CN116891438A - 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和用途 - Google Patents

含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116891438A
CN116891438A CN202310322700.1A CN202310322700A CN116891438A CN 116891438 A CN116891438 A CN 116891438A CN 202310322700 A CN202310322700 A CN 202310322700A CN 116891438 A CN116891438 A CN 116891438A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
powder
terms
radiation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310322700.1A
Other languages
English (en)
Inventor
周付刚
刘春磊
史凯
吕健
赫玉霞
王少博
唐琳
孙静
贡振财
张欧
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Original Assignee
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd filed Critical CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Publication of CN116891438A publication Critical patent/CN116891438A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/16—Halogenated acetic acids
    • C07C53/18—Halogenated acetic acids containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式1所示化合物的盐及制备方法和应用。所述式1所示化合物的盐均为固体，性状良好，且水中溶解度较式1所示化合物有明显改善，适宜开发成多种剂型，优选盐型及晶型具有引湿性低和稳定性好的特点，相对于式1所示化合物或其它盐具有更好的成药性。

Description

含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和用途。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases,PTKs)是蛋白激酶家族中非常重要的一员，PTKs将三磷酸腺苷上的γ-磷酸基转移到底物的蛋白酪氨酸残基上，通过将酚羟基磷酸化来完成细胞间的信息传递，在细胞发育、调节和肿瘤细胞的分化、迁移、凋亡等过程中起着至关重要的作用。若PTKs在调节过程中失控将会影响其下游信号通路的正确激活，进而引起细胞增殖调节功能紊乱而引发许多疾病，如酪氨酸激酶活性过高使受体磷酸化进而激活下游信号，导致细胞过度转化、增殖、对抗细胞凋亡、促进细胞生存进而形成恶性肿瘤。因此，将酪氨酸激酶作为新型靶点研制该类激酶抑制剂来抑制酪氨酸激酶的过度表达，恢复其生理平衡，已经成为分子靶向抗肿瘤领域的研究热点，极具发展前景。
表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)、成纤维生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptors,FGFRs)、血小板源生长因子受体(Platelet-derived Growth Factor Receptor,PDGFR)、转染期间重排(Rearrangedduring Transfection，RET)原癌基因编码的RET蛋白等就是PTKs的重要成员，是肿瘤治疗的重要靶标。
EGFR是能与受体酪氨酸激酶结合的细胞生长因子，包括EGFR(ErbB-1)、2型人表皮生长因子受体HER2(ErbB-2)、3型人表皮生长因子受体HER3(ErbB-3)及4型人表皮生长因子受体HER4(ErbB-4)，其中，EGFR和HER2是EGFR家族成员中与肿瘤关系最为密切的靶点。研究表明，EGFR在多种肿瘤如肺癌、胃癌、表皮样癌、肾癌、卵巢癌等中表现出过度表达、基因突变或基因融合。
FGFR主要包括FGFR1/2/3/4四种亚型，它们通过基因扩增、突变、融合或配体诱导等方式过度表达或过度激活，对肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移及肿瘤血管的生成具有重要作用。研究发现，FGFRs在多种肿瘤如非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、胆道癌(例如，肝内胆管癌)等中均表现出过度表达或过度激活。
RET的正常生理功能包含肾发育、神经系统的发育、精子干细胞的维持更新、髓单核细胞分化、淋巴组织的形成等，在人肠神经节细胞、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺C细胞和黑色素瘤等细胞中表达。近年来，通过对RET深入研究，发现在肿瘤中RET的过度激活对多种肿瘤的增殖、存活、侵袭、转移及肿瘤炎症等均有显著促进作用，RET在甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤等中均表现出过度表达。
化合物1，化学名为4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(4-N,N-二甲基氨基)丁氧基]喹唑啉，是一种具有RET、VEGFR(血管内皮生长因子受体(Vascular endothelialgrowth factor receptor，VEGFR))、FGFR、EGFR、FLT(FMS样酪氨酸激酶(Fms-liketyrosine kinase或Fms Related Receptor Tyrosine Kinase))等抑制活性的多靶点抑制剂。
WO2016023330A1中涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的含芳氨基喹唑啉的化合物，记载了化合物1及其类似物、制备方法和医药用途。
发明详述
第一方面，本申请提供了式1所示化合物的盐，
其中，所述盐选自富马酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、琥珀酸盐或苯甲酸盐。优选为富马酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐或琥珀酸盐。进一步优选为三氟乙酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐或琥珀酸盐。更进一步优选为甲磺酸盐、乙磺酸盐或琥珀酸盐。
本申请的一些实施方案中，所述盐为固体形式；优选为结晶形式。
第二方面，本申请提供了式2所示的化合物，
其中，HA选自富马酸、三氟乙酸、氢溴酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、琥珀酸、苹果酸或苯甲酸；
n为0.5、1、1.5或2；优选地，n为1或2。
本申请的一些实施方案中，所述HA选自富马酸、三氟乙酸、氢溴酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸或琥珀酸；优选地，所述HA选自三氟乙酸、氢溴酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸或琥珀酸；进一步优选地，所述HA选自甲磺酸、乙磺酸或琥珀酸。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为富马酸，n为1或2；优选地，n为1。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为三氟乙酸，n为1或2；优选地，n为2。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为氢溴酸，n为1或2；优选地，n为2。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为柠檬酸，n为1或2；优选地，n为1。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为磷酸，n为1或2；优选地，n为2。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为甲磺酸，n为1或2；优选地，n为2。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为苯磺酸，n为1或2；优选地，n为2。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为乙磺酸，n为1或2；优选地，n为2。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为琥珀酸，n为1或2；优选地，n为1。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其中，HA为苯甲酸，n为1或2；优选地，n为1。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示的化合物，其为固体形式。优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式3所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式3所示的化合物，其为固体形式，优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式3所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.9、7.7、13.4、16.8、25.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、4.9、7.7、13.4、16.8、20.7、25.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、4.9、7.7、13.4、16.8、20.7、23.2、25.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、4.9、7.7、11.5、13.4、14.2、16.8、20.7、23.2、25.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、4.9、7.7、11.5、13.4、14.2、15.6、16.8、20.7、23.2、25.0、32.1；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、4.9、7.7、11.5、13.4、14.2、15.6、16.8、19.7、20.7、23.2、25.0、29.0、32.1。
