TWI385141B - 製備光學活性中間物的方法 - Google Patents

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Description

製備光學活性中間物的方法
本發明係關於一種產生適用於製備藥劑之中間物的光學活性2－(雙取代芳基)環丙胺衍生物及光學活性2－(雙取代芳基)環丙烷甲醯胺衍生物及尤其化合物[1S －(1α,2α,3β(1S＊ ,2R＊ ),5β)]－3－[7－[2－(3,4－二氟苯基)－環丙基]胺基]－5－(丙硫基)－3H －1,2,3－三唑幷[4,5－d]嘧啶－3－基)－5－(2－羥乙氧基)－環戊烷－1,2－二醇的方法。WO 00/34283及WO 99/05143中揭示該化合物及該等類似化合物。該等化合物經揭示為P2T (如今通常稱為P2 Y12 )受體拮抗劑。該等拮抗劑可尤其用作血小板活化、聚集或脫粒之抑制劑。
已知某些用於產生光學活性2－環丙烷甲醯胺衍生物、光學活性2－芳基環丙胺衍生物及光學活性2－芳基環丙烷－1－甲酸酯衍生物之方法。
用於產生光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物之方法的實例為：(i)一種使過量亞硫醯氯與光學活性2－苯基環丙烷甲酸於苯溶劑中反應以形成相應酸氯化物，且在減壓下濃縮掉過量亞硫醯氯及苯之後將酸氯化物分離且藉由蒸餾純化，且藉由使氨水與其作用而獲得2－苯基環丙烷甲醯胺的方法(J.Am.Chem.Soc.第109卷，第2311頁(1987),Journal of Medicinal Chemistry第20卷，第771頁(1977))；(ii)一種藉由使氨水與相應酸氯化物作用而獲得光學活性3－芳基－2－二甲基環丙烷－1－甲醯胺的方法，該酸氯化物係藉由使亞硫醯氯與光學活性3－芳基－2－二甲基環丙烷－1－甲酸反應形成(J.Org.Chem.第68卷，第621頁(2003))；用於產生光學活性2－芳基環丙胺衍生物之方法實例為：(iii)一種使氯碳酸乙酯與2－芳基環丙烷甲酸反應以形成混合酸酐，且藉由使疊氮化鈉與其作用以形成相應醯疊氮，且藉由使用其進行庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)而獲得2－芳基環丙胺的方法(Journal of Medicinal Chemistry第20卷，第771頁(1977),WO 01/92263)；(iv)一種藉由使氯、溴或次氯酸鈉與光學活性2,2－二甲基環丙烷－1－甲醯胺在鹼存在下作用獲得相應2,2－二甲基環丙胺的方法(Kokoku 5－3865)；用於產生光學活性2－芳基環丙烷甲酸酯衍生物之方法的實例為，例如：(v)一種在使用苯甲醛衍生物作為起始物質經由若干步驟衍生成光學活性酯或醯胺之後藉由環丙烷化獲得光學活性環丙烷甲酸衍生物之方法(WO 01/92263)；(vi)一種藉由使膦醯乙酸酯衍生物與光學活性二氫苯幷呋喃基氧化乙烯衍生物在鹼存在下反應獲得光學活性2－二氫呋喃基環丙烷甲酸酯衍生物之方法(Organic Process Research & Development，第6卷，第618頁(2002))；由光學活性2－芳基環丙烷甲酸產生光學活性2－芳基環丙胺衍生物之方法的實例為：(vii)一種將苯甲醛用作起始物質且使其經由若干步驟衍生成光學活性酯或醯胺，且此後藉由環丙烷化獲得光學活性2－芳基環丙烷甲酸酯之方法。使該光學活性甲酸衍生物形成醯疊氮，且藉由庫爾提斯重排產生光學活性2－芳基環丙胺衍生物(WO 01/92263)。
在上文(i)中所提及之產生光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺之方法中，僅描述由2－苯基環丙烷甲酸產生2－苯基環丙烷甲醯胺之方法且並未揭示產生2－(雙取代芳基)環丙烷甲醯胺衍生物之方法。此外，在方法(ii)中，提及僅產生2,2－二甲基－3－苯基環丙烷甲醯胺及2,2－二甲基－3－亞異丙基環丙烷甲醯胺之方法且並未揭示產生2－(雙取代芳基)環丙烷甲醯胺衍生物之方法。
第二，在產生光學活性2－芳基環丙胺衍生物之方法中，在上述方法(iii)中藉由庫爾提斯重排由光學活性2－芳基環丙烷甲酸產生光學活性2－芳基環丙胺衍生物，然而因為其經由具有爆炸性特性之醯疊氮中間物，所以由安全性角度來看其不適用於商業製備法。此外，在方法(iv)中，藉由霍夫曼重排(Hofmann rearrangement)由光學活性甲醯胺產生光學活性胺。然而，因為當使用次氯酸鈉進行反應時產率較低，所以由經濟學角度來看其不適用於商業製備法。此外，就上述方法(iv)而言，僅提及由光學活性2,2－二甲基環丙烷甲醯胺產生光學活性2,2－二甲基環丙胺之方法，而未揭示產生2－(雙取代芳基)環丙烷甲醯胺衍生物之方法。
第三，在產生光學活性2－芳基環丙烷甲酸酯衍生物之方法中，在上述方法(v)中，在將起始物質3,4－二氟苯甲醛經由若干步驟轉化成光學活性酯或醯胺之後藉由環丙烷化獲得光學活性3,4－二氟苯基環丙烷甲酸衍生物。然而，由生產率及經濟學角度來看其在商業上並不適合。舉例而言，起始物質較為昂貴，在環丙烷化中立體選擇性不足以及存在過多步驟。此外，在方法(vi)中，僅提及由光學活性二氫苯幷呋喃基氧化乙烯製備光學活性二氫呋喃基環丙烷甲酸酯之實例。其並非產生一般光學活性2－芳基環丙烷甲酸酯之方法。
第四，由安全性觀點來看，因為醯疊氮中間物具有爆炸特性，所以使用(vii)由光學活性2－芳基環丙烷甲酸酯衍生物產生光學活性2－芳基環丙胺衍生物之方法在商業上不可行。同樣，由於在環丙烷化期間立體選擇性不足而必需進行純化，因此使該方法因低生產率而不適用於商業製備。
因此，該等所概述之方法不適用於商業生產。需要一種解決諸如安全性、經濟學、生產率及其類似問題之商業方法。
目前已發現一種用於產生光學活性2－芳基環丙胺衍生物或其鹽之高效方法。該方法藉由使用易於獲得之光學活性氧化苯乙烯衍生物作為起始物質而提供高光學純度。已發現一種藉由霍夫曼重排使用次氯酸鈉產生光學活性環丙胺衍生物之高效方法。該方法可安全且經濟地用作商業製備法。
因此，根據本發明提供一種產生以通式(2)表示之光學活性環丙胺衍生物或其鹽的方法 (其中R1 、R2 、R3 或R4 表示氫原子、視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基，且＊ 表示不對稱碳中心)
其特徵在於使以通式(1)表示之光學活性環丙烷甲醯胺衍生物 (其中R1 、R2 、R3 、R4 及＊ 具有該等相同定義)與次氯酸鹽於水中在5－30當量之鹼金屬氫氧化物存在下反應。
適當地，次氯酸鹽為次氯酸鈉；且詳言之對於式(1)之化合物而言，所用次氯酸鹽之量為1－5莫耳當量。在一特定實施例中，提供一種產生光學活性環丙胺衍生物或其鹽之方法，其中R1 、R2 、R3 為氫原子且R4 為3,4－二氟苯基。
在另一實施例中，提供一種產生以通式(9)表示之光學活性2－芳基環丙胺衍生物或其鹽之方法 (其中＊ 表示不對稱碳中心)，其中以通式(7)表示之光學活性2－芳基環丙烷甲酸衍生物 (其中＊ 表示不對稱碳中心)藉由使以通式(6)表示之光學活性2－芳基環丙烷甲酸酯衍生物脫酯而獲得 (其中R5 表示視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基，且＊ 表示不對稱碳中心)，光學活性2－芳基環丙烷甲酸酯衍生物係藉由使以通式(3)表示之光學活性氧化苯乙烯衍生物 (其中＊ 表示不對稱碳中心)或以通式(4)表示之光學活性鹵醇衍生物 (其中X表示鹵素原子且＊ 表示不對稱碳中心)與以通式(5)表示之膦醯乙酸酯衍生物 (其中R5 或R6 表示視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基)在鹼存在下反應而獲得，且使以所得通式(8)表示之光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物 (其中＊ 表示不對稱碳中心)，與氧化劑反應，該光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物係藉由使上述所得2－芳基環丙烷甲酸衍生物在經甲酸活化劑活化之後與氨反應而獲得。
亦提供一種產生以通式(12)表示之光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物的方法 (其中R7 表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基，且＊ 表示不對稱碳中心)，其特徵在於使以通式(11)表示之光學活性2－芳基環丙烷甲酸衍生物與氨反應 (其中R7 表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基，Y表示羰基活化基團且＊ 表示不對稱碳中心)，該光學活性2－芳基環丙烷甲酸衍生物係由以通式(10)表示之光學活性2－芳基環丙烷甲酸衍生物 (其中R7 表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基，且＊ 表示不對稱碳中心)與羧酸活化劑反應而獲得。
