CN113372235B - 1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1‑氨基‑2‑苯基环丙烷羧酸的制备方法，1‑氨基‑2‑苯基环丙烷羧酸的制备方法包括以下步骤：将式(I‑1)所示化合物和式(I‑2)所示化合物在式(A)所示催化剂的作用下进行催化反应，所得的产物进行水解反应，制得式(I)所示1‑氨基‑2‑苯基环丙烷羧酸；
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法。
背景技术
组蛋白去甲基化酶KDM1A(也称为LSD1)备受关注，成为治疗癌症以及其他疾病(如病毒感染)的一个重要的治疗靶点。1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸，作为设计新型去甲基化酶抑制剂的重要中间体，其合成方法备受关注。这些取代的环丙基核心部分的化合物具有体外抑制KDM1A活性，以及通过调节Gfi-1b的表达在细胞中发挥作用的能力(Gfi-1b是一个很好的KDM1A靶基因)。研究发现，这些分子通过共价抑制KDM1A，并且通过在环丙胺环上引入大位置阻的取代基，能够提高对人类单胺氧化酶MAO A和MAO B的选择性。
传统的环丙烷氨基酸衍生物的合成方法主要包括：
(1)通过引入叠氮来构建氨基；如
(2)通过重氮烷与双键反应构建三元环的同时引入氨基；如
(3)利用硫叶立德参与的加成反应构建3元环；
然而，这些制备方法都有一定的局限性，例如：方法(1)和方法(2)涉及叠氮化合物和重氮烷化合物存在潜在的爆炸危险性，安全性较低；方法(3)原料昂贵，产率低，成本较高。故上述合成方法虽然有一定的学术研究价值，但均难以产业化，不适宜工业放大生产。
发明内容
基于此，有必要提供一种1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法，该制备方法反应条件温和，安全性较高，原料来源广泛，后处理简单，成本较低，适宜工业生产应用。
一种式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法，包括以下步骤：
将式(I-1)所示化合物和式(I-2)所示化合物在式(A)所示催化剂的作用下进行催化反应，所得的产物进行水解反应，制得式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸；
其中，R1为C1-4烷基。
在其中一些实施例中，R1为叔丁基。
在其中一些实施例中，所述制备方法包括以下步骤：
步骤(1)：将式(I-1)所示化合物、式(I-2)所示化合物、式(A)所示催化剂、碱和溶剂混合，进行反应，反应完后，后处理，得到产物；
步骤(2)：将所述产物在酸的水溶液中加热回流，反应完后，后处理，制得式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸。
在其中一些实施例中，步骤(1)包括以下步骤：
将式(I-1)所示化合物溶于溶剂中，得到第一溶液；
将式(I-2)所示化合物溶于溶剂中，得到第二溶液；
将碱、式(A)所示催化剂和溶剂混合，得到第一悬浮液；
将所述第一溶液滴加到所述第一悬浮液中，滴加完毕后，滴加所述第二溶液，在温度为10℃-40℃的条件下反应8-16h，反应完后，萃取，浓缩，得到所述产物。
在其中一些实施例中，所述第一溶液中，每1mmol所述式(I-1)所示化合物加入0.8mL-1.2mL溶剂。
在其中一些实施例中，所述第二溶液中，每1mmol所述式(I-2)所示化合物加入0.8mL-1.2mL溶剂。
在其中一些实施例中，所述式(I-1)所示化合物和所述式(I-2)所示化合物的摩尔比为1：(1-1.25)。
在其中一些实施例中，式(I-1)所示化合物和式(A)所示催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.05)。
在其中一些实施例中，所述碱为无机碱，所述溶剂为甲苯。
在其中一些实施例中，步骤(2)包括以下步骤：
将所述产物和酸的水溶液混合，加热回流反应；
反应完后，降温至50℃-70℃加入醇溶剂，然后降温至5℃以下，有固体析出，收集固体，干燥，制得所述式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸。
在其中一些实施例中，所述酸的水溶液为盐酸水溶液；所述醇溶剂为正丁醇。
在其中一些实施例中，所述酸的水溶液和所述醇溶剂的体积比为1：(5-8)。
一种组蛋白去甲基化酶抑制剂的制备方法，包括采用上述制备方法制备式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的步骤。
本发明具有以下有益效果：
上述制备方法通过以廉价易得的甘氨酸衍生物和式(I-2)所示1,2-二碘乙基苯为原料，通过式(A)所示结构的不对称相转移催化剂催化，制备式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸，有效地避免了叠氮或重氮化合物的使用，大幅度地提高了生产的安全性，且上述方法反应条件温和，操作简单，可以实现一锅法获得目标产物，且后处理简单，无需柱分离等方法进行纯化分离即可达到目标纯度，特别适宜工业放大生产应用。此外，上述制备方法采用了特定结构的催化剂，不仅能够提高产率外，还不会带来金属残留，降低后续处理的难度，对于药物分子的合成具有重要意义。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施方式提供了一种式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法
式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法包括以下步骤：
S100：将式(I-1)所示化合物和式(I-2)所示化合物在式(A)所示催化剂的作用下进行催化反应。
在一些实施例中，R1为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或叔丁基；优选R1为叔丁基，以提高转化率。
在一些实施例中，步骤S100包括以下步骤：
S110:将式(I-1)所示化合物、式(I-2)所示化合物、式(A)所示催化剂、碱和溶剂混合，进行反应，反应完后，后处理，得到产物；
在一些实施例中，式(I-1)所示化合物和式(I-2)所示化合物的摩尔比为1：(1-1.5)；进一步地，式(I-1)所示化合物和式(I-2)所示化合物的摩尔比为1：(1-1.25)；进一步地，式(I-1)所示化合物和式(I-2)所示化合物的摩尔比为1：1.05，以降低后处理的难度。
在一些实施例中，式(I-1)所示化合物和式(A)所示催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.05)；进一步地，式(I-1)所示化合物和式(A)所示催化剂的摩尔比为1：(0.02-0.04)；进一步地，式(I-1)所示化合物和式(A)所示催化剂的摩尔比为1：0.03。
在一些实施例中，溶剂为非质子溶剂；进一步地，溶剂为甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、THF和乙腈中的一种或多种；进一步地，溶剂为甲苯。经进一步研究发现，乙醚、THF和乙腈的选择性较低、甲基叔丁基醚的收率较低，优选采用甲苯，该溶剂能够有效地提高立体选择性和产率。
在一些实施例中，碱为无机碱或有机碱；进一步地，碱为无机碱；进一步地，碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
在一些实施例中，步骤S110包括以下步骤：
S111：将式(I-1)所示化合物溶于溶剂中，得到第一溶液；
S112：将式(I-2)所示化合物溶于溶剂中，得到第二溶液；
S113：将碱、式(A)所示催化剂和溶剂混合，得到第一悬浮液；
S114：将第一溶液滴加到第一悬浮液中，滴加完毕后，滴加第二溶液，在温度为10℃-40℃的条件下反应8-16h，反应完后，萃取，浓缩，得到产物。
通过采用上述物料添加顺序能够有效地降低副反应发生的概率，提高产率，降低后处理的难度。
可理解的，步骤S111、步骤S112和步骤S113之间的操作顺序无特别限定，在此不进行特别限定，应理解为均在本发明的保护范围内。
进一步地，步骤S111中，第一溶液中，每1mmol式(I-1)所示化合物加入0.5-1.5mL溶剂；进一步地，每1mmol式(I-1)所示化合物加入0.8-1.2mL溶剂；进一步地，每1mmol式(I-1)所示化合物加入1mL溶剂。
进一步地，步骤S112中，第二溶液中，每1mmol式(I-2)所示化合物加入0.5-1.5mL溶剂；进一步地，每1mmol式(I-2)所示化合物加入0.8-1.2mL溶剂；进一步地，每1mmol式(I-2)所示化合物加入1mL溶剂。
进一步地，步骤S113中，第一悬浮液中，每0.01mmol式(A)所示催化剂加入0.2-1mL溶剂；进一步地，每0.01mmol式(A)所示催化剂加入0.3-0.8mL溶剂；进一步地，每0.01mmol式(A)所示催化剂加入0.5-0.7mL溶剂。
通过将浓度控制在上述范围内，能够有效地提高反应转化率，降低副反应发生概率，进而降低后处理难度。
在一些实施例中，步骤S114中，在温度为20℃-30℃的条件下反应8-16h。
S200：将步骤S100制得的产物进行水解反应，制得式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸。
在一些实施例中，步骤S200中采用酸的水溶液进行水解反应。
在一些实施例中，步骤S200中酸的水溶液为盐酸水溶液；进一步地，酸的水溶液为3N-8N的盐酸水溶液；进一步地，酸的水溶液为6N的盐酸水溶液；
在一些实施例中，步骤S200包括以下步骤：
S210：将步骤S100所得到的产物和酸的水溶液混合，加热回流反应；
S220：反应完后，降温至50℃-70℃，加入醇溶剂，然后降温至5℃以下，有固体析出，收集固体，干燥，制得式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸。
在一些实施例中，步骤S210中，加热回流20-40min。
在一些实施例中，步骤S220中，反应完后，降温至60℃，加入醇溶剂；进一步地，醇溶剂为正丁醇。通过加入正丁醇能够使溶液中目标产物和副产物具有一定的溶解度差异，使目标产物快速析出，而避免副产物析出，能够有效地提高目标产物的纯度。
在一些实施例中，酸的水溶液和所述醇溶剂的体积比为1：(2-10)；进一步地，酸的水溶液和醇溶剂的体积比为1：(5-8)；进一步地，酸的水溶液和醇溶剂的体积比为1：(6-7)。通过控制水和醇的体积比，能够进一步促使目标产物快速析出，而避免副产物析出，能够有效地提高目标产物的纯度。
在一些实施例中，步骤S220中，加入醇溶剂，然后缓慢降温至-2℃-2℃，以进一步促进目标产物的析出。
在一些实施例中，收集固体，采用乙醇、甲基叔丁基醚进行洗涤，以除去依附于固体表面的杂质，提高目标产物的浓度。
上述制备方法通过以廉价易得的甘氨酸衍生物和式(I-2)所示1,2-二碘乙基苯为原料，通过式(A)所示结构的不对称相转移催化剂催化，制备式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸，有效地避免了叠氮或重氮化合物的使用，大幅度地提高了生产的安全性，且上述方法反应条件温和，操作简单，可以实现一锅法获得目标产物，且后处理简单，无需柱分离等方法进行纯化分离即可达到目标纯度，特别适宜工业放大生产应用。此外，上述制备方法创新性的采用了特定结构的催化剂，不仅能够提高产率外，还不会带来金属残留，降低后续处理的难度，特别符合工业化生产。
本发明一实施方式还提供了一种组蛋白去甲基化酶抑制剂的制备方法，包括采用上述制备方法制备式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的步骤。式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法如上所述，在此不再进行赘述。本发明的制备方法制备式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸能够提高生产安全性、降低生产成本，适宜工业放大生产，且不会带来金属杂质残留，适宜作为组蛋白去甲基化酶抑制剂的关键中间体。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明，需要说明的是，以下实施例仅为示例，不应理解为对本发明的限制。
实施例1
Cat A(催化剂A)：
在氩气保护下，将溶于干燥甲苯(1mL)中的N-二苯基甲亚基甘氨酸叔丁酯1(295mg,1.0mmol)逐滴加入到K2CO3(250mg)和催化剂A(0.03mmol)的干燥甲苯(2ml)悬浮液中。将1,2-二碘乙基苯(37.6mg,1.05mmol)的干燥甲苯溶液(1mL)逐滴滴如上述混合液中，在室温下剧烈搅拌反应12h。反应完全后,将反应混合物倒入水中,用二氯甲烷萃取，减压浓缩后，粗产品在6N的盐酸(3mL)中回流水解30分钟后，在60℃时缓慢加入正丁醇(20ml)。继续缓慢降温至大约0℃，析出来的粗产品分别经冷的乙醇、甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥后得白色1-氨基-2-苯基环丙烷-1-羧酸盐酸盐的固体目标构型产物，99mg，总收率为56％。1HNMR(400MHz,D2O)7.50-7.40(m,5H),3.27(t,J＝9.2Hz,1H),2.05(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),1.90(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H).
对比例1
Cat B(催化剂B)：L-脯氨酸；
在氩气保护下，将溶于干燥甲苯(1 mL)中的N-二苯基甲亚基甘氨酸叔丁酯(295mg,1.0mmol)逐滴加入到K2CO3(250mg)和催化剂B(0.03mmol)的干燥甲苯(2ml)悬浮液中。将1,2-二碘乙基苯(37.6mg,1.05mmol)的干燥甲苯溶液(1mL)逐滴滴如上述混合液中，在室温下剧烈搅拌反应12h。反应完全后,将反应混合物倒入水中,用二氯甲烷萃取，减压浓缩后，粗产品在6N的盐酸(3mL)中回流水解30分钟后，在60℃时缓慢加入正丁醇(20ml)。继续缓慢降温至大约0℃，析出来的粗产品分别经冷的乙醇、甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥后得白色1-氨基-2-苯基环丙烷-1-羧酸盐酸盐固体目标物，总收率为<10％。
从上述实施例1可以看出，本发明的方法能够以较高产率获得高纯度的目标产物，且所采用的原料为廉价易得的甘氨酸衍生物和1,2-二碘乙基苯，避免了叠氮或重氮化合物的使用，且催化剂添加量也较低，且不会带来金属残留，故特别适用于工业放大生产。另外，比较实施例1和对比例1可以看出，实施例1的产率显著优于对比例1，说明催化剂种类对该反应具有较大影响。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(I-1)所示化合物和式(I-2)所示化合物在式(A)所示催化剂的作用下进行催化反应，所得的产物进行水解反应，制得式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸；
其中，R1为C1-4烷基；
所述的制备方法包括以下步骤：
步骤(1)：将式(I-1)所示化合物、式(I-2)所示化合物、式(A)所示催化剂、碱和溶剂混合，进行反应，反应完后，后处理，得到产物；
步骤(2)：将所述产物在酸的水溶液中加热回流，反应完后，后处理，制得式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸；
其中，所述碱为无机碱。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为叔丁基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括以下步骤：
将式(I-1)所示化合物溶于溶剂中，得到第一溶液；
将式(I-2)所示化合物溶于溶剂中，得到第二溶液；
将碱、式(A)所示催化剂和溶剂混合，得到第一悬浮液；
将所述第一溶液滴加到所述第一悬浮液中，滴加完毕后，再滴加所述第二溶液，然后在温度为10℃-40℃的条件下反应8h-16h，反应完后，萃取，浓缩，得到所述产物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中，每1mmol所述式(I-1)所示化合物加入0.8mL-1.2mL溶剂；
所述第二溶液中，每1mmol所述式(I-2)所示化合物加入0.8mL-1.2mL溶剂。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(I-1)所示化合物和所述式(I-2)所示化合物的摩尔比为1：(1-1.25)；
所述式(I-1)所示化合物和所述式(A)所示催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.05)。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括以下步骤：
将所述产物和酸的水溶液混合，加热回流反应；
反应完后，降温至50℃-70℃，加入醇溶剂，然后降温至5℃以下，有固体析出，收集固体，干燥，制得所述式(I)所示1-氨基-2-苯基环丙烷羧酸。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酸的水溶液为盐酸水溶液；所述醇溶剂为正丁醇。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酸的水溶液和所述醇溶剂的体积比为1：(5-8)。
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