本申请的一些实施方案中，所述式3所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有衍射峰(±0.2°)：4.4、4.9、7.7、10.6、11.5、13.4、14.2、14.7、15.6、16.8、17.6、18.5、19.1、19.7、20.7、21.7、23.2、25.0、25.4、26.5、28.0、29.0、32.1。
本申请的一些实施方案中，所述式3所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式4所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式4所示的化合物，其为固体形式。
本申请的一些实施方案中，所述式4所示化合物的固体形式，其为无定型。
或者，使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式5所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式5所示的化合物，其为固体形式，优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式5所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、18.6、24.8、25.8；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、18.6、19.0、19.9、24.8、25.8；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、18.6、19.0、19.9、21.9、24.2、24.8、25.8；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、18.6、19.0、19.9、21.9、24.2、24.8、25.8、29.3；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、17.7、18.6、19.0、19.9、21.9、24.2、24.8、25.8、29.3、34.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、16.3、17.7、18.6、19.0、19.9、21.9、24.2、24.8、25.8、29.3、34.6。
本申请的一些实施方案中，所述式5所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有衍射峰(±0.2°)：8.0、10.1、12.2、16.0、16.3、16.5、17.7、18.6、19.0、19.9、21.9、22.7、24.2、24.8、25.8、26.8、27.3、28.3、28.7、29.3、30.5、32.4、33.8、34.6、36.0、37.6。
本申请的一些实施方案中，所述式5所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式6所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式6所示的化合物，其为固体形式，优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式6所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.7、16.2、17.0、24.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：8.7、12.7、16.2、17.0、21.3、21.7、24.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.7、11.8、12.7、16.2、17.0、21.3、21.7、24.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.7、11.8、12.7、14.1、16.2、17.0、21.3、21.7、23.1、24.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.2、8.7、11.8、12.7、14.1、16.2、17.0、21.3、21.7、23.1、24.6、25.8；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.2、8.7、11.8、12.7、14.1、15.3、16.2、17.0、20.2、21.3、21.7、23.1、24.6、25.8；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、6.8、8.2、8.7、11.8、12.7、14.1、15.3、16.2、17.0、18.5、20.2、21.3、21.7、23.1、24.6、25.8；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、6.8、8.2、8.7、11.8、12.7、14.1、15.3、16.2、17.0、18.5、20.2、21.3、21.7、22.4、23.1、24.6、25.8、26.4。
本申请的一些实施方案中，所述式6所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有衍射峰(±0.2°)：5.4、6.8、8.2、8.7、10.8、11.8、12.7、14.1、15.3、16.2、17.0、18.5、20.2、21.3、21.7、22.4、23.1、24.1、24.6、25.8、26.4、27.2、28.3、28.7、29.5、31.9、36.0。
本申请的一些实施方案中，所述式6所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式7所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式7所示的化合物，其为固体形式，优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式7所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：8.1、17.1、18.1、25.3；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：8.1、17.1、18.1、22.2、24.6、25.3；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.1、9.7、17.1、18.1、22.2、24.6、25.3；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.1、9.7、15.9、17.1、18.1、20.3、22.2、24.6、25.3；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.1、9.7、13.5、15.9、17.1、18.1、19.0、20.3、22.2、24.6、25.3。
本申请的一些实施方案中，所述式7所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有衍射峰(±0.2°)：5.4、8.1、9.0、9.7、13.5、14.2、15.9、16.5、17.1、18.1、19.0、20.3、22.2、24.0、24.6、25.3、25.8、26.8、27.4、32.9。
本申请的一些实施方案中，所述式7所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式8所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式8所示的化合物，其为固体形式，优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式8所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.6、11.9、22.4、25.7、27.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.6、6.6、11.9、19.7、22.4、25.7、27.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.6、6.6、11.9、16.4、19.3、19.7、22.4、25.7、27.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.6、6.6、11.9、16.4、17.2、19.3、19.7、22.4、23.6、25.7、27.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.6、6.6、11.9、16.4、17.2、19.3、19.7、22.4、23.6、24.8、25.7、27.0。
本申请的一些实施方案中，所述式8所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有衍射峰(±0.2°)：3.6、6.6、11.9、12.3、13.6、14.0、15.8、16.4、17.2、18.5、19.3、19.7、20.6、21.8、22.4、23.6、24.8、25.7、27.0。
本申请的一些实施方案中，所述式8所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图6所示的X-射线粉末衍射图谱。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式9所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式9所示的化合物，其为固体形式，优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式9所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.7、16.0、23.7、25.0、25.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、16.0、18.4、23.7、25.0、25.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、16.0、17.4、18.4、23.7、24.3、25.0、25.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、9.8、16.0、17.4、18.4、23.7、24.3、25.0、25.6、26.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、9.8、12.9、15.2、16.0、17.4、18.4、23.7、24.3、25.0、25.6、26.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、9.8、12.9、13.9、15.2、16.0、17.4、18.4、20.8、23.7、24.3、25.0、25.6、26.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、9.8、12.9、13.9、15.2、16.0、16.8、17.4、18.4、19.7、20.8、23.7、24.3、25.0、25.6、26.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、9.8、10.7、12.9、13.9、15.2、16.0、16.8、17.4、18.4、19.7、20.8、22.8、23.7、24.3、25.0、25.6、26.4。
