CN106749048B - 一种盐酸厄洛替尼晶型化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸厄洛替尼晶型化合物及其制备方法，所述晶型化合物为盐酸厄洛替尼的一水合物，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明的盐酸厄洛替尼晶型化合物具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

Description

一种盐酸厄洛替尼晶型化合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种盐酸厄洛替尼晶型化合物及其制备方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼(Erlotinib)商品名特罗凯

是一种分子靶向治疗药物，可通过抑制人体细胞内表皮生长因子(EGFR)上酪氨酸激酶的活性，进而达到抗肿瘤的作用，能有效提高患者的带瘤生存率。该药由美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年11月19日批准上市，用于治疗既往化疗失败的局部进展性或转移性非小细胞肺癌患者。中国食品药品监督管理局也于2006年4月6日批准该药上市。其化学名称为：4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐，化学结构式如下：

盐酸厄洛替尼的分子结构式为：C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl，分子量为429.90，微溶于水，略溶于甲醇，几乎不溶于乙腈、丙酮、乙酸乙酯和己烷。

根据文献以及相关专利报道，盐酸厄洛替尼具有多种晶型，已知的有A型、B型、E型、M型、N型、P型、L型、无定形和结晶水合物等。在上述晶型的制备方法中，对于晶型A的研究最多。

WO2009024989公开了一种制备盐酸厄洛替尼A晶的方法，该方法以4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在异丙醇中与3-乙炔苯胺反应，制得盐酸厄洛替尼，过滤后的粗品以丙酮和正己烷洗涤，制得盐酸厄洛替尼A晶。同时也公开一种制备盐酸厄洛替尼A晶制备方法，通过用甲基异丁酮或醋酸异丙酯溶解厄洛替尼碱至澄清，再在60℃～65℃缓慢加入乙酸乙酯氯化氢溶液，冷却到25℃～300C搅拌1小时，得到A晶，该方法较简单，但缺点是不能制备出较纯的盐酸厄洛替尼，其化合物纯度只有97％左右，达不到药用级。以该纯度的厄洛替尼再精制则不能得到A晶。

CN101602734公开了一种盐酸厄洛替尼A晶的制备方法，该方法以厄洛替尼游离碱与有机溶剂混合或溶解后，在低温条件下滴加醚类氯化氢溶液，从而制备得盐酸厄洛替尼晶型A。由于该方法采用醚类有机溶剂，易燃易爆，安全风险大，受季节的影响也较大，操作较困难。

WO200925873，WO2009025875公开一种制备盐酸厄洛替尼晶型A的方法，在0℃～70℃条件下用水-二氧戊环或水-丁酮混合溶剂溶解厄洛替尼游离碱，再加入浓盐酸，搅拌，冷却到0℃析晶，或用正丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等溶解厄洛替尼游离碱，加入盐酸反应，搅拌，冷却到0℃析晶。该方法受生产条件的影响较大，如需要严格控制滴加盐酸速度及降温速度，否则不容易得到A晶，而是更易变成稳定的B晶，因此，该方法在工业化生产不易控制，不太适合工业化生产。

WO2010040212A1公开一种制备盐酸厄洛替尼晶型A的方法，在0℃条件下将氯化氢气体通入或将氯化氢异丙醇溶夜喷射含有15％异丙醇的厄洛替尼游离碱固体，形成盐酸厄洛替尼晶型A，该方法制备方法繁琐，且直接采用氯化氢气体通入或喷射游离碱固体，导致反应难以彻底，而且环境污染较大。

WO2011058525公开了一种制备盐酸厄洛替尼晶型A的方法，将厄洛替尼游离碱溶于丙酮、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯或它们的混合溶剂中，澄清，然后降温至25℃～30℃，通入无水氯化氢气体或氯化氢乙醚溶液，在保温或升温40℃～60℃搅拌4小时，分离得盐酸厄洛替尼晶型A，该方法使用氯化氢气体或氯化氢乙醚溶液，增加了生产过程的易燃易爆的危险性，而且对环境污染较大。

WO01/34574公开了盐酸厄洛替尼的两种晶型，晶型A和晶型B，该篇文献实施例中描述了纯晶型A、B以及其混合物的制备方法。其中具体公开晶型A显示出具有2θ°为5.58、9.84、11.25、18.86、22.70、23.50、24.18、24.59、25.40和29.24表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱；晶型B显示出具有2θ°为6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14和26.91表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱。其中，晶型B在热力学上比晶型A更稳定，而晶型A具有比晶型B更良好的溶解度和溶解速率。

