JP5460689B2 - 4−フェニルアミノキナゾリン誘導体の多形、その調製方法、およびその使用 - Google Patents
4−フェニルアミノキナゾリン誘導体の多形、その調製方法、およびその使用 Download PDFInfo
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Description
1.式(I)で示される、結晶性のN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩。
すなわち、粉末X線回折パターンが、5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、および26.76±0.10の回折角2θ(°)にピークを有することを特徴とするA型。
(a)下式(I)で示される化合物を有機溶媒に溶解させて、溶液を生成させる工程;
(c)結晶性の沈殿を得て、その結晶をろ過し、洗浄して、目的の結晶を得る工程。
すなわち、粉末X線回折パターンが、4.72±0.10、17.04±0.10、19.32±0.10、および24.12±0.10の回折角2θ(°)にピークを有することを特徴とするB型。
(a)技術解決手段2〜5のいずれか記載のN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶を、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物に、加熱して溶解させて、溶液を生成させる工程;
(b)該溶液を40〜80℃の温度で、1〜2時間保温する工程;および
(c)該溶液を冷却し、結晶性の沈殿を得て、その得られた混合物を放置して、結晶をろ過し、洗浄して、目的の結晶を得る工程。
すなわち、粉末X線回折パターンが、3.40±0.10、6.82±0.10、7.58±0.10、11.30±0.10、14.84±0.10、15.24±0.10、17.28±0.10、17.86±0.10、18.34±0.10、20.32±0.10、22.96±0.10、23.50±0.10、24.12±0.10、24.62±0.10、および25.86±0.10の回折角2θ(°)にピークを有することを特徴とするC型。
(a)技術解決手段2〜5のいずれか記載のN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶を、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物に溶解させる工程;
(b)攪拌下、該A型とp−トルエンスルホン酸のモル比を1:1〜6、好ましくは1:3〜6の範囲に制御して、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の該混合物中、p−トルエンスルホン酸から作成した溶液を、滴下する工程;および
(c)結晶性の沈殿を得て、その得られた混合物を放置して、結晶をろ過し、洗浄して、目的の結晶を得る工程。
A型は融点245℃の黄緑色の結晶性粉末である。
B型は融点235.4℃の淡黄色の結晶性粉末である。
C型は融点244℃の黄色の結晶性粉末である。
最初に、本発明は、以下の工程を含む、A型の調製方法を提供する:
(a)式(I)の化合物を有機溶媒に溶解させて、溶液を生成させる工程;
(c)結晶性の沈殿を得て、その結晶をろ過し、洗浄して、目的の結晶であるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶を得る工程。
(a)N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩の上記のA型結晶を、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物に、加熱して溶解させて、溶液を生成させる工程;
(b)該溶液を40〜80℃の温度で、1〜2時間保温する工程;および
(c)該溶液を冷却し、結晶性の沈殿を得て、その得られた混合物を放置して、結晶をろ過し、洗浄して、目的の結晶であるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩の上記のB型結晶を得る工程。
(a)N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩の上記のA型結晶を、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物に溶解させる工程;
(b)攪拌下、該A型とp−トルエンスルホン酸のモル比を1:1〜6、好ましくは1:3〜6の範囲に制御して、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の該混合物中、p−トルエンスルホン酸から作成した溶液を、滴下する工程;および
(c)結晶性の沈殿を得て、その得られた混合物を放置して、結晶をろ過し、洗浄して、目的の結晶を得る工程。
(a)本発明で提供されるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩の多形は、吸湿の傾向がなく、相対的に良い熱安定性と光安定性を有する;
(b)本発明で提供される多形は動物中で優れたバイオアベイラビリティを有することが、in vivo実験から証明される;
(c)本発明で提供される多形は優れた抗腫瘍活性を有していることが、実験から証明される;および
(d)本発明で提供される多形は動物への投与で低い毒性と高い安全性を有することが、in vivo実験から証明される。
工程A:4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−6−ニトロキナゾリンの調製
4−クロロ−6−ニトロ−キナゾリン(WO2007/082434を参考にして調製された)1.20g(5.7mmol)および4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3−クロロ−アニリン(WO2007/082434を参考にして調製された)1.37g(5.6mmol)を、イソプロパノール80mlに溶解させて、3時間還流した。多量の黄色固体が反応系から沈殿し、ろ過した。ろ過したケーキを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHが8になるまで洗浄し、真空下で乾燥して、4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−6−ニトロキナゾリンと同定された黄色固体1.62g(3.75mmol)を、収率67%で得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 11.30(1H, br), 9.54-9.48(1H, m), 8.45-8.41(1H, m), 8.31-8.25(1H, m), 7.98-7.89(1H, m), 7.50-7.47(1H, m), 7.35-7.26(1H, m), 7.05-6.96(1H, m), 6.90-6.80(2H, m), 7.74-7.60(2H, m), 4.84(2H, s).
