MX2009001019A - Proceso para preparacion de ciclopropilaminas opticamente activas. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a un proceso para la producción de un derivado de 2-(arilo disustituido)ciclopropilamina ópticamente activo y un derivado de 2-(arilo disustituido)ciclopropancarboxami da ópticamente activo que son intermediarios útiles para la preparación de agentes farmacéuticos, y particularmente el compuesto [1S-(1a,2a,3ß(1S*,2R*),5ß)]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)- ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidi n-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentan-1,2-diol.

Description

PROCESO PARA PREPARACION DE CICLOPROPILAMINAS OPTICAMENTE ACTIVAS Campo de la Invención Esta invención se refiere a un proceso para producir derivados de 2-(arilo disustituido)ciclopropilamina ópticamente activos y derivados de 2-(a ri lo disustituido)ciclopropancarboxamida que son intermediarios útiles para la preparación de agentes farmacéuticos, y particularmente el compuesto [1 S-(1 a,2a,3ß(1 S*,2 *),5p)]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentan-1 ,2-diol. Este compuesto, y compuestos similares, se describen en WC 00/34283 y WO 99/05143. Estos compuestos se describen como antagonistas del receptor de P2j (que ahora serán referidos generalmente como ?2?12)· Tales antagonistas se pueden utilizar como, entre otras cosas, inhibidores de la activación, adición o degradación de plaquetas. Antecedentes de la Invención Algunos procesos se conocen para la producción de derivados de 2-ciclopropancarboxamida ópticamente activos, derivados de 2-arilciclopropilamina ópticamente activos y derivados de éster de 2-arilciclopropan-1 -carboxilato ópticamente activos. Los ejemplos de procesos para la producción de derivados 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activos, son (i) Un proceso en donde el exceso de cloruro de tionilo sé hace reaccionar con ácido carboxílico de 2-fenilciclopropano ópticamente activo en un solvente de benceno para formar el cloruro de ácido correspondiente, y después de concentrar e| poco exceso de cloruro de tionilo y benceno bajo presión reducida, el cloruro de ácido se aisla y purifica por destilación, y, haciendo que el agua de amoníaco actúe sobre el mismo, se obtiene la 2-fenilciclopropancarboxamida ((J. Am. Chem. Soc. Vol.109, p.2311 (1987), Journal of Medicinal Chemistry Vol.20, p.771 (1977)); (ii) Un proceso para obtener 3-aril-2-dimethilciclopropan-1 -carboxamida ópticamente activa haciendo que el agua de amoníaco actúe sobre el cloruro de ácido correspondiente formado haciendo reaccionar el cloruro de tionilo con ácido 3-aril-2-dimetilciclopropan-1 -carboxílico ópticamente activo ((J. Org. Chem. Vol.68, p.621 (2003)); Los ejemplos de los procesos para la producción derivados de 2-aril ciclopropilamina ópticamente activos, son: (iii) Un proceso en donde el etiléster de ácido clorocarbónico se hace reaccionar con ácido 2-a rilciclopropancarboxílico para formar el anhídrido ácido mezclado, y haciendo que actúe la azida de sodio sobre el mismo, se forma la azida de ácido correspondiente, y se obtiene la 2- arilciclopropilamina por el cambio de Curtius con el mismo (Journal of Medicinal Chemistry Vol.20, p.771 (1977); (iv) Un proceso para obtener 2,2-dimetilciclopropilamina correspondiente haciendo que el cloro, bromo o hipoclorito de sodio actúen sobre 2,2-dimetilciclopropano-1 -carboxamida ópticamente activa en presencia de la base (Kokoku 5-3865); Los ejemplos de un proceso para la producción de derivados de ácido ciclopropancarboxílico ópticamente activo, por ejemplo: (v) Un proceso para obtener el derivado de ácido ciclopropancarboxílico ópticamente activo por ciclopropanación después de derivarse en éster o amida ópticamente activa vía varias etapas usando derivado de benzaldehído como material de inicio (WO 01/92263); (vi) Un proceso para obtener el derivado de 2-dihidrofuranilciclopropancarboxilato ópticamente activo haciendo reaccionar el derivado de éster de ácido fosfonoacético con el derivado de óxido de etileno de dihidrobenzofuranilo ópticamente activo en presencia de la base (Organic Process Research & Development, vol 6, p.618 (2002)); Los ejemplos de un proceso para producir derivados de 2- arilciclopropilamina ópticamente activos a partir de ácido 2-arilciclopropancarboxilico ópticamente activo, son: (vii) Un proceso en donde los benzaldehidos se utilizan como material de inico y se derivan al éster o amida óptico activo vía varias etapas, y después de lo anterior el éster de 2-arilciclopropancarboxilato ópticamente activo es obtenido por ciclopropanación. Este derivado de ácido carboxílico ópticamente activo se forma en la azida de ácido, y el derivado de 2-arilciclopropilamina ópticamente activo es producido por el cambio de Curtius (WO 01/92263). Descripción Detallada de la Invención En el proceso para la producción las 2-arilciclopropancarboxamidas ópticamente activas mencionadas en (i) anteriormente, solamente se describe el proceso para producir 2-fenilciclopropancarboxamida a partir de ácido 2-fenilciclopropancarboxílico y no se describe un proceso para la producción del derivado de 2-(arilo disustituido)ciclopropancarboxamida. Por otra parte, en el proceso de (ii), solamente se menciona el proceso para la. producción de 2,2-dimetil-3-fenilciclopropancarboxamida y 2,2-dimetil-3-isopropilidenciclopropancarboxamida, y no se describe un proceso para la producción del derivado de 2 -( a ri lo disustituido)ciclopropancarboxamida. En segundo lugar, en un proceso para la producción del derivado de 2-arilciclopropilamina ópticamente activo, que es producido por el cambio de Curtius a partir de óptico del ácido 2-arilciclopropancarboxílico ópticamente activo en el proceso (iii) anterior, sin embargo, no es conveniente para un método dé preparación comercial desde el punto de vista de seguridad, debido a que es vía una azida de ácido intermediaria que tiene características explosivas. Por otra parte, en el proceso (iv), la amina ópticamente activa es producida a partir de la carboxamida ópticamente activa por un cambio de Hofmann. Sin embargo, no es conveniente para un método de preparación comercial desde el punto de vista de la economía, debido a que la producción es baja cuando la reacción se realiza usando hipoclorito de sodio. Por otra parte, en cuanto al proceso (iv) anterior, solamente se menciona el proceso para producir 2,2-dimetilciclopropilamina ópticamente activa a partir de 2,2-dimetilciclopropancarboxamida ópticamente activa, y no se describe un proceso para la producción del derivado de 2-(arilo disustituido)ciclopropancarboxamida. En tercer lugar, en un proceso para la producción del derivado de éster de 2-a.rilciclopropancarboxilato ópticamente activo, en el proceso anterior (v), el derivado 3,4-difluorofenilciclopropanocarboxílico ópticamente activo es obtenido por ciclopropanación después de convertir el material de inicio del benzaldehído de 3,4-difluoro en éster o amida ópticamente activo vía varias etapas. Sin embargo, no es comercialmente conveniente desde el punto de vista de la productividad y economía. Por ejemplo, el material de inicio es costoso, la estereoselectividad es insuficiente en la ciclopropanación y también hay una gran cantidad de etapas. Por otra parte, en el proceso (vi), se menciona solamente un ejemplo para preparar el éster de ciclopropancarboxilato de dihidrofuranilo ópticamente activo a partir del óxido de etileno de dihidrobenzofuranilo ópticamente activo. El cual no es un proceso para la producción de éster de 2-arilciclopropancarboxilato generalmente activo óptico. En cuarto lugar, un proceso para producir el derivado de 2-arilciclopropilamina ópticamente activo a partir del derivado de éster de 2-arilciclopropancarboxilato ópticamente activo usando (vii) no es comercialmente viable desde un punto de vista de la seguridad, debido a que el intermediario de azida de ácido tiene características de expulsión. Tambié.n, la purificación es esencia! debido a la estereoselectividad insuficiente durante la ciclopropanación , haciendo a este proceso inadecuado para la preparación comercial debido a la baja productividad. Por lo tanto, los procesos descritos son inadecuados para la producción comercial. Existe una necesidad de un proceso comercial que trate áreas tales como la seguridad, economía, productividad y similares. Ahora se ha descubierto un proceso eficiente para la producción de derivados de 2-arilciclopropilamina ópticamente activos o sales de los mismos. El proceso produce una pureza altamente óptica usando un derivado de óxido del estireno ópticamente activo disponible fácilmente como material de inicio. Se ha descubierto un proceso eficiente para la producción del derivado de ciciopropilamina ópticamente activo por un cambio de Hofmann usando el hipoclorito de sodio. Este proceso se puede utilizar con seguridad y es económicamente como un método de preparación comercial. Por lo tanto, de acuerdo a la presente invención sé proporciona un proceso para la producción de derivados de ciclopropilamina ópticamente activos representados por la fórmula general (2) o sales de los mismos (2) (en donde R1, R2, R3 o R4 denotan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, un grupo arilo opcionalmente substituido de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, y * denota un centro de carbono asimétrico) caracterizado por la reacción del derivado de ciclopropancarboxamida ópticamente activo representado por la fórmula general (1) ( 1 ) (en donde R1, R2, R3, R4 y * tiene las mismas definiciones) con hipoclorito en agua en presencia de hidróxido alcalino-metálico de 5-30 equivalentes.

