JP2023543281A - アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用 - Google Patents
アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023543281A JP2023543281A JP2023519337A JP2023519337A JP2023543281A JP 2023543281 A JP2023543281 A JP 2023543281A JP 2023519337 A JP2023519337 A JP 2023519337A JP 2023519337 A JP2023519337 A JP 2023519337A JP 2023543281 A JP2023543281 A JP 2023543281A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- hydrate
- arylaminoquinazoline
- solvate
- containing compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 151
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 135
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 170
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 114
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 87
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 56
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 39
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- WVSZBAHKLHXQFN-UHFFFAOYSA-N tetrahydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.O.Cl.Cl WVSZBAHKLHXQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims description 10
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 8
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 claims 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 claims 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 abstract description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 14
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 10
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- -1 compound salt Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 4
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 3
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 108091008551 RET receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000011095 buffer preparation Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCO AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029795 kidney development Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008271 nervous system development Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000024642 stem cell division Effects 0.000 description 1
- 230000023895 stem cell maintenance Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および製造方法と使用を提供する。本発明で調製された塩は、結晶性が良好であり、遊離型化合物と比較して、水への溶解度は有意に改善され、特にその塩型および結晶型が安定的に存在することができるため、遊離型化合物または他の塩よりも優れた創薬可能性を有する。
［化１］
［化１］
Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年９月２５日に中国国家知識産権局に出願された出願番号がＣＮ２０２０１１０２２２９０．１である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年９月２５日に中国国家知識産権局に出願された出願番号がＣＮ２０２０１１０２２２９０．１である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本明細書に組み込まれる。
本出願は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用に関する。
プロテインチロシンキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ：ＰＴＫｓ）は、プロテインキナーゼファミリーの非常に重要なメンバーであり、ＰＴＫｓは、アデノシン三リン酸のγ－リン酸基を基質のプロテインチロシン残基に転移し、フェノール性水酸基をリン酸化することで細胞間の情報伝達を行い、細胞の発達、調節および腫瘍細胞の分化、遊走、アポトーシス等のプロセスで非常に重要な役割を果たす。調節プロセス中にＰＴＫｓ制御不能になると、その下流のシグナル伝達経路の正しい活性化に影響を与え、細胞増殖調節機能不全を引き起こし、チロシンキナーゼの過剰な活性による受容体リン酸化、さらなる下流シグナルの活性化のような多くの疾患を引き起こす可能性があり、細胞の過剰な形質転換、増殖、アポトーシスへの耐性、細胞生存の促進、悪性腫瘍の形成につながる。従って、チロシンキナーゼを新しい標的として当該タイプのキナーゼ阻害剤を開発してチロシンキナーゼの過剰発現を阻害し、その生理学的バランスを回復することは、分子標的抗腫瘍の分野における研究のホットスポットとなり、大きな発展の見込みがある。
上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏ、ＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＦＧＦＲｓ）、血小板由来増殖因子受容体（Ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＰＤＧＦＲ）、トランスフェクション中再構成（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ、ＲＥＴ）のがん原遺伝子によってコードされるＲＥＴタンパク質などは、ＰＴＫｓの重要なメンバーであり、腫瘍治療の重要な標的である。
ＥＧＦＲは、受容体チロシンキナーゼに結合できる細胞増殖因子であり、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ－１）、ヒト上皮成長因子受容体２型ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ－２）、ヒト上皮成長因子受容体３型ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ－３）およびヒト上皮成長因子受容体４型ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ－４）を含み、ここで、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２は、ＥＧＦＲファミリーのメンバーの中で腫瘍に最も関連するターゲットである。研究によると、ＥＧＦＲは、肺癌、胃癌、類表皮癌、腎臓癌、卵巣癌等の様々な腫瘍で、過剰発現、遺伝子突然変異または遺伝子融合を現れることを示す。
ＦＧＦＲは、主にＦＧＦＲ１／２／３／４の四つのサブタイプを含み、それらは、遺伝子増幅、突然変異、融合またはリガンド誘導等の方法によって過剰発現または過剰活性化され、腫瘍細胞の増殖、浸潤および遊走、ならびに腫瘍血管新生において重要な役割を果たす。研究によると、ＦＧＦＲｓは、非小細胞肺癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、肝臓癌、胆道がん等の様々な腫瘍で過剰発現または過剰活性化を現れることが分かる。
ＲＥＴの正常な生理学的機能は、腎臓の発達、神経系の発達、精子幹細胞の維持と更新、骨髄単核細胞の分化、リンパ組織の形成等を含み、ヒト腸管神経節細胞、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、甲状腺髄様癌、甲状腺Ｃ細胞および黒色腫等の細胞で発現される。近年、ＲＥＴに関する詳細な研究を通じて、腫瘍におけるＲＥＴの過剰な活性化は、様々な腫瘍の増殖、生存、浸潤、転移および腫瘍の炎症等に有意な促進作用を有し、ＲＥＴは、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭がん）、結腸直腸癌、膵臓癌、黒色腫等で過剰な発現を表されることが分かる。
化学名が４－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－６－メトキシ－７－［（４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ブトキシ］キナゾリンである化合物１は、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ（血管内増殖因子受容体（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＶＥＧＦＲ））、ＦＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ（ＦＭＳ様チロシンキナーゼ（Ｆｍｓ－ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅまたはＦｍｓ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ））等の阻害活性を有するマルチターゲット阻害剤である。
ＷＯ２０１６０２３３３０Ａ１では、チロシンキナーゼ阻害剤としてのアリールアミノキナゾリン含有化合物に関し、化合物１およびその類似体、製造方法と医学的使用について説明した。
本発明人らは、化合物１が水への溶解度が非常に低く、固形経口剤形の薬物溶解度の一般的要件（０．１ｇ／Ｌを超えるべきである）を満たすことができず、ましてや他の医薬剤形（例えば、注射剤、溶液剤）の開発ができず、また、薬物の水への溶解度は、薬物の溶出、吸収、および薬物動態特性に影響を与える主な要因でもあるため、化合物１を修飾して、その物理的および化学的性質を最適化し、その創薬可能性を向上させる必要がある。
一態様によれば、本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を提供する。
［式中、
ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
別の態様によれば、本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を提供し、
［式中、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
別の態様によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物または式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての薬物の調製における使用を提供する。
本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、抗腫瘍薬の調製における使用をさらに提供する。
また、別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための使用をさらに提供する。
本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、腫瘍を治療するための使用をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者の受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための方法をさらに提供する。
本発明は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物を患者に投与するステップを含む患者の腫瘍疾患を治療するための方法をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、受容体チロシンキナーゼ関連疾患の治療に使用される、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物をさらに提供する。
さらに別の様態によれば、本発明は、腫瘍疾患の治療に使用される、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物と酸（ＨＡ）と適切な溶媒で反応させ、分離して式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得るステップを含む、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の製造方法を提供する。
