CN105753904A - 一种磷酸特地唑胺的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及一种磷酸特地唑胺的精制方法。本发明所述的磷酸特地唑胺的精制方法包含以下步骤：将磷酸特地唑胺粗产品加入水中，碱液调节pH，形成磷酸特地唑胺二钠盐，活性炭脱色，向滤液中缓慢加入丙酮，析出大量固体，搅拌析晶，过滤得到磷酸特地唑胺二钠盐。磷酸特地唑胺二钠盐溶于水中，酸化，析出白色固体，加入乙腈，搅拌析晶，过滤得到高纯度的磷酸特地唑胺。本发明的方法得到产品纯度99.5％以上，单个杂质含量小于0.1％，精制收率不低于85％，另一个显著特点是可稳定得到磷酸特地唑胺A晶型固体，其粒径分布D99小于20μm，制粒过程中不粘结，适合制剂生产加工。

Description

一种磷酸特地唑胺的精制方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺的精制方法。

背景技术

磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)，又名磷酸泰地唑胺、特地唑胺磷酸酯、泰地唑胺磷酸酯，化学名为[(5R)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基磷酸氢酯，分子式为C₁₇H₁₆FN₆O₆P，其结构式如下：

磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)是由Dong-APharmaceutical研发一种第二代恶唑烷酮类抗生素，其III期临床试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。因此，鉴于其良好的临床效果，更小的剂量和更短的给药周期，适应人群广，市场容量广阔。

专利CN1894242B涉及一种新型恶唑烷酮衍生物的制备方法，保护了特地唑胺化合物、其磷酸盐及其磷酸二钠盐，同时公开了将特地唑胺磷酸二钠盐制备成磷酸特地唑胺的方法：在特地唑胺磷酸二钠盐的二氯甲烷溶液中，加三氟乙酸搅拌，浓缩后，用乙醇和乙醚结晶制得磷酸盐。该专利中磷酸特地唑胺的合成路线如下：

专利CN201080014363.0公开了一种磷酸特地唑胺的晶型以及该晶型的制备方法，以及含有上述晶型的药用组合物，其公开的晶型制备方法为磷酸特地唑胺二钠盐水溶液中加入酸调节pH至酸性后加入水或者四氢呋喃/水的混合物，搅拌析晶，过滤得到磷酸特地唑胺。同时公开的另一种精制方法，将磷酸特地唑胺加热溶于二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮中，降温冷却析晶得到特地唑胺，与此类似一种方法是用二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮溶解磷酸特地唑胺，过滤，向此滤液中加入乙醇，待不透明后，不连续搅拌，静置析晶。

以上公开文献中，CN1894242B中形成二钠盐后用三氟乙酸调节pH，浓缩后，用乙醇和乙醚结晶的方法，除杂能力较弱，不能得到高纯度的磷酸特地唑胺，而且乙醚闪点低，不适用于工业化生产。专利申请CN201080014363.0中，用二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮的精制方法，收率低而且高沸点溶剂二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮较难去除，其公开的磷酸特地唑胺二钠盐水溶液中加入酸调节pH后加入水或者四氢呋喃/水的混合物，析晶得到磷酸特地唑胺，能得到稳定的A晶型，且有适当的粒径分布，但在制剂磷酸特地唑胺片工艺开发过程中，发现从水或者四氢呋喃-水体系中得到磷酸特地唑胺遇水产生凝胶、发粘现象，从而导致片剂溶出偏低。

因此，开发一种精制效果好，能够得到高纯度磷酸特地唑胺，同时能稳定得到适合制剂生产加工的A晶型和粒径分布的精制工艺十分必要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的精制磷酸特地唑胺的方法。