本申请的一些实施方案中，所述式9所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、9.8、10.7、12.9、13.9、15.2、16.0、16.8、17.4、18.4、19.7、20.8、21.4、22.8、23.7、24.3、25.0、25.6、26.4、28.2、29.4、30.7。
本申请的一些实施方案中，所述式9所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式10所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式10所示的化合物，其为固体形式，优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式10所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、5.5、14.6、15.7、25.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、5.5、14.6、15.7、18.2、23.9、25.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、5.5、9.3、14.6、15.7、18.2、22.4、23.9、25.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、5.5、9.3、13.1、14.6、15.7、18.2、22.4、23.9、25.4、26.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、5.5、9.3、10.7、13.1、13.5、14.6、15.7、18.2、18.5、22.4、23.9、25.4、26.0。
本申请的一些实施方案中，所述式10所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有衍射峰(±0.2°)：4.4、5.5、9.3、10.7、13.1、13.5、14.6、15.7、16.3、16.6、17.4、18.2、18.5、19.9、20.8、21.8、22.4、22.7、23.5、23.9、25.4、26.0、26.2。
本申请的一些实施方案中，所述式10所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图8所示的X-射线粉末衍射图谱。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式11所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式11所示的化合物，其为固体形式，优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式11所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、18.9、22.5；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、13.7、16.0、18.9、22.5；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、13.7、16.0、18.9、20.4、22.0、22.5；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、13.7、15.2、16.0、18.9、20.4、22.0、22.5、24.3；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、9.8、13.7、15.2、16.0、18.9、20.4、22.0、22.5、24.3、27.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、9.8、12.0、13.7、15.2、16.0、18.9、20.4、22.0、22.5、22.9、24.3、27.6。
本申请的一些实施方案中，所述式11所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、9.8、11.2、12.0、13.7、15.2、16.0、17.0、18.9、20.4、22.0、22.5、22.9、24.1、24.3、24.8、26.3、27.6、29.3、29.8。
本申请的一些实施方案中，所述式11所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图谱。
本申请的一些实施方案中，所述式2所示化合物，其为式13所示的化合物：
本申请的一些实施方案中，所述式13所示的化合物，其为固体形式，优选为结晶形式。
本申请的一些实施方案中，所述式13所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.8、9.3、20.7、22.7、24.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.8、9.3、19.1、20.7、22.7、24.4、27.2；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.8、9.3、11.5、19.1、20.7、22.2、22.7、24.4、27.2；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.8、9.3、11.5、15.8、17.2、19.1、20.7、22.2、22.7、24.4、27.2；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.8、9.3、11.5、13.4、14.4、15.8、17.2、19.1、20.7、22.2、22.7、24.4、27.2；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.8、9.3、11.5、13.4、14.4、15.8、17.2、19.1、20.7、21.1、22.2、22.7、23.1、24.4、27.2。
本申请的一些实施方案中，所述式13所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有衍射峰(±0.2°)：3.8、9.3、11.5、13.4、14.1、14.4、15.3、15.8、17.2、18.7、19.1、19.5、20.2、20.7、21.1、21.4、22.2、22.7、23.1、24.4、24.9、25.8、26.2、26.8、27.2、27.7、28.0、29.2、29.6。
本申请的一些实施方案中，所述式13所示化合物的结晶形式，其为晶型I，使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图10所示的X-射线粉末衍射图谱。
第三方面，本申请提供了一种结晶组合物，包含式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式3所示化合物的晶型I。优选地，所述晶型I占所述结晶组合物重量的40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式4所示化合物的无定型。优选地，所述无定型占所述结晶组合物重量的5％以上、10％以上、15％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、70％以上或80％以上。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式5所示化合物的晶型I。优选地，所述晶型I占所述结晶组合物重量的40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式6所示化合物的晶型I。优选地，所述晶型I占所述结晶组合物重量的40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式7所示化合物的晶型I。优选地，所述晶型I占所述结晶组合物重量的40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式8所示化合物的晶型I。优选地，所述晶型I占所述结晶组合物重量的40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式9所示化合物的晶型I。优选地，所述晶型I占所述结晶组合物重量的40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式10所示化合物的晶型I。优选地，所述晶型I占所述结晶组合物重量的40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式11所示化合物的晶型I。优选地，所述晶型I占所述结晶组合物重量的40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示化合物的盐的固体形式或式2所示化合物的固体形式为式13所示化合物的晶型I。优选地，所述晶型I占所述结晶组合物重量的40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上或95％以上。
第四方面，本申请提供了一种药物组合物，其包含前述式1所示化合物的盐、式2所示的化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式10所示化合物、式11所示化合物或式13所示化合物、或前述结晶组合物。
本申请的一些实施方案中，所述药物组合物包含前述式1所示化合物的盐、式2所示的化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式10所示化合物、式11所示化合物或式13所示化合物、或前述结晶组合物，以及含有一种或多种药学上可接受的辅料。
本申请的一些实施方案中，所述的“药学上可接受的辅料”，也可称为“赋形剂”、“辅料”或“附加剂”，是指除活性成分以外，在调配处方和生产药品时使用的所有附加物料的总称，一般为可药用的惰性成分，在安全性方面已进行了合理的评估。赋形剂的实例非限制性地包括填充剂(或称稀释剂)、崩解剂、润滑辅料(润滑剂、助流剂、抗粘着剂)、粘合剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、分散剂、着色剂、抑菌剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、香料及包衣材料(包含增塑剂、遮光剂、色素等)等物质。例如，赋形剂能增强药物制剂的操作特性，例如通过增加流动性和/或粘着性而使制剂制备符合工艺要求。进一步的，所述“赋形剂”应具备与活性成分良好的相容性，即赋形剂本身或所含杂质不会与活性成分中的结构基团产生化学反应或导致活性成分降解，造成活性成分含量下降。
本申请的一些实施方案中，所述的“填充剂”或“稀释剂”是指用于增加药物组合物的重量和体积，以便于成型和分剂量的赋形剂。本申请所述的填充剂可以为单一填充剂，也可为两种或更多种填充剂的混合物。本申请的一些实施方案中，所述填充剂包括淀粉及其衍生物类、微晶纤维素、糊精、糖醇类和无机钙盐类；优选地，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、氢氧化镁、乳糖、甘露醇、木糖醇或微晶纤维素中的一种或多种。