工程Aの方法に従って調製された化合物4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−6−ニトロキナゾリン1.60g(3.77mmol)、還元鉄粉1.05g(18.85mmol,5当量)、氷酢酸2mLおよびメタノール40mLを還流冷却器を備えたフラスコに加えて、85℃のオイルバス中で、2時間半、還流した。鉄粉をろ過で取り除いた。ろ液を酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で続いて洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮することで、4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−6−アミノキナゾリンと同定された黄色固体900mg(2.28mmol)を、収率61%で得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO):δ 9.32(1H, s), 8.31(1H, s), 8.04(1H, d, J=2.64Hz), 7.73(1H, dd, J=2.64Hz, 8.80Hz), 7.54-7.43(2H, m), 7.36-7.28(3H, m), 7.26-7.14(3H, m), 5.57(2H, br), 5.27(2H, s).
工程Bの方法に従って調製された4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−6−アミノキナゾリン1.2g(3.04mmol)、トリエチルアミン0.6mL(4.58mmol,1.5当量)、塩化アクリロイル0.28mL(3.33mmol,1.1当量)およびTHF40mLを氷浴による冷却下、加えた。反応温度を室温までゆっくりと上げた。3時間後、反応を終了させた。得られた混合物をろ過し、ろ過したケーキを中性になるまで水で洗浄し、乾燥することで、N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドと同定された黄色固体1.0g(2.23mmol)を、収率67%で得た。MS:449。融点:222〜225℃。
1H-NMR(400MHz, CDCl3+DMSO):δ 8.75(1H, s), 8.60-8.52(2H, m), 7.81(1H, d, J=2.44Hz), 7.69(2H, s), 7.54(1H, dd, J=2.56Hz, 8.92Hz), 7.30-7.22(2H, m), 7.18-7.08(2H, m), 6.96-6.86(2H, m), 6.37(2H, d, J=5.86Hz), 5.67(1H, t, J=5.86Hz), 5.06(2H, s).
実施例1の方法に従って調製された化合物N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド3g(6.68mmol)を、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(THF/メタノール=2/1,30mL)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸(1当量,1.27g)のテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(THF/メタノール=1/1)の溶液24mLをその反応系にゆっくりと滴下した。その後、滴下が終わった後、多量の黄色固体が反応系からゆっくりと沈殿した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空下、乾燥することで、収率63%、純度92.5%で黄色の結晶性粉末2.6g(4.19mmol)を得た。
実施例1の方法に従って調製された化合物N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド3g(6.68mmol)を、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(THF/メタノール=1/1,50mL)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸(6当量,7.62g)のテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(THF/メタノール=1/1)の溶液38mLをその反応系にゆっくりと滴下した。その後、滴下中に、多量の黄緑色固体が反応系からゆっくりと沈殿した。固体をろ過し、得られたケーキを水で洗浄し、真空下、乾燥することで、収率70%で黄緑色の結晶性粉末2.93gを得た。得られた結晶の粉末X線回折パターンは、図1に示された通りであった。本結晶のIRスペクトルは、図5に示された通りであった。本結晶の融点は、245℃であった。この結晶は、本出願のA型として定義された。
実施例1の方法に従って調製された化合物N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド3g(6.68mmol)を、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(THF/メタノール=1/3,60mL)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸(6当量,7.62g)のテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(THF/メタノール=1/1)の溶液38mLをその反応系にゆっくりと滴下した。その後、滴下中に、多量の黄緑色固体が反応系からゆっくりと沈殿した。固体をろ過し、得られたケーキを水で洗浄し、真空下、乾燥することで、収率61%で黄緑色の結晶性粉末2.52gを得た。得られた結晶の粉末X線回折パターンは、図1に示された通りであった。本結晶のIRスペクトルは、図5に示された通りであった。本結晶の融点は、245℃であった。この結晶は、本出願のA型として定義された。
