CN110078679B - 一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法和用途 - Google Patents

一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法和用途，该拉莫三嗪药物共晶为拉莫三嗪和琥珀酰亚胺共晶，其XRPD谱图的2θ在10.44°±0.2°、12.96°±0.2°、14.44°±0.2°、16.44°±0.2°、18.28°±0.2°、21.88°±0.2°和22.30°±0.2°存在特征峰。本发明的拉莫三嗪药物共晶的溶解度、稳定性和生物利用度均得到提高。

Description

一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及拉莫三嗪药物共晶，具体涉及一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法和用途。
背景技术
药物共晶是指活性药物成分(API，Active pharmaceutical ingredient)与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物共晶组分中至少有一个是分子或离子型的API，同时任意组分在室温下均为固体。通过药物共晶可提高药物的稳定性、溶解性能、溶出度等相关性质。由于药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，能够提供一种更好的改变药物活性成分的理化性质的手段，因此药物共晶研究已经成为现代药物研发中一种重要的研究方向。
医学界认为癫痫病是一种难以根治的中枢神经疾病，需终身用药，我国癫痫病的发病率为0.5-0.8％，全国活动性癫痫病人约有1000万人，随着社会上竞争日趋激烈，工作或思想上的压力增加或个人的情感障碍变大，使得换抑郁病的人越来越多。据中华医学会精神科分会调查表明，我国现有抑郁患者2000多万，美国FDA在2003年就批准了拉莫三嗪治疗双向情感障碍的适应症，因此治疗癫痫和双向情感障碍疾病的中枢神经系统用药的技术开发前景十分广阔。
拉莫三嗪是近几年国内上市的一种治疗癫痫疾病疗效确切的中枢神经系统药物，其由于溶解度小，溶解速率慢，需要晶体工程设计固体形态。拉莫三嗪水溶性很低(0.17mg/mL，25℃)，在0.1MHCl条件下微溶(4.1mg/mL，25℃)。尝试了不同的方法来解决拉莫三嗪的缺陷，这些方法包括：对晶体形态的研究，例如成盐或减小粒度。
到目前为止，还没报导过拉莫三嗪有多晶型形态，但有关于拉莫三嗪盐、拉莫三嗪溶剂化物和拉莫三嗪共晶的相关报道：
(1)对于溶剂化物，已经报道过的有：拉莫三嗪甲醇溶剂化物、拉莫三嗪乙醇一水合物；
(2)对于拉莫三嗪盐，已经报道过的有：以质量比为2:1的拉莫三嗪-戊二酸、以质量比为1:1的拉莫三嗪-糖精、以质量比为1：3的拉莫三嗪-乙酸、以质量比为2:1的拉莫三嗪-苹果酸；
(3)对于拉莫三嗪共晶，已报道过的有：以质量比为1:1的拉莫三嗪-对羟基苯甲酸酯，以质量比为1:1的拉莫三嗪-乙酰胺。
目前，药学上可接受的溶剂种类很少，而且有时溶剂化合物也并不是理想的剂型，因此为了提高药物的质量，药物共晶的研究已成为药物研究不可或缺的手段之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种拉莫三嗪药物共晶及其制备方法，并对其共晶体结构进行测试和表征。
为了达到上述目的，本发明提供了一种拉莫三嗪药物共晶，该拉莫三嗪药物共晶为拉莫三嗪和琥珀酰亚胺共晶，其XRPD谱图的2θ在10.44°±0.2°、12.96°±0.2°、14.44°±0.2°、16.44°±0.2°、18.28°±0.2°、21.88°±0.2°和22.30°±0.2°存在特征峰。其中，拉莫三嗪化学名称为3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-as-三吖嗪，分子式为C9H7N5Cl2，结构式如下式(1)，琥珀酰亚胺作为共晶前驱体，其分子式为C4H5NO2，结构式如下式(2)：
Figure BDA0002070728240000021