本申请的一些实施方案中，所述的“崩解剂”是指用于促进药物组合物在胃肠道中的崩解和增加活性成分的溶出速度的赋形剂。本申请的一些实施方案中，所述药物组合物中不包含崩解剂。本申请的一些实施方案中，所述药物组合物包含崩解剂，且所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉状纤维素、甲基纤维素、波拉克林钾、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糖糊精、硅酸铝镁、玉米淀粉、预胶化淀粉、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钙、泡腾崩解剂、羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
本申请的一些实施方案中，所述的“润滑辅料”是一种广义的润滑剂，是指用于减少药物组合物的颗粒间及颗粒与模孔间的摩擦力，改善力的传递和分布的赋形剂。润滑辅料根据其减少摩擦、增加颗粒流动性、抗模孔与药物颗粒间的粘着三个方面的作用，又分为润滑剂、助流剂和抗粘着剂。所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、硬脂酰富马酸镁、月桂醇硫酸镁、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁或聚乙二醇类中的一种或多种。所述助流剂选自胶态二氧化硅或氢氧化铝中的一种或多种。
本申请的一些实施方案中，所述的“粘合剂”或“黏合剂”是指能使无粘性或粘性较小的物料或辅料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具有粘性的赋形剂，可以是固体粉末或粘稠液体。本申请的一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉浆、共聚维酮、纤维素衍生物、糖粉、糖浆、聚乙烯基吡咯烷酮、胶浆、聚乙二醇4000和糊精中的一种或多种；所述纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；所述糊精包括麦芽糖糊精；所述胶浆包括阿拉伯胶浆、明胶胶浆等。
本申请的一些实施方案中，所述的“包衣材料”、“包衣粉”、“包衣剂”或“包衣预混剂”是多种药用辅料的混合物，主要作用是上色、遮味、避光、延长保质期、改善外观等。本申请所述的“薄膜包衣片剂”或“薄膜衣片剂”是指在片芯(其由本申请的药物组合物经压片制成)外包上薄膜(包)衣的片剂。所述薄膜包衣可使用本领域常用的包衣材料和方法制备。例如，薄膜包衣材料通常包含成膜剂(或称高分子材料)、增塑剂、致孔剂、着色剂、遮光剂和某些固体物料中的一种或多种；进一步地，所述包衣材料可溶于溶剂中制成包衣液。其中高分子材料可选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯和聚乙烯醇等中的一种或多种；增塑剂可选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、硅油、玉米油、液状石蜡等；致孔剂(也称释放速度调节剂)可选自蔗糖、氯化钠、表面活性剂等；固体物料可选自滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅等；遮光剂包括二氧化钛；还可视情况使用本领域常规的着色剂，例如所述着色剂选自苋菜红、胭脂红、柠檬黄、可溶性靛蓝、桔黄G、伊红、品红、美蓝、苏丹黄或红汞中的一种或多种。包衣材料也可直接选用市售预混包衣粉，例如系列包衣粉、/>系列包衣粉、/>系列包衣粉、/>系列包衣粉、/>系列包衣粉等。所述包衣材料可以是胃溶性包衣材料，也可以是肠溶性包衣材料。所述薄膜包衣增重占片芯重量的1～5％，优选1.5～4％，更优选为1.5％～3％。包衣溶剂选自水和乙醇，优选为水，其可在干燥期间去除而并不保留于最终产物中。
本申请的一些实施方案中，所述的药物组合物制成口服制剂；优选地，所述口服制剂为口服固体制剂；进一步优选地，所述口服固体制剂选自胶囊、片剂、散剂和细粒剂；进一步优选为胶囊和片剂；更进一步优选为片剂；更进一步优选地，所述片剂为包衣片剂；更进一步优选地，所述片剂为薄膜衣片剂。
本申请的一些实施方案中，所述口服制剂、口服固体制剂的每个制剂单位中可含有1-500mg的活性成分，或10～450mg，或25-400mg，或50-350mg，或100-300mg，或150-200mg，或25-200mg；例如单剂量形式的药物中包含活性成分5mg、10mg、20mg、25mg、30mg、50mg、60mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg等；其中，所述活性成分以式2所示化合物计。优选地，所述剂量以无水形式的式2所示化合物计。
本申请的一些实施方案中，所述口服制剂或口服固体制剂中含有治疗有效量的式2所示化合物，其给药剂量为：每次给药25mg-900mg；优选地，每次给药200mg-800mg；进一步优选地，每次给药300mg-700mg；进一步优选地，每次给药300mg-600mg；进一步优选地，每次给药400mg-600mg；进一步优选地，每次给药450mg-600mg；示例性的给药剂量包括，每次给药25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg或900mg。所述给药剂量以式2所示化合物计。优选地，所述给药剂量以无水形式的式2所示化合物计。
第五方面，本申请提供了前述的式1所示化合物的盐、式2所示的化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式10所示化合物、式11所示化合物或式13所示化合物、前述结晶组合物或前述药物组合物用于制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物的用途。
本申请的一些实施方案中，所述受体酪氨酸激酶为VEGFR、FLT、FGFR、RET、EGFR和它们的突变体中的一种或多种。
第六方面，本申请还提供了式前述的1所示化合物的盐、式2所示的化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式10所示化合物、式11所示化合物或式13所示化合物、前述结晶组合物或前述药物组合物在治疗受体酪氨酸激酶相关疾病中的用途。
第七方面，本申请还提供了一种治疗受体酪氨酸激酶相关疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式1所示化合物的盐、前述式2所示的化合物、前述结晶组合物或前述药物组合物。
第八方面，本申请还提供了用于治疗受体酪氨酸激酶相关疾病的前述的式1所示化合物的盐、式2所示的化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式10所示化合物、式11所示化合物或式13所示化合物、前述结晶组合物或前述药物组合物。
本申请的一些实施方案中，上述各方面(第四至第八方面)所述的受体酪氨酸激酶相关疾病为VEGFR、FLT、FGFR、RET、EGFR和它们突变体中的一种或多种导致的疾病。本申请的一些实施方案中，所述疾病为细胞增殖性疾病。本申请的一些实施方案中，所述疾病涉及VEGFR、FLT、FGFR、RET和EGFR中一种或多种蛋白表达、水平或活性的失调。本申请的一些实施方案中，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症。本申请的一些实施方案中，所述肿瘤包括甲状腺癌、胆道癌、表皮样癌、黑色素瘤、结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌或卵巢癌。本申请的一些实施方案中，所述甲状腺癌为甲状腺髓样癌，所述肺癌为非小细胞肺癌，所述胆道癌为肝内胆管癌。本申请的一些实施方案中，所述非小细胞肺癌为RET融合型非小细胞肺癌。
第九方面，本申请还提供了前述的式1所示化合物的盐、式2所示的化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式10所示化合物、式11所示化合物或式13所示化合物、前述结晶组合物或前述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
第十方面，本申请还提供了前述的式1所示化合物的盐、式2所示的化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式10所示化合物、式11所示化合物或式13所示化合物、前述结晶组合物或前述药物组合物在治疗肿瘤中的用途。
第十一方面，本申请还提供了一种治疗肿瘤疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的前述的式1所示化合物的盐、式2所示的化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式10所示化合物、式11所示化合物或式13所示化合物、前述结晶组合物或前述药物组合物。
第十二方面，本申请还提供了用于治疗肿瘤疾病的前述的式1所示化合物的盐、式2所示的化合物、式3所示化合物、式4所示化合物、式5所示化合物、式6所示化合物、式7所示化合物、式8所示化合物、式9所示化合物、式10所示化合物、式11所示化合物或式13所示化合物、前述结晶组合物或前述药物组合物。
本申请的一些实施方案中，上述各方面(第五至第十二方面)所述的肿瘤或肿瘤疾病包括甲状腺癌、胆道癌、表皮样癌、黑色素瘤、结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌或卵巢癌。本申请的一些实施方案中，所述甲状腺癌为甲状腺髓样癌，所述肺癌为非小细胞肺癌，所述胆道癌为肝内胆管癌。本申请的一些实施方案中，所述非小细胞肺癌为RET融合型非小细胞肺癌。本申请的一些实施方案中，所述肿瘤或肿瘤疾病为VEGFR、FLT、FGFR、RET、EGFR和它们突变体中的一种或多种导致的肿瘤或肿瘤疾病。本申请的一些实施方案中，所述肿瘤或肿瘤疾病涉及VEGFR、FLT、FGFR、RET和EGFR中一种或多种蛋白表达、水平或活性的失调。
上述的“受试者”包括动物界的所有成员，包含但不限于，哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、猫、猴子、狗、猪等)和人。
第十三方面，本申请提供了一种式2所示化合物的制备方法，包括将式1所示的化合物与酸(HA)在适宜溶剂中进行反应，分离得到式2所示的化合物：
其中，
HA是酸；
n为0.5、1、1.5或2。
本申请的一些实施方案中，所述HA选自富马酸、三氟乙酸、氢溴酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、琥珀酸或苯甲酸。
本申请的一些实施方案中，所述式1所示的含芳氨基喹唑啉的化合物与酸的摩尔比为1:1～2.5，优选为1:1～2.3,优选为1:1～2.2,优选为1:1～2。
本申请的一些实施方案中，反应温度为10-90℃，优选为40-70℃。
本申请的一些实施方案中，反应溶剂选自醇类、酮类、腈类或杂环烷烃类溶剂中的一种或者两种的组合；优选为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、NMP、异丙醇、正丙醇、DMA、二氧六环中的一种或者两种的组合；进一步优选为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中的一种或两种的组合。