実施例3または4の方法に従って調製されたN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩のA型3g(4.84mmol)を、テトラヒドロフランおよび水の混合物(THF/水=4/1,70mL)に加えた。得られた混合物を、65℃の温度までゆっくりと上げて、その温度を20分間、継続して保ち、その後、室温までゆっくりと冷やし、その後、2℃で16時間、放置した。得られた混合物をろ過し、得られたケーキを水で洗浄し、真空下、乾燥することで、収率56%で淡黄色の結晶性粉末1.68gを得た。得られた結晶の粉末X線回折パターンは、図2に示された通りであった。本結晶のIRスペクトルは、図6に示された通りであった。本結晶の融点は、235.4℃であった。この結晶は、本出願のB型として定義された。
実施例3または4の方法に従って調製されたN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩のA型3g(4.84mmol)を、テトラヒドロフランおよび水の混合物(THF/水=2/1,70mL)に加えた。得られた混合物を、65℃の温度までゆっくりと上げて、その温度を20分間、継続して保ち、その後、室温までゆっくりと冷やし、その後、2℃で16時間、放置した。得られた混合物をろ過し、得られたケーキを水で洗浄し、真空下、乾燥することで、収率76%で淡黄色の結晶性粉末2.30gを得た。得られた結晶の粉末X線回折パターンは、図2に示された通りであった。本結晶のIRスペクトルは、図6に示された通りであった。本結晶の融点は、235.4℃であった。この結晶は、本出願のB型として定義された。
実施例3または4の方法に従って調製されたN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩のA型3g(4.84mmol)を、テトラヒドロフランおよび水の混合物(THF/水=3/1,60mL)に加えた。p−トルエンスルホン酸(6当量,7.62g)のテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(THF/メタノール=2/1)の溶液38mLをその反応系にゆっくりと滴下した。その後、滴下中に、多量の黄色固体が反応系からゆっくりと沈殿した。固体をろ過し、得られたケーキを水で洗浄し、真空下、乾燥することで、収率95%で黄色の結晶性粉末2.85gを得た。得られた結晶の粉末X線回折パターンは、図3に示された通りであった。本結晶のIRスペクトルは、図7に示された通りであった。本結晶の融点は、244℃であった。この結晶は、本出願のC型として定義された。
実施例3または4の方法に従って調製されたN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩のA型3g(4.84mmol)を、テトラヒドロフランおよび水の混合物(THF/水=4/1,60mL)に加えた。p−トルエンスルホン酸(6当量,7.62g)のテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物(THF/メタノール=2/1)の溶液38mLをその反応系にゆっくりと滴下した。その後、滴下中に、多量の黄色固体が反応系からゆっくりと沈殿した。固体をろ過し、得られたケーキを水で洗浄し、真空下、乾燥することで、収率65%で黄色の結晶性粉末1.95gを得た。得られた結晶の粉末X線回折パターンは、図3に示された通りであった。本結晶のIRスペクトルは、図7に示された通りであった。本結晶の融点は、244℃であった。この結晶は、本出願のC型として定義された。
実施例9:熱安定性試験
少量のA型を取り、60℃の高温環境下に置いて、1ケ月間、保存した。A型の純度を、0日後、10日後、30日後に測定し、これに基づいてA型の熱安定性を推定した。B型およびC型の熱安定性についても、本方法で推定した。試験結果を下表に示した。
実施例10:光安定性試験
少量のA型を取り、4500±500ルックスの強度の照明環境下に置いて、1ケ月間、保存した。A型の純度を、0日後、10日後、30日後に測定し、これに基づいてA型の光安定性を推定した。B型およびC型の光安定性についても、本方法で推定した。試験結果を下表に示した。
実施例11:吸湿性試験
少量のA型を取り、92.5%の高湿度環境下に置いて、1ケ月間、保存した。A型の純度を、0日後、10日後、30日後に測定し、これに基づいてA型の吸湿性を推定した。B型およびC型の吸湿性についても、本方法で推定した。試験結果を下表に示した。
実施例12:SDラット(スプラーグドーリーラット)における薬物吸収の試験
胃内投与(ig):体重200〜250gの健康な雄性SDラット16匹を無作為に4群に分けた。ラットそれぞれに、薬物:実施例1に従って調製された化合物(21.68mg/kg)、本化合物のp−トルエンスルホン酸塩のA型、B型またはC型(30mg/kg)を、胃内投与した。投与から0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、12および24時間後に、血液サンプルを取り、その後、単離して血漿を調製した。この血漿中の薬物の濃度を、液体クロマトグラフ/質量分析計の手段で測定し、濃度時間曲線を得た。
