CN111574441B - 一种尼可地尔与水杨酸的共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种尼可地尔与水杨酸的共晶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种尼可地尔与水杨酸的共晶以及其制备方法和应用。本发明运用X‑射线衍射分析、热重分析、差示扫描量热分析、红外光谱等分析手段对尼可地尔与水杨酸的共晶进行了全面的表征。经稳定性测试比较，该共晶相对于尼可地尔原料药本身具有更加优良的湿热稳定性，提升了药物的安全性、有效性和质量可控性。

Description

一种尼可地尔与水杨酸的共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学及结晶工艺技术领域，具体来说，涉及一种尼可地尔与水杨酸的共晶以及其制备方法和应用。
背景技术
尼可地尔(Nicorandil)，又名烟浪丁、硝烟酯，化学名：N-(2-羟基乙基) 烟酰胺硝酸酯，N-[2-(硝基氧基)乙基]-3-吡啶羧酰胺，其化学结构如下式(a) 所示：
Figure BDA0002508453660000011
尼可地尔是一种具有双重作用机制的治疗冠心病、心绞痛的药物。它既有硝酸酯类药物的特性，又是ATP敏感的钾离子通道开放剂。尼可地尔含有硝酸酯侧链，在体内可以释放出NO，通过激活血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，促进细胞内钙离子的排出，达到扩张冠状动脉血管，持续增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用。它同时又是钾离子通道开放剂，使血管平滑肌和线粒体的K+-ATP通道开放，通过细胞膜的超极化，抑制电位依赖的Ca+内流，扩张全身阻力和容量血管，降低心脏负荷和心机耗氧量。另外，它还具有抑制血小板聚集，防止血栓形成的作用。尼可地尔在临床上适用于高血压、冠心病及各类心绞痛的治疗，同时能显著降低心血管事件的发生，改善预后，可称为理想的心绞痛药物。
尼可地尔的原料药及制剂存在着严重的化学稳定性问题，尤其是在潮湿或者高温的条件下，其化学降解的速率非常快，导致储存条件及包装条件要求极为苛刻。同时其降解的特性也严重威胁到了其药物的有效性、安全性和治疗可控性。现通常通过制剂的方式提高其稳定性(CN 85109190)，如添加糖、有机酸等，虽然在一定程度上提高了其化学稳定性，但其在加速条件下的稳定性依然很差。因此，非常需要研发一种新型的固体形式，来提高尼可地尔的化学稳定性。
而近年来发展的共结晶技术有可能解决尼可地尔的化学稳定性问题。共晶的定义是两种或两种以上不同的分子通过氢键、π-π相互作用范德华力等分子间相互作用形成具有固定化学计量比的固体状态。区分与溶剂合物参与形成共晶的成分要求在室温环境下均是固体状态。当其中一种成分为药物活性成分(API)时，该共晶被称为药物共晶。药物共晶作为一种新颖的固体形式为药物性质的改善提供了可能，包括药物的溶解性、渗透性、稳定性、生物利用度等。
通过对尼可地尔稳定性的研究发现，其容易发生分子内亲核取代反应 [NAGAI H,KIKUCHI M,NAGANO H,et al.The stability of nicorandil in aqueoussolution.I.Kinetics and mechanism of decomposition of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide nitrate(ester)in aqueous solution.Chemical and pharmaceuticalbulletin,1984,32(3):1063-1070.]，从而发生变质。针对其变质反应的特点，采用共晶技术手段，改变其尼可地尔分子在晶体中的排列方式与作用方式，降低反应活性，达到改善其化学稳定性的技术效果。
发明内容
本申请发明人通过研究，使用药学上可接受的水杨酸作为共晶配体，其化学结构如式(b)所示，制备尼可地尔与水杨酸的共晶，以改善尼可地尔的稳定性：
Figure BDA0002508453660000021
因此，本发明的一个目的是提供一种能提高尼可地尔的稳定性的尼可地尔与水杨酸的共晶。
本发明的另一个目的是提供上述尼可地尔与水杨酸的共晶的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述尼可地尔与水杨酸的共晶以及非必须地药学上可接受的载体。