Convenientemente, el hipoclorito es hipoclorito de sodio; y particularmente la cantidad usada del hipoclorito es 1-5 moles equivalente con respecto al compuesto de fórmula (1). En una modalidad particular se proporciona un proceso para la producción de derivados de ciclopropilamina ópticamente activos o sales de los mismos en donde R1, R2, R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es un grupo 3,4-difluorofenilo. En otra modalidad, se proporciona es un proceso para la producción de un derivado de -arilciclopropilamina ópticamente activo representado por la fórmula general (9) o una sal del mismo, (9) (en donde * denota un centro de carbono asimétrico), en donde un derivado de ácido 2-arilciclopropancarboxílico ópticamente activo representado por la fórmula general (7) (en donde * denota un centro de carbono asimétrico) es obtenido por desesterificación del derivado de éster de 2-arilciclopropancarboxilato ópticamente activo representado por la fórmula general (6) (6) (en donde, R5 denota un grupo alquilo cíclico o acíclico 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y * denota un centro de carbono asimétrico) que es obtenido haciendo reaccionar el derivado de óxido de estireno ópticamente activo representado por la fórmula general (3) (en donde * denota un centro de carbono asimétrico) o el derivado de haiohidrina ópticamente activo representado por la fórmula general (4) (4) (en donde X denota un átomo de halógeno, y * denota un centro de carbono asimétrico) con el derivado de éster de ácido fosfonoacético representado por la fórmula general (5) (5) (en donde R5 o R6 denotan un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o acíclico opcionalmente sustituido, grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido) en presencia de una base, y el derivado de 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo representado por la fórmula general obtenida (8) (8) (en donde * denota un centro de carbono asimétrico) que es obtenido haciendo reaccionar el derivado de ácido 2-arilciclopropancarboxílico obtenido anteriormente con amoníaco después al activarse con el activador de ácido carboxílico, que se hace reaccionar con el oxidante. También se proporciona un proceso para la producción de un derivado de 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo representado por la fórmula general (12) (12) (en donde R7 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno, y * denota un centro de carbono asimétrico) caracterizado por la reacción con amoníaco, el derivado de ácido 2-arilciclopropancarboxílico ópticamente activo representado por la fórmula general (11) (1 1) (en donde, R7 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno, Y denota el grupo activado por el grupo carbonilo, y * denota un centro de carbono asimétrico) que se obtiene de un derivado de ácido 2-arilciclopropancarboxílico ópticamente activo representado por la fórmula general (10) * (1 0) (en donde R7 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno, y * denota un centro de carbono asimétrico) mediante la reacción con un activador de ácido carboxílico. También se proporciona un proceso para la producción de un derivado de 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo, en donde la reacción es realizada usando el compuesto de la fórmula (10) obtenido por la deseterificación de un derivado éster de 2-arilciclopropancarboxilato ópticamente activo representado por la fórmula general (13) (13) (en donde R8 denota un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R7 y * tienen las mismas definiciones). También se proporciona un proceso para la producción de un derivado 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo, en donde la reacción es realizada usando el compuesto de la fórmula (13) obtenido mediante la reacción del derivado de óxido de estireno ópticamente activo representado por la fórmula general (en donde R7 y * tienen las mismas definiciones) o el derivado de halohidrina ópticamente activo representado por la fórmula general (15) OH (1 5) (en donde R7 y * tienen las mismas definiciones) con el derivado de éster de ácido fosfonoacético representado por la fórmula general (16) O R90-Pv .C02R8 R90' (1 6) (en donde R9 denota un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R8 y * tienen las mismas definiciones) en presencia de la base. También se proporciona un proceso para la producción de un derivado de 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo para obtener un derivado de (1 R,2R)-2-arilciclopropancarboxamida dé la fórmula (12) usando un derivado de ácido (1R,2R)-2-arilciclopropanocarboxílico de la fórmula (10). La presente invención también proporciona un proceso para la producción de un derivado de 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo para obtener un derivado de ácido (1R,2R)-2-arilciclopropancarboxílico de la fórmula (10) usando un derivado de éster de (1 R,2R)-2-arilciclopropancarboxilato de la fórmula (13). También se proporciona un proceso para la producción un derivado de 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo para obtener un derivado de éster de (1R,2R)-2-arilciclopropancarboxilato de la fórmula (13) que usa un derivado de óxido de (S)-estireno de la fórmula (14) y una halohidrina de (S)-estireno de la fórmula (15). Particularmente se proporciona un proceso para la producción de un 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo, en donde R7 es un grupo 3,4-difluorofenilo. La presente invención también proporciona un derivado de 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo representado por la fórmula general (17) Rio UcO H2 (1 7) (en donde R10 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno, y * denota un centro de carbono asimétrico).