亦提供一種產生光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物之方法，其中藉由使用使以通式(13)表示之光學活性2－芳基環丙烷甲酸酯衍生物 (其中R8 表示視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基，且R7 及＊ 具有該等相同定義)脫酯所獲得之式(10)化合物進行反應。
亦提供一種產生光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物之方法，其中藉由使用使以通式(14)表示之光學活性氧化苯乙烯衍生物 (其中R7 及＊ 具有該等相同定義)或以通式(15)表示之光學活性鹵醇衍生物 (其中R7 及＊ 具有該等相同定義)與以通式(16)表示之膦醯乙酸酯衍生物 (其中R9 表示視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基，且R8 及＊ 具有該等相同定義)在鹼存在下反應所獲之式(13)化合物進行反應。亦提供一種產生光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物，從而使用式(10)之(1R,2R)－2－芳基環丙烷甲酸衍生物獲得式(12)之(1R,2R)－2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物的方法。本發明亦提供一種產生光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物從而使用式(13)之(1R,2R)－2－芳基環丙烷甲酸酯衍生物獲得式(10)之(1R,2R)－2－芳基環丙烷甲酸衍生物之方法。
亦提供一種產生光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物從而使用式(14)之(S)－氧化苯乙烯衍生物及式(15)之(S)－鹵醇衍生物獲得式(13)之(1R,2R)－2－芳基環丙烷甲酸酯衍生物的方法。詳言之，提供一種產生光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物之方法，其中R7 為3,4－二氟苯基。
本發明亦提供一種以通式(17)表示之光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物 (其中R10 表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基，且＊ 表示不對稱碳中心)。
詳言之，在式(17)之光學活性2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物中，R10 為3,4－二氟苯基。
更特定言之，式(17)之化合物為(1R,2R)－2－芳基環丙烷甲醯胺衍生物。
本發明提供一種由廉價3,4－二氟苯使用霍夫曼重排製備光學活性胺基環丙烷衍生物之方法。該方法通常為製備光學活性胺基環丙烷衍生物之安全且廉價方式，該衍生物適用作製造藥物及殺蟲劑之中間物。
式(14)化合物至式(2)化合物之轉化包含4個步驟，全部亦即1)環丙烷化過程，2)脫酯過程，3)醯胺化過程及4)霍夫曼重排過程。在下文中，本發明詳細描述各過程。
首先，將描述1)環丙烷化過程。
步驟1.環丙烷化過程在以式(14)表示之化合物中，R7 表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基。R7 之合適涵義包括(例如)2,3－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、2,3,4－三氟苯基、3,4,5－三氟苯基、2,3,4,5－四氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、2,3－二氯苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,3,4－三氯苯基、3,4,5－三氯苯基、2,3,4,5－四氯苯基、2,3,4,5,6－五氯苯基、2,3－二溴苯基、3,4－二溴苯基、2,4－二溴苯基、2,3,4－三溴苯基、3,4,5－三溴苯基、2,3,4,5－四溴苯基、2,3,4,5,6－五溴苯基。較佳為3,4－二氟苯基。此外，＊ 表示不對稱碳中心。換言之，式(14)之氧化苯乙烯衍生物含有不對稱碳中心。本發明包括式(14)化合物之任何光學活性物質或外消旋混合物。其較佳為光學活性物質且其最佳為不對稱碳中心之絕對構型為(S)之化合物。
在式(15)之化合物中，R7 表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基且X表示鹵素原子。R7 之合適涵義包括(例如)2,3－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、2,3,4－三氟苯基、3,4,5－三氟苯基、2,3,4,5－四氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、2,3－二氯苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,3,4－三氯苯基、3,4,5－三氯苯基、2,3,4,5－四氯苯基、2,3,4,5,6－五氯苯基、2,3－二溴苯基、3,4－二溴苯基、2,4－二溴苯基、2,3,4－三溴苯基、3,4,5－三溴苯基、2,3,4,5－四溴苯基、2,3,4,5,6－五溴苯基。較佳為3,4－二氟苯基。
此外，＊ 表示不對稱碳中心。換言之，以通式(15)表示之鹵醇衍生物含有不對稱碳中心。本發明包括式(15)化合物之任何光學活性物質或外消旋混合物。其較佳為光學活性物質且其最佳為不對稱碳中心之絕對構型為(S)之化合物。
在式(16)之化合物中，R8 表示視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基，且R9 表示視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基。1－10C環狀或非環狀烷基之合適涵義包括(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、新戊基、環戊基、正己基、環己基、正庚基、環己基甲基、正辛基、正癸基。視情況經取代之6－10C芳基之合適涵義包括(例如)苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對甲基苯基。視情況經取代之7－10C芳烷基之合適涵義包括(例如)苄基、鄰甲氧基苄基、間甲氧基苄基、對甲氧基苄基、鄰硝基苄基、間硝基苄基、對硝基苄基、鄰氯苄基、間氯苄基、對氯苄基、鄰甲基苄基、間甲基苄基、對甲基苄基。
詳言之，R8 及R9 之一者或兩者為甲基或乙基，且R8 及R9 兩者較佳為甲基或乙基。
在式(13)之化合物中，取代基R7 、R8 之涵義源自於式(14)之氧化苯乙烯衍生物或以式(15)表示之鹵醇衍生物及以通式(16)表示之羧酸酯衍生物中的相應涵義。換言之，R7 表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基，且R8 表示視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基，且R9 表示視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基。經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基之合適涵義包括(例如)2,3－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、2,3,4－三氟苯基、3,4,5－三氟苯基、2,3,4,5－四氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、2,3－二氯苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,3,4－三氯苯基、3,4,5－三氯苯基、2,3,4,5－四氯苯基、2,3,4,5,6－五氯苯基、2,3－二溴苯基、3,4－二溴苯基、2,4－二溴苯基、2,3,4－三溴苯基、3,4,5－三溴苯基、2,3,4,5－四溴苯基或2,3,4,5,6－五溴苯基。1－10C環狀或非環狀烷基之合適涵義包括(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、新戊基、環戊基、正己基、環己基、正庚基、環己基甲基、正辛基或正癸基。視情況經取代之6－10C芳基之合適涵義包括(例如)苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基或對甲基苯基。視情況經取代之7－10C芳烷基之合適涵義包括(例如)苄基、鄰甲氧基苄基、間甲氧基苄基、對甲氧基苄基、鄰硝基苄基、間硝基苄基、對硝基苄基、鄰氯苄基、間氯苄基、對氯苄基、鄰甲基苄基、間甲基苄基或對甲基苄基。通常較佳為，R7 為3,4－二氟苯基且R8 為乙基。
