CN114940682A - 芦比替定的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种式(I)所示化合物的晶型及其制备方法与应用。本发明所述的晶型具备高的口服生物利用度且其引湿性低、稳定性好。本发明所述的晶型的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好。

Description

芦比替定的晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物晶型技术领域，特别是涉及一种芦比替定的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

近30年来，肺癌的发病率和致死率一直占据全球各种恶性肿瘤的首位。肺癌主要的病理形态为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC是肺癌的一种特殊病理类型，属于恶性度极高的神经内分泌肿瘤，占肺癌发病率的10-15％，其特征为致死性高、肿瘤倍增时间短、低分化、早期转移、快速生长，复发后无有效的治疗方法。

芦比替定(又名Lurbinectedin，PM01183)是Pharma Mar研发的海鞘素衍生物，为RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合，通过阻滞RNA聚合酶II与DNA的结合，并降解RNA聚合酶II的催化亚基RPB1，从转录的起始至延长阶段发挥抑制转录活性，使肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。作为SCLC患者的二线治疗选择，芦比替定单药治疗获得35.2％的总体反应率(ORR)，并可能成为小细胞肺癌的新标准方案，美国FDA已经批准其孤儿药称号。

芦比替定的化学名称为(1’R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-8,14-二羟基-6’,9-二甲氧基-4,10,23-三甲基-19-氧代-2’,3’,4’,6,7,9’,12,13,14,16-十氢-6aH-螺环[7,13-表氨基-6,16-(表硫代丙氧基甲烷氧基)[1,3]二氧杂环戊烯[7,8]异喹啉基[3,2-b][3]苯唑嗪-20,1’-吡啶基[3,4-b]吲哚]-5-基乙酸(以下称为式(I)所示化合物)，其结构如下：

发明内容

发明要解决的问题

目前对于芦比替定的晶型研究较少，基于多晶型化合物的存在形态和数量是无法预期的，本发明提供一种如式(I)所示化合物的结晶形式及其制备方法和应用。

用于解决问题的方案

本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，

以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.020±0.20、9.279±0.20、9.701±0.20、13.222±0.20和19.235±0.20处有特征峰。

进一步地，所述的A晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ角度为10.309±0.20、12.111±0.20、17.114±0.20、18.419±0.20和24.864±0.20中的至少一处有特征峰。

进一步地，所述的A晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ角度为8.171±0.20、15.289±0.20、15.774±0.20、16.451±0.20、16.467±0.20、20.478±0.20和24.199±0.20中的至少一处有特征峰。

进一步地，所述的A晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

本发明还提供一种式(I)所示化合物的A晶型的制备方法，包括步骤：将式(I)所示化合物与溶剂1混合，溶清，加入溶剂2，结晶析出。

进一步地，所述溶剂1选自卤代烷烃类溶剂；优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；更优选为二氯甲烷。

进一步地，所述溶剂2选自烷烃类溶剂；优选为正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种；更优选为正戊烷。

本发明还提供一种药物组合物，含有式(I)所示化合物的A晶型和任选自药学上可接受的赋形剂。

本发明还提供一种式(I)所示化合物的A晶型或所述组合物在制备用于治疗和/或预防RNA聚合酶II相关的疾病的药物中的应用。

进一步地，所述RNA聚合酶II相关的疾病为癌症。

进一步地，所述癌症选自白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤和黑素瘤。

进一步地，所述癌症选自肺癌。

进一步地，所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌。

进一步地，所述肺癌选自小细胞肺癌。

发明的效果

本发明提供的式(I)所示化合物的A晶型，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点，溶解度，引湿性，提纯作用，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势。本发明所述的式(I)所示化合物的A晶型自身物理、化学稳定性好，以相同起始物制备得到晶型收率高，且溶解度、引湿性、稳定性、机械稳定性、流动性、可压性和黏附性等方面具有明显优势，为芦比替定药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。

附图说明

图1为式(I)所示化合物的A晶型的XRPD谱图。

图2为式(I)所示化合物的A晶型的DSC谱图。

图3为式(I)所示化合物的A晶型的TGA谱图。

图4为式(I)所示化合物的A晶型于-20℃放置30天前后XRPD叠加谱图。

具体实施方式

为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。其中，附图不一定是按比例绘制的，局部特征可以被放大或缩小，以更加清楚的显示局部特征的细节；除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与本申请所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。

本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，

以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.020±0.20、9.279±0.20、9.701±0.20、13.222±0.20和19.235±0.20处有特征峰。