本发明涉及一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其包括以下步骤：

(1)第一步溶解，将磷酸特地唑胺粗产品加入水中，用碱液调节pH，形成磷酸特地唑胺二钠盐水溶液；

(2)第二步脱色，加入活性炭脱色吸附，过滤收集滤液；

(3)向滤液中缓慢加入丙酮，逐渐析出大量固体，搅拌析晶；

(4)第四步过滤得到磷酸特地唑胺二钠盐，抽干用于酸化。

(5)将磷酸特地唑胺二钠盐溶于水中，酸化，析出白色固体。

(6)向析晶体系中缓慢加入乙腈，逐渐析出大量固体，搅拌析晶；

(7)过滤得到固体，洗涤，减压干燥得到磷酸特地唑胺。

优选的，步骤(1)碱液选自5％～10％的氢氧化钠或者氢氧化钾溶液，调节pH范围为7.20～7.50，调节pH过程中控制温度为15～25℃。

优选的，步骤(2)中活性碳用量为5％～10％(w/w)，脱色温度为15～25℃，脱色时间为1～2h。

优选的，步骤(3)中丙酮与磷酸特地唑胺粗品的质量比为20:1～30:1。加入丙酮后析晶温度为15～25℃，析晶时间为2～3h。

优选的，步骤(5)中酸化选择酸为盐酸，酸化终点pH值为1.0～2.0。

优选的，步骤(6)中乙腈与磷酸特地唑胺粗品的质量比为10:1～20:1。加入乙腈后析晶温度为15～25℃，搅拌析晶转速为200～230r.p.m，析晶时间为2～5h。

优选的，步骤(7)中所述过滤固体后依次采用纯化水、丙酮洗涤，真空干燥温度为65～70℃。

本发明的有益效果在于：

本发明采用成盐酸化精制的方法，可以有效降低杂质，提高纯度，多批次检测数据汇总如下：

磷酸特地唑胺精制数据汇总表

注：

本发明另一个益处是提供一种能够稳定得到A晶型的精制方法，得到的磷酸特地唑胺X-射线粉末衍射图(X-RPD)显示峰形尖锐，为结晶化合物，具有如下特征衍射峰(2θ＝10.6°、13.9°、14.7°、15.2°、16.6°、20.3°、26.8°、28.2°)，与专利CN201080014363.0公开的A晶型相符。稳定性考察加速条件6个月及长期6个月后，再进行了X-RPD测试，结果显示，特征衍射峰与0时一致，表明本品晶型属于热力学稳定的晶型。

磷酸特地唑胺晶型研究数据汇总

磷酸特地唑胺用于制剂磷酸特地唑胺片的生产，需考察原料药粒度与粒度分布，使用SYMPA(新帕泰克)粒度测试仪对本品粒度进行测试，发现本品的粒度分布基本一致，多批样品粒度无明显差异，酸化的三种溶剂体系(水、乙腈/水和四氢呋喃/水)均得到A晶型结晶固体，但在制剂工艺开发过程中，发现现有技术从水或者四氢呋喃-水体系中得到磷酸特地唑胺遇水产生凝胶、发粘现象，从而导致片剂溶出偏低，而本发明方法可以避免类似问题，本发明磷酸特地唑胺粒径分布D99小于20μm，制粒过程中不粘结，适合制剂生产加工。究其原因，是在水和四氢呋喃/水等体系酸化后，产品中混有一部分二钠盐或者钠盐，使得终产品有一定的亲水性，容易发生粘连。

磷酸特地唑胺粒径研究数据汇总

不同溶剂体系中结晶得到的原料药晶型及制剂特性比较

溶出度试验方法：

照溶出度检查法(中国药典2010版二部附录XC第二法)、紫外‐可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)测定。

仪器与用具：溶出仪、紫外‐可见分光光度计、电子天平

试剂：无水乙酸钠、冰醋酸、磷酸二氢钾、氢氧化钠、纯化水

操作方法：1.供试品溶液取供试品6片，pH6.8的磷酸盐缓冲液或者pH4.5的醋酸缓冲溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液1ml，置于20ml量瓶中，加溶出介质定容至刻度，摇匀。

2.对照品溶液取对照品约10mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，置20ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。平行配制2份。

3.操作方法取上述溶液，在300nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。

4.计算公式

C％：对照品的百分含量

判断标准：30min分钟时，限度为标示量的85％。

说明书附图

附图1本发明磷酸特地唑胺X-射线粉末衍射图；

附图2本发明磷酸特地唑胺TGA图；

附图3本发明磷酸特地唑胺DSC图。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。

磷酸特地唑胺合成工艺，以2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑(TD-1)为起始物料，与联硼酸频那醇酯偶联反应得到中间体TD-1.1，该中间体再与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮(TD-2)偶联反应得到特地唑胺(TD-3)，经磷酸酯化得到磷酸特地唑胺粗品，再经过成盐精制得到磷酸特地唑胺，合成路线如下：

实施例一

将45g磷酸特地唑胺溶于纯化水(185ml)中，控制内温15～25℃下滴加8％氢氧化钠溶液，调节pH至7.5，加入活性碳(2.25g)，控制内温15～25℃，搅拌2h，过滤，滤液转移至反应瓶中，缓慢加入丙酮(1.73L)，搅拌析2h，有大量固体析出，过滤，滤饼少量丙酮洗涤，抽干，得到磷酸特地唑胺钠盐。