此外，＊ 表示不對稱碳中心。換言之，以式(13)表示之酯衍生物含有不對稱碳中心。本發明包括式(13)化合物之任何光學活性物質或外消旋混合物。其較佳為光學活性物質且其最佳為不對稱碳中心之絕對構型為(1R,2R)的化合物。
可易於(例如)藉由使苯衍生物與α－鹵基乙酸氯化物在氯化鋁存在下反應所得之α－鹵甲基芳基酮衍生物進行對映選擇性反應而獲得作為本發明之起始物質的以式(15)表示之光學活性鹵醇衍生物。可易於藉由使式(15)之光學活性α－鹵醇衍生物環氧化而獲得式(14)之光學活性氧化苯乙烯衍生物。
將式(14)化合物或式(15)化合物與式(16)化合物在鹼存在下反應且藉此轉化為式(13)化合物。合適鹼之實例包括(例如)有機鋰化合物，諸如甲基鋰、正丁基鋰、第三丁基鋰、苯基鋰或其類似物；格林納試劑(Grignard reagent)，諸如氯化正丁基鎂、溴化甲基鎂或其類似物；鹼土金屬胺化物或鹼金屬胺化物，諸如胺鋰、鈉胺、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鎂、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀或其類似物；鹼金屬烷氧化物，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鈉、甲氧化鋰、乙氧化鋰、第三丁氧化鋰、第三丁氧化鉀或其類似物；鹼土金屬氫化物或鹼金屬氫化物，諸如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣或其類似物。
通常較佳為鹼金屬第三丁氧化物、鹼金屬氫化物或其類似物之鹼。
所用鹼之量視所用鹼種類、溶劑種類及反應條件而有所不同。就式(14)或(15)之化合物而言，特定量為1－5倍莫耳比、較佳為1－3倍莫耳比。
所用式(16)化合物之量視溶劑種類及反應條件而有所不同。就式(14)或(15)之化合物而論，特定量為1－5倍莫耳比、較佳為1－3倍莫耳比。
一般而言，在反應中通常使用溶劑。實例包括(例如)二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基－第三丁基醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4－二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯啶酮、1,3－二甲基咪唑啶酮、二甲亞碸、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸第三丁酯、第三丁醇及其類似物。溶劑可單獨使用或以其混合物形式使用，且在混合情況下其混合比例不受限制。
通常較佳為甲苯、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或1,4－二噁烷之溶劑。
反應溫度之合適值包括選自－30℃至所用溶劑沸點之範圍及20℃至90℃範圍內之溫度的值。一般而言，所需反應時間通常為30分鐘至24小時。
在反應完成時，可藉由蒸餾移除溶劑。接著可將反應混合物添加至水中或將水添加至其中且此後其可藉由添加適當量之酸來中和。可藉由使用如下程序獲得式(13)化合物，諸如使用諸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿或其類似物之有機溶劑萃取、以水洗滌及濃縮。所得化合物可進一步藉由管柱層析或蒸餾純化。
在反應完成後用於中和之酸的實例包括有機羧酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、草酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、扁桃酸或其類似酸；光學活性有機羧酸，諸如酒石酸、乳酸、抗壞血酸、胺基酸或其類似酸；有機磺酸，諸如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸或其類似磺酸；無機酸，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸或其類似酸。通常較佳為鹽酸或硫酸。
其次，將描述2)脫酯過程。
步驟2.脫酯過程式(13)化合物中之R7 、R8 及＊ 之涵義(包括合適及較佳涵義)與彼等上文1)環丙烷化過程中所述之涵義相同。在式(10)之化合物中，取代基R7 之涵義(包括合適涵義及較佳涵義)源自於式(13)之酯衍生物。換言之，R7 表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基。經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基的合適涵義包括(例如)2,3－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、2,3,4－三氟苯基、3,4,5－三氟苯基、2,3,4,5－四氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、2,3－二氯苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,3,4－三氯苯基、3,4,5－三氯苯基、2,3,4,5－四氯苯基、2,3,4,5,6－五氯苯基、2,3－二溴苯基、3,4－二溴苯基、2,4－二溴苯基、2,3,4－三溴苯基、3,4,5－三溴苯基、2,3,4,5－四溴苯基或2,3,4,5,6－五溴苯基。通常較佳為3,4－二氟苯基。
此外，＊ 表示不對稱碳中心。換言之，式(10)之羧酸衍生物含有不對稱碳中心。本發明包括式(10)化合物之任何光學活性物質或外消旋混合物。其較佳為光學活性物質且其最佳為不對稱碳中心之絕對構型為(1R,2R)之化合物。
在該步驟中，式(13)化合物藉由脫酯作用轉化為式(10)化合物且並未限制使化合物(13)脫酯之反應條件。可使用一般脫酯條件進行該反應。脫酯反應條件之實例包括使用DDQ(2,3－二氯－5,6－二氰基苯醌)及CAN(硝酸鈰)氧化消除對甲氧基苄基酯之方法；使用碘三甲基矽烷消除苄基酯、第三丁基酯之方法；在氫氣氛下使用鈀催化劑還原消除苄基酯之方法；使用TFA(三氟乙酸)消除第三丁基酯之方法；藉由酸性或鹼性水解消除酯基之方法或其類似方法。由經濟且對大多數酯基可採用該方法之角度來看，較佳為藉由酸性或鹼性水解消除酯基之方法，且更佳為藉由鹼性水解消除酯基之方法。
合適鹼包括鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫或其類似物；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇或其類似物；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或其類似物。通常較佳為諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸或其類似酸之無機酸。
用於脫酯之合適反應溶劑包括(例如)水、四氫呋喃、1,4－二噁烷、乙醚、甲基－第三丁基醚、甲苯、苯、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、丁醇、丙醇、乙醇、甲醇、水及其類似物。溶劑可單獨使用或以其混合物形式使用，且在混合情況下其混合比例不受特定限制。
通常，較佳為甲苯、四氫呋喃、乙醇或甲醇之溶劑。
合適反應溫度包括彼等選自－30℃至所用溶劑沸點之範圍內之溫度，且其較佳為0℃至80℃。所需反應時間通常為30分鐘至27小時。