本发明的又一个目的是提供一种尼可地尔与水杨酸的共晶在制备用于预防或治疗高血压、冠心病、心绞痛等心脑血管系统疾病中的药物的应用。
根据本发明的一个方面，提供了一种尼可地尔与水杨酸的共晶，其中，所述尼可地尔与水杨酸的共晶中尼可地尔与水杨酸的摩尔比为1:1。
特别地，本发明的尼可地尔与水杨酸的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在 2θ角度约在6.55±0.2°，9.90±0.2°，12.32±0.2°，13.11±0.2°，16.25± 0.2°，21.11±0.2°处具有特征峰。
更特别地，本发明的尼可地尔与水杨酸的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为6.55±0.2°，8.11±0.2°，9.90±0.2°，12.32±0.2°，13.11°±0.2°，15.09±0.2°，16.25±0.2°，21.11±0.2°，24.40±0.2°，27.47±0.2°处具有特征峰。
还更特别地，本发明的尼可地尔与水杨酸的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度约为6.55±0.2°，8.11±0.2°，9.90±0.2°，12.32±0.2°，13.11 ±0.2°，15.09±0.2°，16.25±0.2°，19.74±0.2°，20.65±0.2°，21.11±0.2°， 21.51±0.2°，22.23±0.2°，22.61±0.2°，24.40±0.2°，26.34±0.2°，26.78 ±0.2°，27.47±0.2°，28.57±0.2°处具有特征峰。
还更特别地，本发明的尼可地尔与水杨酸的共晶的X-射线粉末图谱，具有基本上如图1所示的XRPD图谱。
由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备。
本发明提供的尼可地尔与水杨酸的共晶的差示扫描量热分析谱图在约 90～107℃有特征熔融峰，该熔点范围与药物的结晶度、晶体形态等有关。特别地，所述的尼可地尔与水杨酸的共晶具有基本如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
本发明也提供了尼可地尔与水杨酸共晶的红外谱图用作定性，所述红外图谱显示大约在3312、1649、1619、1548、1483、1372、1284、1249、1170、1052、1023、909、872、756、701、642、530cm-1处具有特征峰。特别地，具有图4所示的红外光谱。
本发明的尼可地尔与水杨酸的共晶为单斜晶系，空间群为P21/n，其晶胞参数的测定会随温度、测试晶体的选择、测试条件的变化产生一定的变化，特别为
Figure BDA0002508453660000041
α＝ 90°，β＝98.13～98.73°，γ＝90°，晶体结构如图5所示。
根据本发明的另一方面，提供了制备尼可地尔与水杨酸的共晶的方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：将尼可地尔与水杨酸，按照摩尔比1:1进行研磨，制备尼可地尔与水杨酸的共晶；
方法二：将尼可地尔与水杨酸，按照摩尔比1:1在滴加溶剂下进行研磨，制备尼可地尔与水杨酸的共晶；
方法三：将尼可地尔与水杨酸以摩尔比2:1-1:2在溶剂中混悬，得到尼可地尔与水杨酸的共晶；
方法四：将尼可地尔与水杨酸以摩尔比2:1-1:2溶解在溶剂中，挥发至固体析出，得到尼可地尔与水杨酸的共晶。
本发明的制备方法中，优选地，所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲乙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者两种及两种以上的混合溶剂。
本发明的制备方法中，优选地，所述方法二中，将尼可地尔与水杨酸，按照摩尔比1:1在滴加丙酮或四氢呋喃下进行研磨，制备尼可地尔与水杨酸的共晶。
本发明的制备方法中，优选地，在所述方法三中，将尼可地尔与水杨酸以摩尔比1.8:1-1:1.8，特别是1.3:1-1.8:1在水中混悬，得到尼可地尔与水杨酸的共晶；更优选地，所述方法三中，将尼可地尔与水杨酸以1.5:1的摩尔比在水中混悬，得到尼可地尔与水杨酸的共晶。