专利US6900221也公开了盐酸厄洛替尼B晶型的制备方法，盐酸厄洛替尼的A和B晶型混合物在水和水的混合溶剂中回流至溶清，然后降温至0-5℃，得到纯度较高的B晶型物。专利WO2009025873A2报道了一种B晶型的制备方法，该专利是利用A晶型在某种溶剂中进行沉降结晶得到了B晶型物。专利US20120302749A1也报道了一种B晶型的制备方法，它是将厄洛替尼游离碱在一定温度下溶解于乙腈与水的混合溶剂中，再通入HCl气体得到B晶型产物；或者将盐酸厄洛替尼在一定温度下溶于乙腈或者丙酮与水的混合溶剂中，缓慢降温得到的。上述专利所报道的B晶型制备方法是将盐酸厄洛替尼进行再结晶制备或者是将厄洛替尼游离碱在某种溶剂中通入氯化氢气体制备。

在WO2004/072049中公开了盐酸厄洛替尼的第三种晶型，称作晶型E，晶型E显示出具有2θ°为5.7、9.7、10.1、11.3、17.0、17.4、18.9、19.6、21.3、22.8、23.6、24.2、24.7、25.4、26.2、26.7和29.3表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱。并公开多晶型E的熔点为211-214℃。晶型E在热力学上比晶型A更加稳定而且具有比晶型B更好的溶解度和溶解速率。但是，在晶型的制备中使用到了三氟甲苯做溶剂，三氟甲苯价格昂贵，不适宜于工业生产，并且对环境有很大的危害。

盐酸厄洛替尼晶型F首次在专利申请WO2009025876A2中公开。在该专利申请的实施例7至11中描述了通过将浓盐酸加入到厄洛替尼游离碱的1，3-二氧戊环溶液中来制备盐酸厄洛替尼晶型F。然而，因为1，3-二氧戊环是一种不适用于工业规模化制备的高度易燃溶剂，不适合工业规模化制备；另外，该制备方法对于获得盐酸厄洛替尼晶型F不具有重现性。CN201310203250.0公开了一种重现性好，适合大规模制制备的盐酸厄洛替尼晶型F的制备方法，将在C4醇中的厄洛替尼游离碱加入到溶于有机溶剂的氯化氢中，并使所形成的盐酸厄洛替尼结晶。

CN200810203067.X中公开了多晶型L的制备方法，晶型L显示出具有2θ°为5.6±0.2、10.8±0.2、12.2±0.2、12.9±0.2、16.1±0.2、16.7±0.2、18.3±0.2、20.8±0.2、21.2±0.2、21.4±0.2、22.3±0.2、23.2±0.2和24.8±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱。

专利WO2008102369报道了三种新晶型，分别命名为M晶型，N晶型和P晶型。该专利也公开了三种晶型的制备方法，将溶于有机溶剂中的厄洛替尼碱与含水的或气态的HCl反应，以及XRD数据。这三种晶型制备方法简单，在室温(30～35℃)和较高的温度(60～120℃)下都比较稳定。

专利US20080167327中公开了一种厄洛替尼盐酸盐水合物的制备方法，包括：将厄洛替尼盐酸盐利用水作为溶剂进行结晶，优选地，没有有机溶剂的存在。该专利也公开了多晶型物晶型Ⅰ和晶型Ⅱ半水合物的制备方法。CN201210285538.2公开了一种纯度≥95％的盐酸厄洛替尼半水合物的多晶型物及其制备方法。WO2008049645A2公开了盐酸厄洛替尼半水合物的晶型I和晶型II，并报道了这两种晶型的制备方法。该文献指出，在制备盐酸厄洛替尼半水合物晶型I和晶型II的过程中，得到的产品容易混有10％以上的其它晶型，例如晶型A、晶型B或晶型E。因为是纯度不高的混晶，所以不适合用于药物制剂。

因此，开发一种热稳定好、水溶性好且适合工业化使用和药物制剂的盐酸厄洛替尼晶型的制备方法是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提出了一种具有较好的水溶性和较高的稳定性的盐酸厄洛替尼晶型化合物及其制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明提供了一种盐酸厄洛替尼晶型化合物，其特征在于：所述晶型化合物为盐酸厄洛替尼的一水合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.12°、3.81°、4.78°、5.54°、6.82°、7.57°、9.72°、10.63°、11.81°、12.90°、14.23°、16.13°、16.90°、17.52°、18.34°、19.24°、21.15°、22.21°、23.81°、24.76°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°处显示有特征衍射峰；所述的盐酸厄洛替尼的一水合物的结构式如下：