本申请的一些实施方案中，反应溶剂为甲醇和乙酸乙酯的组合。本申请的一些实施方案中，反应溶剂为甲醇。本申请的一些实施方案中，反应溶剂为乙醇。本申请的一些实施方案中，反应溶剂为甲醇和乙腈的组合。本申请的一些实施方案中，反应溶剂为甲醇和丙酮的组合。本申请的一些实施方案中，反应溶剂为乙醇和乙腈的组合。
本申请的一些实施方案中，上述反应溶剂为两种组合时，可分别加入，即先加入溶剂1，后加入溶剂2。优选地，所述溶剂1选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种，所述溶剂2选自乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的一种或多种；
本申请的一些实施方案中，分离得到固体形式的式2所示化合物；优选地，分离得到结晶形式的式2所示的化合物。
本申请的一些实施方案中，所述反应进行完毕，降温析晶温度为-5～35℃，优选0～25℃，更优选为室温，搅拌析晶0.5～24h，分离固体，干燥，得式2所示的化合物。优选地，收集盐的温度为室温，析晶时间为0.5～5小时；优选为1～3小时；进一步优选为2～3小时。
本申请的一些实施方案中，所述分离步骤包括采用抽滤、过滤、离心等适宜的方法将所得式2所示的化合物的盐从结晶液中分离出来。
本申请的一些实施方案中，所述干燥方法可采用任何适宜的已知方法，包括低温干燥、室温干燥或烘干。具体的烘干条件是，例如，使用真空干燥箱，温度优选30～65℃，更优选为40～55℃；干燥时间优选为1～50h，更优选为1～16h，进一步优选为3～6h。无论采用何种干燥手段，都以所得产品中溶剂残留量符合质量标准为宜。
式1所示的化合物可参照现有技术公开方法，如WO2016023330A1记载方法进行制备，上述文献内容在此引入作为参考。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
在本申请的范围中，任一特征的各种选项可以与其它特征的各种选项相互组合，从而构成许多不同的实施方案。本申请意欲包括由所有技术特征的各种选项所组成的所有可能的实施方案。
本申请提及的“结晶形式”是指呈结晶形态的式2所示化合物，包括式2所示化合物的无水且无溶剂形式、水合物形式和溶剂合物形式。
术语“溶剂化物”或“溶剂合物”是指化学计量比或非化学计量比的溶剂分子与本申请的式2所示化合物所形成的缔合物，包括同时含有水分子和一种或多种其它溶剂分子的缔合物，及仅含一种或多种其它溶剂分子的缔合物。
术语“水合物”是指化学计量比或非化学计量比的水分子与本申请的式2所示化合物所形成的缔合物。
所述“无水且无溶剂形式”是指不含水分子或溶剂分子，或者水分子或溶剂分子以非分子间力结合的方式与式2所示化合物共存，例如吸附的方式。
如无特别说明，本申请所述的“2θ”、“2θ角”或“2θ角度”是指衍射角，单位为°或度，2θ的误差范围可以为±0.5、±0.4、±0.3、±0.2或±0.1°。
如无特别说明，本申请所述的“加热温度”、“降温温度”或“析晶温度”，单位为℃或摄氏度，误差范围可以为±10、±5、±4、±3、±2或±1℃。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图谱中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少96％，或至少97％，或至少98％，或至少99％的峰显示在其图中。进一步地，当产品中某种晶型的含量逐渐降低时，其粉末X-射线衍射图谱中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“特征衍射峰”是指在X-射线粉末衍射图谱中，可用于代表该晶型的衍射峰，其与衍射峰的峰位置、峰形和相对峰强度有关，例如，小角度峰，峰形尖锐，且相对峰强度至少3％以上，或至少5％以上，或至少10％以上，或至少20％以上，或至少30％以上，或至少40％以上，或至少50％以上，或至少60％以上，或至少70％以上，或至少75％以上的衍射峰。
术语“结晶组合物”指的是一种固体形式，其包含本申请提及的化合物(式1所示化合物的盐、式2所示化合或式3～式13所示化合物等)的固体形式、结晶形式或具体晶型中的一种或多种，例如，在本申请的一个方案中，其包含本申请提及的式3所示化合物的晶型I，而且进一步地，除了晶型I，式3所示化合物的结晶组合物还可以任选地包含其它结晶形式、其它晶型或其它无定型形式的式3所示化合物，或者除了这些物质以外的杂质。本领域技术人员应当理解，结晶组合物中各成分的含量之和应当为100％。
所述“室温”为本领域常规意义上的室温温度，一般为10～30℃，优选25℃±5℃。
术语“细胞增殖性疾病”是指其中的细胞群生长速率低于或高于给定生理状态和条件下的预期速率的病症。
术语“肿瘤”包含良性肿瘤、恶性肿瘤和交界性肿瘤，其中恶性肿瘤又统称为癌症。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应，包括部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的作用。本文使用的“治疗”涵盖了对受试者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。术语“有效量”或“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病，或(ii)减轻、改善或消除特定疾病的一种或多种症状的本申请化合物的用量。术语“治疗有效量”意指化合物被给予受试者用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
本申请中的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂或物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本申请，这些实施例并不意味着对本申请的任何限制。
本申请所使用的所有溶剂均是市售的，无需进一步纯化即可使用。
有益效果
本申请提供式2所示的化合物及其固体形式、结晶形式或具体晶型或无定型，它们具有以下一种或多种
有益效果：
式2所示的化合物的固体性状良好；
所得结晶形式的式2所示化合物的结晶状态良好；
与游离碱相比，式2所示的化合物的具体晶型或无定型在水中溶解度有显著改善，且无引湿性或略有引湿性，适合作为原料药储存；
具备良好的物理和化学稳定性；
可根据临床需要开发成不同的药物剂型。
附图说明
图1：实施例1所得化合物1的富马酸盐的晶型I的XRPD谱图。
图2：实施例2所得化合物1的三氟乙酸盐的无定型的XRPD谱图。
图3：实施例3所得化合物1的氢溴酸盐的晶型I的XRPD谱图。
图4：实施例4所得化合物1的柠檬酸盐的晶型I的XRPD谱图。
图5：实施例5所得化合物1的磷酸盐的晶型I的XRPD谱图。
图6：实施例6所得化合物1的甲磺酸盐的晶型I的XRPD谱图。
图7：实施例7所得化合物1的苯磺酸盐的晶型I的XRPD谱图。
图8：实施例8所得化合物1的乙磺酸盐的晶型I的XRPD谱图。
图9：实施例9所得化合物1的琥珀酸盐的晶型I的XRPD谱图。
图10：实施例10所得化合物1的苯甲酸盐的晶型I的XRPD谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本申请的技术方案做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本申请，而不应被解释为对本申请保护范围的限制。凡基于本申请上述内容所实现的技术均涵盖在本申请旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
以下实施例中，分析检测条件如下：
1、含量
检测仪器：Agilent 1260(LC1260-3-DAD)高效液相色谱仪
柱子：C18 4.6*250mm,5μm
测试条件：波长252nm；柱温45℃；
2、溶解度(水及pH2.0缓冲液)
检测仪器：：Agilent 1260高效液相色谱仪
检测介质：纯化水、pH2.0磷酸-磷酸氢二钠缓冲液
对照品溶液制备：取式1化合物对照品适量，精密称定，加溶剂使其完全溶解，并稀释制成100μg/mL的溶液，精密量取10uL，使用HPLC测定对照品溶液中化合物1的含量。
3、X-射线粉末衍射(X-Ray Powder Diffraction，XRPD)
检测仪器：Bruker D2 PHASER型粉末X-射线衍射仪
测试条件：
光管类型：Cu靶，陶瓷X光管；
X-射线波长：CuKα，1.5406；
电压电流：30kV，10mA；
扫描范围：3～40°2θ；
扫描总时间：40min；
扫描速度：0.5秒/步；
样品用量：3mg(实施例1-11)
采集软件：Diffrac Plus XRD Commander
分析软件：MDI Jade 6.0
4、核磁氢谱
仪器型号：Bruker Advance 600型核磁共振谱仪
测定条件：以DMSO-d6为溶剂，在室温下(～25℃)进行测试
5、引湿性
测试步骤：(1)取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵饱和溶液)内，精密称定重量(m1)。(2)取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量(m2)。(3)将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。(4)盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
制备例1：化合物1的制备
参考专利文献WO2016023330A1中实施例22所记载的方法，制备得到式1所示化合物，浅棕色固体。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.53(s,1H),8.36(s,1H),7.80(s,1H),7.66(dd,J＝10.2Hz，J＝2.4Hz,1H),7.54(t,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4Hz，J＝2.4Hz,1H),7.19(s,1H),4.15(t,J＝6.6Hz,2H),3.95(s,3H),2.29-2.26(m,2H),2.14(s,6H),1.82-1.79(m,2H),1.59-1.57(m,2H).
制备例2：化合物1的二盐酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(10g，21.58mmol)于茄型瓶中，加入甲醇溶剂(110mL)，升温至55±5℃，搅拌至溶清，滴加盐酸(3.7mL，44.4mmol)，搅拌20分钟，缓慢加入200mL乙酸乙酯，降温至5±5℃，搅拌2±1h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，得白色的化合物1的二盐酸盐(11g)，收率94.8％。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:15.41(s,1H),11.78(s,1H),10.44(s,1H),8.80(s,1H),8.42(s,1H),7.78(dd,J＝9.6Hz，J＝2.4Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.47(s,1H),4.24(t,J＝6Hz,2H),4.03(s,3H),3.15-3.14(m,2H),2.76-2.75(m,6H),1.90-1.88(m,4H).