［式中、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］
一態様によれば、本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を提供する。
［式中、ＨＡは、酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸または苹果酸である。本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸またはマレイン酸である。本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２であり、ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２であり、ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩酸塩、その溶媒和物または水和物である。
［式中、ｎは０．５、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記溶媒和物は、アセトニトリル／水溶媒和物およびエタノール溶媒和物から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、前記水和物は、半水和物、一水和物および四水和物から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、前記水和物は、半水和物、一水和物および四水和物から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３’で表される塩酸塩またはその水和物である。
［式中、ｎは１～２の整数であり、ｍは０～４の整数または半整数であり、すなわち、ｍは、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４であり、ｎが１である場合、ｍは１～４の整数または半整数であり、すなわち、ｍは、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、２であり、且つｍは、０、０．５、１または４である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、２であり、且つｍは、０または４である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３’’で表される二塩酸塩またはその水和物である。
［式中、ｍは０～４の整数または半整数であり、すなわち、ｍは、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３－１で表される二塩酸塩である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式３－２で表される二塩酸塩四水和物である。
別の態様によれば、本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を提供する。
［式中、ＨＡは、酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸または苹果酸である。本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸またはマレイン酸である。本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２であり、ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
本発明のいくつかの実施形態において、ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２であり、ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。本発明のいくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式３で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
［式中、ｎは０．５、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩＩのうちの１つもしくは複数の種から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態において、前記結晶形Ｉは、式３－１で表される二塩酸塩の結晶形である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記結晶形ＩＩは、式３－２で表される二塩酸塩四水和物の結晶形である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２９．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．６±０．２°、２９．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１６．１±０．２°、１８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．６±０．２°、２９．９±０．２°、３０．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２９．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．６±０．２°、２９．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．１±０．２°、９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１６．１±０．２°、１８．８±０．２°、１９．３±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．６±０．２°、２９．９±０．２°、３０．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
好ましくは、上記の特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
好ましくは、上記の特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
好ましくは、上記の回折ピークの相対強度は、次のとおりである。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、ＤＳＣ－ＴＧＡを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、２００～３２０℃の範囲内で２つの明らかな吸熱ピークを有し、前記吸熱ピークの開始点は、それぞれ２１９．１±３℃および２３５．１±３℃に現れ、ピーク値は、それぞれ２３１．０±３℃および２８４．２±３℃に現れ、当該塩酸塩のＴＧＡ図は、２０５．６±３℃で分解が起こり始めることを示すか、または、前記式３－１で表される二塩酸塩の結晶形Ｉは、実質的に図８で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）では、そのＤＳＣ図は、２３１．０±５℃および２８４．２±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）では、そのＴＧＡ図は、２０５．６±５℃に分解が起こり始める。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）では、そのＴＧＡ図は、２０５．６±５℃に分解が起こり始める。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、実質的に図８で示されるようなＤＳＣ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、実質的に図８で示されるようなＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、実質的に図８で示されるようなＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２０．５±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°、２７．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
好ましくは、上記の回折ピークの相対ピーク強度は、次のとおりである。
好ましくは、上記の回折ピークの相対ピーク強度は、次のとおりである。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図２または図１９で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、５０～１４０℃範囲で１２．２４±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、実質的に図９で示されるようなＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、５０～１４０℃範囲で１２．２４±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩ）は、実質的に図９で示されるようなＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．６±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．８±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．６±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、１１．５±０．２°、１１．９±０．２°、１２．２±０．２°、１２．７±０．２°、１３．３±０．２°、１７．２±０．２°、１７．６±０．２°、２３．０±０．２°、２３．３±０．２°、２４．６±０．２°、２８．８±０．２°、２９．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、１０１．５２±５℃および１８３．７０±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、１０１．５２±５℃および１８３．７０±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、室温～１２０℃範囲で６．３±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、実質的に図１２で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＩＩ）は、実質的に図１２で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、２２．８±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１４．２±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１６．９±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、２２．８±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、８．２±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．４±０．２°、６．４±０．２°、７．４±０．２°、８．２±０．２°、１０．８±０．２°、１１．３±０．２°、１２．０±０．２°、１３．０±０．２°、１４．２±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１６．９±０．２°、１７．８±０．２°、１９．４±０．２°、２２．８±０．２°、２９．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１３で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、６８．８１±５℃および１７７．５５±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、６８．８１±５℃および１７７．５５±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、室温～１５０℃範囲で３．９±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、実質的に図１４で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＩＶ）は、実質的に図１４で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、９．６±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２４．６±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２４．６±０．２°、２８．９±０．２°、２９．２±０．２°、２９．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２４．６±０．２°、２９．２±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．２±０．２°、６．４±０．２°、８．４±０．２°、９．６±０．２°、１０．５±０．２°、１５．１±０．２°、１６．９±０．２°、１９．３±０．２°、１９．８±０．２°、２１．２±０．２°、２４．６±０．２°、２８．９±０．２°、２９．２±０．２°、２９．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１５で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、４８．２９±５℃、１５３．９９±５℃および１９０．５９±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、４８．２９±５℃、１５３．９９±５℃および１９０．５９±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、室温～２００℃の範囲で７．３±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、実質的に図１６で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｖ）は、実質的に図１６で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、２４．４±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２２．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、２４．４±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．９±０．２°、１２．９±０．２°、１４．６±０．２°、１６．５±０．２°、１７．６±０．２°、１８．８±０．２°、２０．４±０．２°、２２．２±０．２°、２３．６±０．２°、２４．４±０．２°、２４．８±０．２°、２９．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１７で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、８７．６４±５℃および１８２．１５±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、ＤＳＣを使用して測定し、そのＤＳＣ図は、８７．６４±５℃および１８２．１５±５℃にそれぞれ吸熱ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、ＴＧＡを使用して測定し、そのＴＧＡ図は、室温～１２０℃の範囲で１．４±０．２０％の重量減少を示す。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、実質的に図１８で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