実施例13:
BALB/cAヌードマウスに移植したヒト扁平上皮癌A431に対する腫瘍抑制効果
よく発達した固形腫瘍A431を選択し、無菌条件下でいくつかの2〜3mmの大きさの均一の小片に切断し、1つの小片を各々のBALB/cAヌードマウスの右側の腋の下にトロカールを用いて皮下的に接種した。接種から7日後、マウスを無作為に群分けし、13日間連続して、口を経由して胃内投与した。4日ごとに、腫瘍の長軸(a)と短軸(b)を副尺付きノギスで測定した。式:V=ab2/2に従って、腫瘍の体積(mm3)を計算できた。試験された動物は、接種から23日後に断頭殺害し、解剖して腫瘍を得た。腫瘍の重量を計測し、腫瘍抑制率を計算した。
活発な成長期にある腫瘍SKOV−3を選択し、いくつかの約1.5mmの大きさの均一の小片に切断し、それを無菌条件下でBALB/cAヌードマウスの右側の腋の下にトロカールを用いて皮下的に接種した。ヌードマウスに移植された腫瘍の直径を副尺付きノギスで測定した。腫瘍が80〜100mm3の大きさに成長した時、無作為に動物を群分けした。試験される動物群に、3週間連続して1日1回、上記と同様に口を経由して胃内投与した。陽性対照の薬剤MMC(マイトマイシン)は、初日に1回、5mg/kgの投与量で静脈内投与した。陰性対照群には、0.5%CMC−Na(カルボキシメチルセルロースナトリウム)を0.2mL/マウスの投与量で投与した。各週2回、腫瘍の長軸(a)と短軸(b)を測定し、同時にヌードマウスの体重も測定した。式:V=ab2/2に従って、腫瘍の体積(mm3)を計算でき、それを基にして、相対腫瘍体積(RTV)を計算した(計算式:RTV=Vt/V0、式中、V0は投与の群分け時点に測定された腫瘍体積を表し、Vtは各々の時点で測定された腫瘍体積を表す)。相対腫瘍増殖率T/C(%)を坑腫瘍効果を評価する指標として選んだ。これは下式に従って計算することができる。
TRTV:処置群のRTV;CRTV:陰性対照群のRTV
有効性の評価標準:T/C(%)>60%は効果がないことを意味し、T/C(%)≦60%は有効であることを意味する。
実施例14:長期投与の毒性試験
体重200〜250gの健康な雄性SDラット80匹を無作為に16群に分けた。ラットそれぞれに、式(I)の化合物のp−トルエンスルホン酸塩のA型、B型もしくはC型または何も含まない溶媒を胃内投与した(20、50、100、500または800mg/kg・日の投与量の5つの試験群と、溶媒対照群が設置された)。4週間の連続投与後の結果から、以下のことが示された。20、50、100、500もしくは800mg/kg・日の投与量のA型、B型またはC型の投与をそれぞれ受けたラットは、肉体的な徴候、外見、行動、活動または排泄物の形状において異常が観測されず、通常の食餌摂取をしていた。ラットの体重よび体重増加は、統計学的な相違がなく、溶媒対照群と基本的に同様であった。血液学、血液生化学、心電図、体温および尿についての観察結果から、様々な観察指標は対照群のものと同様であり、すべては正常の範囲内の変化であることが示された。以上より、式(I)の化合物のp−トルエンスルホン酸塩の多形は投与で毒性が低く、高い安全性を有していることが示された。
実施例15:医薬組成物
以下の成分から、N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩を含有するカプセルが調製された。
デンプン 15g
乳糖 30g
PVPP 2.5g
PVP 2.5g
滑石粉末 3g
ドデシル硫酸ナトリウム 4g
従来の方法に従って、N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩のA型およびデンプンを混合し、篩にかけて、その後、上記の他の成分と均等に混合して、一般的なゼラチンカプセルに充填した。
実施例16:医薬組成物
以下の成分から、N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩を含有する錠剤が調製された。
デンプン 20g
乳糖 40g
PVPP 3g
PVP 3g
滑石粉末 1.6g
ドデシル硫酸ナトリウム 5g
従来の方法に従って、N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩のB型およびデンプンを混合し、篩にかけて、その後、上記の他の成分と均等に混合して、直接、錠剤に圧縮成型した。
Claims (28)
- 式(I)で示される、結晶性のN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミドのp−トルエンスルホン酸塩。
- N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶、
すなわち、粉末X線回折パターンが、5.92±0.10、8.64±0.10、11.86±0.10、16.58±0.10、16.94±0.10、17.86±0.10、19.12±0.10、19.66±0.10、20.12±0.10、23.42±0.10、24.14±0.10、24.80±0.10、および26.76±0.10の回折角2θ(°)にピークを有することを特徴とするA型。 - 粉末X線回折パターンが、9.80±0.10、13.28±0.10、14.78±0.10、17.36±0.10、18.62±0.10、21.62±0.10、22.12±0.10、22.38±0.10、23.14±0.10、25.20±0.10、27.24±0.10、28.34±0.10、28.78±0.10、33.12±0.10、および41.70±0.10の回折角2θ(°)にもピークを有することを特徴とする、請求項2に記載のA型。
