CN1125715A - 环丙胺的工业生产方法 - Google Patents

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一种环丙胺的工业生产方法。是由γ-丁内酯出发，经SOCl2用混合催化剂ZnCl2-CuCl2在常压下进行氯化酯化反应，在无甲苯溶剂下进行环合成环丙甲酯反应，酰胺化反应及改进的霍夫曼降解反应四个步骤得环丙胺。本方法每步反应的中间产物都是高收率高含量，后处理简单，操作方便，生产成本大大降低，环丙胺生产总收率可达86.5％以上，环丙胺含量高达99.7％以上，是适宜于大规模生产环丙胺的工业方法。

Description

环丙胺的工业生产方法
本发明涉及环丙胺的工业生产方法。
环丙胺是合成环丙沙星、恩氟沙星等喹诺酮类药物的重要中间体，也用于制备农药和染料，在国内外市场上有较大的需求，但至今还未有一个满意的工业生产方法。对环丙胺生产方法的研究已有很多文献报道，一般都是由γ-丁内酯出发用HCl和H2SO4或SOCl2氯化得γ-氯代丁酸或其酰氯[见美国专利US 4590292(1986年)和<中国医药工业杂志>1994年，25(5)，225]。另有德国专利DE 1939759(1970年)也公布用HCl氯化，并用ZnCl2作催化剂，在22大气压力下氯化得γ-氯代丁酸。再经甲醇、仲醇或叔醇酯化成酯，再环合成环丙甲酯，经酰胺化，最后经霍夫曼降解反应得环丙胺。但这些文献报道的合成方法总收率低，产品纯度也不高。并要在高压下进行氯化反应，设备要求高，操作麻烦，只能限于实验室制备方法。因此寻找一条适宜于大规模生产的工业方法，是一项很有经济价值的工作。
为此，本发明目的是提供一种环丙胺的工业生产方法，对已有技术的环丙胺合成方法进行改进。在γ-丁内酯的氯化反应中采用混合催化剂，环合成环丙甲酯反应中不用甲苯溶剂及霍夫曼降解反应中对溶液碱度，反应温度控制和环丙胺精制过程都作了改进，以提高环丙胺的含量纯度及总收率，降低生产成本。
本发明环丙胺的工业生产方法，包括由γ-丁内酯经氯化酯化反应，环合成环丙甲酯反应，酰胺化反应及霍夫曼降解反应四个步骤：
第1步γ-丁内酯氯化酯化反应
γ-丁内酯与氯化亚砜在混合催化剂ZnCl2-CuCl2催化作用下进行氯化反应，混合催化剂大大提高了催化效果，因此氯化反应可在常压下进行，减少对反应设备的要求，操作方便安全。反应温度30-80℃，反应时间2-6小时，γ-丁内酯，氯化亚砜与混合催化剂三者克分子比为1∶1-2∶0.01-0.50，ZnCl2和CuCl2两者克分子比是2-4∶1。反应毕，减压除去过量氯化亚砜至真空度0.085MPa以上，制得的γ-氯代丁酰氯直接与过量甲醇进行酯化反应，γ-丁内酯与甲醇配比为1∶6-14。酯化得γ-氯代丁酸甲酯，收率98％左右，气相色谱测得含量达97.5％以上。
混合催化剂ZnCl2-CuCl2制造方便，价格便宜，它是由市售产品ZnCl3和CuCl2各自经磨成粉状，烘干后，按ZnCl2和CuCl2克分子比2-4∶1的配比均匀混合而成。
第2步环合成环丙甲酯反应
γ-氯代丁酸甲酯与甲醇钠进行反应，两者克分子比例为1∶1-2，反应温度45-75℃，反应时间4-6小时。反应毕，先蒸去甲醇，再减压蒸馏得环丙甲酯。由于本反应改进不用甲苯溶剂，提高了反应物浓度，使反应转化率提高，因此使收率可达97％左右，且作业简便，成本下降。气相色谱测得环丙甲酯含量达98.5％以上。
第3步酰胺化反应
环丙甲酯，甲醇钠，甲苯按克分子比1∶0.1-0.5∶4-8投入反应釜中，然后加入液氨。环丙甲酯与液氨的配比为1∶1-3。控制外浴加热温度为85-105℃，补氨时控制压力为0.3-1.85MPa，反应时间4-6小时，反应毕冷却，排氨后，离心分离出白色晶状固体环丙酰胺，收率96％左右，用常规化学方法测得含量这96％以上。