Particularmente, en el derivado 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo de la fórmula (17), R10 es un grupo 3 ,4-difluorofenilo. Más particularmente, el compuesto de la fórmula (17) es un derivado de (1 R,2R)-2-arilciclopropancarboxamida. La presente invención proporciona un proceso para preparar un derivado de aminocicloproano ópticamente activo a partir de 3,4-difluorobenceno económico usando un cambio de Hoffmann. El proceso es generalmente una manera segura y económica de preparar el derivado de aminocicloprano ópticamente activo que es útil como intermediario en la fabricación de productos farmacéuticos y pesticidas. La conversión de los compuestos de la fórmula (14) a (2) comprende 4 etapas, es decir en total, 1) un proceso de ciclopropanación, 2) un proceso de desesterificación, 3) un proceso de amidación y 4) un proceso de cambio de Hofmann. De aquí en adelante, la invención se describe detalladamente para cada proceso. En primer lugar, se describirá 1) un proceso de ciclopropanación. (14) (15) (16) (13) Etapa 1. Proceso de ciclopropanación. En los compuestos representados por la fórmula (14), R7 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno. Los valores convenientes para R7 incluyen los siguientes grupos 2.3- difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofeniloi 2.4- diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4,5-tetraclorofenilo, 2,3,4,5,6-pentaclorofenilo, 2.3- dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,3,4-tribromofenilo, 3,4,5-tribromofenilo, 2,3,4,5-tetrabromofenilo, 2,3,4,5,6-pentabromofenilo. El grupo 3.4- difluorofenilo es el preferido. Por otra parte, * denota un centro de carbono asimétrico. Es decir un derivado de óxido de estireno de la fórmula (14), que contiene un centro de carbono asimétrico. Esta invención incluye cualquier sustancia ópticamente activa o mezcla racémica del compuesto de la fórmula (14). Es preferiblemente una sustancia ópticamente activa, y más preferiblemente es un compuesto cuya configuración absoluta del centro de carbono asimétrico es (s). En el compuesto de la fórmula (15), R7 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno, y X denota un átomo de halógeno. Los valores convenientes para R7 incluyen por ejemplo los siguientes grupos, 2,3-difluorofenilo, 3,4- difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5- trifluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6- pentafluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4,5-tetraclorofenilo, 2,3,4,5,6-pentaclorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,3,4-tribromofenilo, 3,4,5-tribromofenilo, 2,3,4,5-tetrabromofenilo, 2,3,4,5,6-pentabromo fenilo. El grupo 3,4-difluorofenilo es el preferido. Por otra parte, * denota un centro de carbono asimétrico. Es decir el derivado de halohidrina representado por la fórmula general (15), que contiene el centro de carbono asimétrico. La invención incluye cualquier sustancia ópticamente activa o mezcla racémica del compuesto de la fórmula (15). Es preferiblemente una sustancia ópticamente activa, y más preferiblemente es un compuesto cuya configuración absoluta del centro de carbono asimétrico sea (S). En el compuesto de la fórmula (16), R8 denota un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo arilo 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido de o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R9 denota un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Los valores convenientes para un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono incluyen por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo ciclopropilo, grupo n-butilo, grupo s-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo ciclobutilo, grupo n-pentilo, grupo neopentilo, grupo ciclopentilo, grupo n-hexilo, grupo ciclohexilo, grupo n-heptilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo n-octilo, grupo n-decil. Los valores convenientes para un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido incluyen por ejemplo un grupo fenilo, grupo o-metoxifenilo, grupo m-metoxifenilo, grupo fenilo p-metoxi, grupo o-nitrofenilo, grupo m-nitrofenilo, grupo p-nitrofenilo, grupo o-clorofenilo, grupo m-clorofenilo, grupo p-clorofenilo, grupo o-metilfenilo, grupo m-metilfenilo, grupo p-metilfenil. Los valores convenientes para un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido incluyen por ejemplo un grupo bencilo, grupo o-metoxibencilo, grupo m-metoxibencilo, grupo p-metoxibencilo, grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o-clorobencilo, grupo m-clorobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo o-metilbencilo, grupo m-metilbencilo, grupo p-metilbencilo. Particularmente uno o ambos R8 y R9 es un grupo metilo ó grupo etilo, y preferiblemente ambos R8 y R9 son un grupo metilo o grupo etilo. En el compuesto de la fórmula (13), los valores de los sustituyentes R7, R8 se originan a partir de valores respectivos en el derivado de óxido de estireno de la fórmula (14) o un derivado de halohidrina representado por la fórmula (15) y el derivado de éster de carboxilaato representado por la fórmula general (16). Es decir R7 denota un grupo arito sustituido por 2 o más átomos de halógeno, y R8 denota un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R9 denota un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Los valores convenientes para un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono, incluyen, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo ciclopropilo, grupo n-butilo, grupo s-butilo, grupo ¡-butilo, grupo t-butilo, grupo ciclobutilo, grupo n-pentilo, grupo neopentilo, grupo ciclopentilo, grupo n-hexilo, grupo ciclohexilo, grupo n-heptilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo n-octilo o un grupo n-decilo. Los valores convenientes para un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido incluyen, por ejemplo, un grupo fenilo, grupo o-metoxifenilo, grupo m-metoxifenilo, grupo p-imetoxifenilo, grupo o-nitrofenilo, grupo m-nitrofenilo, grupo p-nitrofenilo, grupo o-clorofenilo, grupo m-clorofenilo, grupo p-clorofenilo, grupo o-metilfenilo, grupo m-metilfenilo o un p-metilfenilo. Los valores convenientes para un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo, grupo o-metoxibencilo, grupo m-metoxibencilo, grupo p-metoxibenc¡lo, grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o-clorobencilo, grupo m-clorobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo o-met¡lbencilo, grupo m-metilbencil o un grupo p-metilbencilo. Es generalmente preferido que R7 sea un grupo 3,4-difluorofenilo y R8 sea un grupo etilo. Por otra parte, * denota un centro de carbono asimétrico. Es decir un derivado de éster representado por la fórmula (13) que contiene centros de carbono asimétricos. La invención incluye cualquier sustancia ópticamente activa o mezcla racémica del compuesto de la fórmula (13). Es preferiblemente una sustancia ópticamente activa, y más preferiblemente es un compuesto cuya configuración absoluta del centro de carbono asimétrico sea (1R, 2R). El derivado de halohidrina ópticamente activo representado por la fórmula (15) que es un material de inicio de esta invención, se puede obtener fácilmente, por ejemplo, haciendo reacionar de manera enantioselectiva un derivado de a-halometilarilcetona obtenido haciendo reaccionar un derivado de benceno con cloruro de ácido a-halo-acético en presencia de cloruro de aluminio. El derivado ópticamente activo de óxido de estireno de la fórmula (14) se puede obtener fácilmente por la epoxidación de un derivado ópticamente activo de a-halohidrina de la fórmula (15). Un compuesto de la fórmula (14) o fórmula (15) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (16) en presencia de una base y de tal modo se convierte al compuesto de la fórmula (13).