在反應完成時，可藉由蒸餾移除溶劑且此後視需要將混合物添加至水中或將水添加至其中。藉由添加酸來中和該混合物。式(10)化合物可由如下程序獲得，諸如以例如甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿或其類似物之有機溶劑萃取；以水洗滌、濃縮及其類似情況。所得化合物可進一步藉由管柱層析或結晶純化或其可在不進行處理的情況下用於後續步驟中。
在反應完成後用於中和之合適酸包括(例如)有機羧酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、草酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、扁桃酸或其類似酸；光學活性有機羧酸，諸如酒石酸、乳酸、抗壞血酸、胺基酸或其類似酸；有機磺酸，諸如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸或其類似磺酸；無機酸，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸或其類似酸。通常較佳為鹽酸及硫酸。
接著，將描述3)醯胺化過程。
步驟3.醯胺化過程在式(10)之化合物中，取代基R7 及＊ 之涵義(包括合適涵義及較佳涵義)與彼等上文2)脫酯過程中所述之涵義相同。
在式(11)之化合物中，取代基R7 之涵義源自於式(10)之酯衍生物。換言之，R7 可表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基。經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基之合適涵義包括2,3－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、2,3,4－三氟苯基、3,4,5－三氟苯基、2,3,4,5－四氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、2,3－二氯苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,3,4－三氯苯基、3,4,5－三氯苯基、2,3,4,5－四氯苯基、2,3,4,5,6－五氯苯基、2,3－二溴苯基、3,4－二溴苯基、2,4－二溴苯基、2,3,4－三溴苯基、3,4,5－三溴苯基、2,3,4,5－四溴苯基或2,3,4,5,6－五溴苯基或其類似基團。通常較佳為3,4－二氟苯基。此外，Y表示活化基團(活化羰基)且其衍生自隨後所述之羧酸活化劑。
此外，＊ 表示不對稱碳中心。換言之，式(11)之羧酸衍生物含有不對稱碳中心。本發明包括式(11)化合物之任何光學活性物質或外消旋混合物。其較佳為光學活性物質且其最佳為不對稱碳中心之絕對構型為(1R,2R)的化合物。
在式(12)之化合物中，取代基R7 之涵義源自於式(10)之酯衍生物。換言之，R7 可表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基。經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基之合適涵義包括2,3－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、2,3,4－三氟苯基、3,4,5－三氟苯基、2,3,4,5－四氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、2,3－二氯苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,3,4－三氯苯基、3,4,5－三氯苯基、2,3,4,5－四氯苯基、2,3,4,5,6－五氯苯基、2,3－二溴苯基、3,4－二溴苯基、2,4－二溴苯基、2,3,4－三溴苯基、3,4,5－三溴苯基、2,3,4,5－四溴苯基或2,3,4,5,6－五溴苯基或其類似基團。通常較佳為3,4－二氟苯基。
此外，＊ 表示不對稱碳中心。換言之，式(12)之羧酸衍生物含有不對稱碳中心。本發明包括式(12)化合物之任何光學活性物質或外消旋混合物。其較佳為光學活性物質且其最佳為不對稱碳中心之絕對構型為(1R,2R)的化合物。
式(10)化合物可藉由與羧酸活化劑反應以活化羰基部分從而形成式(11)化合物。經活化化合物藉由與氨反應而轉化為式(12)化合物。合適羧酸活化劑包括(例如)脫氫縮合劑，諸如二環己基碳化二醯亞胺(DCC)及羰基二咪唑；氯碳酸酯，諸如氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸丙酯、氯碳酸異丙酯、氯碳酸丁酯、氯碳酸第三丁酯、氯碳酸苄酯或其類似物；酸酐，諸如乙酸酐、無水三氟乙酸、無水甲烷磺酸、無水三氟甲烷磺酸或其類似物；羧酸酯類，諸如碳酸二－第三丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或其類似物；酸氯化物，諸如甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯、五氯化磷、三氯化磷、磷醯氯、乙醯氯、丙醯氯、特戊醯氯、苯甲醯氯、亞硫醯氯、氯磺酸、乙二醯氯；碳醯氯或其類似物，且可提出金屬氯化物，諸如氯化鈦、氯化鋁、氯化鐵或其類似物。
特定羧酸活化劑為氯碳酸酯、酸酐、羧酸酯、除碳醯氯之外的酸氯化物。尤其因為亞硫醯氯提供在處理及反應後之後處理上的優勢，所以其通常為較佳的。
所用羧酸活化劑之量視所用鹼種類及溶劑種類及反應條件而有所不同。詳言之，就以上述式(10)表示之化合物而論，可使用1－3倍莫耳比且較佳1－1.5倍莫耳比。
當使式(10)化合物與羧酸活化劑反應時，可視需要使用鹼。合適鹼之實例包括(例如)有機鋰化合物，諸如甲基鋰、正丁基鋰、第三丁基鋰、苯基鋰或其類似物；格林納試劑，諸如氯化正丁基鎂、溴化甲基鎂或其類似物；鹼土金屬胺化物或鹼金屬胺化物，諸如胺鋰、鈉胺、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鎂、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀或其類似物；鹼金屬烷氧化物，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鈉、甲氧化鋰、乙氧化鋰、第三丁氧化鋰、第三丁氧化鉀或其類似物；鹼土金屬氫化物或鹼金屬氫化物，諸如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣或其類似物；鹼土金屬氫氧化物或鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鈣或其類似物；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或其類似物；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其類似物；有機第三胺，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU(1,8－二氮雙環[5,4,0]十一烯)或其類似物；鹼性有機溶劑，諸如N,N－二甲基甲醯胺或其類似物。
詳言之，該鹼可為鹼金屬烷氧化物、鹼土金屬氫化物或鹼金屬氫化物、鹼土金屬氫氧化物或鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬碳酸鹽或鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或有機第三胺。通常較佳為鹼土金屬氫氧化物或鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬碳酸鹽或鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、有機第三胺或其類似物。
所用鹼之量視所用鹼種類及溶劑種類及反應條件而有所不同。詳言之，就以上述式(10)表示之化合物而言，可使用1－3倍莫耳比且較佳1－1.5倍莫耳比。
所用氨之合適形式包括(例如)液氨、氨氣、於有機溶劑中之氨溶液及氨水。特定實例為氨氣、於有機溶劑中之氨、氨水且通常較佳為氨水。
當氨之形式為氨水時，不限定所用氨水之濃度。詳言之，可使用5－30重量%且通常較佳為20－28重量%。
所用氨之量視所用氨之形式、溶劑種類及反應條件而有所不同。詳言之，就以上述式(10)表示之化合物而言，可使用1－6倍莫耳比且較佳使用3－5倍莫耳比。
