CN114292248A - 一种合成莱特莫韦中间体的方法 - Google Patents

Abstract

一种合成莱特莫韦中间体的方法，本发明属于有机化学合成领域，主要为了解决安全隐患大、生产成本高、不适合工业化放大生产及转化率低等问题，本发明提供一种制备莱特莫韦中间体的新方法，包括以下步骤：1)、在反应瓶中加入4‑氟苯甲醚或4‑溴苯甲醚，1‑叔丁氧羰基哌嗪及有机溶剂；2)、再加入强碱；3)、氮气保护下在95‑150℃反应20h；4)、通过HPLC观察反应程度。本发明提供的技术方案与现有技术(钯催化偶联)相比，其安全性更好，成本更低；且本发明提供的方案在制备过程中不使用铜盐催化、仅在强碱条件下反应效果更好，反应转化率由使用铜催化剂时的0～26％增加到现在的62％。

Description

一种合成莱特莫韦中间体的方法

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种莱特莫韦关键中间体的合成方法。

背景技术

莱特莫韦(英文名：Letermovir)，化学结构式如下：

该药是一种新型非核苷CMV抑制剂(3,4-二氢喹唑啉)，通过特异性靶向病毒终止酶复合物来抑制病毒复制。目前正开发用于预防巨细胞病毒(CMV)感染，用于接受异基因造血干细胞移植(HSCT)后巨细胞病毒(CMV)血清呈阳性的成人患者预防CMV感染和相关疾病。

4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯是莱特莫韦的关键中间体，英文名称tert-butyl 4-(3-methoxylphenyl)piperazine-1-carboxylate，其具体结构如下：

目前，针对上述中间体的合成方法报道较少，通常需要进行C-N偶联，具体路线如下：

路线A：绝大部分方法都需要用到昂贵的钯催化剂及配体，且放大生产时使用钯催化剂也有一定的安全风险。

路线B：不需要钯催化剂的路线B，但是所用原料价格较高。

因此，仍然需要研究莱特莫韦这一中间体的合成工艺，以期获得具有安全、简便、反应条件温和、生产成本低，更适合于工业化放大生产的制备方法。

发明内容

为解决上述制备莱特莫韦过程中存在的安全隐患大、生产成本高、不适合工业化放大生产等问题，本发明提出一种制备莱特莫韦中间体的新方法。

本发明提供一种制备莱特莫韦中间体的新方法，包括以下步骤：

1)、在反应瓶中加入4-氟苯甲醚或4-溴苯甲醚，1-叔丁氧羰基哌嗪及有机溶剂；

2)、再加入强碱；

3)、氮气保护下在95-150℃反应，优选100-150℃，通过HPLC观察反应程度，反应时间为20h左右；

4)、通过HPLC观察反应程度。

上述各物质的用量中，其中4-氟苯甲醚或4-溴苯甲醚：1eq；1-叔丁氧羰基哌嗪：1.2～1.5eq；强碱：1.5～3eq。

进一步的，所述的有机溶剂为可增强碱的碱性的有机溶剂，如DMSO、DMF、四氢呋喃、异丙醇等，高沸点溶剂在高温下(优选如DMSO，115℃)转化效果更好；

进一步的，所用强碱可以选择叔丁醇钾、氢氧化钾、正丁基锂、氢氧化钠等，优选叔丁醇钾；

本发明提供的技术方案不使用铜盐催化剂，仅在强碱条件下反应效果更佳。在碱性条件下，使用铜盐催化剂反应转化率为0～26％；不使用铜盐催化剂，仅在强碱条件下反应的转化率可达62％。此外，还具有物料成本低廉(不需要使用钯催化剂)，工艺操作安全，易于生产等特点。

具体实施方式

实施例1

1)、在反应瓶中加入4-溴苯甲醚(0.5g)，1-叔丁氧羰基哌嗪(1.2eq，0.6g)

及DMSO(3mL)；

2)、再加入叔丁醇钾(1.5eq，0.45g)；

3)、氮气保护下加热至115℃反应20h；

4)、HPLC监控反应液纯度为61.87％。

对比例1

1)在反应瓶中加入4-溴苯甲醚(1.0g)，1-叔丁氧羰基哌嗪(1.2eq，1.2g)及DMSO(6mL)；

2)再加入正丁基锂(1.5eq，0.5g)、碘化亚铜(0.05eq)；

3)氮气保护下加热至115℃反应20h；

4)HPLC监控反应液，未发现目标产物。

和实施例1相比，将叔丁醇钾替换为正丁基锂，除此之外加入了铜催化剂，除了正丁基锂的亲核性可能对反应不利之外，铜催化剂碘化亚铜对反应并没有起到应有的催化作用。

对比例2

1)、在反应瓶中加入4-溴苯甲醚(0.5g)，1-叔丁氧羰基哌嗪(1.2eq，0.6g)及DMSO(4mL)；

2)、再加入叔丁醇钾(1.5eq，0.45g)、碘化亚铜(0.1eq)；

3)、氮气保护下加热至115℃反应20h；

4)、HPLC监控反应液，转化率25.4％。

和实施例1相比可以看出，碘化亚铜不起正向作用，转化率降低。

实施例2

以有机溶剂作为单一的变量，采用实施例1中的方法制备莱特莫韦中间体，最后对反应转化率进行测量和计算，得到的结果如下：

从结果来看，最佳有机溶剂为DMSO，相较于四氢呋喃和异丙醇，其反应转化率更高。

另外通过实验发现，有机溶剂用量为2～4vol的溶剂搅拌效果差；6～10vol效果较好。

实施例3

以碱作为单变量，采用实施例1中的方法制备莱特莫韦中间体，最后对反应转化率进行测量和计算，得到的结果如下：

可以看出，最佳强碱为叔丁醇钾，正丁基锂虽然碱性比叔丁醇钾更强，但其亲核性可能对反应不利，但是即使其亲核性可能对反应不利，在没添加铜催化剂的条件下，其转换率也是高于有铜催化剂的上限值26％。

另外，对比例1中采用的正丁基锂+铜催化剂方式，和本实施例仅采用的正丁基锂相比较可以看出，铜催化剂反倒不利于转化。

不同的碱的用量，得到的转化率如下：

实施例4

以步骤3)中的反应温度作为单变量，采用实施例1中的方法制备莱特莫韦中间体，最后对转化率进行测量和计算，得到的结果如下：

反应温度	转化率
		85℃	未转化
95℃	55％
		100℃	61.5％
120℃	61.9％
		150℃	61.6％

可以看出，反应温度在100-150℃之间时，其转化率达到了61％以上。

Claims (6)

1.一种合成莱特莫韦中间体的方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步骤：

1)、在反应瓶中加入反应所需剂量的4-氟苯甲醚或4-溴苯甲醚，1-叔丁氧羰基哌嗪及有机溶剂；

2)、再加入强碱；

3)、氮气保护下在95-150℃反应，反应完毕即可。

2.如权利要求1所述的合成莱特莫韦中间体的方法，其特征在于，所述的合成方法中的步骤3)通过HPLC观察反应程度。

3.如权利要求1所述的合成莱特莫韦中间体的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为可增强碱的碱性的有机溶剂。

4.如权利要求3所述的合成莱特莫韦中间体的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为DMF、DMSO、四氢呋喃和/或异丙醇。

5.如权利要求1所述的合成莱特莫韦中间体的方法，其特征在于，所述的强碱为叔丁醇钾、氢氧化钾、正丁基锂和/或氢氧化钠。

6.如权利要求1所述的合成莱特莫韦中间体的方法，其特征在于，步骤3)的反应温度为100-150℃。