通过离子色谱法测定氯离子含量，计算该盐酸盐的化学计量比(见下表)，可以推断得到该盐酸盐的碱/酸比为1:2。
名称 理论计量比(碱/酸) 氯离子理论含量(％) 氯离子实测含量(％)
制备例2 1:2 13.24％ 13.10％
取所得盐酸盐样品进行X-射线粉末衍射，其呈现良好的结晶性，命名为二盐酸盐的晶型I，其XRPD图谱具有如下表所列的衍射峰数据。取样品进行DSC-TGA测试，有两个吸热峰，吸热峰1：在219.1℃有一吸热峰起始点，在231.0℃附近达到峰值；吸热峰2：在235.1℃有一吸热峰起始点，在284.2℃附近达到峰值，在205℃左右发生分解。PLM图显示其结晶颗粒为规则形态。
峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％
8.117 4.2 20.302 15.4 28.628 9.0
9.436 2.6 21.722 3.7 29.887 8.4
9.893 10.6 22.250 4.7 30.861 6.3
10.240 4.3 22.960 5.7 31.617 1.8
12.414 16.5 24.569 29.7 32.310 7.5
15.579 3.8 24.977 14.8 33.988 3.1
16.111 5.4 25.404 2.8 34.988 0.9
16.775 4.3 26.022 10.7 36.121 0.9
17.553 2.4 26.121 5.2 36.464 4.7
18.304 1.8 26.929 1.5 37.732 3.9
18.823 100 27.697 4.2
19.250 8.7 28.325 5.4
实施例1：化合物1的富马酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(3g，6.5mmol)和富马酸(0.75g，6.5mmol)于茄型瓶中，加入甲醇(10mL)，搅拌升温至60±5℃，继续搅拌10分钟，再加入乙腈(30mL)，加毕后搅拌5分钟，降温至室温继续反应1小时，抽滤，滤饼用乙腈(20mL)洗涤，得白色粉末状固体(2.36g)，收率62.9％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为1：1。
取所得富马酸盐样品进行X-射线粉末衍射，其呈现良好的结晶性，命名为化合物1的富马酸盐的晶型I，其XRPD表征谱图如图1所示，主要衍射峰数据如表1。
表1实施例1所得富马酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据表
峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％
4.448 67.0 15.578 16.1 23.179 46.6
4.931 100.0 16.826 81.5 24.951 66.6
7.688 89.6 17.605 9.4 25.388 31.7
10.597 9.7 18.495 9.0 26.479 23.9
11.512 20.6 19.073 20.8 27.964 9.3
13.364 59.4 19.720 23.9 29.046 19.2
14.213 32.1 20.736 47.0 32.145 19.4
14.737 10.4 21.687 12.9
实施例2：化合物1的三氟乙酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(5g，10.8mmol)于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，搅拌升温至55±5℃，溶清后，加入三氟乙酸(1.8mL，24mmol)，继续搅拌10分钟，再加入丙酮(30mL)，降温至室温搅拌2小时后，抽滤，滤饼用丙酮(30mL)洗涤，得白色粉末状固体(7.2g)，收率96.5％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为2：1。
取所得三氟乙酸盐样品进行X-射线粉末衍射，所得固体为无定型，其XRPD表征谱图如图2所示。
实施例3：化合物1的氢溴酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(5g，10.8mmol)于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，搅拌升温至55±5℃，溶清后，加入40％氢溴酸(3.4mL，23.8mmol)，继续搅拌10分钟，再加入乙酸乙酯(30mL)，降温至室温搅拌2小时后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤，得白色粉末状固体(6.36g)，收率94.2％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为2：1。
取所得氢溴酸盐样品进行X-射线粉末衍射，所得氢溴酸盐呈现良好的结晶性，命名成化合物1的氢溴酸盐的晶型I，其XRPD表征谱图如图3所示，主要衍射峰数据如表2。
表2实施例3所得氢溴酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据表
峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％
7.977 6.6 19.877 58.7 28.730 11.9
10.112 7.0 21.885 37.0 29.392 9.5
12.236 77.5 22.685 7.7 30.516 14.6
16.045 13.0 24.285 20.2 32.399 21.7
16.342 23.0 24.824 82.2 33.843 12.8
16.468 8.8 25.769 100.0 34.602 18.1
17.747 29.0 26.764 12.2 36.038 10.8
18.6 73.2 27.285 19.7 37.638 12.1
19.024 54.3 28.288 14.3
实施例4：化合物1的柠檬酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(5g，10.8mmol)和一水合柠檬酸(2.72g，13.0mmol)于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，搅拌升温至55±5℃，溶清后，继续搅拌10分钟，再加入乙酸乙酯(30mL)和甲醇(120mL)，降温至室温继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤，得白色粉末状固体(6.8g)，收率93.5％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为1：1。
取所得柠檬酸盐样品进行X-射线粉末衍射，其呈现良好的结晶性，命名为化合物1的柠檬酸盐的晶型I，其XRPD表征谱图如图4所示，主要衍射峰数据如表3。
表3实施例4所得柠檬酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据表
峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％
5.384 34.5 17.009 67.6 25.819 36.5
6.820 19.3 18.513 24.8 26.365 25.8
8.247 42.2 20.184 21.4 27.230 21.3
8.710 42.8 20.208 21.3 28.254 13.5
10.815 10.0 21.280 51.3 28.685 17.9
11.822 38.8 21.680 68.9 29.518 19.5
12.694 60.3 22.373 10.9 31.922 16.1
14.123 23.5 23.144 40.0 36.022 16.9
15.279 25.1 24.101 27.2
16.245 69.7 24.642 100.0
实施例5：化合物1的磷酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(5g，10.8mmol)于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，搅拌升温至55±5℃，溶清后，加入85％磷酸(1.5mL，25.86mmol)，继续搅拌10分钟，再加入乙酸乙酯(30mL)，降温至室温搅拌2小时后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤，得白色粉末状固体(7.05g)，收率99.1％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为2：1。
取所得磷酸盐样品进行X-射线粉末衍射，所得磷酸盐呈现良好的结晶性，命名成化合物1的磷酸盐的晶型I，其XRPD表征谱图如图5所示，主要衍射峰数据如表4。
表4实施例5所得磷酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据表
峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％
5.409 19.3 16.468 17.5 24.628 56.9
8.120 77.2 17.086 70.7 25.304 83.9
8.976 10.6 18.146 100.0 25.771 34.3
9.739 22.4 18.979 21.8 26.778 28.3
13.545 14.6 20.282 20.8 27.404 16.9
14.243 9.7 22.244 49.7 32.937 9.4
15.892 21.7 23.989 34.6
实施例6：化合物1的甲磺酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(5g，10.8mmol)于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，搅拌升温至60±5℃，溶清后，向反应器中流加甲磺酸(1.55mL，23.8mmol)，再加入乙酸乙酯(30mL)，降温至室温，减压浓缩，加入丙酮(20mL)，搅拌析晶，抽滤，滤饼用丙酮(20mL)洗涤，得白色粉末状固体(6.8g)，收率96.1％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为2：1。
取所得甲磺酸盐样品进行X-射线粉末衍射，所得甲磺酸盐呈现良好的结晶性，命名成化合物1的甲磺酸盐的晶型I，其XRPD表征谱图如图6所示，主要衍射峰数据如表5。
表5实施例6所得甲磺酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据
峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％
3.608 78.6 16.390 40.0 21.800 17.8
6.569 49.0 17.246 35.2 22.365 61.3
11.920 44.3 18.493 18.1 23.612 27.5
12.294 22.5 19.266 65.2 24.773 34.9
13.601 14.1 19.692 77.8 25.669 100.0
13.961 10.2 20.598 12.8 26.959 95.3
15.757 14.6
实施例7：化合物1的苯磺酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(5g，10.8mmol)和1.5水合苯磺酸(4.4g，23.7mmol)于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，搅拌升温至55±5℃，溶清后，继续搅拌10分钟，再加入丙酮(30mL)，降温至室温，加入异丙醚(30mL)，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用少量异丙醚洗涤，得白色粉末状固体(1.77g)，收率26.4％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为2：1。
取所得苯磺酸盐样品进行X-射线粉末衍射，所得苯磺酸盐呈现良好的结晶性，命名成化合物1的苯磺酸盐的晶型I，其XRPD表征谱图如图7所示，主要衍射峰数据如表6。
表6实施例7所得苯磺酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据
峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％
