳糖                30g
PVPP                2.5g
PVP                 2.5g
滑石粉              3g
十二烷基硫酸钠      4g
按常规方法，将晶型A、淀粉混合过筛，再与上述其他组分混合均匀，装入普通明胶胶囊。
实施例15 药物组合物
由以下组分制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺对甲苯磺酸盐的片剂：
晶型B            20g
淀粉             20g
乳糖             40g
PVPP             3g
PVP              3g
滑石粉           1.6g
十二烷基硫酸钠   5g
按常规方法，将晶型B、淀粉混合过筛，再与上述其他组分混合均匀，直接压片。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请的权利要求书所限定的范围。

Claims (25)

1.一种式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐的结晶形式，
Figure A200810043189C00021
2.如权利要求1所述的结晶形式，其特征在于所述的结晶形式是提供包含衍射角2θ(0)值为5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、26.76±0.10的高强度射线的粉末X衍射图的晶型A。
3.如权利要求2所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型A提供的粉末X-衍射图还包含衍射角2θ(0)值为9.80±0.10、13.28±0.10、14.78±0.10、17.36±0.10、18.62±0.10、21.62±0.10、22.12±0.10、22.38±0.10、23.14±0.10、25.20±0.10、27.24±0.10、28.34±0.10、28.78±0.10、33.12±0.10、41.70±0.10的中强度射线。
4.如权利要求2或3所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型A提供的粉末X-衍射图基本如图1所示。
5.如权利要求4所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型A还具有基本如图5所示的红外图谱。
6.一种制备权利要求2-5任一项所述的结晶形式的方法，包括步骤：
a)：将式(I)所示的化合物溶于有机溶剂中，并使该溶液的浓度为3～8g/100mL，
b)：搅拌下滴加浓度为10～30g/100mL的对甲苯磺酸的有机溶液，并控制式(I)所示的化合物和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1～6；及
c)：析出晶体，过滤、水洗得到目标晶体。
7.如权利要求6所示的方法，其特征在于所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、四氢呋喃/甲醇的混合溶剂和四氢呋喃/乙醇的混合溶剂。
8.如权利要求7所示的方法，其特征在于所述有机溶剂为四氢呋喃/甲醇的混合溶剂，其中四氢呋喃和甲醇的体积比为1:1～3。
9.如权利要求1所述的结晶形式，其特征在于所述的结晶形式是提供包含衍射角2θ(0)值为4.72±0.10、17.04±0.10、19.32±0.10、24.12±0.10的高强度射线的粉末X衍射图的晶型B。
10.如权利要求9所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型B提供的粉末X-衍射图还包含衍射角2θ(0)值为7.92±0.10、9.54±0.10、11.90±0.10、12.94±0.10、14.34±0.10、15.32±0.10、17.88±0.10、20.00±0.10、21.80±0.10、22.42±0.10、25.08±0.10、25.80±0.10、27.28±0.10、28.00±0.10、28.44±0.10的中强度射线。
11.如权利要求9或10所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型B提供的粉末X-衍射图基本如图2所示。
12.如权利要求11所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型B还具有基本如图6所示的红外图谱。
13.一种制备权利要求9-12任一项所述结晶形式的方法，包括步骤：
a)：加热下将权利要求2-5任一项所述的晶型A溶于四氢呋喃/水的混合溶剂中，并使该溶液的浓度为2～10g/100mL；
b)：在40～80℃下保温1～2h；及
c)：冷却、析出晶体，静置、过滤、水洗得到目标晶体。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述四氢呋喃/水的混合溶剂中，四氢呋喃和水的体积比为2～4:1。
15.如权利要求1所述的结晶形式，其特征在于所述的结晶形式是提供包含衍射角2θ(0)值为3.40±0.10、6.82±0.10、7.58±0.10、11.30±0.10、14.84±0.10、15.24±0.10、17.28±0.10、17.86±0.10、18.34±0.10、20.32±0.10、22.96±0.10、23.50±0.10、24.12±0.10、24.62±0.10、25.86±0.10的高强度射线的粉末X衍射图的晶型C。
16.如权利要求15所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型C提供的粉末X-衍射图还包含衍射角2θ(0)值为9.04±0.10、10.26±0.10、22.44±0.10、25.06±0.10、26.98±0.10、28.62±0.10、29.98±0.10的中强度射线。
17.如权利要求15或16所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型C提供的粉末X-衍射图基本如图3所示。
18.如权利要求17所述的结晶形式，其特征在于所述的晶型C还具有基本如图7所示的红外图谱。
19.一种制备权利要求15-18任一项所述的结晶形式的方法，包括步骤：
a)：将权利要求2-5任一项所述的晶型A溶于四氢呋喃/水的混合溶剂中，并使该溶液的浓度为3～7g/100mL；
b)：搅拌下滴加浓度为10～30g/100mL的对甲苯磺酸的四氢呋喃/水的混合溶液，并控制晶型A和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1～6；及
c)：析出晶体，静置、过滤、水洗得到目标晶体。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于所述四氢呋喃/水的混合溶剂中，四氢呋喃和水的体积比为1～5:1。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于四氢呋喃和水的体积比为3～4:1。
22.一种包含权利要求2-5、9-12、15-18任一项所述的结晶形式和药学上可接受的载体的药物组合物。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其还包含一种或多种的其他用于治疗和/或预防肿瘤的药物。
24.权利要求2-5、9-12、15-18任一项所述的结晶形式在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述肿瘤选自乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和表皮样鳞癌。
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