本发明的制备方法中，优选地，所述方法四中，所述溶剂可以选自水、丙酮、乙腈中的两种混合溶剂，其中两种溶剂的体积混合比为4:1-2:1，特别优选丙酮或乙腈与水的混合溶剂，其中丙酮或乙腈与水的体积混合比为 4:1-2:1。
上述方法一至四中，优选地，在4℃-室温条件下进行。
根据本发明的再一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述尼可地尔与水杨酸的共晶以及非必须地药学上可接受的载体。
根据本发明的又一个方面，提供了上述尼可地尔与水杨酸的共晶以及包含该共晶的药物组合物在制备预防或治疗高血压、冠心病、心绞痛等心脑血管系统疾病的药物中的应用。
本发明提供一种尼可地尔与水杨酸的共晶，相比于尼可地尔本身，共晶在化学稳定性上有着显著的提升。
本发明涉及的其制备方法简单，具备重现性好，成本低，环境友好，形成共晶的过程容易控制的优势。
附图说明
图1是本发明实施例1的尼可地尔与水杨酸的共晶的实测X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是本发明实施例1的尼可地尔与水杨酸的共晶实测的热重分析(TG) 图；
图3是本发明实施例1的尼可地尔与水杨酸的共晶实测的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是本发明的实施例1尼可地尔与水杨酸的共晶实测的红外光谱(IR) 图；
图5是本发明实施例8的尼可地尔与水杨酸的共晶的分子结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但是提供实施例仅出于说明的目的，并不意欲限制本发明。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用Cu用Kα射线(
Figure BDA0002508453660000051
)，电压为40千伏，电流为 40毫安。仪器在使用前用仪器自带的标准样品校正峰位。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade6.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：2θ角度范围：3～40°；步长：0.02°；速度：0.1秒/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
X-射线单晶衍射所使用的仪器是D8 Venture,测试温度为220K。采用 Mo-Kα射线(
Figure BDA0002508453660000061
)，用CMOS面探测器收集数据。采用SAINT程序对衍射数据进行积分还原后，采用SADABS程序对数据进行吸收校正；采用SHELXT2014通过直接法解析单晶结构，采用最小二乘法对结构进行精修，氢原子精修过程采用各项同性计算处理获得。
热重分析(TGA)数据采自于美国TA仪器有限公司Discovery TGA 55 型，仪器控制、分析软件是TRIOS。以10℃/min的升温速度在60mL/min 干干燥氮气的保护下将样品从室温升至400℃，同时软件记录样品在升温过程中的重量变化。
差热分析(DSC)数据采自于美国TA仪器公司DSC Q2000差示扫描量热仪，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥氮气的保护下将样品从室温升至 150℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。
红外分析(IR)采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000-350cm-1波数。
所有试剂均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经过特别处理。尼可地尔、水杨酸原料药购买自阿拉丁试剂公司，纯度大于98％。
实施例1：混悬制备尼可地尔与水杨酸的共晶
称取尼可地尔原料药47.0g，称取水杨酸原料药20.4g，加入1L水，室温下搅拌，得到尼可地尔与水杨酸的共晶43.4g，得率55.9％(以尼可地尔投料量计)。
对实施例1中制备的尼可地尔与水杨酸的共晶，通过X-射线粉末衍射 (XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热分析(DSC)以及红外(IR) 光谱固体化学方法表征后，结果分别示于图1，2，3和4中。
