CN117088809A - 一种索拉非尼-丙二酸共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种索拉非尼‑丙二酸共晶及其制备方法，该共晶中索拉非尼与丙二酸的化学计量比为1：1，粉末X射线衍射图在2θ值为7.27°、8.40°、9.23°、11.11°、13.12°、13.71°、14.53°、15.05°、16.71°处具有特征峰。本发明提供的索拉非尼‑丙二酸共晶在0.1 M盐酸溶液和0.1 M磷酸二氢钠缓冲液（pH=6.8）中表现出较高的表观溶解度，是索拉非尼游离碱稳定晶型Form I的6.3倍和4.5倍,并且其制备工艺简单，结晶过程易于控制。另外本发明所述的索拉非尼‑丙二酸共晶在40℃、相对湿度为75±5%和60℃、相对湿度为0%的条件分别放置180天和60天，未发生任何转晶，说明其稳定性良好，适合药物的生产和贮存。这种索拉非尼新固体形式具有较大开发成制剂的潜力。

Description

一种索拉非尼-丙二酸共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种索拉非尼-丙二酸共晶及其制备方法。
背景技术
索拉非尼(Sorafenib，化学名4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)酰脲]苯氧基]吡啶-2-甲酰胺)，又称索拉非尼游离碱，化学结构式如下：
索拉非尼由德国拜耳公司和美国Onyx制药公司合作研发，在2005年被美国FDA批准上市用于治疗晚期肾癌。索拉非尼是口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种酪氨酸激酶及丝氨酸-苏氨酸激酶的磷酸化，进而诱导肿瘤细胞凋亡及抑制血管生成，对肿瘤细胞的增殖具有双重抑癌机制。临床研究表明，索拉非尼对其他癌症的肿瘤细胞也具有抑制作用，如结肠癌、胰腺癌、卵巢癌以及乳腺癌等。
索拉非尼的溶解性极差但具有较强的生物渗透性，因此属于生物药剂学系统(BCS)II类药物。溶解度差是限制该类药物吸收的关键。专利WO0042012首次公开了索拉非尼游离碱和甲苯磺酸索拉非尼的制备方法。目前人们对甲苯磺酸索拉非尼晶型和其制备方法进行了较多的研究，而对索拉非尼游离碱的多晶型研究并不是很多。WO2006034797中公开了甲苯磺酸索拉非尼的多晶型I、II、III及甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物，同时也公布了其制备方法。该专利指出甲苯磺酸索拉非尼晶型I是稳定晶型，而晶型II是亚稳晶型，晶型I可由晶型II转化而来。专利WO2014118897和WO2019155486指出可通过甲苯磺酸索拉非尼的乙醇溶剂化物和甲醇溶剂化物的脱溶剂制备得到甲苯磺酸索拉非尼晶型III。CN105439947公开了一种甲苯磺酸索拉非尼的K晶型，虽其在制备过程中减少了生产晶型I中潜在的基因毒性杂质，但在水中几乎不溶。WO2009092070报道了甲苯磺酸索拉非尼的2种溶剂化物，分别是二甲基亚砜溶剂化物多晶型B和N-甲基吡咯烷酮溶剂化物多晶型C；还报道了索拉非尼半甲苯磺酸及其多晶型(晶型A)的制备。WO2009092070的多晶型A是由甲苯磺酸索拉非尼的晶型III在水中悬浮转晶，或者由索拉非尼游离碱成盐后在异丙醇或者1-丁基甲基醚中重结晶获得。专利CN105503715报道了索拉非尼半甲苯磺酸盐一水合物多晶型S。该S晶型虽然具有良好的热稳定性和高湿稳定性，但在含1％吐温磷酸盐溶液(pH＝6.8)中其溶出度与甲苯磺酸索拉非尼晶型I无明显差异。CN105585523中公开了一种对甲苯磺酸索拉非尼一水合物的晶型E，并公开了制备方法及其粉末X射线衍射图、热重分析图和核磁共振的表征数据。此外，还有其他一些索拉非尼盐型的报道。专利US2012/0264789中报道了索拉非尼盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐等盐型及其制备方法。
专利CN103664771、CN109422676、CN103539732、CN113773249和WO2009106825分别公开了索拉非尼游离碱的FormA、Form B、Form I、Form X的晶型和无定型。其中Form X晶型在25℃的水中的溶解度为0.014μg/mL，而Form I为0.008μg/mL。但Form A和Form B的溶解度数据未见报道。一般，由于自由能差异相对较小，不同多晶型物之间的溶解度差异范围为2～3倍，并且在储存过程中可能形成更稳定的晶型，这限制了亚稳态的晶型在增强药物口服吸收和生物利用度上的应用。WO2011092663中报道了索拉非尼与二甲基亚砜的溶剂化物，但未对其溶解度进行测定。CN110156671中公开了索拉非尼与2-氨基嘧啶的共晶形式及其制备方法。具体通过四氢呋喃溶解索拉非尼和2-氨基嘧啶，随后在40℃下挥发得到索拉非尼-2-氨基嘧啶的共晶体。该共晶具有较好的稳定性，但未考察其溶解度性质。
为了提高索拉非尼的溶解度，也有报道制成固体分散体和纳米颗粒，但同样存在一些问题，例如：稳定性差、载药量低、制备工艺比较复杂等。目前索拉非尼以甲苯磺酸盐的形式上市，但甲苯磺酸索拉非尼的溶解度依然较差(不溶于0.1M盐酸溶液，在含1％SDS的0.1M盐酸溶液中的溶解度为0.314mg/mL)，口服生物利用度为38％～49％，并且结构中的甲苯磺酸具有一定的毒副作用，可产生胃肠道刺激。由前所述，甲苯磺酸索拉非尼有多种不同的晶体结构，这种现象使得结晶工艺不易获得单一晶型，影响工艺的可重复性和产品质量。另外专利WO2010142678报道甲苯磺酸索拉非尼和索拉非尼盐酸盐在不同相对湿度储存时的吸湿重量变化，发现其吸湿重量随着储存时间增加而增加，在75％RH储存至14天时分别增加至0.65％和2.65％。这是因为成盐后的药物往往变得更容易吸水和潮解，对药物的质量产生不利影响，对制备和存储要求也更严苛(沈芳等，成盐药物的研究与开发，药学进展，2012,36(4):152-157)，并且成盐后的药物往往因为亲水性增强，亲脂性减弱，从而影响药物本身的一些其他性质(例如透过血脑屏障能力减弱等)。盐酸盐、硫酸盐中无机阴离子的生物亲和性并不像有机羧酸，可能引发不必要的生物毒性。药物共晶往往可以改善药物的理化性质而不破坏药物活性成分的共价键，成为药物固体制剂的一个新选择。鉴于这些问题，本领域需要开发一种安全低毒、溶解度高且稳定性好的索拉非尼共晶，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效和安全性的提高具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种新型索拉非尼-丙二酸共晶及其制备方法，以提高药物的溶解度和稳定性。
所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶，以索拉非尼游离碱为活性药物成分，丙二酸为共形成剂，以物质的量比为1：1结合形成索拉非尼-丙二酸共晶。
进一步地，索拉非尼-丙二酸共晶的粉末X射线衍射图中包括以下2θ角所示的特征峰值：7.27°、8.40°、9.23°、11.11°、13.12°、13.71°、14.53°、15.05°、16.71°、18.41°、19.20°、19.93°、21.22°、22.17°、23.68°、25.69°和25.93°，2θ值精确度为±0.2°。
进一步地，索拉非尼-丙二酸共晶的差示扫描量热曲线在141℃处有熔融峰。
进一步地，索拉非尼-丙二酸共晶的热重分析结果显示，共晶在127.5℃开始分解，在127～180℃范围内失重率为19.76±2％。
进一步地，索拉非尼-丙二酸共晶的傅里叶红外图谱在3391cm-1，3344cm-1，3206cm-1，2586cm-1，1749cm-1，1715cm-1，1632cm-1，1605cm-1，1547cm-1，1506cm-1处具有特征吸收峰。
所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶的制备方法，可采用晶浆搅拌结晶法或溶剂辅助球磨结晶法。
所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶的制备方法，晶浆搅拌结晶法包括以下步骤：
1)按摩尔比1：1称取索拉非尼和丙二酸，加入适量溶剂，得到混悬液；
2)在室温环境下搅拌步骤1)的混悬液；
3)将步骤2)的混悬液过滤去除滤液，得到固体；
4)将步骤3)的固体进一步真空干燥，得到索拉非尼-丙二酸共晶；