Los ejemplos de bases convenientes incluyen, por ejemplo, un compuesto de organolitio tal como metillitio, n-butillitio, t-butillitio, fenillitio o similares, un reactivo de Grignard tal como n-butilmagnesiocloruro, bromuro de magnesio de metilo o similares; una amida alcalinotérrea o amida alcalina-metálica tal como amida de litio, amida de sodio, amida de litiodiisopropilo; amida de diisopropilo de magnesio, disilazida de hexametilo de litio, disilazida de hexametilo de sodio, disilazida de hexametilo de potasio o similares; un alcóxido alcalino-metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, sodio-t-butóxido, metóxido de litio, etóxido de litio, litio-t-butóxido, potasio-t-butóxido o similares; un hidruro alcalino o hidruro alcalino-metálico tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro dé calcio o similares. Se prefiere generalmente una base de un t-butóxido alcalino-metálico, hidruro alcalino-metálico o similares. La cantidad de base usada cambia dependiendo de la especie de base usada, especie de solvente y condiciones de reacción. Una cantidad particular es una relación molar de 1-5 veces, preferiblemente una relación molar de 1-3 veces con respecto al compuesto de fórmula (14) ó (15). La cantidad de compuesto de fórmula (16) usado cambia dependiendo de la especie de solvente y condiciones de reacción. Una cantidad particular es una relación molar de 1-5 veces, preferiblemente una relación molar de 1-3 veces con respecto al compuesto de fórmula (14) ó (15). En general el solvente se utiliza generalmente en la reacción. Los ejemplos incluyen, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, dietiléter, dimetiléter de etilenglicol, metil-t-butiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetiloimidazolidinona, dimetilsolfóxido, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropiléster, ácido-t-butil-acético, t-butanol y similares. El solvente se puede utilizar solo o como una adición del mismo, y en este caso, las proporciones mezcladas del mismo no están limitadas. Es generalmente preferido un solvente de tolueno, dimetiléter de etilenglicol, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. Los valores de temperatura de reacción convenientes incluyen los valores seleccionados del intermvalo de -30°C a punto de ebullición del solvente usado, y una temperatura en la intervalo de 20°C-90°C. Generalmente, el tiempo de reacción requerido es comúnmente de 30 minutos a 24 horas. Al completar la reacción, el solvente se puede eliminar por destilación. La mezcla de reacción entonces se puede agregar al agua o el agua se agrega a ella, y después de lo anterior, se puede neutralizar por adición de una cantidad apropiada de ácido. El compuesto de la fórmula (13) se puede obtener usando procedimientos tales como extracción con un solvente orgánico tal como tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietiléter, diclorometano, cloroformo o similares, se lava con agua y se concentra. El compuesto obtenido se puede purificar adicionalmente por cromatografía en columna o destilación. Los ejemplos del ácido usado para la neutralización después de la terminación de la reacción incluyen ácido carboxílico orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoracético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido itálico, ácido fumárico, ácido mandélico o similares; un ácido carboxílico orgánico ópticamente activo tal como ácido tartárico, ácido láctico, ácido ascórbico, aminoácido o similares; un ácido sulfónico orgánico tal como ácido metansulfónico, ácido trifluoro metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico o similares; un ácido inorgánico tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbonoico o similares. El ácido hidroclórico o ácido sulfúrico generalmente son los preferidos. Después se describirá, 2) un proceso de desesterificación. (13) (10) Etapa 2. Proceso de desesterificación. Los valores de R7, R8 y * en el compuesto de la fórmula (13), incluyen los valores convenientes y preferidos, son iguales a los mencionados anteriormente en 1) un proceso de ciclopropanación. En el compuesto de la fórmula (10), los valores del sustituyente R7 incluyen los valores convenientes y preferidos, originados del derivado de éster de la fórmula (13). Es decir R7 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno. Los valores convenientes de un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno incluyen, por ejemplo los siguientes grupos, 2,3-difluorofenilo, 3 ,4-difluorofenilo , 2,4-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4,5-tetraclorofenilo, 2,3,4,5,6-pentaclorofenilo, 2 ,3-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,3,4-tribromofenilo, 3,4,5-tribromofenilo, 2,3,4,5-tetrabromofenilo o un grupo 2,3,4,5,6-pentabromofenilo. El grupo 3,4-difluorofenilo generalmente es el preferido. Por otra parte, * denota un centro de carbono asimétrico. Es decir el derivado de ácido carboxílico de la fórmula (10), que contiene centros de carbono asimétricos. La invención incluye cualquier sustancia ópticamente activa o mezcla racémica del compuesto de la fórmula (10). Es preferiblemente una sustancia ópticamente activa, y más preferiblemente es un compuesto cuya configuración absoluta del centro de carbono asimétrico sea (1R, 2R). En este paso, el compuesto de la fórmula (13) se convierte al compuesto de la fórmula (10) por desesterificación, y las condiciones de reacción de desesterificacion del compuesto (13) no están limitadas. La reacción se puede realizar usando condiciones generales de desesterificacion. Los ejemplos de condiciones de desesterificacion incluyen un proceso de eliminación oxidativa del p-metoxibenciléster usando DDQ (2,3÷ dicloro-5,6-dicianobenzoquinona) y CAN (nitrato de cerio), un proceso para eliminar el benciléster, t-butiléster usando yodotrimetilsilano, un proceso de eliminación reductiva de benciléster usando el catalizador de paladio bajo una atmósfera de hidrógeno, un proceso para eliminar el t-butiléster usando TFA (ácido trifluoracético) , un proceso para eliminar el grupo éster por hidrólisis ácida o alcalina, o similares. Desde el punto de vista de la economía y desde el punto de vista en el que el proceso se puede aplicar a la mayoría de las clases del grupo éster, se prefiere el proceso para eliminar el grupo éster por hidrólisis ácida o alcalina, y el proceso para eliminar el grupo éster por hidrólisis alcalina es más preferida. Los alcalinos convenientes incluyen hidróxido alcalino- metálico tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio o similares; un hidróxido alcalino tal como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario o similares; un carbonato alcalino-metálico tal como de carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o similares. Es generalmente preferido un ácido inorgánico tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclorico o similares. Los solventes de reacción convenientes para la desesterificación incluyen, por ejemplo, agua, tetr hidrofurano, 1,4-dioxano, dietiléter, metilo-t-butiléter, tolueno, benceno, N,N-dimetilformamida, dimetilsolfóxido, diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, butanol, propanol, etanol, metanol, agua y similares. El solvente se puede utilizar solo o como una mezcla del mismo, y en este caso, las proporciones mezcladas no se limita particularmente. En general se prefiere un solvente de tolueno; tetráhidrofurano, etanol o metanol. Las temperaturas de reacción convenientes, incluyen las seleccionadas del intervalo de -30°C al punto de ebullición del solvente usado, y son preferiblemente 0°C-80°C. Se requiere que el tiempo de reacción sea generalmente de 30 minutos a 27 horas. Al completar la reacción, el solvente se puede eliminar por destilación, y después de lo anterior la mezcla se agrega al agua o el agua se agrega a ella según sea necesario. La mezcla es neutralizada por la adición de ácido. El compuesto de la fórmula (10) se puede obtener por procedimientos tales como extracción con un solvente orgánico tal como tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietiléter, diclorometano, cloroformo o similares; se lava con agua, concentra y similares. El compuesto obtenido se puede purificar adicionalmente por cromatografía en columna o cristalización, o se puede utilizar en la siguiente etapa sin tratamiento. Los ácidos convenientes usados para la neutralización después de la terminación de la reacción incluyen, por ejemplo, un ácido carboxilico orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoracético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido mandélico o similares; un ácido carboxilico orgánico ópticamente activo tal como ácido tartárico, ácido láctico, ácido ascórbico, aminoácido o similares; un ácido sulfónico orgánico tal como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico o similares; un ácido inorgánico tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbonoico o similares. El ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico son generalmente los preferidos. Después, se describirá 3) un proceso de amidación. (10) (11) (12) Etapa 3. Proceso de amidación. En el compuesto de la fórmula (10), los valores del sustituyente R7 y * (incluyendo valores convenientes y preferidos) son iguales que los mencionados anteriormente en 2) proceso de desesterificación. En el compuesto de la fórmula (11), los valores del sustituyente R7 se originan del derivado de éster de la fórmula (10). Es decir R7 puede representar un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno. Los valores convenientes para un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno incluyen los siguientes grupos 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2 ,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4,5-tetraclorofenilo, 2,3,4,5,6-pentaclorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,3,4-tribromofenilo, 3,4,5-tribromofenilo, 2,3,4,5-tetrabromofenilo, 2,3,4,5,6-pentabromfenilo o similares. Un grupo 3,4-difluorofenilo es generalmente el preferido. Por otra parte, Y denota un grupo carbonilo activado, y se deriva del activador de ácido carboxílico descrito más adelante. Por otra parte, * denota un centro de carbono asimétrico. Es decir el derivado de ácido carboxílico de la fórmula (11) contiene centros de carbono asimétricos. La invención incluye cualquier sustancia ópticamente activa o mezcla racémica del compuesto de la fórmula (11). Es preferiblemente una sustancia ópticamente' activa, y más preferiblemente es un compuesto cuya configuración absoluta del centro de carbono asimétrico sea (1R, 2R).

En el compuesto de la fórmula (12), los valores del sustituyente R7 se originan del derivado de éster de la fórmula (10). Es decir R7 puede denotar un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno. Los valores convenientes para un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno incluyen los siguientes grupos 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2 ,3,4-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2, 3, 4, 5- te t ra cloro fe nilo, 2,3,4,5,6-pentaclorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,3,4-trib romo fe nilo, 3, 4, 5 -trib romo fe ni lo, 2,3,4,5-tetrabromofenilo, 2,3,4,5,6-pentabromfenilo o similares. El grupo 3,4-difluorofenilo es generalmente el preferido. Por otra parte, * denota un centro de carbono asimétrico. Es decir el derivado de ácido carboxílico de la fórmula (12) contiene centros de carbono asimétricos. La invención incluye cualquier sustancia ópticamente activa o mezcla racémica del compuesto de la fórmula (12). Es preferiblemente una sustancia ópticamente activa, y más preferiblemente es un compuesto cuya configuración absoluta del centro de carbono asimétrico sea (1R, 2R). El compuesto de fórmula (10) se puede formar en el compuesto de la fórmula (11) haciéndose reaccionar con un activador de ácido carboxílico para activar la porción carbonilo.