4.668 61.7 16.812 18.9 24.305 39.3
5.668 100.0 17.435 51.0 25.006 74.1
9.773 30.1 18.406 67.2 25.639 64.7
10.747 22.5 19.706 23.9 26.408 32.6
12.899 29.4 20.789 17.0 28.201 17.7
13.896 28.2 21.433 15.7 29.363 12.6
15.189 34.9 22.769 21.9 30.652 11.5
16.028 63.7 23.728 66.4
实施例8：化合物1的乙磺酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(4g，8.63mmol)和乙磺酸(2.1g，19.07mmol)于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，搅拌升温至55±5℃，溶清后，继续搅拌10分钟，再加入丙酮(30mL)，降温至室温，加入丙酮(30mL)，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用丙酮(30mL)洗涤，得白色粉末状固体(5.8g)，收率98.3％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为2：1。
取所得乙磺酸盐样品进行X-射线粉末衍射，所得乙磺酸盐呈现良好的结晶性，命名成化合物1的乙磺酸盐的晶型I，其XRPD表征谱图如图8所示，主要衍射峰数据如表7。
表7实施例8所得乙磺酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据
实施例9：化合物1的琥珀酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(4g，8.63mmol)和琥珀酸(1.2g，10.16mmol)于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，搅拌升温至55±5℃，溶清后，继续搅拌10分钟，再加入乙酸乙酯(30mL)，降温至室温，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤，得白色粉末状固体(4.9g)，收率97.6％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为1：1。
取所得琥珀酸盐样品进行X-射线粉末衍射，所得琥珀酸盐呈现良好的结晶性，命名成化合物1的琥珀酸盐的晶型I，其XRPD表征谱图如图9所示，主要衍射峰数据如表8。
表8实施例9所得琥珀酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据
峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％
6.347 78.6 17.029 11.8 24.796 14.0
7.791 63.7 18.938 100.0 26.265 13.1
9.782 27.0 20.434 37.1 27.565 17.4
11.213 14.2 22.012 52.3 29.338 16.6
11.971 20.8 22.465 80.3 29.828 16.0
13.711 50.6 22.924 21.8
15.180 31.9 24.118 15.0
16.041 46.1 24.296 37.7
实施例10：化合物1的苯甲酸盐的制备
称取制备例1所得的化合物1(4g，8.63mmol)和苯甲酸(2.2g，18.02mmol)于反应瓶中，加入甲醇(8mL)，搅拌升温至55±5℃，溶清后，继续搅拌10分钟，再加入乙酸乙酯(24mL)，降温至室温，加入乙酸乙酯(24mL)，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，低温干燥，得白色粉末状固体(3.34g)，收率66.1％。
经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为1：1。
取所得苯甲酸盐样品进行X-射线粉末衍射，所得苯甲酸盐呈现良好的结晶性，命名成化合物1的苯甲酸盐的晶型I，其XRPD表征谱图如图10所示，主要衍射峰数据如表9。
表9实施例10所得苯甲酸盐的晶型I的XRPD衍射峰数据
峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％ 峰位置2θ角(°) 相对峰强度％
3.847 33.9 19.102 39.2 24.885 9.6
9.341 73.3 19.498 10.5 25.790 16.1
11.478 27.1 20.207 8.6 26.162 13.0
13.350 20.4 20.737 100.0 26.841 10.4
14.055 11.1 21.058 19.1 27.154 38.6
14.428 24.5 21.359 9.8 27.659 9.7
15.259 8.3 22.172 28.8 27.973 13.4
15.759 24.1 22.748 49.9 28.069 9.0
17.219 29.0 23.100 19.1 29.226 13.1
18.711 8.1 24.404 42.9 29.596 16.5
实施例11：化合物1的草酸盐的制备
取制备例1样品(5g，10.8mmol)于反应瓶中，按照下表的反应条件，进行式14所示草酸盐的制备，操作过程同实施例1，结果见表10。经核磁氢谱确证已成盐，经核磁氢谱检测，确证已成盐，酸碱比例为1：1。
表10成盐反应条件及结果
对比例1-4：化合物1的单盐酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐和苹果酸盐的制备
取三份制备例1样品(5g，10.8mmol)于反应瓶中，按照下表11-1的反应条件，进行式2-1所示的化合物(化合物1的单盐酸盐)、式2-2所示的化合物(化合物1的扁桃酸盐)及式2-3所示的化合物(化合物1的酒石酸盐)的制备，操作过程同实施例3，结果见表11-1。经核磁氢谱确证已成盐。
取制备例1样品于反应瓶中，按照下表11-2的反应条件，进行式2-4所示的化合物(化合物1的苹果酸盐)的制备，操作过程同实施例3，结果见表11-2。经核磁氢谱确证已成盐。
表11-1成盐反应条件及结果
注：①对比例1的碱/酸比例确证方法：测定氯离子含量；②对比例2-3的碱/酸比例确证方法：核磁氢谱，及游离碱含量测定。
当使用游离碱与扁桃酸反应时，体系并无固体析出。
表11-2成盐反应条件及结果
注：对比例4-1和4-2的碱/酸比例确证方法：核磁氢谱，及游离碱含量测定。
测试例1：溶解度测试
取制备例1、实施例1至11及对比例1、3、4-1所得盐样品，在水中进行溶解度测试，测试结果如下表所示：
表12不同样品的溶解度结果
结果：同制备例1相比，实施例1至11的样品均实现水中溶解度的明显提高(提升倍数＞28)，其中，三氟乙酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐和乙磺酸盐样品的溶解度显著更高(较制备例1样品，溶解度提升倍数>1700)。单盐酸盐、酒石酸盐和苹果酸盐(对比例4-1)样品溶于水后，体系成果冻状或乳浊状，无法过滤，未检测其溶解度。
根据药物剂型对原料药溶解度的一般要求，固体口服剂型要求药物的水中溶解度大于0.1g/L，注射剂或口服液等溶液制剂则要求药物的溶解度在10g/L以上，更重要的是，药物的溶解度应满足临床所需的剂量浓度。基于表12的溶解度结果，实施例1至11可考虑制备固体口服剂型，而实施例2至9还可以进一步考虑制备注射剂或口服液等溶液制剂。
测试例2：引湿性测试
称取实施例1至9样品、制备例1样品和对比例1、3样品适量，在25±5℃和80％RH条件下，进行引湿性测试，结果见表13。
表13不同样品的引湿性结果
结论：实施例1至9所得盐样品在引湿性测试中表现良好，在实现溶解度明显提升的情况下，仅表现出几乎无引湿性或略有引湿性，更适宜作为原料药储存。
测试例3：稳定性测试
取实施例1至10所得盐样品适量，在40±2℃、75％±5％RH条件下，聚乙烯膜封口放置5个月，进行试验，结果如下：
表14不同样品的稳定性结果及晶型检测结果
注：/表示未检测。
结果：在放置5个月后，上表中所列盐的样品均能稳定存在，产品纯度未见明显降低，晶型维持不变，具备良好的物理稳定性和化学稳定性。
测试例4：人黑色素瘤A375裸小鼠移植瘤模型药效实验
将生长良好的人黑色素瘤A375细胞悬液接种于nu/nu雌性裸小鼠前肢腋下皮下组织，接种体积为0.1mL，含瘤细胞约1×107个。当肿瘤体积长至100mm3以上，挑选肿瘤生长良好的小鼠，按肿瘤体积将动物均衡分成5组：空白对照组、凡德他尼12.5mg/kg组、凡德他尼25mg/kg组、制备例2样品12.5mg/kg组及制备例2样品25mg/kg，每组6只动物。空白对照组口服给予蒸馏水，其余组口服给予相应的受试药物，给药体积均为20mL/kg，1天1次，连续给药至第20天。给药后动物正常饲养，使用测量瘤径的方法，动态观察受试药的抗肿瘤作用，试验结束(第21天)将动物处死，剥瘤，称重，计算抑瘤率。
凡德他尼：
表15制备例2样品及凡德他尼对人黑色素瘤A375移植模型瘤重的影响
注：**与空白对照组比较，p<0.01；#与等剂量的凡德他尼组比较，p<0.05。
结果：与空白对照组比较，制备例2样品能剂量依赖性地、显著抑制肿瘤的生长，且与对照药物凡德他尼相比，具有更好的抑瘤效果。由此可知，实施例1至实施例11样品的抑制效果与制备例2类似。
根据人与动物体表面积的折算系数(参考《药理实验方法学》，主编：徐叔云)，将小鼠模型内的有效剂量折算成成年人的等效剂量，小鼠模型上的有效剂量12.5mg/kg和25mg/kg分别对应成年人(70kg)的等效剂量为1.37mg/kg和2.74mg/kg，成年人(70kg)的口服单次给药量为95.9mg和191.8mg。若制成小规格注射剂或溶液剂(5mL)，药物的溶解度需要分别达到11.51mg/mL和23.02mg/mL以上(动物药代实验中犬和猴的绝对生物利用度均为60％左右，因此，此处人的口服利用度以60％计)，以此类推，制成更小规格(小于5mL)的液体制剂，则对药物的溶解度要求更高。结合表12溶解度检测结果，以5mL液体制剂的规格计，若给药剂量为1.37mg/kg时，实施例2至9可符合溶解度要求；若给药剂量为2.74mg/kg时，实施例2、实施例6、实施例8至9可符合溶解度要求。
综上，发明人经过对化合物1的盐型进行筛选和摸索，发现较化合物1相比，大部分盐型的溶解度实现明显提高，例如实施例1至9，其中，三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐及琥珀酸盐的溶解度显著提高(提高倍数>1700倍)，符合固体制剂和液体制剂对原料药溶解度的一般要求，且所得盐的晶型具有较好的稳定性。其中，三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和琥珀酸盐表现较优，可以符合小规格液体制剂对溶解度的要求且具有较低的引湿性，具备开发成多种剂型、不同规格的药品的潜力。

Claims (12)

1.一种化合物，所述化合物是式1所示化合物的盐，
其中，所述盐选自富马酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、琥珀酸盐或苯甲酸盐；
优选地，所述化合物为式2所示化合物，
其中，HA选自富马酸、三氟乙酸、氢溴酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、琥珀酸或苯甲酸；n为0.5、1、1.5或2；优选地，n为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式3所示的化合物：
优选地，所述化合物为晶型I形式的式3所示的化合物，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.9、7.7、13.4、16.8、25.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、4.9、7.7、13.4、16.8、20.7、25.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、4.9、7.7、13.4、16.8、20.7、23.2、25.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、4.9、7.7、11.5、13.4、14.2、16.8、20.7、23.2、25.0。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式4所示的化合物：