步骤1)中的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种，或者为体积比1：100～400的甲醇/正庚烷、体积比1：50～100的乙酸乙酯/正庚烷、体积比1：200～300的甲醇/环己烷混合溶剂中的一种；索拉非尼与溶剂的投料比为1g：1～50mL；
步骤2)中的搅拌速率为500～800rpm/min，搅拌时间为12～24h；
步骤4)中的真空干燥条件为20～50℃温度、50～100mbar压力下干燥24～48小时。
所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶的制备方法，溶剂辅助球磨结晶法8.包括以下步骤：
S1：按摩尔比1：1称取索拉非尼和丙二酸置于球磨罐中；
S2：滴入微量溶剂于步骤S1的球磨罐中；
S3：利用球磨机进行球磨；
S4：将步骤S3的固体粉末进一步真空干燥，得到索拉非尼-丙二酸共晶；
步骤S2中，所滴入的溶剂为甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的一种；索拉非尼原料药与溶剂的投料比为1g：20～150μL；
步骤S3中球磨机中加入直径为5mm的研磨球进行球磨，球磨转速为800～850rpm/min；步骤S1中索拉非尼和丙二酸两者的总质量为350～500mg计，步骤S3中直径为5mm的研磨球加入量为7～10个；
步骤S4中的真空干燥条件为20～50℃温度、50～100mbar压力下干燥24～48小时。
所述的索拉非尼-丙二酸共晶具有以下有益效果：
(1)本发明首次将索拉非尼转化为一种索拉非尼-丙二酸共晶，保持了索拉非尼本身的药理活性，改善了索拉非尼溶解性低的问题，在0.1M盐酸溶液和含0.2％SDS的0.1M磷酸二氢钠缓冲液(pH＝6.8)中的最大表观溶解度分别为5.57±0.51μg/mL和42.02±6.23μg/mL，为索拉非尼游离碱稳定晶型Form I的6.3倍和4.5倍，有利于药物在胃肠道的吸收，具有更好的生物利用度。而市售的甲苯磺酸索拉非尼溶解性仍然较差，几乎不溶于0.1M盐酸溶液中。
(2)从药物安全性角度，相比甲苯磺酸，本发明使用的丙二酸小分子对人体毒害小；相比溶剂化物，索拉非尼共晶中不存在溶剂毒害作用。从制备工艺角度，索拉非尼-丙二酸共晶的制备方法工艺简单，原料丙二酸相对便宜易得、成本低廉，结晶过程中不易产生溶剂化物，易于控制，对生产设备没有特殊要求，具有工业应用的潜力。
(3)本发明所述的索拉非尼-丙二酸共晶在40℃，75±5％RH和60℃，0％RH的条件下分别放置180天和60天，未发生任何转晶和分离，说明其稳定性良好，适合药物的生产和贮存，具有较大的开发成药物制剂的潜力。
(4)本发明一种索拉非尼-丙二酸共晶可应用于制备治疗癌症的药物，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为索拉非尼、丙二酸、索拉非尼-丙二酸共晶的粉末X射线衍射图；
图2为索拉非尼-丙二酸共晶的差示扫描量热分析图；
图3为索拉非尼-丙二酸共晶的热重分析曲线图；
图4为索拉非尼-丙二酸共晶的傅里叶变换红外谱图；
图5为索拉非尼-丙二酸共晶、索拉非尼Form I在0.1M盐酸溶液的粉末溶出曲线图；
图6为索拉非尼-丙二酸共晶、索拉非尼Form I在含0.2％SDS的0.1M磷酸二氢钠缓冲液(pH＝6.8)的粉末溶出曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。实施例所用的原料、试剂均可从常规商业途径得到。
本发明采集数据所使用的仪器及方法：
粉末X射线衍射图谱所使用的仪器为Bruker D42 Advance衍射仪。样品在室温条件下测试，检测条件为：2θ角度范围3～40°；步长0.02°/步；速度0.2s/步。
差示扫描量热分析数据采集于TADSC 250。检测过程为：取3～5mg样品以30℃为平衡温度，10℃/min的升温速率在50mL/min干燥氮气氛围的保护下从30℃加热样品至240℃。
热重分析数据采集于TGA Q200。检测过程为：仪器去皮，取1-10mg样品置于样品盘中，以40℃为平衡温度，10℃/min的升温速率在干燥氮气氛围的保护下从40℃加热样品至400℃。
傅里叶红外光谱图来自于Nicolet Avatar 370。测试方法为：使用KBr压片法，在500～4000cm-1扫描范围进行检测，得到红外光谱图。
实施例1