- 以下の工程を含む、請求項2または3に記載のA型の調製方法:
(a)式(I)の化合物を有機溶媒に溶解させて、溶液を生成させる工程;
(c)結晶性の沈殿を得て、その結晶をろ過し、洗浄して、目的の結晶を得る工程。 - 工程(b)において、式(I)の化合物とp−トルエンスルホン酸のモル比を1:3〜6の範囲に制御する、請求項4に記載のA型の調製方法。
- 該有機溶媒が、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ−ル、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、DMSO、DMF、プロパンジオール、およびこれらの混合物からなる群から選択される;および/または
工程(a)における式(I)の化合物の溶液が、3〜8g/100mLの濃度である;および/または
工程(b)におけるp−トルエンスルホン酸の溶液が、10〜30g/100mLの濃度である
ことを特徴とする、請求項4または5に記載の方法。 - 該有機溶媒が、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランとメタノールとの混合物、テトラヒドロフランとエタノールとの混合物からなる群から選択される;および/または
工程(a)における式(I)の化合物の溶液が、4〜6g/100mLの濃度である;および/または
工程(b)におけるp−トルエンスルホン酸の溶液が、15〜25g/100mLの濃度である
ことを特徴とする、請求項6に記載の方法。 - 該有機溶媒が、体積比が1:1〜3のテトラヒドロフランとメタノールとの混合物であることを特徴とする、請求項6または7に記載の方法。
- 該有機溶媒が、体積比が1:2〜3のテトラヒドロフランとメタノールとの混合物であることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のB型結晶、
すなわち、粉末X線回折パターンが、4.72±0.10、17.04±0.10、19.32±0.10、および24.12±0.10の回折角2θ(°)にピークを有することを特徴とするB型。 - 粉末X線回折パターンが、7.92±0.10、9.54±0.10、11.90±0.10、12.94±0.10、14.34±0.10、15.32±0.10、17.88±0.10、20.00±0.10、21.80±0.10、22.42±0.10、25.08±0.10、25.80±0.10、27.28±0.10、28.00±0.10、および28.44±0.10の回折角2θ(°)にもピークを有することを特徴とする、請求項10に記載のB型。
- 以下の工程を含む、請求項10または11に記載のB型の調製方法:
(a)請求項2または3に記載のN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶を、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物に、加熱して溶解させて、溶液を生成させる工程;
(b)該溶液を40〜80℃の温度で、1〜2時間保温する工程;および
(c)該溶液を冷却し、結晶性の沈殿を得て、その得られた混合物を放置して、結晶をろ過し、洗浄して、目的の結晶を得る工程。 - 該プロトン性溶媒が、水、または水とアルコールとの混合物である;および/または
該非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、DMF、およびこれらの混合物からなる群から選択される;および/または
工程(a)におけるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶の溶液が、2〜10g/100mLの濃度である;および/または
プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物における該プロトン性溶媒と該非プロトン性溶媒の体積比が、1:2〜4である、
請求項12に記載の方法。 - 工程(a)におけるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶の溶液が、4〜8g/100mLの濃度である;および/または
プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物における該プロトン性溶媒と該非プロトン性溶媒の体積比が、1:3〜4である、
請求項13に記載の方法。 - 該プロトン性溶媒が水であり;該非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランであり;該プロトン性溶媒と該非プロトン性溶媒の体積比が1:2〜4であり;および、工程(a)におけるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶の溶液が、2〜10g/100mLの濃度であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 該プロトン性溶媒が水であり;該非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランであり;該プロトン性溶媒と該非プロトン性溶媒の体積比が1:3〜4であり;および、工程(a)におけるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶の溶液が、4〜8g/100mLの濃度であることを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- N−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のC型結晶、