あるいは、前記式３－１で表される二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形ＶＩＩ）は、実質的に図１８で示されるようなＤＳＣ－ＴＧＡ図を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式４で表される硫酸塩である。
［式中、ｎは１～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩は、式４－１で表される硫酸塩である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物的的結晶形は、式４で表される硫酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
［式中、ｎは１～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン的化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式４－１で表される硫酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式４－１で表される硫酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、その結晶形Ｉである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式４－１で表される硫酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、１７．９±０．２°、１９．６±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、１７．９±０．２°、１９．６±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
好ましくは、上記の回折ピークの相対ピーク強度は、次のとおりである。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図３で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式５で表されるマレイン酸塩である。
［式中、ｎは１～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式５で表されるマレイン酸塩である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩は、式５－１で表されるマレイン酸塩である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式５で表されるマレイン酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
［式中、ｎは１～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式５－１で表されるマレイン酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式５－１で表されるマレイン酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、その結晶形Ｉである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式５－１で表されるマレイン酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１１．４±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１６．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１１．４±０．２°、１３．３±０．２°、１４．２±０．２°、１６．７±０．２°、１８．９±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°、２６．３±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有する。
好ましくは、前記特徴的なピークの相対強度は、次のとおりである。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
好ましくは、上記の回折ピークの相対ピーク強度は、次のとおりである。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図４で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式６で表されるシュウ酸塩である。
［式中、ｎは０．５～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物は、式６で表されるシュウ酸塩である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩は、式６－１で表されるシュウ酸塩である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式６で表されるシュウ酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
［式中、ｎは０．５～２の整数または半整数であり、すなわち、ｎは０．５、１、１．５または２である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、式６－１で表されるシュウ酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式６－１で表されるシュウ酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、その結晶形Ｉである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式６－１で表されるシュウ酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形（結晶形Ｉ）は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°、２７．３±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°、２７．３±０．２°、２７．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°、２７．３±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１０．７±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２０．３±０．２°、２３．０±０．２°、２３．５±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°、２６．６±０．２°、２７．３±０．２°、２７．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される次のような位置に回折ピークを有する。
あるいは、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図７で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
別の態様によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩＩのうちの１つもしくは複数の種を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩＩのうちの１つもしくは複数の種を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩＩから選ばれる１つもしくは複数の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、前記の式３－１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の二塩酸塩、その溶媒和物または水和物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖまたは結晶形ＶＩＩから選ばれる１つもしくは複数の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む。
本発明に係る医薬組成物は、当技術分野における従来の方法によって調製されることができ、例えば、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物と１つもしくは複数の薬学的に許容される担体とを混合して調製される。
本発明に係る医薬組成物は、当技術分野における従来の方法によって調製されることができ、例えば、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物と１つもしくは複数の薬学的に許容される担体とを混合して調製される。
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての薬物の調製における使用を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数である。
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための使用をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者の受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための方法をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、受容体チロシンキナーゼ関連疾患を治療するための前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各態様に記載の受容体チロシンキナーゼ関連疾患は、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数の種によって引き起こされる疾患である。本発明のいくつかの実施形態において、前記疾患は、細胞増殖性疾患である。本発明のいくつかの実施形態において、前記疾患は、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴおよびＥＧＦＲのうちの１つもしくは複数のタンパク質の発現、レベルまたは活性における障害に関する。本発明のいくつかの実施形態において、前記細胞増殖性疾患は、腫瘍または癌である。本発明のいくつかの実施形態において、前記腫瘍は、甲状腺癌、胆道癌、類表皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌または卵巣癌を含む。本発明のいくつかの実施形態において、前記甲状腺癌は、甲状腺髄様癌であり、前記肺癌は、非小細胞肺癌である。本発明のいくつかの実施形態において、前記非小細胞肺癌は、ＲＥＴ融合型非小細胞肺癌である。
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、抗腫瘍薬の調製における使用をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、腫瘍の治療における使用をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物の、腫瘍の治療における使用をさらに提供する。
別の様態によれば、本発明は、治療有効量の前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物を投与するステップを含む、患者の腫瘍疾患を患者に治療するための方法をさらに提供する。