El compuesto activado es convertido al compuesto de la fórmula (12) haciéndose reaccionar con amoníaco. Los activadores convenientes de ácido carboxílico incluyen, por ejemplo, un agente de deshidrocondensación tal como diciclohexilcarbodiimida (DDC) y carbonildiimidazol; ésteres de ácido clorocarbonoico tales como metiléster de clorocarbonato, etiléster de clorocarbonato, propiléster de clorocarbonato, isopropiléster de clorocarbonato, butiléster de clorocarbonato, t-butiléster de clorocarbonato, clorocarbonato de bencilo o similares; un anhídrido ácido tal como anhídrido acético, ácido trifluoracético anhidro, ácido metansulfónico anhidro, ácido trifluorometansulfónico anhidro o similares; una especie de éster de ácido carboxílico tal como di-t-butilo de ácido carbónico, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo o similares, cloruro de ácido tal como cloruro de metansulfonilo , cloruro de p-toluensulfonilo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de benzoílo, cloruro de tionilo, ácido clorosulfúrico, cloruro de oxalilo; fosgeno o similares, y se puede proponer un cloruro de metal tal como cloruro de titanio, cloruro de aluminio, cloruro férrico o similares. Los activadores de ácido carboxílico particulares son éster de clorocarbonato, anhídrido ácido, éster de ácido carboxílico, cloruro de ácido excepto el fosgeno. En general, el cloruro de tionilo es el preferido particularmente por ofrecer ventajas desde I el punto de vista de la manipulación y post-tratamiento después de la reacción. La cantidad usada del activador de ácido carboxílico cambia dependiendo de la especie de base usada y de la especie de solvente y condiciones de reacción. Particularmente se puede usar una relación molar de 1-3 veces, y preferiblemente una relación molar de 1-1.5 veces con respecto al compuesto representado por la fórmula anterior (10). Al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (10) con el activador de ácido carboxílico, una base se puede utilizar de acuerdo a los requisitos. Las bases convenientes incluyen, por ejemplo, un compuesto de organolitio tal como metillitio, n-butillitio, t-butillitio, fenillitio o similares, un reactivo de Grignard tal como cloruro de n-butilo de magnesio, metilbromuro de magnesio o similares, amida alcalina o amida alcalina-metálica tal como amida de litio, amida de sodio, amida de diisopropilo de litio, amida de diisopropil de magnesio, disilazida de hexametilo de litio, disilazida de hexametilo de sodio, disilazida de hexametilo de potasio o similares, alcóxido alcalino-metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, sodio-t-butóxido, metóxido de litio, etóxido de litio, litio-t-butóxido, potasio-t- butóxido o similares, hidruro alcalino o hidruro alcalino-metálico tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio o similares, hidróxido alcalino o hidróxido alcalino-metálico tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o similares, carbonato alcalino-metálico tal como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o similares, bicarbonato alcalino-metálico tal como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o similares, amina terciaria orgánica tal como trietilamina, etilamina diisopropilo, DBU (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno) o similares, un solvente orgánico básico tal como N , N-dimetilformamida o similares. Particularmente la base puede ser un alcóxido alcalino-metálico, hidruro alcalino o hidruro alcalino-metálico, un hidróxido alcalino o hidróxido alcalino-metálico, carbonato de alcalinotérreo o carbonato alcalino-metálico, bicarbonato alcalino-metálico, o amina terciaria orgánica. En general se prefiere un hidróxido alcalino o hidróxido alcalino-metálico, carbonato de alcalinotérreo o carbonato alcalino-metálico, bicarbonato alcalino-metálico, amina terciaria orgánica o similares. La cantidad usada de base cambia dependiendo de la especie de base usada y de la especie de solvente y condiciones de la reacción. Particularmente una relación molar de 1-3 veces se puede ser utilizar, y preferiblemente una relación molar de 1-1.5 veces con respecto al compuesto representado por la fórmula anterior (10). Las formas convenientes de amoníaco usadas incluyen, por ejemplo, amoníaco líquido, gas de amoníaco, solución de amoníaco en solvente orgánico y agua de amoníaco. Los ejemplos particulares son gas de amoníaco, amoníaco en un solvente orgánico, agua de amoníaco, y el agua de amoníaco es generalmente el preferido. Cuando la forma de amoníaco es agua de amoníaco la concentración de agua de amoníaco usada no está limitada. Particularmente se puede utilizar 5-30% en peso, y 20-28% en peso generalmente la preferida. La cantidad de amoníaco usada cambia dependiendo de la forma de amoníaco usado, especie de solvente y condiciones de reacción. Particularmente una relación molar de 1-6 veces se puede utilizar, y preferiblemente una relación molar de 3-5 veces con respecto al compuesto representado por la fórmula anterior (10). Generalmente un solvente se utiliza comúnmente en la reacción. Los solventes convenientes incluyen por ejemplo diclorometano, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, dietiléter, metilo-t-butiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,3- dimetilimidazolidinona, dimetilsolfóxido, acetona, acetonítrilo, acetato de etilo, acetato de isopropiléster y ácido-t-butilacético y similares. El solvente se puede utilizar solo o mezclado, y en este caso, la proporción de mezcla no está limitada. Generalmente un solvente de tolueno, acetato de etilo y acetato de isopropil son es el preferido. Las temperaturas de reacción convenientes, incluyen las seleccionadas del intervalo de -30°C a punto de ebullición del solvente usado y se seleccionan preferiblemente del intervalo de 0°C-60°C. El tiempo de reacción requerido es generalmente de 10 minutos a 24 horas. Al completar la reacción, el solvente es eliminado por destilación de acuerdo a los requisitos, y la mezcla de reacción se agrega después de lo anterior al agua o el agua se agrega a ella. El compuesto de la fórmula (12) se obtiene usando procedimientos tales como extracción con un solvente orgánico tal como tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropiléster, dietiléter, diclorometano, cloroformo o similares, lavado con agua, y concentración. El compuesto obtenido se puede purificar adicionalmente por cromatografía en columna o cristalización, o se puede utilizar en la siguiente etapa sin tratamiento. El compuesto de la fórmula (17) * (1 7) producido por el proceso anterior es un compuesto nuevo, y por lo tanto se proporciona como otra característica de la presente invención. En la fórmula (17), R10 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno. Los valores convenientes para el grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno incluyen los siguientes grupos 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2 ,3,4-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4,5-tetraclorofenilo, 2,3,4,5,6-pentaclorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,3,4-tribromofenilo, 3,4,5-tribromofenilo, 2,3,4,5-tetrabromofenilo, 2,3,4,5,6-pentabromfenilo o similares. El grupo 3,4-difluorofenilo generalmente es el preferido. Por otra parte, * denota un centro de carbono asimétrico. Es decir el derivado de carboxamida de las fórmulas (17) contiene centros de carbono asimétricos. La invención incluye cualquier sustancia ópticamente activa o mezcla racémica del compuesto de la fórmula (17). Es preferiblemente una sustancia ópticamente activa, y más preferiblemente es un compuesto cuya configuración absoluta del centro de carbono asimétrico sea (1R, 2R). Después, se describirá 4) un proceso de cambio de Hofmann.