优选地，所述共晶晶型为单斜晶系，空间群为P121/c1，晶胞参数：轴长
Figure BDA0002070728240000022
轴角α＝90.00°，β＝97.969°，γ＝90.00°，晶胞体积为0.0112mm3。
优选地，所述共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子、1个琥珀酰亚胺分子和1个水分子。
优选地，所述共晶的熔点为159.5±0.1℃。
优选地，所述共晶的热重曲线在114.887℃开始失重，在114.887～130.293℃失重2.99％，在130.293～165.379℃失重26.99％。
本发明还提供了一种所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法，该方法包含：
(1)将拉莫三嗪溶于有机溶剂中；所述有机溶剂包括：丙酸乙酯和/或异丁醇；该溶解过程可以是在室温，也可在60～80℃加热下进行；
(2)加入琥珀酰亚胺溶解；该溶解过程可以是在室温，也可在60～80℃加热下进行；
(3)将溶剂在室温下挥发，析晶，得到所述的拉莫三嗪药物共晶。
优选地，所述拉莫三嗪和所述琥珀酰亚胺的质量比为1：1.89，所述拉莫三嗪的质量和有机溶剂的体积之比为0.00019g：1mL；在步骤(2)中，反应体系中溶质和溶液的比例为0.5mg/mL。
优选地，在步骤(3)中，将容器口封闭，封闭处设若干小孔，使溶剂在室温下挥发。
本发明还提供了一种所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法，该方法包含：
(1)称取物质的量比1:3～1:6的拉莫三嗪与琥珀酰亚胺，加入有机溶剂，其中，所述拉莫三嗪和琥珀酰亚胺的总质量与丙酸乙酯的体积之比为0.2259g：200μL；所述有机溶剂包括：丙酸乙酯和/或异丁醇；
(2)加入研磨球，研磨，得到拉莫三嗪药物共晶。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含：拉莫三嗪药物共晶及药学上可接受的载体。通过将本发明的活性成分与药物可接受的载体混合而形成的组合物，以适合给药途径的各种剂型方便地给予，如片剂、胶囊等。
本发明的拉莫三嗪药物共晶及其制备方法和用途，解决了拉莫三嗪溶解度差的问题，具有以下优点：
本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗顽固性癫痫症特性外，其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显提高。
附图说明
图1为本发明实施例3制备的共晶与拉莫三嗪、琥珀酰亚胺和根据单晶模拟的XRPD的对比图。
图2为本发明实施例1制备的共晶的单晶衍射谱图。
图3为本发明实施例3制备的共晶、拉莫三嗪和琥珀酰亚胺的DSC谱图。
图4为本发明实施例3制备的共晶的热重谱图。
图5为本发明实施例3的共晶化合物和拉莫三嗪在异丁醇中的溶解结果图。
图6为本发明实施例3的共晶化合物和拉莫三嗪在HCl溶液中的溶解结果图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
拉莫三嗪和琥珀酰亚胺通过室温溶液挥发法合成共晶，其步骤如下：
(1)称取0.0019g拉莫三嗪放入烧杯中，用移液枪取10mL丙酸乙酯于烧杯中，将拉莫三嗪溶解；
(2)拉莫三嗪和琥珀酰亚胺的质量比为1：1.89，称取0.0036g琥珀酰亚胺，加入上述烧杯中溶解；
(3)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶。
实施例2
拉莫三嗪和琥珀酰亚胺通过室温溶液挥发法合成共晶，其步骤如下：
(1)称取0.0019g拉莫三嗪放入烧杯中，用移液枪取10mL异丁醇于烧杯中，将拉莫三嗪溶解；
(2)拉莫三嗪和琥珀酰亚胺的质量比为1：1.89，称取0.0036g琥珀酰亚胺，加入上述烧杯中溶解；
(3)用保鲜膜将溶液密封，用针灸针将保鲜膜戳几个孔，将溶液放在室温下挥发，所得到的晶体即为拉莫三嗪药物共晶。
实施例3
拉莫三嗪和琥珀酰亚胺通过湿法研磨合成共晶，步骤如下：
(1)拉莫三嗪与琥珀酰亚胺以物质的量比1:3投料，称量0.1036g拉莫三嗪与0.1223g琥珀酰亚胺置于球磨罐中，再向里面滴加200微升异丁醇；