进一步的，所述的盐酸厄洛替尼晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明还提供了所述的盐酸厄洛替尼晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a)将盐酸厄洛替尼粗品溶于混合溶剂A，溶液搅拌加热后使盐酸厄洛替尼粗品全部溶解，至溶液澄清，趁热过滤；

b)将上述得到的溶液降温，当降至20～30℃时向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B至出晶，析出晶体，继续降温至-5℃～0℃，保温搅拌养晶至析晶完全；

c)抽滤，收集晶体，少量乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸厄洛替尼结晶。

优选的，步骤a)中，所述混合溶剂A为二甲基亚砜和水的混合溶剂，二甲基亚砜和水的体积比为1:2～3；盐酸厄洛替尼和混合溶剂A的质量体积比为1:50～80。

优选的，其特征在于：步骤b)中，所述的混合溶剂B为水和丙酮的混合溶剂，水和丙酮的体积比为1:3～5；混合溶剂A与混合溶剂B的体积比为1:2～3。

优选的，步骤b)中，降温幅度为每20分钟1℃～5℃，养晶温度为-5℃～0℃，养晶时间为0.5～3h。

一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。

本发明所提供的盐酸厄洛替尼结晶其X-射线粉末衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。

下面通过对本发明提供的盐酸厄洛替尼晶型化合物进行研究来解释和说明本发明技术方案：

1、晶型检测

取本发明制备得到的盐酸厄洛替尼结晶，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在3.12°、3.81°、4.78°、5.54°、6.82°、7.57°、9.72°、10.63°、11.81°、12.90°、14.23°、16.13°、16.90°、17.52°、18.34°、19.24°、21.15°、22.21°、23.81°、24.76°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°处显示有特征峰。

2、元素分析：

实测值：C 59.02％、H 5.82％、Cl 7.97％、N 9.40％、O 17.87％。

理论值：C 58.99％、H 5.85％、Cl 7.91％、N 9.38％、O 17.86％。

元素分析结果与理论值基本一致，其分子式为C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl·H₂O。

2、水分分析

采用卡式水分测定仪测定，本发明的结晶的含水量为4.08％。

3、差热分析及热重分析

对本发明制备的盐酸厄洛替尼晶体进行差热和热重分析，结果如附图2所示；结果表明，本品在84-94℃有吸收峰，而本结晶的含水量为4.08％，这与含1个结晶水(理论值为4.02％)的结果在误差范围之内，结合元素分析结果，说明该盐酸厄洛替尼晶体为一水合物；本品在236℃处有吸热峰。本品经熔点测定：235～237℃，从侧面证明了其为一种不同的晶型。

4、纯度检测

经HPLC纯度检测，本发明制备得到的盐酸厄洛替尼结晶的纯度可达到99.85～99.95％。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的盐酸厄洛替尼晶型化合物为一水合物，是一种不同于现有技术的新晶型；本发明所提供的盐酸厄洛替尼晶型化合物稳定性、很好地改善了盐酸厄洛替尼在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；

2)本发明所提供的盐酸厄洛替尼晶型化合物制备方法简单易操作，质量可控、重现性好、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸厄洛替尼晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱；

图2本发明实施例1制备的盐酸厄洛替尼晶型化合物的TG-DSC图谱。

具体实施例

以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1：盐酸厄洛替尼晶型化合物的制备

取盐酸厄洛替尼原料(CAS:183319-69-9，购自百灵威科技有限公司)10g于反应瓶中，加入500ml二甲基亚砜和水的混合溶液(二甲基亚砜和水的体积比为1:2)，加热至60℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至20℃(降温幅度为每20分钟5℃)，向溶液中按1.0mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B(水和丙酮的体积比为1:3)1000ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每20分钟1℃)，搅拌3h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥6h，得9.03g晶体，收率90.3％。所制得的盐酸厄洛替尼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如附图1所示；所制得的盐酸厄洛替尼晶体的TG-DSC图谱如图2所示。

实施例2：盐酸厄洛替尼晶型化合物的制备

取盐酸厄洛替尼10g于反应瓶中，加入800ml二甲基亚砜和水的混合溶液(二甲基亚砜和水的体积比为1:3)，加热至50℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至25℃(降温幅度为每20分钟5℃)，向溶液中按1.5mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B(水和丙酮的体积比为1:5)2400ml至出晶，继续降温至0℃(降温幅度为每20分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥2h，得8.86g晶体，收率88.6％。所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，差热扫描谱图和热重分析基本如图2所示。

实施例3：盐酸厄洛替尼晶型化合物的制备

取盐酸厄洛替尼15g于反应瓶中，加入800ml二甲基亚砜和水的混合溶液(二甲基亚砜和水的体积比为1:3)，加热至45℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每20分钟5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B(水和丙酮的体积比为1:4)1600ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每20分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得13.7g晶体，收率91.5％。所制得的盐酸厄洛替尼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，差热扫描谱图和热重分析基本如图2所示。