在某些实施方式中，所述的A晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ角度为10.309±0.20、12.111±0.20、17.114±0.20、18.419±0.20和24.864±0.20中的一处、或两处、或三处、或四处、或五处有特征峰。

在某些实施方式中，所述的A晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ角度为8.171±0.20、15.289±0.20、15.774±0.20、16.451±0.20、16.467±0.20、20.478±0.20和24.199±0.20中的一处、或两处、或三处、或四处、或五处、或六处、或七处有特征峰。

在某些实施方式中，所述的A晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

本发明进一步提供一种式(I)所示化合物的A晶型的制备方法，包括步骤：将式(I)所示化合物与溶剂1混合，溶清，加入溶剂2，结晶析出。

在某些实施方式中，所述溶剂1选自卤代烷烃类溶剂。

在某些实施方式中，所述溶剂1选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。

在某些实施方式中，所述溶剂1选自二氯甲烷。

在某些实施方式中，所述溶剂2选自烷烃类溶剂。

在某些实施方式中，所述溶剂2选自正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种。

在某些实施方式中，所述溶剂2选自正戊烷。

在某些实施方式中，本发明所述的制备方法还包括离心、洗涤或干燥等步骤。

本发明进一步提供一种由前述的式(I)所示化合物的A晶型制备得到的药物组合物。

本发明进一步提供一种药物组合物，含有前述的式(I)所示化合物的A晶型和任选自药学上可接受的赋形剂。

“药学上可接受的赋形剂”是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依据所选剂型而不同。此外，可根据他们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。

在某些实施方式中，所述药物组合物为固体制剂。

在某些实施方式中，所述固体制剂为胶囊剂。

在某些实施方式中，所述胶囊剂中含有式(I)所示化合物或其盐为25mg～200mg。

本发明进一步提供一种药物组合物的制备方法，包括将前述的式(I)所示化合物的A晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

本发明进一步提供一种前述的式(I)所示化合物的A晶型在制备用于治疗和/或预防RNA聚合酶II相关的疾病的药物中的应用。

在某些实施方式中，所述RNA聚合酶II相关的疾病选自癌症。

在某些实施方式中，所述癌症选自白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤和黑素瘤。

在某些实施方式中，所述癌症选自肺癌。

在某些实施方式中，所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌。

在某些实施方式中，所述肺癌选自小细胞肺癌。

本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.2(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。

本发明所述的析出方式包括但不限于搅拌、降温、挥发、打浆、沉淀。

“打浆”是药物制备领域的常用名词，通常是指将固体药物原料进行机械化或流体化处理，使得固体药物分散或混悬于溶剂中。

在某些实施方式中，所述打浆的时间为5h-30h。

依据《中国药典》2015年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定，

潮解：吸收足量水分形成液体；

极具引湿性：引湿增重不小于15％；

有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；

略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

本发明中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

本发明中所述干燥温度一般为25℃～100℃，优选40℃～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。

下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热

TGA：热重分析

DVS：动态水分吸附

HPLC：高效液相色谱

检测仪器及方法

X-射线粉末衍射(XRPD)

利用Bruker D8 ADVANCE X-粉末衍射仪对样品进行晶型分析。样品2θ扫描角度为3°～42°，扫描步长为0.02°，每步扫描时间为0.05s/步。光管电压和电流分别为40kV、40mA。制样时将适量样品放到载样盘上，用玻璃片等工具压平，确保其表面光滑平整。

热重分析(TGA)

采用TA Instruments TGA Discovery 55对样品进行分析。将样品放入去掉皮重的铝盘中，系统自动称重，然后在氮气的保护下将样品以10℃/min的速率升高到指定温度。

差示扫描量热分析(DSC)

采用TA Instruments Discovery DSC 25对样品进行分析。称量2～5mg样品放入载样盘中，在氮气的保护下将样品以10℃/min的速率升高到指定温度。

动态水分吸附分析(DVS)

利用Intrinsic DVS(System Measurement System UK)对样品进行分析。测试样品量约为20～30mg。测试室的温度控制在25±1℃之间，相对湿度以10％/h的速率从0％升至90％再降至0％，每20s记录一次质量数据。

高效液相色谱(HPLC)

利用岛津2030C PLUS HPLC进行溶解度及稳定性测试。

本发明所用到的结晶前的芦比替定可以根据现有技术制备得到，例如按照申请号为CN02819651.1的专利公开的方法制备获得，或者按照“Angew.Chem.Int.Ed.10.1002/anie.201900035”公开的方法制备获得。