さらに別の態様によれば、本発明は、腫瘍疾患を治療するための前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、前記の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは前記医薬組成物をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各態様に記載の腫瘍または腫瘍疾患は、甲状腺癌、胆道癌、類表皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌または卵巣癌を含む。本発明のいくつかの実施形態において、前記甲状腺癌は、甲状腺髄様癌であり、前記肺癌は、非小細胞肺癌である。本発明のいくつかの実施形態において、前記非小細胞肺癌は、ＲＥＴ融合型非小細胞肺癌である。本発明のいくつかの実施形態において、前記腫瘍または腫瘍疾患は、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数の種によって引き起こされる腫瘍または腫瘍疾患である。本発明のいくつかの実施形態において、前記腫瘍または腫瘍疾患は、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴおよびＥＧＦＲのうちの１つもしくは複数のタンパク質の発現、レベルまたは活性における障害に関する。
上記の「患者」は、哺乳類（例えば、マウス、ラット、ネコ、サル、イヌ、ブタ等）およびヒトを含むがこれらに限定されない、動物界のすべてのメンバーを含む。
別の様態によれば、本発明は、式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物と酸（ＨＡ）とを適切な溶媒で反応させ、分離して式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得るステップを含む、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の製造方法を提供する。
［式中、ＨＡは酸であり、ｎは１／２－２の整数または半整数である。］
本発明のいくつかの実施形態において、前記ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸または苹果酸である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物と酸とのモル比は、１：１～２．５であり、好ましくは１：１～２である。
本発明のいくつかの実施形態において、反応温度は、１０～９０℃であり、好ましくは４０～７０℃である。
本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、水またはヘテロシクロアルカン類の溶媒のうちの１つもしくは２つの組み合わせから選ばれ、好ましくは、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ＤＭＡ、ジオキサンのうちの１つもしくは２つの組み合わせであり、さらに好ましくは酢酸エチル、メタノールまたは水である。
本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、メタノールおよび酢酸エチルの組み合わせである。本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、水である。本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、メタノールおよびアセトニトリルの組み合わせである。本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、水およびアセトニトリルの組み合わせである。本発明のいくつかの実施形態において、反応溶媒は、エタノールである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の反応溶媒が２つの種類の組み合わせである場合、それらは、それぞれ加えることができ、すなわち、最初に良溶媒を加え、次に貧溶媒を加えることができる。
本発明のいくつかの実施形態において、分離して、結晶形の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得る。
本発明のいくつかの実施形態において、分離して、結晶形の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得る。
本発明のいくつかの実施形態において、前記反応の終了後、冷却結晶化温度は、－５～３５℃、好ましくは０～２５℃であり、０．５～２４時間撹拌結晶化し、固体を分離し、乾燥させ、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩を得る。好ましくは、塩を回収する温度は、１０℃であり、結晶化時間は、０．５～１２時間である。
本発明のいくつかの実施形態において、前記分離ステップは、ろ過、遠心分離等の適切な方法を使用し、得られた式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩を結晶化液から分離するステップを含む。
本発明のいくつかの実施形態において、前記乾燥方法は、周知の任意の適切な方法を採用することができるが、乾燥することが好ましい。具体的な乾燥条件としては、例えば、真空乾燥炉を使用し、温度は、好ましくは３０～６５℃、より好ましくは４０～５５℃であり、乾燥時間は、好ましくは１～５０時間、より好ましくは１～１６時間、さらに好ましくは３～６時間である。どのような乾燥方法を使用しても、得られた製品の溶媒残渣の量が質量基準を満たしていることが望ましいい。
式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物は、ＷＯ２０１６０２３３３０Ａ１に記載された方法のような、先行技術に開示された方法を参照することによって調製されることができ、上記の文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
〔定義および説明〕
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、次の意味を有することを意図する。1つの特定のフレーズまたは用語は、特に定義されていない場合、不確定または不明確と見なされるべきではなく、その一般的な意味に従って理解されるべきである。当本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品名またはその有効成分を指すことを意図する。
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、次の意味を有することを意図する。1つの特定のフレーズまたは用語は、特に定義されていない場合、不確定または不明確と見なされるべきではなく、その一般的な意味に従って理解されるべきである。当本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品名またはその有効成分を指すことを意図する。
「溶媒化物」または「溶媒和物」という用語は、水分子および１つもしくは複数の他の溶媒分子を同時に含有する会合物（会合体）を含む、１つもしくは複数の溶媒分子と本発明に係る式２で表される化合物とで形成された会合物を指す。
「水和物」という用語は、１つもしくは複数の水分子と本発明に係る式２で表される化合物とで形成される会合物を指す。本出願における水和物は、式３－２で表される化合物の二塩酸塩四水和物を含む。
特に明記しない限り、本明細書に記載の「２θ」、「２θ角」または「２θ角度」は、回折角を指し、単位は、「°」または「度」であり、２θの誤差範囲は、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２または±０．１°であり得る。
特に明記しない限り、本出願に記載の「加熱温度」、「冷却温度」または「結晶化温度」の単位は、℃または摂氏温度であり、誤差範囲は、±１０、±５、±４、±３、±２または±１℃であり得る。
「実質的に図で示されるように」という用語は、粉末Ｘ線回折パターンまたはＤＳＣパターンまたはＴＧＡパターンにおけるピークの少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％がその図で示されることを意味する。さらに、製品中のある結晶形の含有量が徐々に低下する場合、その粉末Ｘ線回折パターン中のいくつかの当該結晶形に属する回折ピークは、機器の検出感度の要素により減少する可能性がある。
「特徴的な回折ピーク」という用語は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、当該結晶形を表すために使用できる回折ピークを指し、それは、回折ピークのピーク位置、ピーク形状および相対ピーク強度に関連し、例えば、小角ピーク、鋭いピーク形状、相対ピーク強度が少なくとも３％以上、または少なくとも５％以上、または少なくとも１０％以上、または少なくとも２０％以上、または少なくとも３０％以上、または少なくとも４０％以上、または少なくとも５０％以上、または少なくとも６０％以上、または少なくとも７０％以上、または少なくとも７５％以上の回折ピークに関連する。
「細胞増殖性疾患」という用語は、そのうちの細胞集団の成長率が所与の生理学的状態および条件で予想される速度よりも低いか、または高い病症を指す。
「腫瘍」という用語は、良性腫瘍、悪性腫瘍および境界腫瘍を含み、ここで、悪性腫瘍は、統合的に癌と呼ばれる。
「腫瘍」という用語は、良性腫瘍、悪性腫瘍および境界腫瘍を含み、ここで、悪性腫瘍は、統合的に癌と呼ばれる。
「治療」という用語は、一般に、疾患の部分的または完全な安定化または治愈および／または疾患に起因する効果を含む、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。本明細書で使用される「治療」は、（ａ）疾患の症状を阻害すること、すなわち、その発展を阻止すること、または（ｂ）疾患の症状を緩和すること、すなわち、疾患または症状の退行を引き起こすことを含む、患者における任意の治療を含む。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患を治療する、または（ｉｉ）特定の疾患の１つもしくは複数の症状を軽減、改善または排除する、本発明に係る化合物の用量を指す。「治療有効量」という用語は、疾患を治療するために化合物が患者に投与される場合、当該疾患の治療を行うのに十分な量を指す。「治療有効量」を構成する本発明に係る化合物の量は、当該化合物、疾患状態およびその重症度、投与方法および治療される哺乳類の年齢に応じて変動するが、当業者は、自身の知識および本開示に基づいて例示的に決定することができる。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される助剤」という用語は、生体に対して明らかな刺激効果がなく、活性化合物の生物活性および性能を損なわないそれらの担体を指す。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される助剤」という用語は、生体に対して明らかな刺激効果がなく、活性化合物の生物活性および性能を損なわないそれらの担体を指す。
本発明に係る化合物は、以下に挙げられる具体的な実施形態、それを他の化学合成法の組み合わせによって形成される実施形態、ならびに当業者に知られている同等の置換法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製されることができ、好ましい実施形態は、本発明に係る実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態における化学反応は、適切な溶媒で完了し、前記溶媒は、本発明に係る化学変化およびそれに必要な試薬または材料に適していなければならない。本発明に係る化合物を得るために、当業者が既存の実施形態に基づいて合成ステップまたは反応プロセスを変更または選択することが時々必要である。
以下、実施例により本出願を具体的に説明するが、これらの実施例は、本出願を限定するものではない。
本出願で使用されるすべての溶媒は、すべて市販され、さらに精製せずに使用することができる。
本出願で使用される下記の略語：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン。
本出願で使用されるすべての溶媒は、すべて市販され、さらに精製せずに使用することができる。
本出願で使用される下記の略語：
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン。
発明の効果
本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を提供し、それらは、１つもしくは複数の次のような有益な効果を有する。
式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の固体特性は良好であり、さらに、結晶性状は、良好であり、特に二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、一塩酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、およびその溶媒和物または水和物の結晶特性は良好である。
本発明は、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、および式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形を提供し、それらは、１つもしくは複数の次のような有益な効果を有する。
式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の固体特性は良好であり、さらに、結晶性状は、良好であり、特に二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、一塩酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、およびその溶媒和物または水和物の結晶特性は良好である。
二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、およびその溶媒和物または水和物、特に二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、およびその溶媒和物または水和物は、水または水性溶液への溶解度が有意に改善される。
さらに、塩およびその結晶形（例えば、二塩酸塩、二塩酸塩四水和物、硫酸塩、マレイン酸塩およびその結晶形）は、優れた貯蔵安定性、化学的安定性、熱安定性および／または機械的安定性を有することが好ましい。
本発明に係る式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、特に二塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、およびその溶媒和物または水和物、より特に二塩酸塩およびその溶媒和物または水和物は、より優れた創薬可能性を有し、原薬（原料薬）としての貯蔵に適し、臨床的必要に応じて様々な医薬経済に開発されることができる。
具体的な実施形態