(2)加入研磨球，将球磨罐放入球磨仪，研磨30min，得到拉莫三嗪药物共晶。
实施例4
(1)拉莫三嗪与琥珀酰亚胺以物质的量比1:6投料，称量0.1036g拉莫三嗪与0.2403g琥珀酰亚胺置于球磨罐中，再向里面滴加200微升丙酸乙酯；
(2)加入研磨球，将球磨罐放入球磨仪，研磨30min，得到拉莫三嗪药物共晶。
本发明实施例中制备的药物共晶的结构及性能测定：
(1)X-射线粉末衍射(XRPD，X-rayPowderDiffraction)
采用X-射线粉末衍射仪(日本理学(Rigaku)D/max-2500)，电压：40kV，电流：100mA，扫描范围：3～60°，扫描速率：0.02°/min，CuKα为发射靶，波长
Figure BDA0002070728240000051
如图1所示，为本发明实施例3制备的共晶与拉莫三嗪、琥珀酰亚胺和根据单晶模拟的XRPD的对比图，图中a、b、c、d分为拉莫三嗪的XRPD、琥珀酰亚胺的XRPD、实施例3制备的共晶的XRPD和根据单晶模拟的XRPD，从图谱中可知，拉莫三嗪的特征峰为9.7°、12.42°、17.9°、26.7°、28.3°，琥珀酰亚胺的特征峰为16.8°、18.8°、20.7°、26.7°、29.1°。拉莫三嗪与琥珀酰亚胺的固体混合物在经过研磨，其XRD图谱产生显著的变化，起始原料拉莫三嗪和琥珀酰亚胺的特征峰强度出现不同程度的减弱甚至消失，并且在10.4°、16.3°和21.8°出现了新的特征峰(如图1中c所示)，但在18°和20°附近峰的相对位置与拉莫三嗪和琥珀酰亚胺的特征峰的相对位置一致，说明虽然形成了共晶，但是共晶在内部结构上与拉莫三嗪，琥珀酰亚胺有一定程度的相似性。
(2)单晶粉末衍射
单晶粉末衍射仪选用BrukerD8Venture单晶x衍射仪，在该单晶x衍射仪上进行单晶分析，以MoKα(λ＝0.71073A°)为射线，在2.986deg到27.521deg范围内收集数据。
如图2所示，为本发明实施例1制备的共晶的单晶衍射谱图，通过单晶衍射谱法确定晶体内部原子的结构和空间排布，本发明实施例2制备的共晶的晶型为单斜晶系，空间群为P121/c1，1个拉莫三嗪分子，1个琥珀酰亚胺分子和1个水分子通过氢键结合在一起构成拉莫三嗪药物共晶的基本单元，晶胞参数：轴长
Figure BDA0002070728240000061
轴角α＝90.00°，β＝97.969°，γ＝90.00°，晶胞体积为0.0112mm3。
(3)共晶熔点检测
采用差示扫描量热仪(购自美国梅特勒公司，型号DSC1/500)，升温速率10℃/min，高纯氮气作为保护气以100mL/min速率通过差示扫描量热仪。
如图3所示，为本发明实施例3制备的共晶、拉莫三嗪和琥珀酰亚胺的DSC谱图，图中拉莫三嗪的熔点为218.19，琥珀酰亚胺的熔点为124.62，共晶的熔点为159.5，不同于原料药和前驱体的熔点，证明了有新相生成。
(3)热重分析
采用热重分析仪(购自美国梅特勒公司，型号TGA/DSC1/SF)，升温速率为10℃/min，在连续的20mL/min氮气气氛中进行。
如图4所示，为本发明实施例3制备的共晶的热重谱图，其热重曲线在114.887℃开始失重，在114.887～130.293℃失重2.99％，在130.293～165.379℃失重26.99％。
(4)溶解速率和溶解度检测
(4.1)在异丁醇中的溶解速率和溶解度
取含拉莫三嗪1g的实施例3的共晶化合物和1g拉莫三嗪分别加入至80mL异丁醇中，置于30℃恒温摇床中。当样品被搅拌至0、5、10、15、20、30、45、60、120、180、240、360min时，分别用注射器吸取3mL溶液，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，移取一定量的滤液于25mL容量瓶中，称量容量瓶的质量得到移取的溶液的质量，定容，然后加异丁醇稀释至刻度，混合均匀后，再取1mL稀释液于25mL的容量瓶里，再用异丁醇稀释至刻度，在307nm处测定其吸光度值(A)。
如图5所示，为本发明实施例3的共晶化合物和拉莫三嗪在异丁醇中的溶解结果图，从图中可以看出，在200min前，共晶的溶解速率和溶解度在异丁醇中是要高于纯拉莫三嗪的，在200min后，共晶中拉莫三嗪的含量出现了下降，这是因为拉莫三嗪与配体通过氢键以共晶的形式存在。
(4.2)在HCl溶液中的溶解速率和溶解度
取含拉莫三嗪0.8g的实施例3的共晶化合物和0.8g拉莫三嗪分别加入至80mL、0.1mol/L的HCl溶液中，置于37℃恒温摇床中。当样品被搅拌至0、5、10、15、20、30、45、60、120、180、240、360min时，分别用注射器吸取3mL溶液，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，移取一定量的滤液于25mL容量瓶中，称量容量瓶的质量得到移取的溶液的质量，定容，然后加0.1mol/L的HCl溶液稀释至刻度，混合均匀后，再取1mL稀释液于25mL的容量瓶里，再用0.1mol/L的HCl溶液稀释至刻度，在267nm处测定其吸光度值(A)。
如图6所示，为本发明实施例3的共晶化合物和拉莫三嗪在HCl溶液中的溶解结果图，从图中可以看出，在0.1mol/L的HCl溶液中，共晶的溶解速率和溶解度高于拉莫三嗪，因此共晶在酸性条件下具有一定的稳定性，生物利用度得到了提高。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (10)

1.一种拉莫三嗪药物共晶，其特征在于，该拉莫三嗪药物共晶为拉莫三嗪和琥珀酰亚胺共晶，其XRPD谱图的2θ在10.44°±0.2°、12.96°±0.2°、14.44°±0.2°、16.44°±0.2°、18.28°±0.2°、21.88°±0.2°和22.30°±0.2°存在特征峰。
2.根据权利要求1所述的拉莫三嗪药物共晶，其特征在于，所述共晶晶型为单斜晶系，空间群为P121/c1，晶胞参数：轴长
Figure FDA0002070728230000011
Figure FDA0002070728230000012
轴角α＝90.00°，β＝97.969°，γ＝90.00°，晶胞体积为0.0112mm3。
3.根据权利要求2所述的拉莫三嗪药物共晶，其特征在于，所述共晶的基本单元包含：1个拉莫三嗪分子、1个琥珀酰亚胺分子和1个水分子。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的拉莫三嗪药物共晶，其特征在于，所述共晶的熔点为159.5±0.1℃。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的拉莫三嗪药物共晶，其特征在于，所述共晶的热重曲线在114.887℃开始失重，在114.887～130.293℃失重2.99％，在130.293～165.379℃失重26.99％。
6.一种如权利要求1-5中任意一项所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法，其特征在于，该方法包含：
(1)将拉莫三嗪溶于有机溶剂中；所述有机溶剂包括：丙酸乙酯和/或异丁醇；
(2)加入琥珀酰亚胺溶解；
(3)将溶剂在室温下挥发，析晶，得到所述的拉莫三嗪药物共晶。
7.根据权利要求6所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法，其特征在于，所述拉莫三嗪和所述琥珀酰亚胺的质量比为1：1.89，所述拉莫三嗪的质量和有机溶剂的体积之比为0.00019g：1mL；在步骤(2)中，反应体系中溶质和溶液的比例为0.5mg/mL。
8.根据权利要求6所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，将容器口封闭，封闭处设若干小孔，使溶剂在室温下挥发。
9.一种如权利要求1-5中任意一项所述的拉莫三嗪药物共晶的制备方法，其特征在于，该方法包含：
(1)称取物质的量比1:3～1:6的拉莫三嗪与琥珀酰亚胺，加入有机溶剂；其中，所述有机溶剂包括：丙酸乙酯和/或异丁醇；
(2)加入研磨球，研磨，得到拉莫三嗪药物共晶。
10.一种药物组合物，其特征在于，该组合物包含：如权利要求1-3中任意一项所述的拉莫三嗪药物共晶及药学上可接受的载体。
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