实施例1：式(I)所示化合物的A晶型的制备

向100mL反应瓶中加入0.2g结晶前芦比替定，加入8g二氯甲烷(DCM)搅拌溶解澄清；室温搅拌下缓慢加入40g正戊烷，加完后室温搅拌1小时；过滤，所得滤饼于室温下减压干燥得产品0.16g，产率80％，HPLC纯度99.83％。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型，其XRPD图如附图1所示，其特征峰位置如表1所示。TGA图显示晶体在150℃以上开始分解，TGA图显示直至140℃的失重为残留的溶剂。DSC图显示晶体160℃以上降解。所得晶体不易飞散，几乎无静电吸附，晶型保存过程稳定。

表1：A晶型的XRPD衍射峰数据

实施例2：式(I)所示化合物的A晶型的制备

向500mL反应瓶中加入1.5g结晶前芦比替定，加入75g二氯甲烷(DCM)搅拌溶解澄清；室温搅拌下缓慢加入375g正戊烷，加完后室温搅拌1小时，然后降温至-5～5℃搅拌1.5小时；过滤，所得滤饼于室温下减压干燥得产品1.35g，产率90％，HPLC纯度99.88％。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。

实施例3：式(I)所示化合物的A晶型的制备

向500mL反应瓶中加入1.4g结晶前芦比替定，加入48g二氯甲烷(DCM)搅拌溶解澄清；室温搅拌下缓慢加入240g正戊烷，加完后室温搅拌1小时；过滤，所得滤饼于室温下减压干燥得产品0.7g，产率50％，HPLC纯度99.12％。经X-射线粉末衍射检测，该产物为A晶型。

实施例4～8：式(I)所示化合物的A晶型的制备

参照实施例1，选取不同的溶剂1和溶剂2做不同的A晶型的制备实验，经检验，得到产物同样为A晶型，具体溶剂配比参见表2。

表2不同的溶剂制备出的A晶型

实施例	溶剂1	溶剂2
			实施例4	氯仿	正己烷
实施例5	四氯化碳	正庚烷
			实施例6	1,2-二氯乙烷	正辛烷
实施例7	氯仿：四氯化碳＝1:1	正己烷：正庚烷＝1:1
			实施例8	氯仿：1,2-二氯乙烷＝1:1	正己烷：正辛烷＝1:1

实施例9：式(I)所示化合物的A晶型的稳定性

分别取适量的实施例1-8中的A晶型样品于试剂瓶中，在-20℃/密封条件下放置30天，做稳定性实验。由表3可见，经过30天的稳定性实验，化合物的A晶型的稳定性良好。

将放置前后的固体样品，分别通过XRPD测试晶型评估物理稳定性，HPLC测试纯度评估化学稳定性。A晶型的稳定性评估结果汇总于表3中，实施例1的样品放置前后XRPD叠加图谱如图4所示。

表3：A晶型固态稳定性评估结果

应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的A晶型，

其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.020±0.20、9.279±0.20、9.701±0.20、13.222±0.20和19.235±0.20处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在10.309±0.20、12.111±0.20、17.114±0.20、18.419±0.20和24.864±0.20中的至少一处有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.171±0.20、15.289±0.20、15.774±0.20、16.451±0.20、16.467±0.20、20.478±0.20和24.199±0.20中的至少一处有特征峰。

4.根据权利要求1-3任一项所述的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

5.权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物的A晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：将式(I)所示化合物与溶剂1混合，溶清，加入溶剂2，结晶析出。

6.根据权利要求5所述的A晶型的制备方法，其特征在于，所述溶剂1选自卤代烷烃类溶剂；优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的一种或多种；更优选为二氯甲烷。

7.根据权利要求5或6所述的A晶型的制备方法，其特征在于，所述溶剂2选自烷烃类溶剂；优选为正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种；更优选为正戊烷。

8.一种药物组合物，含有权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物的A晶型和任选自药学上可接受的赋形剂。

9.权利要求1-4任一项所述的式(I)所示化合物的A晶型或权利要求8所述的组合物在制备用于治疗和/或预防RNA聚合酶II相关的疾病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，所述RNA聚合酶II相关的疾病为癌症；

优选地，所述癌症选自白血病、肺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤和黑素瘤；

优选地，所述癌症选自肺癌；

优选地，所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌；

优选地，所述肺癌选自小细胞肺癌。

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