实施例2：混悬制备尼可地尔与水杨酸的共晶
称取尼可地尔原料药47.0g，称取水杨酸原料药20.4g，加入1L水，4℃下搅拌，得到尼可地尔与水杨酸的共晶43.4g，得率61.7％(以尼可地尔投料量计)。
实施例3：混悬制备尼可地尔与水杨酸的共晶
称取尼可地尔原料药42.2g，称取水杨酸原料药13.8g，加入0.7L水，4℃下搅拌，得到尼可地尔与水杨酸的共晶30.2g，得率43.3％(以尼可地尔投料量计)。
实施例4：混悬制备尼可地尔与水杨酸的共晶
称取尼可地尔原料药21.1g，称取水杨酸原料药27.6g，加入0.7L水与 0.3L乙醇，4℃下搅拌，得到尼可地尔与水杨酸的共晶19.7g，得率54.0％ (以尼可地尔投料量计)。
实施例5：滴加溶剂研磨制备尼可地尔与水杨酸的共晶
在室温条件下，称取尼可地尔原料药21.1g，称取水杨酸原料药13.8g，置于玛瑙研钵中，滴加少量的丙酮，研磨30-60min，得到尼可地尔与水杨酸的共晶32.8g，得率94％(以尼可地尔投料量计)。
实施例6：滴加溶剂研磨制备尼可地尔与水杨酸的共晶
在室温条件下，称取尼可地尔原料药21.1g，称取水杨酸原料药13.8g，置于玛瑙研钵中，滴加少量的四氢呋喃，研磨30-60min，得到尼可地尔与水杨酸的共晶33.5g，得率96％(以尼可地尔投料量计)。
实施例7：研磨制备尼可地尔与水杨酸的共晶
在室温条件下，称取尼可地尔原料药21.1g，称取水杨酸原料药13.8g，置于玛瑙研钵中，研磨60-120min，得到尼可地尔与水杨酸的共晶33.2g，得率95％(以尼可地尔投料量计)。
实施例8：挥发析晶制备尼可地尔与水杨酸的共晶
称取尼可地尔原料药21.1mg，称取水杨酸原料药13.8mg，加入0.8mL 丙酮，加入0.2mL水，溶清后室温挥发，得到尼可地尔与水杨酸的共晶31.8 g，得率91％(以尼可地尔投料量计)。
实施例9：挥发析晶制备尼可地尔与水杨酸的共晶
称取尼可地尔原料药21.1mg，称取水杨酸原料药13.8mg，加入0.8mL 乙腈，加入0.2mL水，溶清后4℃挥发，得到尼可地尔与水杨酸的共晶33.2 g，得率95％(以尼可地尔投料量计)。
对实施例2至9中的制备的尼可地尔与水杨酸的共晶，通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热分析(DSC)以及红外(IR) 光谱等固体化学方法表征后，其结果同实施例1制备的尼可地尔与水杨酸的共晶基本一致。
对实施例8的尼可地尔与水杨酸的共晶进行X-射线单晶衍射分析，显示该晶体为单斜晶系，空间群为P21/n，其晶胞参数为
Figure BDA0002508453660000081
Figure BDA0002508453660000082
α＝90°，β＝98.430(2)°，γ＝90°，晶体分子结构如图5所示。
试验实施例：尼可地尔与水杨酸的共晶与尼可地尔原料药本身化学稳定性的比较。
受试样品来源：实施例1中制备得到的尼可地尔与水杨酸的共晶和购买于阿拉丁公司的尼可地尔原料药。
实验方法如下：
将尼可地尔与水杨酸的共晶与尼可地尔原料药分别用双层PE自封袋装载，放入25℃/60％RH或40℃/75％RH的稳定性箱中，进行一个月的稳定考察。单次取样60mg，使用高效液相色谱进行样品纯度分析。取样点分别是：0,10,20,30天。
样品纯度测定方法：
仪器：Agilent 1260 series Infinite HPLC
色谱条件：
Figure BDA0002508453660000091
结果示于下表1和2中。如表1所示，结果表明：在25℃/60％RH条件下尼可地尔原料药在30天的储存实验中降解显著，第三十天含量为93.22％。尼可地尔与水杨酸的共晶稳定性得到了显著的提高，30天实验内含量都在99％以上，降解不明显。而在40℃/75％RH的加速条件下(如表2 所示)，尼可地尔原料药的降解十分剧烈，30天已降解完全，对比尼可地尔与水杨酸的共晶则表现出了显著的稳定性优势，其30天后的含量为93.58％。因此，尼可地尔与水杨酸的共晶在储存过程中的化学稳定性相对于尼可地尔原料药本身有着显著的优势，为其生产过程以及用药过程的安全性、有效性带来了保障。
表1在25℃/60％RH条件下含量数据
时间(天) 0 5 10 20 30
尼可地尔含量(％) 100.00 97.84 96.62 95.00 93.22
共晶中尼可地尔的含量(％) 100.00 100.03 99.61 99.39 100.44
表2在40℃/75％RH条件下含量数据
时间(天) 0 5 10 20 30
尼可地尔含量(％) 100.00 87.56 52.17 2.37 0.00
共晶中尼可地尔含量(％) 100.00 99.00 97.73 95.16 91.52
注：以0天含量为100.00％计；含量超过100％为测试误差。

Claims (12)

1.一种尼可地尔与水杨酸的共晶，其中，所述尼可地尔与水杨酸的共晶中尼可地尔与水杨酸的摩尔比为1:1，
其中，所述尼可地尔与水杨酸的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度为6.55±0.2°，8.11±0.2°，9.90±0.2°，12.32±0.2°，13.11°±0.2°，15.09±0.2°，16.25±0.2°，21.11±0.2°，24.40±0.2°，27.47±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔与水杨酸的共晶，其中，所述尼可地尔与水杨酸的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度为6.55±0.2°，8.11±0.2°，9.90±0.2°，12.32±0.2°，13.11±0.2°，15.09±0.2°，16.25±0.2°，19.74±0.2°，20.65±0.2°，21.11±0.2°，21.51±0.2°，22.23±0.2°，22.61±0.2°，24.40±0.2°，26.34±0.2°，26.78±0.2°，27.47±0.2°，28.57±0.2°处具有特征峰。
3.一种尼可地尔与水杨酸的共晶，其中，所述尼可地尔与水杨酸的共晶的X-射线粉末图谱，具有基本上如图1所示的XRPD图谱。
4.根据权利要求1所述的尼可地尔与水杨酸的共晶，其中，所述尼可地尔与水杨酸的共晶的差示扫描量热分析谱图在90～107℃有特征熔融峰。
5.根据权利要求1所述的尼可地尔与水杨酸的共晶，其中，所述的尼可地尔与水杨酸的共晶具有基本如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
6.根据权利要求1所述的尼可地尔与水杨酸的共晶，其中，所述尼可地尔与水杨酸共晶的红外谱图显示在3312、1649、1619、1548、1483、1372、1284、1249、1170、1052、1023、909、872、756、701、642、530cm-1处具有特征峰。
7.根据权利要求1所述的尼可地尔与水杨酸的共晶，其中，所述尼可地尔与水杨酸共晶具有图4所示的红外光谱。
8.根据权利要求1所述的尼可地尔与水杨酸的共晶，其中，所述尼可地尔与水杨酸的共晶为单斜晶系，空间群为P21/n，其晶胞参数为
Figure FDA0003367627430000021
Figure FDA0003367627430000022
α＝90°，β＝98.13～98.73°，γ＝90°。
9.一种制备权利要求1至8中任一项所述的尼可地尔与水杨酸的共晶的方法，所述方法为以下方法之一：
方法一：将尼可地尔与水杨酸，按照摩尔比1:1进行研磨，制备尼可地尔与水杨酸的共晶；
方法二：将尼可地尔与水杨酸，按照摩尔比1:1在滴加丙酮或四氢呋喃下进行研磨，制备尼可地尔与水杨酸的共晶；
方法三：将尼可地尔与水杨酸以摩尔比2:1-1:2在溶剂中混悬，得到尼可地尔与水杨酸的共晶；
方法四：将尼可地尔与水杨酸以摩尔比1:1溶解在溶剂中，挥发至固体析出，得到尼可地尔与水杨酸的共晶。
10.根据权利要求9所述的制备尼可地尔与水杨酸的共晶的方法，其中，所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲乙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、丙酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者两种以上的混合溶剂。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-8中任一项所述的尼可地尔与水杨酸的共晶以及非必须地药学上可接受的载体。
12.如权利要求1-8中任一项所述的尼可地尔与水杨酸的共晶或如权利要求11所述的药物组合物在制备预防或治疗冠心病、心绞痛的药物中的应用。
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