すなわち、粉末X線回折パターンが、3.40±0.10、6.82±0.10、7.58±0.10、11.30±0.10、14.84±0.10、15.24±0.10、17.28±0.10、17.86±0.10、18.34±0.10、20.32±0.10、22.96±0.10、23.50±0.10、24.12±0.10、24.62±0.10、および25.86±0.10の回折角2θ(°)にピークを有することを特徴とするC型。 - 粉末X線回折パターンが、9.04±0.10、10.26±0.10、22.44±0.10、25.06±0.10、26.98±0.10、28.62±0.10、および29.98±0.10の回折角2θ(°)にもピークを有することを特徴とする、請求項17に記載のC型。
- 以下の工程を含む、請求項17または18に記載のC型の調製方法:
(a)請求項2または3に記載のN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶を、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合物に溶解させる工程;
(b)攪拌下、A型とp−トルエンスルホン酸のモル比を1:1〜6の範囲に制御して、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の該混合物中、p−トルエンスルホン酸から作成した溶液を、滴下する工程;および
(c)結晶性の沈殿を得て、その得られた混合物を放置して、結晶をろ過し、洗浄して、目的の結晶を得る工程。 - 工程(b)において、A型とp−トルエンスルホン酸のモル比を1:3〜6の範囲に制御する、請求項19に記載のC型の調製方法。
- 該プロトン性溶媒が、水、または水とアルコールとの混合物である;および/または
該非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、DMF、およびこれらの混合物からなる群から選択される;および/または
工程(a)におけるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶の溶液が、3〜7g/100mLの濃度である;および/または
工程(b)におけるp−トルエンスルホン酸の溶液が、10〜30g/100mLの濃度である;および/または
プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の該混合物における該プロトン性溶媒と該非プロトン性溶媒の体積比が、1:1〜5である、
請求項19に記載の方法。 - 工程(a)におけるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶の溶液が、4〜6g/100mLの濃度である;および/または
工程(b)におけるp−トルエンスルホン酸の溶液が、15〜25g/100mLの濃度である;および/または
プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の該混合物における該プロトン性溶媒と該非プロトン性溶媒の体積比が、1:3〜4である、
請求項21に記載の方法。 - 工程(a)におけるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶の溶液が、3〜7g/100mLの濃度であり;工程(b)におけるp−トルエンスルホン酸の溶液が、10〜30g/100mLの濃度であり;該プロトン性溶媒が水であり;該非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランであり;および、テトラヒドロフランと水の体積比が1〜5:1である、請求項19に記載の方法。
- 工程(a)におけるN−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)フェニルアミノ]−キナゾリン−6−イル}−アクリルアミド p−トルエンスルホン酸塩のA型結晶の溶液が、4〜6g/100mLの濃度であり;工程(b)におけるp−トルエンスルホン酸の溶液が、15〜25g/100mLの濃度であり;該プロトン性溶媒が水であり;該非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランであり;および、テトラヒドロフランと水の体積比が3〜4:1である、請求項23に記載の方法。
- 請求項1〜3、10、11、17および18のいずれか記載の結晶型、ならびに薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
- 腫瘍の治療および/もしくは予防のための付加的な医薬を1つまたはそれ以上、さらに含有する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 腫瘍の治療および/または予防のための医薬の調製における、請求項1〜3、10、11、17および18のいずれか記載の結晶型の使用。
- 腫瘍が、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、および扁平上皮癌からなる群から選択される、請求項27に記載の使用。
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