称取464mg索拉非尼游离碱与103.9mg丙二酸，加入5mL二氯甲烷，得到混悬液，以500rpm/min条件下室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在50℃、100mbar真空干燥箱干燥24小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为98.7％。
实施例2
称取80mg索拉非尼游离碱与17.9mg丙二酸，加入0.3mL乙酸乙酯，获得混悬液，以700rpm/min搅拌14h，过滤，所得白色固体在40℃、100mbar真空干燥箱下干燥48小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为95.2％。
实施例3
称取80mg索拉非尼游离碱与17.9mg丙二酸，加入0.3mL乙酸异丙酯，获得混悬液，以500rpm/min搅拌12h，过滤，所得白色固体在50℃、50mbar真空干燥箱下干燥48小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为97.3％。
实施例4
称取100mg索拉非尼游离碱与22.4mg丙二酸，加入0.1mL丙酮，获得混悬液，以500rpm/min搅拌14h，过滤，所得白色固体在20℃、100mbar真空干燥箱干燥48小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为93.5％。
实施例5
称取100mg索拉非尼游离碱与22.4mg丙二酸，加入0.45mL乙腈，获得混悬液，以700rpm/min搅拌20h，过滤，所得白色固体在50℃、100mbar真空干燥箱干燥24小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为94.5％。
实施例6
称取120mg索拉非尼游离碱与26.9mg丙二酸，加入5μL甲醇和2mL正庚烷，获得混悬液，以800rpm/min搅拌24h，过滤，所得白色固体在50℃、100mbar真空干燥箱干燥24小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为90.3％。
实施例7
称取80mg索拉非尼游离碱与17.9mg丙二酸，加入30μL乙酸乙酯和2mL正庚烷，获得混悬液，以800rpm/min搅拌24h，过滤，所得白色固体在50℃、100mbar真空干燥箱干燥48小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为94.0％。
实施例8
称取120mg索拉非尼游离碱与26.9mg丙二酸，加入10μL甲醇和2mL正己烷，获得混悬液，以700rpm/min搅拌24h，过滤，所得白色固体在50℃、100mbar真空干燥箱干燥48小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为90.5％。
实施例9
称取350mg索拉非尼游离碱与78.4mg丙二酸于球磨罐中，滴入20μL甲醇，加入8个直径为5mm的研磨小球，在850rpm/min研磨55min，所得白色固体在50℃，100mbar真空干燥箱干燥24小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为97.3％。
实施例10
称取300mg索拉非尼游离碱与67.2mg丙二酸于球磨罐中，滴入20μL乙腈，加入7个直径为5mm的研磨小球，在850rpm/min研磨50min，所得白色固体在50℃、100mbar真空干燥箱干燥48小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为96.8％。
实施例11
称取400mg索拉非尼游离碱与89.5mg丙二酸于球磨罐中，滴入10μL丙酮，加入10个直径为5mm的研磨小球，在800rpm/min研磨60min，所得白色固体在30℃、100mbar真空干燥箱干燥48小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为96.2％。
实施例12