Etapa 4. Cambio de Hofmann En el compuesto de fórmula (1), R1, R2, R3 y R4 cada uno denota independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o acíclico opcionalmente sustituido, grupo arilo 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los valores convenientes de un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o acíclico opcionalmente sustituido incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo ciclopropilo, grupo n-butilo, grupo s-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo ciclobutilo, grupo n-pentilo, grupo neopentilo, grupo ciclopentilo, grupo n-hexilo, grupo ciclohexilo, grupo n-heptilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo n-octilo, grupo n-decil y similares. Los valores convenientes de un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido incluyen un grupo fenilo, grupo o-metoxifenilo, grupo m-metoxifenilo, grupo p-imetoxifenilo, grupo o-nitrofenilo, grupo m-nitrofenilo, grupo p-nitrofenilo, grupo o-fluorofenilo, grupo m-fluorofenilo, grupo p-fluorofenilo, grupo o-clorofenilo, grupo m-clorofenilo, grupo p-clorofenilo, grupo 2,3-difluorofenilo, grupo 3,4-difluorofenilo, grupo 2,4-difluorofenilo, grupo 2,3,4- trifluorofenilo, grupo 3,4,5-trifluorofenilo, grupo 2,3,4,5- tetrafluorofenilo, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, grupo 2,3- diclorofenilo, grupo 3,4-diclorofenilo, grupo 2,4-diclorofen'ilo, grupo 2,3,4-triclorofenilo, grupo 3,4,5-triclorofenilo, grupo 2 ,3,4,5-tetraclorofenilo, grupo 2,3,4,5,6-pentaclorofenilo, grupo 2 ,3-dibromofenilo, grupo 3,4-dibromofenilo, grupo 2,4-dibromofenilo, grupo 2,3,4-tribromofenilo, grupo 3,4,5-tribromofenilo, grupo 2,3,4,5-tetrabromofenilo, grupo 2,3,4,5,6-pentabromfenilo, grupo o-metilfenilo, grupo m-metilfenilo, un grupo p-metilfenil y similares. Los valores convenientes de un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido incluyen un grupo bencilo, grupo o-metoxibencilo, grupo m-metoxibencilo, grupo p-metoxibencilo, grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o-clorobencilo, grupo m-clorobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo o-metilbencilo, grupo m-metilbencilo, grupo p-metilbencilo y similares. Preferiblemente cualquiera de R1, R2, R3 y R4 es un grupo 3,4-difluorofenilo, y preferiblemente el sustituyente exceptuando un grupo 3,4-difluorofenilo es un átomo de hidrógeno. Por otra parte, * denota un centro de carbono asimétrico. Es decir el compuesto de la fórmula (1) tiene un centro de carbono asimétrico. La invención incluye cualquier sustancia ópticamente activa o mezcla racémica del compuesto de la fórmula (1). Es preferiblemente una sustancia ópticamente activa, y más preferiblemente es un compuesto cuya configuración absoluta del centro de carbono asimétrico sea (1R, 2R). En el compuesto de la fórmula (2), los valores (incluyendo convenientes y preferidos) para R1, R2, R3 y R4 se originad del compuesto de la fórmula (1). Es decir R1, R2, R3 y R4 cada uno denota independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los valores convenientes para un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o acíclico opcionalmente sustituido incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo ciclopropilo, grupo n-butilo, grupo s-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo ciclobutilo, grupo n-pentilo, grupo neopentilo, grupo ciclopentilo, grupo n-hexilo, grupo ciclohexilo, grupo n-heptilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo n-octilo, grupo n-decilo y similares. Los valores convenientes para un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido incluyen un grupo fenilo, grupo o-metoxifenilo, grupo m-metoxifenilo, grupo p-imetoxifenilo, grupo o-nitrofenilo, grupo m-nitrofenilo, grupo p-nitrofenilo, grupo o-fluorofenilo, grupo m-fluorofenilo, grupo p-fluorofenilo, grupo o-clorofenilo, grupo m-clorofenilo, grupo p-clorofenilo, grupo 2,3- difluorofenilo, grupo 3,4-difluorofenilo, grupo 2,4-difluorofenilo, grupo 2,3,4-trifluorofenilo, grupo 3,4,5-trifluorofenílo, grupo 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, grupo 2,3-diclorofenilo, grupo 3,4-diclorofenilo, grupo 2,4-diclorofenilo, grupo 2,3,4-triclorofenilo, grupo 3,4,5-triclorofenilo, grupo 2,3,4,5-tetraclorofenilo, grupo 2,3,4,5,6-pentaclorofenilo, grupo 2,3-dibromofenilo, grupo 3,4-dibromofenilo, grupo 2,4-dibromofenilo, grupo 2,3,4-tribromofenilo, grupo 3,4,5-tribromofenilo, grupo 2,3,4,5-tetrabromofenilo, grupo 2,3,4,5,6-pentabromofenilo, grupo o-metilfenilo, grupo m-metilfenilo, grupo p-metilfenil y similares. Los valores convenientes para un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido incluyen un grupo bencilo, grupo o-metoxibencilo, grupo m-metoxibencilo, grupo p-metoxibencilo , grupo o-nitrobencilo, grupo m-nitrobencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo o-clorobencilo, grupo m-clorobencilo, grupo p-clorobencilo, grupo o-metilbencilo, grupo m-metilbencilo, grupo p-metilbenc¡lo y similares. En donde preferiblemente cualquiera de R1, R2, R3 y R4 es un grupo 3,4-difluorofenilo, y preferiblemente, el sustituyente exceptuando un grupo 3,4-difluorofenilo, es un átomo de hidrógeno. Por otra parte, * denota un centro de carbono asimétrico. Es decir el compuesto representado por la fórmula (2) tiene un centro de carbono asimétrico. La invención incluye cualquier sustancia ópticamente activa o mezcla racémica del compuesto de la fórmula (2). Es preferiblemente una sustancia ópticamente activa, y más preferiblemente es un compuesto cuya configuración absoluta del centro de carbono asimétrico sea (1R, 2S). Cuando se hace que el oxidante actúe, se procede a llamarse un cambio de Hofmann, y el compuesto de la fórmula (1) se convierte al compuesto de la fórmula (2) mientras mantiene la estereoquímica del centro de carbono asimétrico representado por *. Por ejemplo, los oxidantes convenientes incluyen un reactivo de yodo de alta valencia ejemplificado por bis(trifluoroacetoxi)fenilyoduro, agente haluro tal como cloro, bromo, yodo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimide, cloruro de sulfurilo, bromuro de sulfurilo o similares, se pueden proponer una especie de hipoclorito tal como hipoclorito de litio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de potasio, hipoclorito de magnesio, hipoclorito de calcio o similares, y cloro, N-clorosuccinimida, especie de hipoclorito o similares. En general el hipoclorito de sodio es el preferido. La cantidad de oxidante usada cambia dependiendo de la especie de oxidante usada, especie de solvente de reacción y condiciones de reacción. Particularmente una relación molar de 1-5 veces se puede utilizar y preferiblemente una relación molar de 2-4 veces con respecto al compuesto de la fórmula (1). Por otra parte, en lo que concierne a la cantidad usada de oxidante anterior, cuando una especie de hipoclorito se utiliza como el oxidante, la cantidad usada es determinada por la conversión eficaz del cloro. En la reacción del compuesto de la fórmula (1) y el oxidante, puede estar co-presente una base de acuerdo a los requisitos. La base se puede agregar después de mezclar el compuesto de la fórmula (1) y el oxidante. Las bases convenientes incluyen, por ejemplo, un compuesto de organolitio tal como metillitio, n-butillitio, t-butillitio, fenillitio o similares, un reactivo de Grignard tal como cloruro de n-butilo de magnesio, metilbromuro de magnesio o similares, amida alcalina o amida alcalina-metálica tal como amida de litio, amida de sodio, amida de diisopropilo de litio, amida de diisopropil de magnesio, disilazida de hexametilo de litio, disilazida de hexametilo de sodio, disilazida de hexametilo de potasio o similares, alcóxido alcalino-metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, sodio-t-butóxido, metóxido de litio, etóxido de litio, litio-t-butóxido, potasio-t-butóxido o similares, hidruro alcalino o hidruro alcalino-metálico tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio o similares, hidróxido alcalino o hidróxido alcalino-metálico tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o similares, carbonato alcalino-metálico tal como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o similares, bicarbonato alcalino-metálico tal como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o similares, amina terciaria orgánica tal como trietilamina, etilamina diisopropilo, DBU (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno) o similares. En general un hidróxido alcalino-metálico tal como hidróxido de sodio es el preferido. La cantidad de base usada cambia dependiendo de la especie de base usada, especie de solvente y condiciones de reacción. Particularmente la reacción se puede hacer para proceder a una producción alta usando una relación molar de 5-30 veces, preferiblemente una relación molar de 5-20 veces con respecto al compuesto representado por la fórmula general (2). Particularmente la concentración de la base en la reacción puede estar en el intervalo de 5-30% en peso, más particularmente en el intervalo de 15-25% en peso. En general el solvente se utiliza generalmente en la reacción. Los solventes convenientes incluyen, por ejemplo, agua, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, benceno, tolueno, dietiléter, metilo-t-butiléter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ?,?