将以上得到的磷酸特地唑胺钠盐转移至反应瓶中，加入纯化水(185ml)溶解。控制内温15～25℃下滴加3％盐酸溶液(365ml)，滴加完毕，同温度下搅拌1h，缓慢加入乙腈(890ml)。15～25℃下搅拌析晶3h，搅拌速度200r.p.m，过滤，分别用少量纯化水和丙酮洗涤，抽干，于65～70℃减压干燥得到磷酸特地唑胺40.2g，收率89.3％。

实施例二

将30g磷酸特地唑胺溶于纯化水(180ml)中，控制内温5～10℃下滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH至7.2，加入活性碳(3.0g)，控制内温20～25℃，搅拌1h，过滤，滤液转移至反应瓶中，缓慢加入丙酮(760ml)，搅拌析3h，有大量固体析出，过滤，滤饼少量丙酮洗涤，抽干，得到磷酸特地唑胺钠盐。

将以上得到的磷酸特地唑胺钠盐转移至反应瓶中，加入纯化水(180ml)溶解。控制内温5～10℃下滴加5％盐酸溶液(365ml)，滴加完毕，同温度下搅拌1h，缓慢加入乙腈(380ml)。15～25℃下搅拌析晶5h，搅拌速度230r.p.m，过滤，分别用少量纯化水和丙酮洗涤，抽干，于65～70℃减压干燥得到磷酸特地唑胺24.2g，收率80.7％。

实施例三

将30g磷酸特地唑胺溶于纯化水(150ml)中，控制内温10～15℃下滴加5％氢氧化钠溶液，调节pH至7.4，加入活性碳(2.5g)，控制内温15～20℃，搅拌1.5h，过滤，滤液转移至反应瓶中，缓慢加入丙酮(950ml)，搅拌析2h，有大量固体析出，过滤，滤饼少量丙酮洗涤，抽干，得到磷酸特地唑胺钠盐。

将以上得到的磷酸特地唑胺钠盐转移至反应瓶中，加入纯化水(150ml)溶解。控制内温5～10℃下滴加8％盐酸溶液(300ml)，滴加完毕，同温度下搅拌2h，搅拌速度215r.p.m，缓慢加入乙腈(760ml)。5～10℃下搅拌析晶4h，过滤，分别用少量纯化水和丙酮洗涤，抽干，于65～70℃减压干燥得到磷酸特地唑胺26.0g，收率86.7％。

Claims (9)

1.一种磷酸特地唑胺的精制方法，其特征在于，其包括以下步骤：

(1)第一步溶解，将磷酸特地唑胺粗产品加入水中，用碱液调节pH，形成磷酸特地唑胺二钠盐水溶液；

(2)第二步脱色，加入活性炭脱色吸附，过滤收集滤液；

(3)向滤液中缓慢加入丙酮，逐渐析出大量固体，搅拌析晶；

(4)第四步过滤得到磷酸特地唑胺二钠盐，抽干用于酸化；

(5)将磷酸特地唑胺二钠盐溶于水中，酸化，析出白色固体；

(6)向析晶体系中缓慢加入乙腈，逐渐析出大量固体，搅拌析晶；

(7)过滤得到固体，洗涤，减压干燥得到磷酸特地唑胺。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)加入乙腈后搅拌析晶转速为200～230r.p.m。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)碱液选自5％～50％的氢氧化钠或者氢氧化钾溶液，调节pH范围为7.10～7.60，调节pH过程中控制温度为5～25℃。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中活性碳用量为1％～10％(w/w)，脱色温度为15～25℃，脱色时间为0.5～3h。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中丙酮与磷酸特地唑胺粗品的质量比为10:1～50:1，加入丙酮后析晶温度为0～25℃，析晶时间为1～3h。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(5)中酸化选择酸为盐酸或者磷酸，酸化终点pH值为1～3。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(5)中酸化选择酸为盐酸，盐酸浓度为2-10％。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(6)中乙腈与磷酸特地唑胺粗品的质量比为10:1～50:1，加入乙腈后析晶温度为0～25℃，析晶时间为2～5h。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(7)中所述过滤固体后依次采用纯化水、丙酮洗涤，真空干燥温度为50～70℃。