以下、具体的な実施例に組み合わせて、本発明に係る技術的解決策をさらに詳細に説明する。以下の実施例は、本出願を例示的に説明および解釈するためだけのものであり、本発明に係る保護範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明に係る上記の内容に基づいて実装されるすべての技術は、本出願が意図する保護の範囲内に含まれる。
特に明記しない限り、以下の実施例で使用される原薬および試薬は、すべて市販される製品であるか、または既知の方法によって調製されることができる。
以下、具体的な実施例に組み合わせて、本発明に係る技術的解決策をさらに詳細に説明する。以下の実施例は、本出願を例示的に説明および解釈するためだけのものであり、本発明に係る保護範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本発明に係る上記の内容に基づいて実装されるすべての技術は、本出願が意図する保護の範囲内に含まれる。
特に明記しない限り、以下の実施例で使用される原薬および試薬は、すべて市販される製品であるか、または既知の方法によって調製されることができる。
以下の実施例において、分析および検出条件は、次のとおりである。
１．含有量
検出機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０（ＬＣ１２６０－３－ＤＡＤ）高速液体クロマトグラフィー
カラム：Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
試験条件：波長２５２ｎｍ、カラム温度４５℃
１．含有量
検出機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０（ＬＣ１２６０－３－ＤＡＤ）高速液体クロマトグラフィー
カラム：Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ
試験条件：波長２５２ｎｍ、カラム温度４５℃
２．溶解度（水およびｐＨ２．０緩衝液）
検出機器：：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフィー
検出媒体：精製水、ｐＨ２．０リン酸－リン酸二ナトリウム緩衝液
参照物質溶液の調製：適切な量の式１の化合物参照物質を取り、精密に秤量し、溶媒を加えて完全に溶解させ、１００μｇ／ｍＬの溶液に希釈し、１０ｕＬを正確に量り、ＨＰＬＣを使用して参照物質溶液における化合物１の含有量を測定する。
検出機器：：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフィー
検出媒体：精製水、ｐＨ２．０リン酸－リン酸二ナトリウム緩衝液
参照物質溶液の調製：適切な量の式１の化合物参照物質を取り、精密に秤量し、溶媒を加えて完全に溶解させ、１００μｇ／ｍＬの溶液に希釈し、１０ｕＬを正確に量り、ＨＰＬＣを使用して参照物質溶液における化合物１の含有量を測定する。
３．粉末Ｘ線回折（Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ、ＸＲＰＤ）
（１）検出機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ型粉末Ｘ線回折計
試験条件：
ライトチューブタイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸライトチューブ、
Ｘ線波長：ＣｕＫα、Ｋ（Å）：１．５４０６、
電圧および電流：３０ｋＶ、１０ｍＡ、
スキャン範囲：３～４０°２θ、
合計スキャン時間：４０分間、
スキャン速度：０．５秒／ステップ、
サンプル用量：３ｍｇ（実施例１～４）
採集ソフトウェア：Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ
分析ソフトウェア：ＭＤＩ Ｊａｄｅ ６．０
（２）検出機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ型粉末Ｘ線回折計
試験条件：
ライトチューブタイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸライトチューブ、
Ｘ線波長：ＣｕＫα、Ｋ（Å）：１．５４１８、
電圧および電流：４０ｋＶ、４０ｍＡ、
スキャン範囲：３～４０°２θ、
スキャン速度：０．２秒／ステップ、
サンプル用量：５－１０ｍｇ（実施例５－８）。
（１）検出機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ型粉末Ｘ線回折計
試験条件：
ライトチューブタイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸライトチューブ、
Ｘ線波長：ＣｕＫα、Ｋ（Å）：１．５４０６、
電圧および電流：３０ｋＶ、１０ｍＡ、
スキャン範囲：３～４０°２θ、
合計スキャン時間：４０分間、
スキャン速度：０．５秒／ステップ、
サンプル用量：３ｍｇ（実施例１～４）
採集ソフトウェア：Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ
分析ソフトウェア：ＭＤＩ Ｊａｄｅ ６．０
（２）検出機器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ型粉末Ｘ線回折計
試験条件：
ライトチューブタイプ：Ｃｕターゲット、セラミックＸライトチューブ、
Ｘ線波長：ＣｕＫα、Ｋ（Å）：１．５４１８、
電圧および電流：４０ｋＶ、４０ｍＡ、
スキャン範囲：３～４０°２θ、
スキャン速度：０．２秒／ステップ、
サンプル用量：５－１０ｍｇ（実施例５－８）。
４．熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＴＧＡ）
（１）検出機器：ＭＥＴＴＬＥＲおよびＳＤＴ Ｑ６００熱重量分析計
試験方法：５ｍｇのサンプル（実施例１～４）を秤量し、ＴＧＡ白金ポットに入れて試験を行い、４０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥窒素ガス条件下で、５Ｋ／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを４０℃から３００℃に加熱する。
（１）検出機器：ＭＥＴＴＬＥＲおよびＳＤＴ Ｑ６００熱重量分析計
試験方法：５ｍｇのサンプル（実施例１～４）を秤量し、ＴＧＡ白金ポットに入れて試験を行い、４０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥窒素ガス条件下で、５Ｋ／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを４０℃から３００℃に加熱する。
機器制御ソフトウェア：ＮＥＴＺＳＣＨ－ｐｒｏｔｅｕｓ－６
分析ソフトウェア：Ｐｒｏｔｅｕｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ
（２）検出機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５型熱重量分析計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験方法：皮をむいた開口アルミニウム皿に約２～５ｍｇサンプル（実施例５－８）を入れ、機器は、自動的に重量を秤量および記録する。その後サンプルを加熱炉で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、室温から最終温度に加熱する。ガスは、Ｎ２であり、流速は、それぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎ（サンプルチャンバー）および２５ｍＬ／ｍｉｎ（平衡チャンバー）である。
分析ソフトウェア：Ｐｒｏｔｅｕｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ
（２）検出機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５型熱重量分析計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験方法：皮をむいた開口アルミニウム皿に約２～５ｍｇサンプル（実施例５－８）を入れ、機器は、自動的に重量を秤量および記録する。その後サンプルを加熱炉で１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、室温から最終温度に加熱する。ガスは、Ｎ２であり、流速は、それぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎ（サンプルチャンバー）および２５ｍＬ／ｍｉｎ（平衡チャンバー）である。
５．示差走査熱量－熱重量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ－Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＤＳＣ－ＴＧＡ）
検出機器：ＮＥＴＺＳＣＨ ＳＴＡ４４９Ｆ３同期熱分析計
試験方法：サンプル（約３ｍｇ）を秤量し、酸化アルミニウムるつぼに入れて試験を行い、２０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥窒素ガス（保護ガス）条件下で、１０Ｋ／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを２０℃から３４０℃に加熱する。
機器制御ソフトウェア：ＮＥＴＺＳＣＨ－ｐｒｏｔｅｕｓ
分析ソフトウェア：Ｐｒｏｔｅｕｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ
検出機器：ＮＥＴＺＳＣＨ ＳＴＡ４４９Ｆ３同期熱分析計
試験方法：サンプル（約３ｍｇ）を秤量し、酸化アルミニウムるつぼに入れて試験を行い、２０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥窒素ガス（保護ガス）条件下で、１０Ｋ／ｍｉｎの昇温速度で、サンプルを２０℃から３４０℃に加熱する。
機器制御ソフトウェア：ＮＥＴＺＳＣＨ－ｐｒｏｔｅｕｓ
分析ソフトウェア：Ｐｒｏｔｅｕｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ
６．示差走査熱量分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、ＤＳＣ）
検出機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０型示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験方法：２～５ｍｇのサンプル（実施例５－８）を秤量し、穴付き密閉アルミニウム皿に入れ、サンプル量を正確に記録する。次いでサンプルを１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から最終温度に加熱する。ガスは、Ｎ２であり、流速は、５０ｍＬ／ｍｉｎである。
検出機器：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０型示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）
試験方法：２～５ｍｇのサンプル（実施例５－８）を秤量し、穴付き密閉アルミニウム皿に入れ、サンプル量を正確に記録する。次いでサンプルを１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃から最終温度に加熱する。ガスは、Ｎ２であり、流速は、５０ｍＬ／ｍｉｎである。
７．塩化物
検出機器：ＤＩＯＮＥＸ ＩＣＳ－９００イオンクロマトグラフィー
カラム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｉｏｎ Ｐａｃ ＡＳ１１－ＨＣ陰イオンクロマトグラフィーカラム（仕様：４×２５０ｍｍ）
実験操作：
被験品溶液の調製：適切な量の被験品を取り、正確に秤量し、溶離液（１２．５ｍｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液）で溶解させ、且つ１ｍＬあたりに約０．５ｍｇの被験品を含む溶液に定量希釈し、均等に振り混ぜ、被験品溶液とする。
参照物質溶液の調製：適切な量の塩化ナトリウム（塩素イオン１８ｍｇに相当する）を取り、正確に秤量し、２５０ｍＬのメスフラスコに入れ、溶離液で溶解させ且つ定容し、均等に振り混ぜ、参照物質溶液とする。
測定法：それぞれ１０μＬの参照物質溶液および被験品溶液を正確に秤量し、それぞれイオンクロマトグラフィーを注入し、クロマトグラフを記録し、外部標準法によりピーク面積から塩素イオン含有量を計算する。
検出機器：ＤＩＯＮＥＸ ＩＣＳ－９００イオンクロマトグラフィー
カラム：Ｄｉｏｎｅｘ Ｉｏｎ Ｐａｃ ＡＳ１１－ＨＣ陰イオンクロマトグラフィーカラム（仕様：４×２５０ｍｍ）
実験操作：
被験品溶液の調製：適切な量の被験品を取り、正確に秤量し、溶離液（１２．５ｍｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液）で溶解させ、且つ１ｍＬあたりに約０．５ｍｇの被験品を含む溶液に定量希釈し、均等に振り混ぜ、被験品溶液とする。
参照物質溶液の調製：適切な量の塩化ナトリウム（塩素イオン１８ｍｇに相当する）を取り、正確に秤量し、２５０ｍＬのメスフラスコに入れ、溶離液で溶解させ且つ定容し、均等に振り混ぜ、参照物質溶液とする。
測定法：それぞれ１０μＬの参照物質溶液および被験品溶液を正確に秤量し、それぞれイオンクロマトグラフィーを注入し、クロマトグラフを記録し、外部標準法によりピーク面積から塩素イオン含有量を計算する。
８．プロトン核磁気共鳴スペクトル
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ６００型核磁気共鳴分光計
測定条件：ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒としてし、室温（～２５℃）で試験を行う
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ６００型核磁気共鳴分光計
測定条件：ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒としてし、室温（～２５℃）で試験を行う
９．生物溶媒への溶解度の測定
溶解度測定に使用される生物溶媒の媒体（ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦ）の調製プロセスは、次の表に示される。