-dimetilformamida, N-met¡lpirrolidona, 1,3-dimetilimidazolidinona, dimetilsolfóxido, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ácido-t-butilacético, t-butanol y similares. El solvente se puede utilizar solo o como mezcla. En el caso de una mezcla la proporción no está limitada. El agua es generalmente preferida. Las temperaturas de reacción convenientes incluyen las seleccionadas del intervalo de -30°C al punto de ebullición del solvente usado y se seleccionan preferiblemente del intervalo de 20°C-60°C. El tiempo de reacción requerido es generalmente de 30 minutos a 24 horas. Al completar la reacción el solvente se puede eliminar por destilación. La mezcla de reacción se puede agregar al agua o el agua a ella, y entonces la mezcla es acidificada por adición de ácido. El compuesto (2) se transfiere a la capa acuosa, y después se hace que experimente la separación líquida y se lava con solvente orgánico tal como tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietiléter, diclorometano, cloroformo o similares, la capa acuosa se basifica usando una base. El compuesto de la fórmula (2) se obtiene usando procedimientos tales como extracción con un solvente orgánico tal como tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietiléter, diclorometano, cloroformo o similares, lavado con agua y concentración. Generalmente, al completar la reacción, el solvente es eliminado por destilación, y el compuesto de la fórmula (2) se puede obtener vía procedimientos tales como extracción con el solvente orgánico tal como tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietiléter, diclorometano, cloroformo o similares, lavado con agua y concentración sin la etapa de transferencia a la capa acuosa. El compuesto (2) se puede obtener en forma de sal de un ácido. El compuesto se puede purificar adicionalmente por cromatografía en columna, destilación o cristalización, o se puede separar y purificar en forma de sal de un ácido. Los ácidos convenientes usados después de completar la reacción incluyen, por ejemplo, un ácido carboxílico orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoracético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido itálico, ácido fumárico, ácido mandélico o similares, ácido carboxílico orgánico ópticamente activo tal como ácido tartárico, ácido láctico, ácido ascórbico, aminoácido o similares, ácido sulfónico orgánico tal como ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico o similares, ácido inorgánico tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbonoico. El ácido hidroclórico o ácido sulfúrico es generalmente el preferido. Las bases convenientes incluyen, por ejemplo, un compuesto de organolitio tal como metillitio, n-butillitio, t-butillitio, fenillitio o similares, un reactivo de Grignard tal como cloruro de n-butilo de magnesio, metilbromuro de magnesio o similares, amida alcalina o amida aicalina-metálica tal como amida de litio, amida de sodio, amida de diisopropilo de litio, amida de diisopropil de magnesio, disilazida de hexametilo de litio, disilazida de hexametilo de sodio, disilazida de hexametilo de potasio o similares, alcóxido alcalino-metálico tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, sodio-t-butóxido, metóxido de litio, etóxido de litio, litio-t-butóxido, potasio-t- butóxido o similares, hidruro alcalino o hidruro alcalino-metálico tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio o similares, hidróxido alcalino o hidróxido alcalino-metálico tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio o similares, carbonato alcalino-metálico tal como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o similares, bicarbonato alcalino-metálico tal como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o similares, amina terciaria orgánica tal como trietilamina, etilamina diisopropilo, DBU (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno En general se prefiere un hidróxido alcalino-metálico, hidróxido de metal alcalinotérreo, sal de metal de carbonato alcalino, carbonato de metal alcalinotérreo, carbonato de metal alcalinotérreo de bicarbonato alcalino-metálico, amina terciaria orgánica. Ejemplos A continuación esta invención será descrita minuciosamente por referencia a los ejemplos. Sin embargo, esta invención no se limita solamente a estos ejemplos. Ejemplo 1 Preparación de (2S)-2-(3,4-difluorofenil)oxirano Se agitó una mezcla de (1 S)-2-cloro-1 -(3,4-difluorofenil)-1 -etanol (neto 11.47 g, 59.5 mmol), tolueno (25.23 g), hidróxido de sodio (2.53 g, 1.06 equivalentes molares) y agua (24.25 g) y calentó a 40°C durante 1 hora. La capa orgánica se separó, lavó con agua, y concentró bajo presión reducida. Se obtuvo (2S)-2- (3,4-difluorofenil)oxirano como un centrado resultante (neto 8.94 g, producción: 96%). 1H-NMR en (400MHz, CDCI3) d 2.71-2.73 (1H, dd, J = 2.44Hz, 5.37Hz), 3.13-3.15 (1H, m), 3.82-3.83 (1H, m), 7.01-7.27 (4H, m). Ejemplo 2 Preparación de (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1-ciclopropancarboxilato de etilo Se cargaron t-butóxido de sodio (32.22 g, 1.25 equivalentes molares) y tolueno (243.0 g) en recipiente de reacción. Se agregaron fosfonoacetato de trietilo (78.06 g, 1.04 equivalentes molares a t-butóxido de sodio) se agregó a la mezcla con agitación. Una solución de tolueno de (2S)-2-(3,4-difluorofenil)oxirano (32.8% en peso de solución, neto 41.83 g, 267.9 mmol) se agregó gota a gota a la mezcla manteniendo la temperatura interna entre 60 a 80 °C. Después de completar la adición, la agitación continuó durante 11 horas a 80°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo (1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1-ciclopropancarboxilato de etilo como un concentrado resultante (neto 49.11 g, producción: 81 %). 1 H-NMR en (400 MHz, CDCI3) d 1.22-1.26 (1H, m), 1.26-1.30 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.57-1.62 (1H, m), 1.82-1.87 (1 H, m), 2.45-2.50 (1H, m), 4.14-4.20 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 7.02-7.09 (1H, m). Ejemplo 3 Preparación de ácido (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1- ciclopropancarboxilico Se agregaron metanol (322.2 g) y 30% solución acuosa de hidróxido de sodio (65.5 g, 1.8 equivalentes molares) a una solución de (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropancarboxilato de (48.2% en peso de solución de tolueno, neto 61.22 g, 270.6 mmol). La mezcla se calentó a 65°C con agitación durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, entonces se agregaron tolueno y agua al concentrado. La mezcla se acidificó con 35% ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó y concentró bajo presión reducida. Se obtuvo ácido (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1-ciclopropancarbox¡lico como un concentrado resultante (neto 52.55 g, producción: 98%). 1 H-N R en (400 MHz, CDCI3) d 1.33-1.38 (1H, m), 1.64-1.69 (1H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 2.54-2.59 (1 H, m), 6.83-6.93 (2H, m), 7.04-7.10 (1H, m). Ejemplo 4 Preparación de (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1-ciclopropancarboxamida Se agregó cloruro de tionilo (72.65 g, 1.21 equivalentes molares) a la solución de tolueno agitada de ácido (1R,2R)-2- (3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropancarboxílico (18% en peso, neto 100.00 g, 504.62 mmol). La mezcla se agitó a 35°C durante 6 horas, entonces se concentró bajo presión reducida para dar una solución de cloruro de (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1 - ciclopropancarbonilo. A una mezcla de 28% solución de amoníaco acuosa (122.55 g, 4.00 equivalentes molares), agua (300.4 g) y acetato de etilo (700.2 g), la solución de cloruro de (1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1-ciclopropancarbonilo obtenido anteriormente se agregó gradualmente con agitación bajo 10°C. La mezcla de reacción se dejo agitar por bajo 10°C durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con 35% ácido clorhídrico, entonces la capa orgánica se separó y lavó con agua. La solución resultante se concentró de manera azeotrópica bajo presión reducida para dar una suspensión de (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropancarboxamida. La suspensión resultante se calentó para obtener una solución clara, y se enfrió durante la cristalización. Se agregó hexano a la suspensión, entonces los precipitados se recolectaron por filtración y secaron para dar (1R,2R)-2-(3,4-difluoro fe nil)-1 - ciclopropancarboxamida (neto 91.12 g, producción: 92%). 1 H-N M R en (400M Hz, CDCI3) d 1.21-1.27 (1H, m), 1.56-1.64 (3H, m), 2.47-2.49 (1H, m), 5.45 (1H, br), 5.63 (1H, br), 6.83-6.90 (2H, m), 7.03-7.10 (1H, m). Ejemplo 5 Preparación de (1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-1- ciclopropan amina Se cargaron (1 R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-1 - ciclopropancarboxamida (neto 9.00 g, 45.64 mmol) y 30% de solución acuosa de hidróxido de sodio (54.77 g, 9.00 equivalentes molares) en un recipiente de reacción y la mezcla se agitó. Se agregó 12% de solución acuosa de hipoclorito de sodio (29.53 g, 2.25 equivalentes molares) a la suspensión agitada mantenido la temperatura interna a 30°C. La mezcla resultante se agitó a 30°C durante 14 horas, entonces a 40 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, se vertió acetato de isopropilo a la mezcla resultante, entonces la capa orgánica se separó, lavó con agua, y concentró bajo presión reducida. Se obtuvo (1 R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -ciclopropanamina como un concentrado resultante (neto 6.89 g, producción: 89%). 1H-NMR en (400 Hz, CDCI3) d 0.88-0.93 (1H, m), 1.03-1.08 (1H, m), 1.70 (2H, s), 1.79-1.84 (1H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 6.72-6.79 (2H, m), 7.00-7.02 (1H, m).