优选地，所述化合物为无定型形式的式4所示的化合物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式5所示的化合物：
优选地，所述化合物为晶型I形式的式5所示的化合物，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、18.6、24.8、25.8；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、18.6、19.0、19.9、24.8、25.8；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、18.6、19.0、19.9、21.9、24.2、24.8、25.8；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.2、18.6、19.0、19.9、21.9、24.2、24.8、25.8、29.3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式6所示的化合物：
优选地，所述化合物为晶型I形式的式6所示的化合物，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：12.7、16.2、17.0、24.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：8.7、12.7、16.2、17.0、21.3、21.7、24.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.7、11.8、12.7、16.2、17.0、21.3、21.7、24.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.7、11.8、12.7、14.1、16.2、17.0、21.3、21.7、23.1、24.6。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式7所示的化合物：
优选地，所述化合物为晶型I形式的式7所示的化合物，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：8.1、17.1、18.1、25.3；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：8.1、17.1、18.1、22.2、24.6、25.3；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.1、9.7、17.1、18.1、22.2、24.6、25.3；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.4、8.1、9.7、15.9、17.1、18.1、20.3、22.2、24.6、25.3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式8所示的化合物：
优选地，所述化合物为晶型I形式的式8所示的化合物，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.6、11.9、22.4、25.7、27.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.6、6.6、11.9、19.7、22.4、25.7、27.0；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：3.6、6.6、11.9、16.4、19.3、19.7、22.4、25.7、27.0。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式9所示的化合物：
优选地，所述化合物为晶型I形式的式9所示的化合物，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：5.7、16.0、23.7、25.0、25.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、16.0、18.4、23.7、25.0、25.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、16.0、17.4、18.4、23.7、24.3、25.0、25.6；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、9.8、16.0、17.4、18.4、23.7、24.3、25.0、25.6、26.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.7、5.7、9.8、12.9、15.2、16.0、17.4、18.4、23.7、24.3、25.0、25.6、26.4。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式10所示的化合物：
优选地，所述化合物为晶型I的式10所示的化合物，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、5.5、14.6、15.7、25.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、5.5、14.6、15.7、18.2、23.9、25.4；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：4.4、5.5、9.3、14.6、15.7、18.2、22.4、23.9、25.4。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式11所示的化合物：
优选地，所述化合物为晶型I形式的式11所示的化合物，并且使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、18.9、22.5；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、13.7、16.0、18.9、22.5；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、13.7、16.0、18.9、20.4、22.0、22.5；
或者，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置有特征衍射峰(±0.2°)：6.3、7.8、13.7、15.2、16.0、18.9、20.4、22.0、22.5、24.3。
11.一种药物组合物，包含权利要求1-10中任一项所述的化合物。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或权利要求11所述的药物组合物用于制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途；优选地，所述受体酪氨酸激酶为VEGFR、FLT、FGFR、RET、EGFR和它们的突变体中的一种或多种；优选地，所述药物用于治疗细胞增殖性疾病；进一步优选地，所述细胞增殖性疾病为肿瘤或癌症；进一步优选地，所述肿瘤包括甲状腺癌、胆道癌、表皮样癌、黑色素瘤、结直肠癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、肝癌、肺癌或卵巢癌；进一步优选地，所述甲状腺癌为甲状腺髓样癌，所述肺癌为非小细胞肺癌，所述胆道癌为肝内胆管癌；进一步优选地，所述非小细胞肺癌为RET融合型非小细胞肺癌。
CN202310322700.1A 2022-03-30 2023-03-30 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和用途 Pending CN116891438A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210324540 2022-03-30
CN202210324540X 2022-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116891438A true CN116891438A (zh) 2023-10-17

Family

ID=88309891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310322700.1A Pending CN116891438A (zh) 2022-03-30 2023-03-30 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116891438A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102002035B (zh) 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形
CN116063322A (zh) 劳拉替尼游离碱的结晶形式
CN112010839B (zh) 靶向丝/苏氨酸激酶抑制剂的晶型
CA2723989C (en) Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
WO2016155670A1 (zh) 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法
JP2018039807A (ja) 結晶形態の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
CN106279127B (zh) 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
CA3104365A1 (en) Crystal form of compound for inhibiting the activity of cdk4/6 and use thereof
WO2018188495A1 (zh) EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法
CN106928233B (zh) 喹啉类化合物的盐，其晶型、制备方法、组合物与应用
AU2021350982B2 (en) Salt of arylaminoquinazoline-containing compound, and preparation method therefor and use thereof
CN116891438A (zh) 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和用途
TWI535724B (zh) 埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途
WO2023186031A1 (zh) 多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其用途和制备方法
WO2022253261A1 (zh) Lazertinib甲磺酸盐的水合物晶型及其制备方法和用途
CN111848580B (zh) 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用
US20220162214A1 (en) Polymorphs of a Kinase Inhibitor, Pharmaceutical Compositions Containing Such a Compound, Preparation Methods, and Applications
CN116744931A (zh) 一种多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物及其应用
WO2022144042A1 (zh) Tas-116的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
JP2024508497A (ja) 医薬組成物、その製造方法及び使用
CN116217568A (zh) Azd5305的晶型及其制备方法和用途
CN116063291A (zh) 一种杂环化合物马来酸盐的晶型
JP2016520624A (ja) イコチニブマレイン酸塩の多形及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination