CN116063291A - 一种杂环化合物马来酸盐的晶型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多取代苯环化合物马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用。

Description

一种杂环化合物马来酸盐的晶型

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用。

背景技术

一种杂环化合物，其结构如式I所示

该化合物已经公开于专利WO2020020374A1中，是一种EZH2(Zeste同源物增强子2，Enhancer Of Zeste Homolog 2)抑制剂，可以用来预防或治疗EZH2介导的疾病，包括脑癌、甲状腺癌、心脏肉瘤、肺癌、口腔癌、胃癌和其他各种癌症。

物质可以以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象。对于药物而言，这种多晶型现象可能会影响到药物的吸收，进而影响药物的生物利用度，从而表现出不同的临床疗效和毒副作用。鉴于此，开发具有优势性能的如式I所示的多取代苯环化合物盐的优势晶型具有十分重要的意义。

在药物研发过程中，溶解度和吸湿性均为药物研发时需要考虑的因素，但溶解度和吸湿性这两个指标之间通常具有一定的相关性，易溶于水的活性原料本身也可能吸收水分，所以通常溶解度高的物质较易吸湿。因此，开发溶解度较高且吸湿性较低的化合物对药物研发具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中如式I所示的化合物在用于制备药物过程中溶解度低、易吸湿的缺陷，从而提供了一种如式II所示的化合物盐的晶型、其制备方法及其应用。

本发明提供了一种如式II所示的化合物马来酸盐的晶型B；

所述如式II所示的化合物马来酸盐的晶型B以2θ角表示的X-射线粉末衍射图还可基本上如图1所示。

本发明中，所述的X-射线粉末衍射图均使用Cu靶的Kα谱线测得。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述如式II所示的化合物马来酸盐的晶型B，和药学上可接受的载体。

本发明上述如式II所示的化合物马来酸盐的晶型B或上述的药物组合物可用于治疗和/或预防EZH2介导的疾病。较佳地，所述EZH2介导的疾病包括：癌症、肺动脉高血压、骨髓纤维化、人免疫缺陷病毒(HIV)疾病、移植物抗宿主疾病(GVHD)、Weaver综合征、银屑病、肝纤维化。更佳地，所述EZH2介导的疾病是癌症。

较佳地，所述癌症包括转移性或恶性肿瘤。

较佳地，所述癌症包括脑癌、甲状腺癌、心脏肉瘤、肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、食道癌、鼻咽癌、喉癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、血癌、肾上腺神经母细胞瘤、皮肤癌、星形细胞瘤等。

本发明中，所述如式II所示化合物马来酸盐的晶型B也可以与一种或多种其他活性成分组合使用；当组合使用时，活性成分可以是分开的组合物，用于在治疗中通过相同或不同的施用途径同时施用或者在不同时间分别施用，或者它们也可以在同一药物组合物中一起施用。

本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制，可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药；例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。

本发明中，室温指10-35℃。

本发明中，使用的溶剂的水活度a_w<0.2。

本发明中，“防治”指“预防”。“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。

本发明中，“治疗”指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减少表现、其临床症状的程度或严重性)；或者，改善至少一种身体参数，其可能不被受试者察觉；或者减缓疾病进展。

本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析方法进行鉴定。如X射线粉末衍射、单晶X-射线衍射、红外吸光光谱、差示扫描量热、热重曲线等。本领域技术人员知道，X射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约±0.2°的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约±20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的X射线粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。在红外光谱测定中，由于各种型号的仪器性能不同、供试品制备时研磨程度的差异或吸水程度不同等原因，对光谱的形状及吸收峰的位置均会有一定程度的影响。而在DSC测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测获得的吸热峰的初始温度、最高温度和熔化热数据均具有一定程度的可变性。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

附图说明

图1为如式II所示的化合物马来酸盐的晶型B的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

以下实施例中使用到的仪器如表2所示：

表2

粉末X-射线衍射分析(XRPD)：

XRPD图在Empyrean和PANalytical X’Pert3射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表3：

表3

热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)：

TGA和DSC图分别在Discovery 5500热重分析仪和Discovery 2500差示扫描量热仪上采集，参数如表4：

表4

参数	TGA	DSC
			方法	线性升温	线性升温
样品盘	铝盘，敞开	铝盘，压盖
			温度范围	室温-350℃	25℃-300℃
扫描速率(℃/分钟)	10	50
			保护气体	氮气	氮气

动态水分吸附(DVS)

动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVSIntrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl、Mg(NO₃)₂和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于表5：

表5

氢谱液态核磁(¹H Solution NMR)

氢谱液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d₆作为溶剂。

超高效液相色谱(UPLC)

试验中样品的纯度和溶解度由沃特世超高效液相色谱测试，条件如表6：

表6

实施例1：如式Ⅱ所示的化合物马来酸盐的晶型B的制备

向反应釜中加入如式Ⅰ所示的多取代苯环化合物的晶型A19.89g，加入无水乙醇137.4g，搅拌升温至75℃，控制内温在75℃，通过加料漏斗向反应罐中加入马来酸4.0g，搅拌至溶清。将反应釜内温降至20℃，搅拌，直至析出大量固体，控制内温在20℃，加入甲基叔丁基醚257.8g。滴加完毕，搅拌0.5-3小时。将料液放入压滤器中，母液滤干后，滤饼用60.1g的甲基叔丁基醚洗涤，滤干，得固体湿品，烘干后得到21.16g固体样品。

经X-射线粉末衍射图谱测定所得样品为如式Ⅱ所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B。其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图如图1所示。

Claims (5)

1.一种如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示；

2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B，和药学上可接受的载体。

3.如权利要求1任一项所述的如式II所示的多取代苯环化合物马来酸盐的晶型B或权利要求2所述的药物组合物在制备用于预防或治疗EZH2介导的疾病的药物中的用途。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述EZH2介导的疾病包括癌症。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述癌症包括脑癌、甲状腺癌、心脏肉瘤、肺癌、口腔癌、胃癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、食道癌、鼻咽癌、喉癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫癌、骨癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、血癌、肾上腺神经母细胞瘤、皮肤癌、星形细胞瘤。

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