溶解度測定に使用される生物溶媒の媒体（ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦおよびＦａＳＳＩＦ）の調製プロセスは、次の表に示される。
試験方法：被験サンプルを生物溶媒の媒体に加え、目標濃度１０ｍｇ／ｍＬになる溶液または混濁液を調製する。得られた溶液または混濁液を３７℃条件下で２００ｒｐｍの速度で連続的に振とうした。０．５時間の時に混濁液をろ過し、ＨＰＬＣを使用してろ液中の化合物濃度を測定した。
製造例１：化合物１の製造
ＷＯ２０１６０２３３３０Ａ１の特許文献における実施例２２に記載の方法を参照して製造して、薄茶色固体の式１で表される化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ， Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，２Ｈ）。
化合物１の二塩酸塩の製造
製造例１で得られた化合物１（１０ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）をナス型フラスコに秤量し、メタノール溶媒（１１０ｍＬ）を加え、５５±５℃に昇温させ、溶液が清澄化になるまで撹拌し、塩酸（３．７ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌し、２００ｍＬの酢酸エチルを徐々に加え、５±５℃に冷却し、２±１時間撹拌し、吸引ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、白色の二塩酸塩（１１ｇ）を得、収率は９４．８％であった。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１５．４１（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ， Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７５（ｍ，６Ｈ），１．９０－１．８８（ｍ，４Ｈ）。
イオンクロマトグラフィーにより塩素イオンの含有量を測定し、当該塩酸塩の化学量論比を計算し（以下の表を参照する）、当該塩酸塩の塩基／酸比が１：２であると推定できる。
得られた塩酸塩サンプルを取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは、良好な結晶性を示し、二塩酸塩の結晶形Ｉと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１に示し、主な回折ピークデータを表１に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は２１９．１℃に吸熱ピークの開始点を有し、２３１．０℃付近でピーク値に達し、吸熱ピーク２は２３５．１℃に吸熱ピークの開始点を有し、２８４．２℃付近にピーク値に達し、約２０５℃で分解が発生した（図８を参照する）。ＰＬＭ図は、その結晶粒子が規則的な形状であることを示す。
化合物１の二塩酸塩四水和物の製造
製造例１で得られた化合物１（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をナス型フラスコに秤量し、精製水（２０ｍＬ）を加え、濃塩酸（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌し、完全に溶解したまで８０±５℃に昇温させ、滴下完了後、室温に徐々に冷却し、吸引ろ過し、フィルターケーキを少量の精製水で洗浄して白色固体状の二塩酸塩四水和物（２．８２ｇ）を得、収率は、４３％であった。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることが確認された。
ＨＰＬＣにより遊離塩基含有量を計算し（以下の表を参照する）、当該塩酸塩水和物の塩基／酸比が１：２であること推定できる。
さらにＴＧＡにより実施例２の塩酸塩水和物の結晶水含有量を補助的に検出し、重量減少は、１２．２４％であり、当該塩酸塩水和物の塩基／結晶水比が１：４であると推定でき、そのＴＧＡ試験スペクトルを図９に示す。
得られた二塩酸塩四水和物サンプルを取り、粉末Ｘ線回折を行うと、得られた固体は、良好な結晶性を示し、結晶形ＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図２に示し、主な回折ピークデータを表２に示す。
化合物１の硫酸塩の製造
製造例１で得られた化合物１（４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をナス型フラスコに秤量し、メタノール（１０ｍＬ）を加え、６０±５℃に昇温させ、溶液が清澄化になるまで撹拌し、５０％硫酸（１．０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌し、３０ｍＬの酢酸エチルを徐々に加え、室温まで冷却し、撹拌しながら１時間反応させ、吸引ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して、白色の硫酸塩（４．１３ｇ）を得、収率は８５．２％であり、融点は１６４～１６８℃である。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることを確認した。
ＨＰＬＣによって遊離塩基含有量を計算し（以下の表を参照する）、当該硫酸塩の塩基／酸比が１：１であると推定できる。
得られた硫酸塩サンプルを取り、粉末Ｘ線回折を行うと、得られた硫酸塩は、良好な結晶性を示し、硫酸塩の結晶形Ｉと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図３に示し、主な回折ピークデータを表３に示す。
化合物１のマレイン酸塩の製造
製造例１で得られた化合物１（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、マレイン酸（１．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を反応フラスコに秤量し、５５±５℃に昇温させ、溶液が清澄化になるまで撹拌し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、室温まで冷却し、２時間撹拌し続け、吸引ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、白色のマレイン酸塩（２．２２ｇ）を得、収率は、３５．５％であり、融点：１３８－１４２℃である。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることを確認した。
ＨＰＬＣによって遊離塩基含有量を計算し（以下の表を参照する）、当該マレイン酸塩の塩基／酸比が１：１であると推定できる。
得られたマレイン酸塩サンプルを取り、粉末Ｘ線回折を行うと、得られたマレイン酸塩は、良好な結晶性を示し、マレイン酸塩の結晶形Ｉと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図４に示し、主な回折ピークデータを表４に示す。
化合物１の二塩酸塩の結晶形ＩＩＩの製造
実施例１のサンプル（約７ｍｇ）を秤量し、メタノール（０．２ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、ろ液を回収し、次いでろ液にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、一晩撹拌し、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＩＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１１に示し、主な回折ピークデータを表５に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は７２．２８℃に吸熱ピークの開始点を有し、１０１．５２℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１７２．０６℃に吸熱ピークの開始点を有し、１８３．７０℃付近にピーク値に達し、室温～１２０℃の間の重量減少は、６．２６８４％であり、約２２５℃に分解が発生した（図１２を参照する）。
実施例１のサンプル（約７ｍｇ）を秤量し、メタノール（０．２ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、ろ液を回収し、次いでろ液にアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、一晩撹拌し、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＩＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１１に示し、主な回折ピークデータを表５に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は７２．２８℃に吸熱ピークの開始点を有し、１０１．５２℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１７２．０６℃に吸熱ピークの開始点を有し、１８３．７０℃付近にピーク値に達し、室温～１２０℃の間の重量減少は、６．２６８４％であり、約２２５℃に分解が発生した（図１２を参照する）。
化合物１の二塩酸塩の結晶形ＩＶの製造
実施例１のサンプル（約７ｍｇ）を秤量し、水（０．２ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、且つろ液を回収し、次いでろ液にアセトニトリル（７ｍＬ）を加え、２４時間撹拌し、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＩＶと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１３に示し、主な回折ピークデータを表６に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は４９．５０℃に吸熱ピークの開始点を有し、６８．８１℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１６４．５５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７７．５５℃付近にピーク値に達し、室温～１５０℃の間の重量減少は、３．９４７８％であり、約２１５℃に分解が発生した（図１４を参照する）。
実施例１のサンプル（約７ｍｇ）を秤量し、水（０．２ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、且つろ液を回収し、次いでろ液にアセトニトリル（７ｍＬ）を加え、２４時間撹拌し、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＩＶと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１３に示し、主な回折ピークデータを表６に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は４９．５０℃に吸熱ピークの開始点を有し、６８．８１℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１６４．５５℃に吸熱ピークの開始点を有し、１７７．５５℃付近にピーク値に達し、室温～１５０℃の間の重量減少は、３．９４７８％であり、約２１５℃に分解が発生した（図１４を参照する）。
化合物１の二塩酸塩エタノール溶媒化物（結晶形Ｖ）の製造
実施例１のサンプル（約３０ｍｇ）を秤量し、エタノール（１ｍＬ）に溶解させ、５０℃条件下で３０分間撹拌した後に熱いうちにろ過し、ろ液を室温まで冷却し、３日間撹拌し続け、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体に対して粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、結晶形Ｖ（エタノール溶媒化物、１：１）と名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１５に示し、主な回折ピークデータを表７に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、３つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は２８．３７℃に吸熱ピークの開始点を有し、４８．２９℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１１４．９６℃に吸熱ピークの開始点を有し、１５３．９９℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク３：１７９．３２℃に吸熱ピークの開始点を有し、１９０．５９℃付近にピーク値に達し、室温～２００℃の間の重量減少は、７．２６６３％であった（図１６を参照する）。
実施例１のサンプル（約３０ｍｇ）を秤量し、エタノール（１ｍＬ）に溶解させ、５０℃条件下で３０分間撹拌した後に熱いうちにろ過し、ろ液を室温まで冷却し、３日間撹拌し続け、吸引ろ過して白色固体を得た。得られた固体に対して粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、結晶形Ｖ（エタノール溶媒化物、１：１）と名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１５に示し、主な回折ピークデータを表７に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、３つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は２８．３７℃に吸熱ピークの開始点を有し、４８．２９℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１１４．９６℃に吸熱ピークの開始点を有し、１５３．９９℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク３：１７９．３２℃に吸熱ピークの開始点を有し、１９０．５９℃付近にピーク値に達し、室温～２００℃の間の重量減少は、７．２６６３％であった（図１６を参照する）。
化合物１の二塩酸塩の結晶形ＶＩＩの製造