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la producción de un derivado de ciclopropilamina ópticamente activo * (2) (en donde R1, R2, R3 o R4 denotan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo cíclico o acíclico de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, un grupo arilo opcionalmente substituido de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, y * denota un centro de carbono asimétrico) caracterizado por la reacción del derivado de ciclopropancarboxamida ópticamente activo representado por la fórmula general (1) * ( i) (en donde R1, R2, R3, R4 y * tiene las mismas definiciones) con hipoclorito en agua en presencia de 5-30 equivalentes de hidróxido alcalino-metálico.

2. Un proceso para la producción de acuerdo a la reivindicación 1, en donde en el proceso para producir el derivado de la fórmula (2) por reacción de un derivado de la fórmula (1) con hipoclorito en agua en presencia de 5-30 equivalentes de hidróxido alcalino-metálico, la concentración de hidróxido alcalino-metálico está en una intervalo de concentración de 5-30% en peso con respecto a la mezcla de reacción.

3. Un proceso para la producción de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde el hipoclorito es hipoclorito de sodio.

4. Un proceso para la producción de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la cantidad de hipoclorito usada es de 1-5 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula ( 1 ) .

5. Un proceso para la producción de acuerdo a las reivindicaciones 1-4, en donde R1, R2, R3 son átomos de hidrógeno y R4 es un grupo 3,4-difluorofenilo.

6. Un proceso para la producción de un derivado de 2-arilciclopropilamina ópticamente activo representado por la fórmula general (9) o una sal del mismo (9) donde * denota un centro de carbono asimétrico), en un derivado de ácido 2-arilciclopropancarboxílico ópticamente activo representado por la fórmula general (7) (7) (en donde * denota un centro de carbono asimétrico) es obtenido por dsesterificación del derivado de éster de 2-arilciclopropancarboxilato ópticamente activo representado por la fórmula general (6) (6) (en donde, R5 denota un grupo alquilo cíclico o acíclico 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido o un grupo aralquiio de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y * denota un centro de carbono asimétrico) que es obtenido haciendo reaccionar el derivado de óxido de estireno ópticamente activo representado por la fórmula general (3) (3) (en donde * denota un centro de carbono asimétrico) o el derivado de halohidrina ópticamente activo representado por la fórmula general (4) (4) (en donde X denota un átomo de halógeno, y * denota un centro de carbono asimétrico) con el derivado de éster de ácido fosfonoacético representado por la fórmula general (5) (5) (en donde R5 o R6 denotan un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o acíclico opcionalmente sustituido, grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido) en presencia de una base, y el derivado de 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo representado por la fórmula general obtenida (8) (8) (en donde * denota un centro de carbono asimétrico), que se hace reaccionar con un oxidante para dar el compuesto de la fórmula (9).

7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, en 5 donde el compuesto de la fórmula (3) es un derivado de óxido de (S)-estireno, el compuesto de la fórmula (4) es un derivado de (S)-halohidrina y se prepara un derivado de (1R,2S)-2- arilciclopropilamina de la fórmula (9).

8. Un proceso para la producción del derivado de ío 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo representado por la fórmula general (12) (12) i5 (en donde R7 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno, y * denota un centro de carbono asimétrico) caracterizado por un derivado de ácido 2-arilciclopropancarboxílico ópticamente activo representado por la fórmula general (10) * ( 1 0) (en donde, R7 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno, y * denota un centro de carbono asimétrico), 25 se hace reaccionar con un activador de ácido carboxíiico con la formación de un derivado de ácido 2-arilciclopropancarboxílico representado por la fórmula (11) (11) (en donde R7 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno, Y denota un grupo activado por un grupo carbonilo, y * denota un centro de carbono asimétrico) y después de lo cual se hace reaccionar con amoníaco el derivado de ácido 2-arilciclopropancarboxílico representado por la fórmula (11).

9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la reacción es realizada usando la fórmula anterior (10) obtenida por la desesterificación del derivado de éster de 2-arilciclopropancarboxilato ópticamente activo representado por la fórmula general (13) * (1 3) (en donde R denota un grupo alquilo sustituido de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o acíclico opcionalmente, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R7 y * tienen las definiciones de acuerdo a la reivindicación 8).

10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la reacción es realizada usando la fórmula anterior (13) obtenida por la reacción de un derivado de óxido de estireno ópticamente activo representado por la fórmula general (14) (14) (en donde R7 y * tienen las mismas definiciones) o el derivado de haiohidrina ópticamente activo representado por la fórmula general (15) OH (15) (en donde R7 y * tienen las mismas definiciones) con el derivado de éster del ácido fosfonoacético representado por la fórmula general (16) (1 6) (en donde R9 denota un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono cíclico o acíclico opcionalmente sustituido, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o a grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R8 y * tienen las mismas definiciones) en presencia de una base.

11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el compuesto de la fórmula (10) es un derivado de ácido (1 R,2R)-2-arilciclopropanocarboxílico y se prepara un derivado de (1 R,2R)-2-arilciclopropancarboxamida de la fórmula (12).

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto de la fórmula (13) es un derivado de éster de (1 R,2R)-2-arilciclopropancarboxilato y se prepara un derivado de ácido (1 R,2R)-2-arilciclopropancarboxílico de la fórmula (10).

13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el compuesto de la fórmula (14) es un derivado de óxido de (S)-estireno, el compuesto de la fórmula (15) es un derivado de (S)-halohidrina y se prepara un derivado de éster de (1R,2R)-2-arilciclopropancarboxilato de la fórmula (13).

14. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-13, en donde R7 es un grupo 3,4-difluorofenilo.

15. un derivado de 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo representado por la fórmula general (17) R10 UCONH2 * (1 7) (en donde, R10 denota un grupo arilo sustituido por 2 o más átomos de halógeno, y * denota un centro de carbono asimétrico).

16. Un derivado 2-arilciclopropancarboxamida ópticamente activo de acuerdo a la reivindicación 15, en donde R10 es un grupo 3,4-difluorofenilo.

17. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 15 ó 16, en donde el compuesto representado por la fórmula anterior (17) es un derivado de (1 R,2R)-2-arilciclopropancarboxamida.