实施例4：盐酸厄洛替尼晶型化合物的制备

取盐酸厄洛替尼40g于反应瓶中，加入2000ml二甲基亚砜和水的混合溶液(二甲基亚砜和水的体积比为1:2)，加热至45℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每20分钟5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B(水和丙酮的体积比为1:4)4000ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每20分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得37.0g晶体，收率92.5％。所制得的盐酸厄洛替尼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，差热扫描谱图和热重分析基本如图2所示。

实施例5：盐酸厄洛替尼晶型化合物的制备

取盐酸厄洛替尼40g于反应瓶中，加入2400ml二甲基亚砜和水的混合溶液(二甲基亚砜和水的体积比为1:2)，加热至45℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每20分钟5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B(水和丙酮的体积比为1:3)5000ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每20分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得72.6g晶体，收率90.8％。所制得的盐酸厄洛替尼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似，差热扫描谱图和热重分析基本如图2所示。

下面通过实验例进一步说明本发明：

实验例1：溶解度测定

试验品：本发明实施例1-5所制备的样品；

对照品1是市售原料(CAS:183319-69-9，购自百灵威科技有限公司)；

对照品2是参照专利WO2011058525制备的A晶型；

对照品3是参照专利US20120302749制备的B晶型；

对照品4是参照专利WO2004/072049制备的E晶型；

对照品5是参照专利CN200810203067.X制备的L晶型；

对照品6是参照专利CN201210285538.2制备的半水合物；

参照中国药典2015年版二部凡例测定其溶解性，方法：取本品适量，分别加入水，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，即得，结果见表2。

表2本发明的晶型和对照品在水中溶解性试验结果

将上述实施例1-5溶解的水溶液样品在25℃恒温搅拌72小时，取样5ml。样品经0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液20μL测定药物含量即为水中溶解度(mg/ml)。结果见表3：

表3本发明晶型与现有技术晶型在水中的溶解度对比

从表2-3可以看出，25℃下，本发明盐酸厄洛替尼晶体化合物的在水中的溶解度与现有技术相比，有显著提高，取得了意想不到的效果。

实验例4、稳定性试验

1、加速试验：本实验例通过加速试验，考察本发明提供的盐酸厄洛替尼结晶的稳定性。

取实施例1-3制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。

表5：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)

从表5看出，本发明盐酸厄洛替尼结晶在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。

2、稳定性实验

取上述实施例3制得的盐酸厄洛替尼一水合物的晶型三份，将其分别进行如下处理：

在60℃减压放置3天；

在相对湿度为92.5％、25℃放置3天；

在研钵中强力研磨30分钟。

取上述三种不同处理后的样品，进行XRD、DSC和TGA分析发现经高温60℃、高湿92.5％和研磨后的产品，其晶型均未发生变化，其粉末X射线衍射图基本如图1所示，差热扫描谱图和热重分析基本如图2所示。

实验结果表明：本发明所述方法制得的盐酸厄洛替尼一水合物的晶型II具有良好的热稳定性、高湿稳定性和压力稳定性。

综上所述，本发明的盐酸厄洛替尼一水合物的晶型II纯度高，且稳定性好、溶解度高，适合制成药物制剂用于临床应用。

Claims (3)

1.一种盐酸厄洛替尼晶型化合物，其特征在于：所述晶型化合物为盐酸厄洛替尼的一水合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.12°、3.81°、4.78°、5.54°、6.82°、7.57°、9.72°、10.63°、11.81°、12.90°、14.23°、16.13°、16.90°、17.52°、18.34°、19.24°、21.15°、22.21°、23.81°、24.76°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°处显示有特征衍射峰；所述的盐酸厄洛替尼的一水合物的结构式如下：

2.如权利要求1所述的盐酸厄洛替尼晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

3.如权利要求1或2所述的盐酸厄洛替尼晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a)将盐酸厄洛替尼粗品溶于混合溶剂A，溶液搅拌加热后使盐酸厄洛替尼粗品全部溶解，至溶液澄清，趁热过滤；

b)将上述得到的溶液降温，当降至20～30℃时向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B至出晶，析出晶体，继续降温至-5℃～0℃，保温搅拌养晶至析晶完全；

c)抽滤，收集晶体，少量乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸厄洛替尼结晶；

其中，步骤a)中，所述混合溶剂A为二甲基亚砜和水的混合溶剂，二甲基亚砜和水的体积比为1:2～3，盐酸厄洛替尼和混合溶剂A的质量体积比为1:50～80；步骤b)中，所述的混合溶剂B为水和丙酮的混合溶剂，水和丙酮的体积比为1:3～5，混合溶剂A与混合溶剂B的体积比为1:2～3，降温幅度为每20分钟1℃～5℃，养晶温度为-5℃～0℃，养晶时间为0.5～3h。

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