称取300mg索拉非尼游离碱与67.2mg丙二酸于球磨罐中，滴入30μL异丙醇，加入7个直径为5mm的研磨小球，在800rpm/min研磨60min，所得白色固体在50℃、100mbar真空干燥箱干燥24小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为95.8％。
实施例13
称取300mg索拉非尼游离碱与67.2mg丙二酸于球磨罐中，滴入30μL乙酸乙酯，加入8个直径为5mm的研磨小球，在850rpm/min研磨50min，所得白色固体在50℃、50mbar真空干燥箱干燥48小时，获得索拉非尼-丙二酸共晶，产率为96.8％。
利用粉末X射线衍射仪、差示扫描量热仪、热失重分析仪以及红外光谱仪对上述制备样品进行表征。
对实施例1制得的索拉非尼-丙二酸共晶的固体样品进行粉末X射线衍射分析，其结果如图1所示，衍射数据如表1所示。
表1实施例1的索拉非尼-丙二酸共晶的粉末X射线衍射数据
对实施例1制得的索拉非尼-丙二酸共晶的固体样品进行差示扫描量热分析，其结果如图2所示。索拉非尼-丙二酸共晶在138℃开始熔融，熔点为141℃，并伴随着热分解过程。
对实施例1制得的索拉非尼-丙二酸共晶的固体样品进行热失重分析，其结果见图3。索拉非尼-丙二酸共晶被加热至127.50℃附近开始分解，并且TGA图谱表示在此温度之前无重量损失，表明共晶中无溶剂存在。在127℃～180℃范围内失重19.76±2％，约合一个丙二酸分子(理论值：18.58％)。由此可判断索拉非尼与丙二酸以1：1结合形成索拉非尼-丙二酸共晶。
对实施例1制得的索拉非尼-丙二酸共晶的固体样品进行红外光谱分析，其结果见图4。索拉非尼-丙二酸共晶红外光谱特征峰位置为(cm-1)：3391、3344、3299、3142、2945、2586、1749、1715、1632、1605、1547、1506、1485、1404、1361、1332、1305、1258、1225、1195、1127、1029、940、925、843、813、673、573。
动态溶解度实验：
将实施例1制得的索拉非尼-丙二酸共晶、购买的原料药索拉非尼Form I的粉末溶出数据进行对比研究。
粉末溶出实验方法：将索拉非尼-丙二酸共晶及索拉非尼Form I的粉末样品分别过80目标准筛。取过筛后过量的样品，加入至200mL溶出介质中(溶出介质为0.1M盐酸溶液或含0.2％SDS的0.1M磷酸二氢钠缓冲液(pH＝6.8))，每隔一段时间取2mL溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤，用高效液相色谱检测每个时间点的药物浓度，最终得到各样品在介质中的粉末溶出曲线。
粉末溶出条件：
搅拌速度：150转/分钟；
溶出温度：37±0.5℃
取样时间：2，5，10，15，30，60，90，120分钟；
液相条件：
仪器：Agilent 1260 II；
紫外检测波长：265nm；
流动性：乙腈：0.02M乙酸铵溶液(pH＝5.5)＝65：35(v/v)；
柱温：30℃；
流速：1mL/min；
进样量：10μL。
实验结果见附图5-6的粉末溶出曲线。如图5所示，在0.1M盐酸溶液中索拉非尼-丙二酸共晶和索拉非尼Form I的最大表观溶解度分别为5.57±0.51μg/mL和0.89±0.05μg/mL。可见索拉非尼-丙二酸共晶的表观溶解度提高了6.3倍，显著地提高了索拉非尼Form I的溶解度。如图6所示，在含0.2％SDS的0.1M磷酸二氢钠缓冲液(pH＝6.8)中，索拉非尼-丙二酸共晶和索拉非尼Form I的最大表观溶解度分别为42.02±6.23μg/mL和9.28±1.80μg/mL。可见相较索拉非尼Form I，索拉非尼-丙二酸共晶的表观溶解度提高4.5倍。图5-6中索拉非尼-丙二酸共晶的溶解度先增大再减小，这是因为共晶中索拉非尼和丙二酸以弱的分子间作用力结合而成，在溶出介质中发生氢键断裂，此时索拉非尼以亚稳定形式达到高的表观溶解度，随着溶解时间增加，溶液中的亚稳定形式逐渐转化为稳定晶型析出，溶解度开始降低，直到平衡。
稳定性实验：取实例1制得的索拉非尼-丙二酸共晶，均匀分摊在敞口的培养皿中，放置在40℃，75±5％RH条件下，并于第90天和第180天进行PXRD和DSC检测；放置在60℃，0％RH的条件下，并于第60天进行PXRD和DSC检测。索拉非尼-丙二酸共晶的PXRD和DSC结果表示索拉非尼-丙二酸共晶未出现相分离，说明在40℃，75％RH和60℃，0％RH的条件下，索拉非尼-丙二酸共晶分别能够稳定存在至少180天和60天。