一般而言，在反應中通常使用溶劑。合適溶劑包括(例如)二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙醚、甲基－第三丁基醚、二異丙醚、四氫呋喃、1,4－二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯啶酮、1,3－二甲基咪唑啶酮、二甲亞碸、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸第三丁酯及其類似物。
溶劑可單獨使用或混合使用，且在混合情況下混合比例不受限制。通常較佳為甲苯、乙酸乙酯及乙酸異丙酯之溶劑。
合適反應溫度包括彼等選自－30℃至所用溶劑沸點之範圍內之溫度且其較佳係選自0℃至60℃之範圍。所需反應時間通常為10分鐘至24小時。
在完成反應時，可根據要求藉由蒸餾移除溶劑且此後將反應混合物添加至水中或將水添加至其中。可使用以下程序獲得式(12)化合物，諸如以例如甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿或其類似物之有機溶劑萃取、以水洗滌及濃縮。所得化合物可進一步藉由管柱層析或結晶純化或其可在不進行處理的情況下用於後續步驟。
由上述方法產生之式(17)之化合物：
為新穎化合物且其因此作為本發明之其他特徵而提供。在式(17)中，R10 表示經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基。經2個或2個以上鹵素原子取代之芳基之合適涵義包括2,3－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、2,3,4－三氟苯基、3,4,5－三氟苯基、2,3,4,5－四氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、2,3－二氯苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,3,4－三氯苯基、3,4,5－三氯苯基、2,3,4,5－四氯苯基、2,3,4,5,6－五氯苯基、2,3－二溴苯基、3,4－二溴苯基、2,4－二溴苯基、2,3,4－三溴苯基、3,4,5－三溴苯基、2,3,4,5－四溴苯基、2,3,4,5,6－五溴苯基或其類似基團。通常較佳為3,4－二氟苯基。
此外，＊ 表示不對稱碳中心。換言之，式(17)之甲醯胺衍生物含有不對稱碳中心。本發明包括式(17)化合物之任何光學活性物質或外消旋混合物。其較佳為光學活性物質且其最佳為不對稱碳中心之絕對構型為(1R,2R)的化合物。
接著，將描述4)霍夫曼重排過程。
步驟4.霍夫曼重排步驟在式(1)之化合物中，R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地表示氫原子、視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基，且其彼此可為相同或不同的。碳數目為1－10之視情況經取代環狀或非環狀烷基的合適涵義包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、新戊基、環戊基、正己基、環己基、正庚基、環己基甲基、正辛基或正癸基及其類似基團。視情況經取代之6－10C芳基之合適涵義包括苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、2,3－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、2,3,4－三氟苯基、3,4,5－三氟苯基、2,3,4,5－四氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、2,3－二氯苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,3,4－三氯苯基、3,4,5－三氯苯基、2,3,4,5－四氯苯基、2,3,4,5,6－五氯苯基、2,3－二溴苯基、3,4－二溴苯基、2,4－二溴苯基、2,3,4－三溴苯基、3,4,5－三溴苯基、2,3,4,5－四溴苯基、2,3,4,5,6－五溴苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對甲基苯基及其類似基團。視情況經取代之7－10C芳烷基之合適涵義包括苄基、鄰甲氧基苄基、間甲氧基苄基、對甲氧基苄基、鄰硝基苄基、間硝基苄基、對硝基苄基、鄰氯苄基、間氯苄基、對氯苄基、鄰甲基苄基、間甲基苄基、對甲基苄基及其類似基團。較佳地，R1 、R2 、R3 及R4 之任一者為3,4－二氟苯基且更佳地，除3,4－二氟苯基之外的取代基為氫原子。
此外，＊ 表示不對稱碳中心。換言之，式(1)之化合物具有不對稱碳中心。本發明包括式(1)化合物之任何光學活性物質或外消旋混合物。其較佳為光學活性物質且其最佳為不對稱碳中心之絕對構型為(1R,2R)的化合物。
在式(2)之化合物中，R1 、R2 、R3 及R4 之涵義(包括合適涵義及較佳涵義)源自於式(1)之化合物。換言之，R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地表示氫原子、視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基、視情況經取代之6－10C芳基或視情況經取代之7－10C芳烷基，且其彼此可為相同或不同的。視情況經取代之1－10C環狀或非環狀烷基之合適涵義包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、正戊基、新戊基、環戊基、正己基、環己基、正庚基、環己基甲基、正辛基、正癸基及其類似基團。視情況經取代之6－10C芳基的合適涵義包括苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、2,3－二氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、2,3,4－三氟苯基、3,4,5－三氟苯基、2,3,4,5－四氟苯基、2,3,4,5,6－五氟苯基、2,3－二氯苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,3,4－三氯苯基、3,4,5－三氯苯基、2,3,4,5－四氯苯基、2,3,4,5,6－五氯苯基、2,3－二溴苯基、3,4－二溴苯基、2,4－二溴苯基、2,3,4－三溴苯基、3,4,5－三溴苯基、2,3,4,5－四溴苯基、2,3,4,5,6－五溴苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對甲基苯基及其類似基團。視情況經取代之7－10C芳烷基的合適涵義包括苄基、鄰甲氧基苄基、間甲氧基苄基、對甲氧基苄基、鄰硝基苄基、間硝基苄基、對硝基苄基、鄰氯苄基、間氯苄基、對氯苄基、鄰甲基苄基、間甲基苄基、對甲基苄基及其類似基團。較佳地，其中R1 、R2 、R3 及R4 之任一者為3,4－二氟苯基且更佳地，除3,4－二氟苯基之外的取代基為氫原子。
此外，＊ 表示不對稱碳中心。換言之，以式(2)表示之化合物具有不對稱碳中心。本發明包括式(2)化合物之任何光學活性物質或外消旋混合物。其較佳為光學活性物質且其最佳為不對稱碳中心之絕對構型為(1R,2S)的化合物。
當引發氧化劑起作用時，此時進行稱為霍夫曼重排之反應且式(1)化合物轉化為式(2)化合物同時保持以＊ 表示之不對稱碳中心的立體化學。舉例而言，合適氧化劑包括由雙(三氟乙醯氧基)苯基碘化物例示之高價碘試劑；鹵化劑，諸如氯、溴、碘、N－氯代丁二醯亞胺、N－溴代丁二醯亞胺、N－碘代丁二醯亞胺、磺醯氯、磺醯溴或其類似物；可提出次氯酸鹽類，諸如次氯酸鋰、次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鎂、次氯酸鈣或其類似物；及氯、N－氯代丁二醯亞胺、次氯酸鹽類或其類似物。通常，較佳為次氯酸鈉。
所用氧化劑之量視所用氧化劑種類、反應溶劑種類及反應條件而有所不同。詳言之，就式(1)之化合物而言，可使用1－5倍莫耳比且較佳使用2－4倍莫耳比。此外，關於所用上述氧化劑之量，當將次氯酸鹽類用作氧化劑時，由有效氯轉化率來確定所用量。