実施例５で得られた結晶形ＩＩＩを取り、１３０℃に加熱した後にサンプルを回収して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＶＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１７に示し、主な回折ピークデータを表８に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は６６．５４℃に吸熱ピークの開始点を有し、８７．６４℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１６９．５９℃に吸熱ピークの開始点を有し、１８２．１５℃付近にピーク値に達し、室温～１２０℃の間の重量減少は、１．３７５１％であった（図１８を参照する）。
実施例５で得られた結晶形ＩＩＩを取り、１３０℃に加熱した後にサンプルを回収して白色固体を得た。得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、二塩酸塩の結晶形ＶＩＩと名付けられ、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１７に示し、主な回折ピークデータを表８に示す。サンプルを取り、ＤＳＣ－ＴＧＡ試験を行ったところ、２つの吸熱ピークを有し、吸熱ピーク１は６６．５４℃に吸熱ピークの開始点を有し、８７．６４℃付近にピーク値に達し、吸熱ピーク２は１６９．５９℃に吸熱ピークの開始点を有し、１８２．１５℃付近にピーク値に達し、室温～１２０℃の間の重量減少は、１．３７５１％であった（図１８を参照する）。
比較例１～２：化合物１の一塩酸塩およびリンゴ酸塩の製造
化合物１のシュウ酸塩の製造
３部の製造例１のサンプル（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を取って反応フラスコに入れ、以下の表の反応条件に従い、式３－３で表される一塩酸塩、式７－１で表されるリンゴ酸塩および式６－１で表されるシュウ酸塩を製造し、操作プロセスは、実施例３と同様であり、結果を表９に示す。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることを確認した。
３部の製造例１のサンプル（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を取って反応フラスコに入れ、以下の表の反応条件に従い、式３－３で表される一塩酸塩、式７－１で表されるリンゴ酸塩および式６－１で表されるシュウ酸塩を製造し、操作プロセスは、実施例３と同様であり、結果を表９に示す。プロトン核磁気共鳴スペクトルにより、塩をすでに形成していることを確認した。
二塩酸塩四水和物の製造
実施例１のサンプル（約３６９ｍｇ）を秤量し、水／アセトン（１：１、ｖ／ｖ、合計５ｍＬ）に加え、室温条件下で一晩撹拌した。ろ過し回収して白色固体を得、５０℃の真空下で一晩乾燥させた。検出により、それは、二塩酸塩四水和物であり、得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１９に示す。
実施例１のサンプル（約３６９ｍｇ）を秤量し、水／アセトン（１：１、ｖ／ｖ、合計５ｍＬ）に加え、室温条件下で一晩撹拌した。ろ過し回収して白色固体を得、５０℃の真空下で一晩乾燥させた。検出により、それは、二塩酸塩四水和物であり、得られた固体を取り、粉末Ｘ線回折を行ったところ、それは結晶形であり、そのＸＲＰＤ特性スペクトルを図１９に示す。
試験例１ 溶解度試験
製造例１、実施例１～４および９ならびに比較例１～２で得られた塩を、水中およびｐＨ２．０緩衝液中に溶解度試験を行い、試験結果を次の表に示す。
注：「／」は未検出（検出されていないこと）を意味する。
製造例１、実施例１～４および９ならびに比較例１～２で得られた塩を、水中およびｐＨ２．０緩衝液中に溶解度試験を行い、試験結果を次の表に示す。
結果：製造例１と比較して、実施例１～４および実施例９のサンプルは、いずれも水への溶解度の向上を実現し、実施例１～４のサンプルは、いずれも水への溶解度が少なくとも１００倍の向上を達成しており、ここで、二塩酸塩の溶解度が最も良好であった。一塩酸塩およびリンゴ酸塩のサンプルを水に溶解させた後、系がゼリー状になっており、これは水中でサンプルの結晶形変化が起こり、溶解効果が悪くなることで系が非溶液状態となった可能性がある。
さらに、溶解度がより高かった（＞１０ｍｇ／ｍＬ）実施例１～４を選択し、製造例１を対照として使用し、ｐＨ２．０緩衝液中のサンプルの溶解度を検出し、上記の結果から分かるように、酸性条件下で、製造例１の溶解度は、明らかに向上し、実施例１および実施例４の溶解度は、依然として製造例１の溶解度よりもわずかに良好であり、実施例２および実施例３の溶解度は、製造例１よりもやや低かった。模擬胃液の環境下では、実施例１および実施例４の溶解度は低下したが、依然として製造例１の遊離塩基化合物よりも優れていた。
また、原薬の溶解度に関する医薬剤形の一般的な要件によれば、固形の経口剤形は、薬物の水への溶解度が０．１ｇ／Ｌを超える必要があり、注射剤または経口液などの溶液製剤では、薬物の溶解度が１０ｇ／Ｌ以上である必要があり、さらに重要なことには、薬物の溶解度は、臨床的に必要な投与量濃度を満たす必要がある。表１０の溶解度の結果に基づき、実施例１～４および実施例９では、固形の経口剤形を製造するために考慮され得、実施例１～４では、注射剤または経口液等の溶液製剤を製造するためにさらに考慮され得る。
試験例２ 生物溶媒への溶解度試験
実施例１および実施例１０のサンプル（各２０ｍｇ）を秤量し、異なる生物溶媒（２ｍＬ）を加え、溶解度試験を行い、結果を表１１に示す。
実施例１および実施例１０のサンプル（各２０ｍｇ）を秤量し、異なる生物溶媒（２ｍＬ）を加え、溶解度試験を行い、結果を表１１に示す。
試験例３ 長期安定性試験
適切な量の実施例１～４、９で得られた塩サンプルを取り、４０±２℃、７５％±５％ＲＨ条件下で、ポリエチレン膜で密封して５ヶ月置き、長期試験を行い、結果は次のとおりである。
適切な量の実施例１～４、９で得られた塩サンプルを取り、４０±２℃、７５％±５％ＲＨ条件下で、ポリエチレン膜で密封して５ヶ月置き、長期試験を行い、結果は次のとおりである。
結果：５ヶ月置いた後、実施例１～４、９塩の結晶サンプルは、それぞれ安定的に存在でき、製品の純度は明らかに低下せず、各サンプルの結晶形は変化しなかった。
試験例４ 固体安定性試験
実施例１の二塩酸塩、実施例２および実施例１０の二塩酸塩四水和物を取り、それぞれ４０℃／７５％ＲＨ（開口）条件下で７日間置き、安定性試験を行い、結果を表１４に示す。
実施例１の二塩酸塩、実施例２および実施例１０の二塩酸塩四水和物を取り、それぞれ４０℃／７５％ＲＨ（開口）条件下で７日間置き、安定性試験を行い、結果を表１４に示す。
試験例５ 機械的安定性試験
適切な量の実施例１の二塩酸塩を取り、５分間機械粉砕した後、粉末Ｘ線回折を行ったところ、結晶形が変化しなかった。
適切な量の実施例１の二塩酸塩を取り、５分間機械粉砕した後、粉末Ｘ線回折を行ったところ、結晶形が変化しなかった。
試験例６ 従来の有機溶媒中の溶解度試験
中国薬局方（第２部の一般規則）に記載の方法を使用し、異なる有機溶媒中での製造例１のサンプルの溶解度試験を実施し、重量法を使用して異なる有機溶媒中の実施例１のサンプルの溶解度を推定し、結果を表１５に示す。
中国薬局方（第２部の一般規則）に記載の方法を使用し、異なる有機溶媒中での製造例１のサンプルの溶解度試験を実施し、重量法を使用して異なる有機溶媒中の実施例１のサンプルの溶解度を推定し、結果を表１５に示す。
結果：製造例１は、様々な従来の有機溶媒に対して良好な溶解度を示し（いずれも＞１０ｍｇ／ｍＬ）、実施例１の二塩酸塩は、メタノールのみに対して良好な溶解度を示し、残りの７つの従来の有機溶媒に対して溶解度が非常に低く、従って、適切な従来の有機溶媒を採用すると、二塩酸塩の製造を実現でき、（完全に反応していない）遊離塩基および二塩酸塩の完全な分離を実現でき、より高い収率で（有機溶媒で溶解による質量損失が低い）および高純度で二塩酸塩を得た。
また、上記の従来の有機溶媒中にスラリー化したところ、いずれも実施例１の二塩酸塩に対応する結晶形を得、当該結晶形が従来の有機溶媒中で比較的に安定であることを示す。
試験例７ ヒト黒色腫Ａ３７５ヌードマウス移植腫瘍モデルの薬効実験
成長が良好なヒト黒色腫Ａ３７５細胞懸濁液を、ｎｕ／ｎｕメスヌードマウスの前肢腋窩皮下組織に接種し、接種体積は０．１ｍＬであり、腫瘍細胞は約１×１０７個を含む。腫瘍体積が１００ｍｍ３以上に成長する場合、腫瘍の成長が良好なマウスを選択し、腫瘍体積に応じてそれぞれブランク対照群、バンデタニブ１２．５ｍｇ／ｋｇ群、バンデタニブ２５ｍｇ／ｋｇ群、実施例１のサンプル１２．５ｍｇ／ｋｇ群および実施例１のサンプル２５ｍｇ／ｋｇ等の５つの群に、動物を均等に分け、各群に６匹の動物であった。ブランク対照群は、蒸留水を経口投与し、残りの群は、対応する被験薬を経口投与し、投与体積は、２０ｍＬ／ｋｇであり、１日１回であり、２０日間連続して投与した。投与後、動物を正常に飼育し、腫瘍径を測定する方法を使用し、被験薬の抗腫瘍効果を動的に観察し、試験終了後（２１日目）に動物を犠牲死させ、腫瘍を剥がし、秤量し、腫瘍阻害率を算出した。
成長が良好なヒト黒色腫Ａ３７５細胞懸濁液を、ｎｕ／ｎｕメスヌードマウスの前肢腋窩皮下組織に接種し、接種体積は０．１ｍＬであり、腫瘍細胞は約１×１０７個を含む。腫瘍体積が１００ｍｍ３以上に成長する場合、腫瘍の成長が良好なマウスを選択し、腫瘍体積に応じてそれぞれブランク対照群、バンデタニブ１２．５ｍｇ／ｋｇ群、バンデタニブ２５ｍｇ／ｋｇ群、実施例１のサンプル１２．５ｍｇ／ｋｇ群および実施例１のサンプル２５ｍｇ／ｋｇ等の５つの群に、動物を均等に分け、各群に６匹の動物であった。ブランク対照群は、蒸留水を経口投与し、残りの群は、対応する被験薬を経口投与し、投与体積は、２０ｍＬ／ｋｇであり、１日１回であり、２０日間連続して投与した。投与後、動物を正常に飼育し、腫瘍径を測定する方法を使用し、被験薬の抗腫瘍効果を動的に観察し、試験終了後（２１日目）に動物を犠牲死させ、腫瘍を剥がし、秤量し、腫瘍阻害率を算出した。
結果：ブランク対照群と比較した場合、実施例１のサンプルは、用量依存的に、腫瘍の成長を有意に阻害し、対照薬物バンデタニブと比較した場合、より優れた腫瘍阻害効果を有する。
ヒトと動物の体表面積の換算係数（『薬理実験方法学』、編集長：徐叔雲（Ｓｈｕ－ｙｕｎ Ｘｕ））により、マウスモデルの実行用量を成人の等価用量に換算すると、マウスモデルの実行用量１２．５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇは、それぞれ成人（７０ｋｇ）の等価用量１．３７ｍｇ／ｋｇおよび２．７４ｍｇ／ｋｇに相当し、成人（７０ｋｇ）の経口単回投与量は、９５．９ｍｇおよび１９１．８ｍｇである。小さな仕様の注射剤または溶液剤（５ｍＬ）に調製すると、薬物の溶解度は、それぞれ１１．５１ｍｇ／ｍＬおよび２３．０２ｍｇ／ｍＬ以上に達する必要があり（動物の薬物動態実験では、イヌおよびサルの絶対的なバイオアベイラビリティは、すべて約６０％であり、従って、ここでのヒトの経口アベイラビリティは、６０％として計算される）、同様に、より小さな仕様（５ｍＬ未満）の液体製剤では、薬物の溶解度を高くする必要がある。表１０の溶解度検出結果と組み合わせると、５ｍＬの液体製剤の使用に基づき、投与量が１．３７ｍｇ／ｋｇである場合、実施例１、実施例２および実施例４は、溶解度要件を満たすことができ、投与量が２．７４ｍｇ／ｋｇである場合、実施例１および実施例２は、溶解度要件を満たすことができる。
以上のことから、発明者らは、化合物１の塩型に対してスクリーニングおよび模索した後、化合物１と比較して、二塩酸塩、硫酸塩およびマレイン酸塩の溶解度が有意に向上し、原薬の溶解度に関する固体製剤および液体製剤の一般的な要件を満たし、得られた塩の結晶形は、より優れた安定性を有することを見出した。ここで、二塩酸塩が最高の性能を表し、溶解度に対する小さな仕様の液体製剤の要件を満たし、良好なインビボ抗腫瘍効果を有し、様々な剤形や様々な使用の医薬品に開発される可能性がある。
Claims (15)
- 以下の式２：
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］で表される、
アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物。 - 前記塩、その溶媒和物または水和物は、以下の式３’：
好ましくは、前記塩、その溶媒和物または水和物は、以下の式３’’：
さらに好ましくは、前記塩、その溶媒和物または水和物は、以下の式３－１：
請求項１に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物。 - 前記塩は、以下の式４で表される硫酸塩であり、
好ましくは、前記塩は、以下の式４－１で表される硫酸塩である、
- 前記塩は、以下の式５で表されるマレイン酸塩であり、
好ましくは、前記塩は、以下の式５－１
請求項１に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物。 - 前記塩は、以下の式６で表されるシュウ酸塩であり、
好ましくは、前記塩は、以下の式６－１
請求項１に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物。 - 以下の式２：
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形であって、
好ましくは、式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、以下の式３：
さらに好ましくは、前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形は、以下の式３－１：
アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。 - 前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式３－１で表される二塩酸塩の結晶形Ｉであり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される９．８±０．２°、１２．４±０．２°、１８．８±０．２°、２０．３±０．２°、２４．６±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。 - 前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式３－２で表される二塩酸塩四水和物の結晶であり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．０±０．２°、６．８±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、１８．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．４±０．２°、２６．０±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図２または図１９で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。 - 前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式４－１で表される硫酸塩の結晶であり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される６．８±０．２°、８．５±０．２°、１２．４±０．２°、１３．６±０．２°、１５．５±０．２°、２４．８±０．２°、２５．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図３で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。 - 前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式５－１で表されるマレイン酸塩の結晶であり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１６．７±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される４．４±０．２°、４．９±０．２°、７．６±０．２°、１３．３±０．２°、１６．７±０．２°、１９．６±０．２°、２０．６±０．２°、２４．９±０．２°の位置に特徴的な回折ピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図４で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。 - 前記アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩の結晶形は、前記式６－１で表されるシュウ酸塩の結晶であり、そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ角度（°）で表される５．９±０．２°、９．９±０．２°、１７．５±０．２°、１８．４±０．２°、２１．５±０．２°、１９．８±０．２°、２３．０±０．２°、２４．４±０．２°、２５．５±０．２°の位置に特徴的なピークを有し、あるいは
そのＣｕ－Ｋα放射線を用いた実質的に図７で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する、
請求項６に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形。 - 請求項１～５のいずれか１項に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、あるいは請求項６～１１のいずれか１項に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、ならびに１つもしくは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物、あるいは請求項６～１１のいずれか１項に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の結晶形、あるいは請求項１２に記載の医薬組成物の、受容体チロシンキナーゼ阻害剤薬の調製における使用であって、
前記受容体チロシンキナーゼは、好ましくは、ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ、ＦＧＦＲ、ＲＥＴ、ＥＧＦＲおよびそれらの突然変異体のうちの１つもしくは複数であり、
好ましくは、前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤薬は、抗腫瘍薬であり、好ましくは、前記腫瘍は、甲状腺癌、胆道癌、非小細胞肺癌、類表皮癌、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌または卵巣癌を含む、使用。 - 請求項１に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の製造方法であって、
以下の式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物とＨＡとを溶媒中で反応させ、分離して以下の式２で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物を得るステップを含む、製造方法。
ＨＡは、塩酸、硫酸、シュウ酸またはマレイン酸であり、
ｎは、１／２－２の整数または半整数であり、および
ＨＡが塩酸である場合、ｎは０．５、１．５または２である。］。 - 前記式１で表されるアリールアミノキナゾリン含有化合物とＨＡとのモル比は、１：１～２．５であり、好ましくは１：１～２であり、ならびに／あるいは
反応温度は、１０～９０℃であり、好ましくは４０～７０℃であり、ならびに／あるいは
反応溶媒は、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、水またはヘテロシクロアルカン類の溶媒のうちの１つもしくは２つの組み合わせから選ばれ、好ましくは、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ＤＭＡ、ジオキサンのうちの１つもしくは２つの組み合わせであり、さらに好ましくは酢酸エチル、メタノールまたは水である、
請求項１４に記載のアリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、その溶媒和物または水和物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011022290.1 | 2020-09-25 | ||
| CN202011022290 | 2020-09-25 | ||
| PCT/CN2021/120328 WO2022063229A1 (zh) | 2020-09-25 | 2021-09-24 | 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023543281A true JP2023543281A (ja) | 2023-10-13 |
Family
ID=80846245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023519337A Pending JP2023543281A (ja) | 2020-09-25 | 2021-09-24 | アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230322687A1 (ja) |
| EP (1) | EP4219476A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023543281A (ja) |
| KR (1) | KR20230074785A (ja) |
| CN (1) | CN116323564A (ja) |
| AU (1) | AU2021350982B2 (ja) |
| CA (1) | CA3196595A1 (ja) |
| WO (1) | WO2022063229A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117177756A (zh) * | 2022-03-30 | 2023-12-05 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其用途和制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4464466B2 (ja) * | 1996-03-05 | 2010-05-19 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | ４―アニリノキナゾリン誘導体 |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| WO2009094210A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Vandetanib derivatives |
| WO2010028254A2 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Auspek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases |
| CN105330653A (zh) | 2014-08-11 | 2016-02-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
-
2021
- 2021-09-24 EP EP21871598.5A patent/EP4219476A1/en active Pending
- 2021-09-24 CN CN202180065719.1A patent/CN116323564A/zh active Pending
- 2021-09-24 JP JP2023519337A patent/JP2023543281A/ja active Pending
- 2021-09-24 US US18/028,120 patent/US20230322687A1/en active Pending
- 2021-09-24 KR KR1020237014117A patent/KR20230074785A/ko unknown
- 2021-09-24 CA CA3196595A patent/CA3196595A1/en active Pending
- 2021-09-24 AU AU2021350982A patent/AU2021350982B2/en active Active
- 2021-09-24 WO PCT/CN2021/120328 patent/WO2022063229A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4219476A1 (en) | 2023-08-02 |
| KR20230074785A (ko) | 2023-05-31 |
| AU2021350982A1 (en) | 2023-05-11 |
| CN116323564A (zh) | 2023-06-23 |
| CA3196595A1 (en) | 2022-03-31 |
| US20230322687A1 (en) | 2023-10-12 |
| AU2021350982B2 (en) | 2024-03-14 |
| WO2022063229A1 (zh) | 2022-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107955019B (zh) | 一种egfr抑制剂的盐型、晶型及其制备方法 | |
| CN112010839B (zh) | 靶向丝/苏氨酸激酶抑制剂的晶型 | |
| JP2019526605A (ja) | 置換２−ｈ−ピラゾール誘導体の結晶形、塩型及びその製造方法 | |
| EP3181554B1 (en) | Quinazoline derivative | |
| EP3812386A1 (en) | Crystal form of compound for inhibiting the activity of cdk4/6 and use thereof | |
| JP2023543281A (ja) | アリールアミノキナゾリン含有化合物の塩、およびその製造方法と使用 | |
| CN111100117B (zh) | 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用 | |
| WO2020007219A1 (zh) | 一种egfr抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| CN107892691B (zh) | 2,8,9-三取代-9h-嘌呤类化合物及其盐和应用 | |
| CN116768856A (zh) | 一种取代的氨基六元氮杂环类化合物的盐及其晶型、制备方法和应用 | |
| CN108456214B (zh) | 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用 | |
| CN109476634B (zh) | 喹唑啉衍生物的盐的晶体 | |
| CN116120323A (zh) | 固体形式的氮杂稠环酰胺类化合物及其用途 | |
| EP4063361A1 (en) | Crystal forms of fused ring compound, and composition thereof, preparation method therefor and application thereof | |
| TWI535724B (zh) | 埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途 | |
| CN109438279B (zh) | 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113527215B (zh) | 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN115894486B (zh) | 一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用 | |
| JP7432739B2 (ja) | アザインドール誘導体の結晶形及びその応用 | |
| WO2023093859A1 (zh) | Axl激酶抑制剂的盐、其制备方法和用途 | |
| CN116891438A (zh) | 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和用途 | |
| CN117642400A (zh) | 一种fgfr4抑制剂酸式盐及其制备方法和应用 | |
| TWI596098B (zh) | 埃克替尼馬來酸鹽的晶型及其用途 | |
| JP2022524011A (ja) | 化合物結晶形、その製造方法、医薬組成物及び使用 | |
| CN116063288A (zh) | 一种丁二酸盐的晶型、其制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230609 |