CN112375093A - 一种克立硼罗晶型化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种克立硼罗晶型化合物及其制备方法，其在2ϴ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在6.02°、12.04°、15.13、15.35、18.09、24.20和26.08处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同，本发明的克立硼罗晶型化合物具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种克立硼罗晶型化合物及其制备方法。
背景技术
Crisaborole（商品名Eucrisa,克立硼罗软膏） 是一款以硼为基础的局部外用剂型磷酸二酯酶-4 (PDE-4)抑制剂，由辉瑞花费52亿美元从Anacor购得。该药2016 年获美国FDA 批准用于治疗 2 岁及以上儿童和成人轻至中度特应性皮炎（AD）患者，是15年来FDA批准的第一个治疗AD的新型小分子药物。
克立硼罗的化学名称为：5 - (4-cyanophenoxy) - 1,3- dihydro -1-hydroxy -[2,1] - benzoxaborole，其化学结构式如下式（I）所示：
(I)
PCT申请WO2017193914公开了克立硼罗游离形式的晶型及其制备方法和用途，其报道了四种克立硼罗的晶型I、II、III和IV。但根据其报道的方法制备得到的晶体粒径不易控制，并且在放置一段时间后存在晶型变化的现象 ，对于制剂的开发产生的挑战 。
原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、密度等，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且影响制剂的稳定性、溶解性及生物利用度，选择合适的药用晶型对于制剂的安全、有效、质量可控是至关重要的一个方面。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供了一种新的克立硼罗晶型化合物及其制备方法。
为实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明提供一种克立硼罗晶型化合物及其制备方法，其在2ϴ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.02°、12.04°、15.13、15.35、18.09、24.20和26.08处显示有特征衍射峰。
本发明提供的克立硼罗晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
本发明还提供了一种克立硼罗晶型化合物的制备方法，具体步骤为：
a）将克立硼罗粗品溶于溶剂乙酸乙酯中，溶液搅拌加热至克立硼罗粗品全部溶解，趁热过滤；
b) 将上述得到的溶液降温，当降至20-30℃时停止降温，保温2小时后继续降温到0-10℃，保温搅拌养晶至析晶完全；
c）抽滤，收集晶体，少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到克立硼罗结晶；
优选地，步骤a）中所述的克立硼罗与乙酸乙酯的质量体积比例为1-3，优选2；
优选地，步骤b）和步骤c）的降温幅度为每10分钟1℃-2℃，养晶时间为1-3小时；
本发明还提供了一种含有本发明克立硼罗晶型化合物的药物组合物，该药物组合为含有克立硼罗晶体化合物的软膏。
下面通过对本发明提供的克立硼罗晶型化合物进行研究来解释和说明本发明方案：
1、晶型检测
取本发明制备得到的克立硼罗结晶，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射 图如图1所示，其在2ϴ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.02°、12.04°、15.13、15.35、18.09、24.20和26.08处显示有特征衍射峰。
2、差示热分析及热重分析
对本发明制备的克立硼罗结晶进行差示热分析和热重分析，结果如附图2和附图2所示，结果表明，本品在125℃前没有吸热峰，说明样品中无结晶水或结晶溶解，本品在136.9除由吸热峰，热重损失3.511%，也从另一方面说明了其为一种不同的晶型。
3、水分分析
采用卡尔费休水分测定仪测定，本发明得到的克立硼罗结晶的含水量为0.21%。
4、纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的克立硼罗结晶的纯度达99.7%
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的克立硼罗晶型化合物是一种不同于现有技术的新晶型；
（2）本发明所提供的克立硼罗晶型化合物溶解性得到了改善，稳定性较好，有助于药物给药途径的选择涉及和药物制剂工艺参数的确定；
（3）本发明所提供的克立硼罗晶型化合物制备方法简单易操作，制备条件温和，适合大规模工业化生产；
附图说明：
图1为本发明实施例1制备的克立硼罗晶型化合物的X-射线粉末衍射图谱
图2为本发明实施例1制备的克立硼罗晶型化合物的差示热分析（DSC）图谱
图3为本发明实施例1制备的克立硼罗晶型化合物的热重分析（TGA）图谱
图4为本发明实施例1制备的克立硼罗晶型化合物的高效液相纯度分析（HPLC）图谱
图5为本发明实施例1制备的克立硼罗晶型化合物的粒度分布分析图谱
以下实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的有点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例 ：克立硼罗晶型化合物的制备
根据专利CN10347965报道的方法付制备得到克立硼罗粗品100g。
取克立硼罗20g反应瓶中，加入40ml分析纯乙酸乙酯溶剂，加热至76-82℃，搅拌溶清后，趁热过滤，过滤后反应热边搅拌边降温到20-30℃（降温幅度为每10分钟1-2℃），保温2小时后继续降温到0-10℃，保温养晶1-3小时。真空抽滤，滤饼于60℃鼓风烘箱干燥8小时，得白色结晶性固体粉末16.3g。
下面通过实验例进一步说明本发明：
实验例1：溶解度测定
参照中国药典2015版凡例测定其溶解性，方法：取本品适量，分别加入乙醇，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，即得，结果见表1.
表1本发明的晶型溶解性试验结果
实验例2：稳定性试验
本实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的克立硼罗结晶的稳定性。
取实施例制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5%的条件下和温度25±5℃、相对湿度60±5%放置6个月，分别于0、3、6月末取样测定性状、有关物质和含量，结果见表2。
表2：加速和长期稳定性试验结果
实验例 3：粒径分布测试
取实施例样品进行粒径分布测试，测试结果见表3
表3:粒径分布测试结果
| 样品 | D10 | D50 | D90 |
| 实施例结晶 | 38.468um | 131.694um | 358.383um |
Claims (6)
1.一种克立硼罗晶型化合物，其特征在于：其以2ϴ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.02°、12.04°、15.13、15.35、18.09、24.20和26.08处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求书1所述的克立硼罗晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
3.如权利要求书1或2所述的克立硼罗晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a）将克立硼罗粗品溶于溶剂乙酸乙酯中，溶液搅拌加热至克立硼罗粗品全部溶解，趁热过滤；
b) 将上述得到的溶液降温，当降至20-30℃时停止降温，保温2小时后继续降温到0-10℃，保温搅拌养晶至析晶完全；
c）抽滤，收集晶体，少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到克立硼罗结晶。
4.根据权利要求3所述的克立硼罗晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤a）中所述的克立硼罗与乙酸乙酯的质量体积比例为1-3，优选2。
5.根据权利要求3所述的克立硼罗晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤b）和步骤c）的降温幅度为每10分钟1℃-2℃。
6.根据权利要求3所述的克立硼罗晶型化合物的制备方法，其特征在于：步骤c）的养晶时间为1-3小时。
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