在式(1)化合物與氧化劑之反應中，鹼可視需要而共存在。可在混合式(1)化合物與氧化劑之後添加鹼。合適鹼包括(例如)有機鋰化合物，諸如甲基鋰、正丁基鋰、第三丁基鋰、苯基鋰或其類似物；格林納試劑，諸如氯化正丁基鎂、溴化甲基鎂或其類似物；鹼土金屬胺化物或鹼金屬胺化物，諸如胺鋰、鈉胺、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鎂、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀或其類似物；鹼金屬烷氧化物，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鈉、甲氧化鋰、乙氧化鋰、第三丁氧化鋰、第三丁氧化鉀或其類似物；鹼土金屬氫化物或鹼金屬氫化物，諸如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣或其類似物；鹼土金屬氫氧化物或鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鈣或其類似物；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或其類似物；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其類似物；有機第三胺，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU(1,8－二氮雙環[5,4,0]十一烯)或其類似物。
通常，較佳為鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉。
所用鹼之量視所用鹼種類、溶劑種類及反應條件而有所不同。詳言之，就以通式(2)表示之化合物而言，藉由使用5－30倍莫耳比、較佳5－20倍莫耳比可使反應以高產率進行。
詳言之，反應中之鹼濃度可在5－30重量%之範圍內、更特定言之在15－25重量%之範圍內。
一般而言，在反應中通常使用溶劑。合適溶劑包括(例如)水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙醚、甲基－第三丁基醚、四氫呋喃、1,4－二噁烷、N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯啶酮、1,3－二甲基咪唑啶酮、二甲亞碸、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸第三丁酯、第三丁醇及其類似物。
該溶劑可單獨使用或以混合形式使用。在混合物情況下，比例不受限制。通常，較佳為水。
合適反應溫度包括彼等選自－30℃至所用溶劑沸點之範圍內的溫度且其較佳係選自20℃至60℃之範圍。所需反應時間通常為30分鐘至24小時。
在反應完成時，可藉由蒸餾移除溶劑。可將反應混合物添加至水中或將水添加至其中，且隨後將混合物藉由添加酸來酸化。將化合物(2)轉移至水層，且在使其經受液體分離且以諸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿或其類似物之有機溶劑洗滌後，用鹼使水層呈鹼性。可使用以下程序獲得式(2)化合物，諸如以例如甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿或其類似物之有機溶劑萃取、以水洗滌及濃縮。通常在反應完成時，藉由蒸餾移除溶劑且可經由以下程序獲得式(2)化合物，諸如在不進行轉移至水層之步驟的情況下，以諸如甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿或其類似物之有機溶劑萃取、以水洗滌且濃縮。可獲得呈酸之鹽形式的化合物(2)。該化合物可進一步藉由管柱層析、蒸餾或結晶純化或可將其分離且純化為酸之鹽形式。
在反應完成後所用合適酸包括(例如)有機羧酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、草酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、扁桃酸或其類似酸；光學活性有機羧酸，諸如酒石酸、乳酸、抗壞血酸、胺基酸或其類似酸；有機磺酸，諸如甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸或其類似磺酸；無機酸，諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸。通常，較佳為鹽酸或硫酸。
在反應完成後所用合適鹼之實例包括(例如)有機鋰化合物，諸如甲基鋰、正丁基鋰、第三丁基鋰、苯基鋰或其類似物；格林納試劑，諸如氯化正丁基鎂、溴化甲基鎂或其類似物；鹼土金屬胺化物或鹼金屬胺化物，諸如胺鋰、鈉胺、二異丙胺基鋰、二異丙胺基鎂、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀或其類似物；鹼金屬烷氧化物，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鈉、甲氧化鋰、乙氧化鋰、第三丁氧化鋰、第三丁氧化鉀或其類似物；鹼土金屬氫化物或鹼金屬氫化物，諸如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣或其類似物；鹼土金屬氫氧化物或鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鈣或其類似物；鹼性碳酸金屬鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或其類似物；鹼金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其類似物；有機第三胺，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、DBU(1,8－二氮雙環[5,4,0]十一烯)。
通常，較佳為鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼性碳酸金屬鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、鹼土金屬碳酸鹽、有機第三胺。
實例
下文將參考實例更詳細描述本發明。然而，本發明並不僅限於該等實例。
實例1
(2S)－2－(3,4－二氟苯基)氧 之製備 將(1S )－2－氯－1－(3,4－二氟苯基)－1－乙醇(淨11.47 g，59.5 mmol)、甲苯(25.23 g)、氫氧化鈉(2.53 g，1.06莫耳當量)及水(24.25 g)之混合物攪拌且在40℃下加熱1小時。將有機層分離，以水洗滌且在減壓下濃縮。獲得(2S )－2－(3,4－二氟苯基)氧作為所得濃縮物(淨8.94 g，產率：96%)。
1 H－NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.71－2.73(1H,dd,J＝2.44Hz,5.37Hz),3.13－3.15(1H,m),3.82－3.83(1H,m),7.01－7.27(4H,m)。
實例2
(1 R ,2 R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲酸乙酯之製備 將第三丁氧化鈉(32.22 g，1.25莫耳當量)及甲苯(243.0 g)裝入反應容器中。將膦醯乙酸三乙酯(78.06 g，相當於1.04莫耳當量之第三丁氧化鈉)在攪拌下添加至混合物中。將(2S )－2－(3,4－二氟苯基)氧(32.8重量%溶液，淨41.83 g，267.9 mmol)之甲苯溶液逐滴添加至混合物中且保持內部溫度在60與80℃之間。在添加完成後，在80℃下持續攪拌11小時。在冷卻至室溫後，將混合物以水洗滌且將有機層在減壓下濃縮。獲得(1R ,2R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲酸乙酯作為所得濃縮物(淨49.11 g，產率：81%)。
1 H－NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.22－1.26(1H,m),1.26－1.30(3H,t,J＝7.1Hz),1.57－1.62(1H,m),1.82－1.87(1H,m),2.45－2.50(1H,m),4.14－4.20(2H,q,J＝7.1Hz),6.82－6.91(2H,m),7.02－7.09(1H,m)。
實例3
(1 R ,2 R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲酸之製備 將甲醇(322.2 g)及30%氫氧化鈉水溶液(65.5 g，1.8莫耳當量)添加至(1R ,2R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲酸乙酯(48.2重量%甲苯溶液，淨61.22 g，270.6 mmol)之溶液中。將混合物在65℃下在攪拌下加熱2小時。將所得混合物在減壓下濃縮，隨後將甲苯及水添加至濃縮物中。將混合物以35%鹽酸酸化。將有機層分離且在減壓下濃縮。獲得(1R ,2R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲酸作為所得濃縮物(淨52.55 g，產率：98%)。