本发明提供的索拉非尼-丙二酸共晶可应用于制备治疗癌症的药物，具有广阔的应用前景。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (8)

1.一种索拉非尼-丙二酸共晶，其特征在于，以索拉非尼游离碱为活性药物成分，丙二酸为共形成剂，以物质的量比为1：1结合形成索拉非尼-丙二酸共晶。
2.如权利要求1所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶，其特征在于，索拉非尼-丙二酸共晶的粉末X射线衍射图中包括以下2θ角所示的特征峰值：7.27°、8.40°、9.23°、11.11°、13.12°、13.71°、14.53°、15.05°、16.71°、18.41°、19.20°、19.93°、21.22°、22.17°、23.68°、25.69°和25.93°，2θ值精确度为±0.2°。
3.如权利要求1所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶，其特征在于，索拉非尼-丙二酸共晶的差示扫描量热曲线在141 ℃处有熔融峰。
4.如权利要求1所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶，其特征在于，索拉非尼-丙二酸共晶的热重分析结果显示，共晶在127.5℃开始分解，在127~180℃范围内失重率为19.76±2%。
5.如权利要求1所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶，其特征在于，索拉非尼-丙二酸共晶的傅里叶红外图谱在3391 cm-1，3344 cm-1，3206 cm-1，2586 cm-1，1749 cm-1，1715 cm-1，1632 cm-1，1605 cm-1，1547 cm-1，1506 cm-1处具有特征吸收峰。
6.如权利要求1所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶的制备方法，其特征在于，采用晶浆搅拌结晶法或溶剂辅助球磨结晶法。
7.如权利要求6所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶的制备方法，其特征在于，晶浆搅拌结晶法包括以下步骤：
1）按摩尔比1：1称取索拉非尼和丙二酸，加入适量溶剂，得到混悬液；
2）在室温环境下搅拌步骤1）的混悬液；
3）将步骤2）的混悬液过滤去除滤液，得到固体；
4）将步骤3）的固体进一步真空干燥，得到索拉非尼-丙二酸共晶；
步骤1）中的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种，或者为体积比1：100~400的甲醇/正庚烷、体积比1：50~100的乙酸乙酯/正庚烷、体积比1：200~300的甲醇/环己烷混合溶剂中的一种；索拉非尼与溶剂的投料比为1 g：1~50 mL；
步骤2）中的搅拌速率为500~800 rpm/min，搅拌时间为12~24 h；
步骤4）中的真空干燥条件为20～50 ℃温度、50~100 mbar压力下干燥24 ~48小时。
8.如权利要求6所述的一种索拉非尼-丙二酸共晶的制备方法，其特征在于，溶剂辅助球磨结晶法包括以下步骤：
S1：按摩尔比1：1称取索拉非尼和丙二酸置于球磨罐中；
S2：滴入微量溶剂于步骤S1的球磨罐中；
S3：利用球磨机进行球磨；
S4：将步骤S3的固体粉末进一步真空干燥，得到索拉非尼-丙二酸共晶；
步骤S2中，所滴入的溶剂为甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的一种；索拉非尼原料药与溶剂的投料比为1 g：20~150 μL；
步骤S3中球磨机中加入直径为5mm的研磨球进行球磨，球磨转速为800~850 rpm/min；步骤S1中索拉非尼和丙二酸两者的总质量为350~500mg计，步骤S3中直径为5mm的研磨球加入量为7~10个；
步骤S4中的真空干燥条件为20～50 ℃温度、50~100 mbar压力下干燥24~48小时。
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