CN105111237A - 一种磷酸特地唑胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种磷酸特地唑胺的合成方法。本发明以化合物5为起始原料,反应制备得到新型抗菌药物磷酸特地唑胺。本发明提供了一种新的工业化合成选择方式,同时操作简便,后处理简单,成本低,对环境友好,并可以获得高质量的目标产物,有利于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域,具体而言,涉及一种磷酸特地唑胺的合成方法。
背景技术
磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate),(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸二氢酯(式一),是CubistPharmaceuticals申请的用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI);于2014年6月20日获得FDA批准上市,商品名为SIVEXTRO。
磷酸特地唑胺属于第二代恶唑烷酮类抗生素,临床试验数据结果表明,该药物对一些细菌的体外抑制活性要比利奈唑胺高2~8倍,在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比第一代产品利奈唑胺少,耐药性的发生率也更低。
关于磷酸特地唑胺的制备方法已有研究报道,专利WO2005058886、WO2010042887和《EuropeanJournalofMedicinalChemistry》2011年第46期第1027~1039页均报道了磷酸特地唑胺及其类似物以及相关中间体的合成方法,这些方法都有类似的共同点,在制备特地唑胺时均采用了将片段II与片段III偶联制备;在制备磷酸特地唑胺时,均采用了三氯氧磷与特地唑胺反应,如下所示:
有机锡试剂的制备和使用对设备和环境要求都比较高,存在环境污染隐患;在制备过程中,由于三氯氧磷活性高,导致副产物杂质增加,反条件苛刻,反应中需要无水,低温。
专利104592218A报道了特地唑胺的合成路线,如下所示:
该路线合成步骤长,用到了叠氮钠和碘甲烷等有毒试剂,不适合放大生产。
专利104610359A报道了以特地唑胺为起始原料,与焦磷酸苄酯反应,生成磷酸特地唑胺的二苄酯,脱除苄基后制备磷酸特地唑胺的合成路线,如下所示:
该反应的存在起始原料特地唑胺的价格昂贵,不易获得的问题。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷酸特地唑胺的合成方法,所述的磷酸特地唑胺的合成方法具有工艺简单、反应条件温和、收率高等优点。
为了实现本发明的上述目的,特采用以下技术方案:
一种磷酸特地唑胺的合成方法,按照如下路线合成:
其中,X为氯、溴或碘;
Y为氯、溴或羟基;
R1和R2分别独立地为C1-C8的烷基、C3-C6的环烷基、C1-C8的烷氧基、苯基、苄基或烯丙基。
上述的磷酸特地唑胺的合成方法包括以下合成步骤:
第一步,碱性条件下,化合物5与化合物6发生酯化反应生成化合物4;
第二步,在惰性环境中,在碱和钯催化剂作用下,化合物4与化合物3发生偶联,生成化合物2;
第三步,化合物2的磷酯基脱除R1和R2得到磷酸特地唑胺(化合物1)。
本发明选用特定原料,按照上述路线进行反应得到磷酸特地唑胺,所使用的原料无毒、易得、成本低,并且可在温和条件下进行反应,工艺简单,收率高,适于大规模生产应用。
第一步反应中碱性条件所使用的碱包括三乙胺、吡啶、异丙基二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂、氨基钾和氨基钠中的一种或多种,优选包括钠氢和氢氧化钠中的一种或两种。选用特定碱,有助于维持体系稳定,保证第一步反应充分进行,提高收率。
第一步反应中所述化合物6包括氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苄酯、磷酸二甲酯、磷酸二乙酯和磷酸二苄酯中的一种或多种,优选包括氯磷酸二乙酯和氯磷酸二苄酯中的一种或两种。选用特定化合物6,有助于其与化合物5充分反应,提高收率。
第一步反应中所用溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯和吡啶中的一种或多种,优选包括四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或两种。选用特定溶剂,有助于维持体系稳定,保证第一步反应充分进行,提高收率。
第一步反应温度为-10℃-溶剂沸点,优选为-10℃-30℃,进一步优选为0℃。选用特定温度有助于保证第一步反应充分进行,提高收率。
第一步反应中化合物5与化合物6的投料摩尔比为1:0.8-1:3,优选为1:1.2-1:1.8,进一步优选为1:1.2。化合物5与化合物6选用特定投料摩尔比,有助于第一步反应的充分进行,提高收率。
第二步反应中所述惰性环境指经氮气或氩气保护下的环境。选用惰性环境,有助于维持体系稳定,保证第二步反应充分进行,减少副产物的生成,提高收率。
第二步反应中所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种,优选包括碳酸钾和醋酸钾中的一种或两种。选用特定碱,有助于维持体系稳定,保证第二步反应充分进行,提高收率。
第二步反应中所述钯催化剂包括氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种或多种,优选包括四(三苯基膦)钯和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种或两种。选用特定钯催化剂有助于提高第二步反应效率,保证第二步反应充分进行,提高收率。
第二步反应中所用的溶剂包括水、二氯甲烷、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯中的一种或多种,优选包括甲苯和二甲苯中的一种或两种。选用特定溶剂,有助于维持体系稳定,保证第二步反应充分进行,提高收率。
第二步反应温度为溶剂回流温度。选用特定温度有助于保证第二步反应充分进行,提高收率。
第二步反应中化合物4和化合物3的投料摩尔比为1:0.8-1:3,优选为1:1.2-1:1.8,进一步优选为1:1.2。化合物4与化合物3选用特定投料摩尔比,有助于第二步反应的充分进行,提高收率。
第三步反应中,脱除R1和R2的方式优选为水解或在钯催化剂下氢化脱除;以水解或在钯催化剂下氢化脱除R1和R2的工艺简单,可在温和条件下反应,反应充分,收率高。
第三步反应中所用的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种,优选包括甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。选用特定溶剂,有助于维持体系稳定,保证第三步反应充分进行,提高收率。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
本发明磷酸特地唑胺的合成方法操作简便,后处理简单,成本低,对环境友好,并可以获得高质量的目标产物,有利于大规模工业生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
一种磷酸特地唑胺的合成方法,包括如下步骤:
第一步,化合物4的合成路线如下:
具体方法为:在氮气保护下,向三口反应瓶中加入钠氢(NaH)(0.22g,8.9mmol)和干燥四氢呋喃40mL,控制温度在0℃左右,加入化合物5(2.50g,7.4mmol),搅拌10min后,滴加氯磷酸二乙酯(化合物6)(1.53g,8.9mmol)的干燥四氢呋喃15mL溶液,滴毕,在室温下搅拌4h,TLC监测反应完毕,向体系中加入冰水100mL,经乙酸乙酯100mL萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,得化合物43.26g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.81~7.77(t,1H),7.58~7.54(dd,1H),7.22~7.19(dd,1H),4.83~4.72(m,1H),4.25~4.12(m,2H),4.12~4.07(m,4H),4.05~4.01(t,1H),3.91~3.84(m,1H),1.39~1.33(t,6H)。
第二步,化合物2的合成路线如下:
具体方法为:在氮气保护下,向三口反应瓶中依次加入甲苯50mL,化合物4(3.00g,6.4mmol)、化合物3(2.18g,7.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0.29g,0.25mmol)、碳酸钾(1.32g,9.5mmol),升温回流反应;2h后,TLC监控原料完全;停止反应,降至室温后,加入乙酸乙酯50mL,过滤,滤液依次用水50mL和饱和食盐水50mL洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,得化合物22.96g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):8.93(s,1H),8.32~8.30(d,1H),8.05~8.02(m,1H),7.57~7.52(m,1H),7.51~7.46(m,1H),7.35~7.30(m,1H),4.79~4.70(m,1H),4.48(s,3H),4.22~4.11(m,2H),4.10~4.05(m,4H),4.04~4.00(t,1H),3.89~3.86(m,1H),1.38~1.32(t,6H)。
第三步,化合物1的合成路线如下:
具体方法为:向三口瓶中加入化合物2(2.10g,4.14mmol)和乙醇20mL,控制温度低于10℃,滴加氢氧化钠(0.42g,10.4mmol)的水溶液5mL,滴毕,搅拌4h,TLC监测反应完毕,浓缩除去大部分乙醇,向体系中加入冰水40mL,乙酸乙酯20mL洗涤2次,水相用2N盐酸调节pH至2左右,有固体析出,收集过滤所得固体,真空干燥,得磷酸特地唑胺(化合物1)1.60g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.95(s,1H),8.26~8.19(m,2H),7.80~7.75(t,1H),7.74~7.69(m,1H),7.54~7.51(m,1H),4.97~4.95(m,1H),4.49(s,3H),4.25~4.22(t,1H),4.15~4.04(m,2H),3.96~3.91(m,1H)。
实施例2
一种磷酸特地唑胺的合成方法,包括如下步骤:
第一步,化合物4的合成路线如下:
具体方法为:在氮气保护下,向三口反应瓶中加入钠氢(0.22g,8.9mmol)和干燥四氢呋喃40mL,控制温度在0℃左右,加入化合物5(2.14g,7.4mmol),搅拌10min后,滴加氯磷酸二苄酯(化合物6)(2.63g,8.9mmol)的干燥四氢呋喃30mL溶液,滴毕,在室温下搅拌4h,TLC监测反应完毕,向体系中加入冰水100mL,经乙酸乙酯100mL萃取2次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩,得化合物43.73g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.80~7.76(t,1H),7.57~7.53(dd,1H),7.34~7.28(m,10H),7.21~7.18(dd,1H),5.08~4.97(m,4H),4.84~4.73(m,1H),4.26~4.14(m,2H),4.05~4.01(t,1H),3.90~3.83(m,1H)。
第二步,化合物2的合成路线如下:
具体方法为:在氮气保护下,向三口反应瓶中依次加入甲苯50ml,化合物4(3.00g,5.5mmol)、化合物3(1.87g,6.6mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.15g,0.20mmol)、碳酸钾(1.15g,8.3mmol),升温回流反应;3h后,TLC监控原料完全;停止反应,降至室温后,加入乙酸乙酯50mL,过滤,滤液依次用水50mL和饱和食盐水50mL洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩,得化合物23.19g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):8.92(s,1H),8.31~8.29(d,1H),8.04~8.02(m,1H),7.56~7.51(m,1H),7.50~7.45(m,1H),7.45(m,2H),7.36~7.28(m,11H),5.09~4.98(m,4H),4.78~4.71(m,1H),4.47(s,3H),4.23~4.12(m,2H),4.05~4.00(t,1H),3.88~3.85(m,1H)。
第三步,化合物1的合成路线如下:
将化合物2(2.0g,3.2mmol)加至甲醇30ml中,加入10%钯碳(0.2g),40℃下反应2小时,TLC监测反应完全,浓缩除去部分溶剂,向体系中加入水30mL,用氢氧化钠水溶液调节pH至11~12左右,过滤;滤液用乙酸乙酯20mL洗涤两次,水相用2N盐酸调节pH为2左右,大量白色固体析出,过滤所得固体,水洗滤饼,真空干燥,得磷酸特地唑胺(化合物1)1.19g。
本发明磷酸特地唑胺的合成方法的收率如下:
表1本发明磷酸特地唑胺的合成方法收率数据表
实施例 | 第一步收率 | 第二步收率 | 第三步收率 |
实施例1 | 93.3% | 92.2% | 85.3% |
实施例2 | 91.9% | 92.8% | 83.1% |
通过表1可以看出,本发明磷酸特地唑胺的合成方法工艺简单且收率高,适于大规模生产;此外,本发明磷酸特地唑胺的合成方法操作简便,后处理简单,原料易得,成本低,对环境友好,并可以获得高质量的目标产物。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明,然而应意识到,在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此,这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (12)
1.一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,按照如下路线合成:
其中,X为氯、溴或碘;
Y为氯、溴或羟基;
R1和R2分别独立地为C1-C8的烷基、C3-C6的环烷基、C1-C8的烷氧基、苯基、苄基或烯丙基。