1 H－NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.33－1.38(1H,m),1.64－1.69(1H,m),1.83－1.88(1H,m),2.54－2.59(1H,m),6.83－6.93(2H,m),7.04－7.10(1H,m)。
實例4
(1 R ,2 R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲醯胺之製備 將亞硫醯氯(72.65 g，1.21莫耳當量)添加至(1R ,2R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲酸(18重量%。淨100.00 g，504.62 mmol)之經攪拌甲苯溶液中。將混合物在35℃下攪拌6小時，隨後在減壓下濃縮產生(1R ,2R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷羰基氯化物之溶液。將上述所得(1R ,2R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷羰基氯化物之溶液在攪拌下在10℃以下逐漸添加至28%氨水溶液(122.55 g，4.00莫耳當量)、水(300.4 g)及乙酸乙酯(700.2 g)之混合物中。使反應混合物在10℃以下攪拌1小時。將混合物以35%鹽酸中和，隨後將有機層分離且以水洗滌。將所得溶液在減壓下共沸濃縮產生(1R ,2R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲醯胺之漿液。將所得漿液加熱以獲得澄清溶液且冷卻以結晶。將己烷添加至漿液中，隨後將沈澱物藉由過濾收集且乾燥產生(1R ,2R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲醯胺(淨91.12 g，產率：92%)。
1 H－NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.21－1.27(1H,m),1.56－1.64(3H,m),2.47－2.49(1H,m),5.45(1H,br),5.63(1H,br),6.83－6.90(2H,m),7.03－7.10(1H,m)。
實例5
(1 R ,2 S )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙胺之製備 將(1R ,2R )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙烷甲醯胺(淨9.00 g，45.64 mmol)及30%氫氧化鈉水溶液(54.77 g，9.00莫耳當量)裝入反應容器中且攪拌混合物。將12%次氯酸鈉水溶液(29.53 g，2.25莫耳當量)添加至經攪拌漿液中且將內部溫度保持在30℃下。將所得混合物在30℃下攪拌14小時，隨後在40℃下攪拌2小時。在反應完成後，將乙酸異丙酯倒入所得混合物中，隨後將有機層分離，以水洗滌且在減壓下濃縮。獲得(1R ,2S )－2－(3,4－二氟苯基)－1－環丙胺作為所得濃縮物(淨6.89 g，產率：89%)。
1 H－NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88－0.93(1H,m),1.03－1.08(1H,m),1.70(2H,s),1.79－1.84(1H,m),2.47－2.51(1H,m),6.72－6.79(2H,m),7.00－7.02(1H,m)。

Claims (2)

  1. 一種以通式(17)表示之光學活性2-芳基環丙烷甲醯胺化合物， 其中R10 為3,4-二氟苯基，且＊ 表示不對稱碳中心。
  2. 如請求項1之化合物，其中以上述式(17)表示之化合物為(1R,2R)-2-芳基環丙烷甲醯胺化合物。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
AU2009292269B2 (en) 2008-09-09 2012-11-01 Astrazeneca Ab A process for preparing [1S- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1S*, 2R*) 5-beta] ] -3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino] - 5- (propylthio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates
WO2011101740A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
ES2541857T3 (es) * 2010-02-18 2015-07-27 Astrazeneca Ab Procesos para preparar ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas
WO2011132083A2 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
AU2011273101A1 (en) * 2010-06-30 2013-01-17 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
JP2014501756A (ja) 2010-12-20 2014-01-23 アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体及びその中間体の新規調整方法
AU2012270017A1 (en) 2011-06-15 2014-01-16 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
US20150329546A1 (en) 2011-11-30 2015-11-19 Actavis Group Ptc Ehf Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2834247A4 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
ITMI20121142A1 (it) * 2012-06-28 2013-12-29 Chemo Iberica Sa Processo chemoenzimatico per la produzione di fenil ciclopropilammine
CN102775314A (zh) * 2012-08-03 2012-11-14 江苏富泽药业有限公司 一种反式-（1r,2s）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103664697B (zh) * 2012-09-07 2016-12-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 用于制备芳香族环丙腈及环丙胺的化学方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
EP2740474A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a
US10159296B2 (en) 2013-01-18 2018-12-25 Riddell, Inc. System and method for custom forming a protective helmet for a customer's head
CN103073525B (zh) * 2013-02-04 2015-01-28 北京科技大学 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
EP3157907B1 (en) 2014-06-18 2018-08-29 Flamma S.P.A. Process for the preparation of triazolo[4,5-d]pyrimidine cyclopentane compounds