2.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,所述合成方法包括以下步骤:
第一步,碱性条件下,化合物5与化合物6发生酯化反应生成化合物4;
第二步,在惰性环境中,在碱和钯催化剂作用下,化合物4与化合物3发生偶联,生成化合物2;
第三步,化合物2的磷酯基脱除R1和R2得到磷酸特地唑胺1。
3.根据权利要求2所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第一步反应中碱性条件所使用的碱包括三乙胺、吡啶、异丙基二乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂、氨基钾和氨基钠中的一种或多种,优选包括钠氢和氢氧化钠中的一种或两种。
4.根据权利要求2所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第一步反应中所述化合物6包括氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苄酯、磷酸二甲酯、磷酸二乙酯和磷酸二苄酯中的一种或多种,优选包括氯磷酸二乙酯和氯磷酸二苄酯中的一种或两种。
5.根据权利要求2所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第一步反应中所用溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯和吡啶中的一种或多种,优选包括四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或两种。
6.根据权利要求2所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第一步反应温度为-10℃-溶剂沸点,优选为-10℃-30℃,进一步优选为0℃。
7.根据权利要求2所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第一步反应中化合物5与化合物6的投料摩尔比为1:0.8-1:3,优选为1:1.2-1:1.8,进一步优选为1:1.2。
8.根据权利要求2所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第二步反应中所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种,优选包括碳酸钾和醋酸钾中的一种或两种。
9.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第二步反应中所述钯催化剂包括氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种或多种,优选包括四(三苯基膦)钯和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种或两种。
10.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第二步反应中所用的溶剂包括水、二氯甲烷、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯中的一种或多种,优选包括甲苯和二甲苯中的一种或两种。
11.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第二步反应温度为溶剂回流温度。
12.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺的合成方法,其特征在于,第三步反应脱除R1和R2的方式包括水解或在钯催化剂下氢化脱除;第三步反应中所用的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种,优选包括甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105753904A (zh) * | 2016-04-22 | 2016-07-13 | 南京济群医药科技有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的精制方法 |
CN106699730A (zh) * | 2016-12-23 | 2017-05-24 | 山东轩德医药科技有限公司 | 2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法 |
CN112500433A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-03-16 | 桂林南药股份有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的制备方法 |
CN114105946A (zh) * | 2020-08-26 | 2022-03-01 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法 |
CN115385959A (zh) * | 2022-09-27 | 2022-11-25 | 浙江尖峰药业有限公司 | 一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法 |
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- 2015-09-14 CN CN201510585282.0A patent/CN105111237A/zh active Pending
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105753904A (zh) * | 2016-04-22 | 2016-07-13 | 南京济群医药科技有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的精制方法 |
CN105753904B (zh) * | 2016-04-22 | 2017-12-08 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的精制方法 |
CN106699730A (zh) * | 2016-12-23 | 2017-05-24 | 山东轩德医药科技有限公司 | 2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法 |
CN114105946A (zh) * | 2020-08-26 | 2022-03-01 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法 |
WO2022042549A1 (zh) * | 2020-08-26 | 2022-03-03 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法 |
CN112500433A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-03-16 | 桂林南药股份有限公司 | 一种磷酸特地唑胺的制备方法 |
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