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN106854158B (zh) * 2016-12-08 2019-06-14 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体
JP7021503B2 (ja) * 2017-11-02 2022-02-17 三菱瓦斯化学株式会社 脂肪族ジアミンの製造方法
CN108083997A (zh) * 2017-11-14 2018-05-29 南通常佑药业科技有限公司 一种手性芳基环丙胺衍生物的制备方法
WO2020037279A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Riddell, Inc. System and method for designing and manufacturing a protective helmet
EP3617181A1 (en) * 2018-08-30 2020-03-04 Arevipharma GmbH Synthesis of trans-2-phenylcyclopropylamine or a salt or solvate thereof
CN110935436B (zh) * 2019-12-04 2022-09-27 上海海益环保科技有限公司 一种催化剂及其制备方法和应用
WO2023223335A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Aarti Pharmalabs Limited A method for preparing (1s)-2-chloro-1-(3,4-difluorophenyl) ethanol

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411925A (en) * 1980-01-21 1983-10-25 Pfizer Inc. Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides
US5149869A (en) * 1990-12-17 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of dimethylcyclopropanecarboxylic acid

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61176557A (ja) * 1985-01-31 1986-08-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性な２，２−ジメチルシクロプロピルアミンおよびその製法
US4590292A (en) * 1985-06-10 1986-05-20 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of cyclopropylamine
DE3546372A1 (de) * 1985-12-31 1987-07-02 Basf Ag Neue phenylacetaldehyde und verfahren zur herstellung von phenylacetaldehyden
DE3729226A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von phenylsubstituierten epoxiden
DE3909142A1 (de) * 1989-03-21 1990-10-04 Basf Ag Verfahren zur herstellung von aminen
DE69432576T2 (de) * 1993-02-15 2004-03-18 Daicel Chemical Industries, Ltd., Sakai Verfahren zur Herstellung von optischaktiven Epoxiden
DE4315623A1 (de) 1993-05-11 1994-11-17 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Aminen
DE19523868A1 (de) 1995-06-30 1997-01-02 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropanamin
CN1125715A (zh) * 1995-09-28 1996-07-03 金旭虎 环丙胺的工业生产方法
DE19547635A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäureamiden
AR017014A1 (es) 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
US6552217B2 (en) * 2000-08-01 2003-04-22 Eastman Chemical Company Process for the preparation of alkyl 1-methylcyclopropanecarboxylate
US6683216B1 (en) * 2002-11-06 2004-01-27 Eastman Chemical Company Continuous process for the preparation of amines
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411925A (en) * 1980-01-21 1983-10-25 Pfizer Inc. Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides
US5149869A (en) * 1990-12-17 1992-09-22 Lonza Ltd. Process for the production of dimethylcyclopropanecarboxylic acid

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Borne R. F. et al., J. Med. Chem., 1977, 20(6): 771-776 *
Wang M.-X. and Feng G.-Q., J. Org. Chem., 2003, 68: 621-624 *
White W. L. and Filler R., J. Chem. Soc. Section C: Organic, 1971, 11: 2062-2068 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW200817308A (en) 2008-04-16
US8278475B2 (en) 2012-10-02
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CL2007002268A1 (es) 2008-04-04
ES2659722T3 (es) 2018-03-19
MY148095A (en) 2013-02-28
BRPI0714571B1 (pt) 2020-08-11
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AU2007282182A1 (en) 2008-02-14
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HRP20180213T1 (hr) 2018-03-09
CA2659091A1 (en) 2008-02-14
IL196234A (en) 2014-04-30
US7790927B2 (en) 2010-09-07
AU2007282182B2 (en) 2011-09-29
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DK2644591T3 (en) 2018-02-26
US20080071114A1 (en) 2008-03-20
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