第4步霍夫曼降解反应
霍夫曼降解反应要求在具有一定碱度的溶液中进行，才能有较高的收率。本发明将液碱加入次氯酸钠溶液中，使溶液碱度控制在7.0-7.5％(W/W)，加入环丙酰胺固体进行霍夫曼降解反应。环丙酰胺和次氯酸钠的克分子比是1∶1-2，反应温度控制低温-2-5℃，保温反应10-15小时，再降温至-5-0℃，保温反应2-5小时，再升温至25-35℃水解保温2-4小时后，得含有环丙胺的反应溶液。升温至70-80℃开始蒸馏收集至98℃，得环丙胺水溶液，接着在所得环丙胺水溶液中加入干燥剂，如无水氯化钙、无水硫酸钠、硅胶等及防氧化剂如Na2S2O3，Na2S4O6，NaHSO3等一起加热，蒸馏收集49-50.5℃馏份，即得最终产物环丙胺，收率达94％左右，气相色谱测定含量达99.5％以上。在前述精制环丙胺过程中加入干燥剂，用以除水，又因环丙胺在蒸馏时易氧化成黑色，加入防氧化剂，使之形成一个还原气氛，用以防止氧化，从而提高产物环丙胺的纯度含量及收率。
如上所述，本发明从γ-丁内酯出发，通过四个步骤反应可生产得最终产物环丙胺，由于每步反应的中间产物含量高收率高，因此最终产物环丙胺的含量能高达99.7％以上，总收率也可达86.5％以上。
本发明环丙胺工业生产方法的优点是在生产环丙胺的已有技术基础上作了有效的改进，使之成为工业化方法。在γ-丁内酯氯化反应步骤中采用混合催化剂ZnCl2-CuCl2，催化效果好，催化剂价格便宜，制作方便，并能使氯化反应在常压下进行，操作方便安全。在环合成环丙甲酯反应步骤中改进不用甲苯溶剂，致使收率提高，作业简便，成本下降。在霍夫曼降解反应中，调节次氯酸钠溶液碱度为7.0-7.5％(W/W)，而且反应温度控制采用低温保温(-2-5℃)，再降温保温(-5-0℃)，再升温保温水解(25-35℃)的过程，使反应收率提高，在精制蒸馏环丙胺过程中，加入干燥剂，以利于除水干燥，又加入防氧化剂，使之形成一个还原气氛，有利于环丙胺的含量及收率的提高。由于采取了这些有效的改进措施，使本发明每步反应的中间产物都能达到收率高含量高，因此后处理简单，大大降低了生产成本，环丙胺的总收率可达86.5％以上，含量高达99.7％以上，是适宜于大规格生产环丙胺的工业方法。
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并不限止本发明的范围。
实施例1
一、γ-丁内酯400kg与氯化亚砜563.8kg投入反应锅，加入混合催化剂6.3kg，投毕保温在30℃反应6小时，减压至真空度0.087MPa，除去过量氯化亚砜，制得γ-氯代丁酰氯。投入甲醇900.6kg，反应完毕，蒸去过量甲醇，再减压蒸馏，于52-60℃/0.67KPa蒸出γ-氯代丁酸甲酯635.8kg，气相色谱测得含量98.2％，收率98.4％，物化数据与文献值相同。
二、将市售甲醇钠(含量27.5％)157.8kg投入反应锅。控制温度45℃，滴入γ-氯代丁酸甲酯105.5kg，滴毕保温反应6小时。蒸去甲醇，再减压蒸馏，于10-13℃/10Kpa蒸出环丙甲酯75.5kg，气相色谱测得含量98.9％，收率96.6％，物化数据与文献值相同。
三、将市售甲醇钠(含量27.5％)26.5kg，环丙甲酯90kg，甲苯335.4kg，相继投入反应釜中。关闭阀门后，打开补氨阀门通入液氨16.8kg。加热外浴温度至85℃。补氨时控制压力1.85MPa，保温反应4小时，反应毕冷却排氨后，离心分离出白色晶状固体环丙酰胺74.8kg。测得熔点119-120℃，含量98.2％，收率96.0％，物化数据与文献值相同。
四、投入市售次氯酸钠750.7kg(含量11.5％)于反应锅，加入30％液碱241.4kg，再投入环丙酰胺白色固体98.7kg，控制-2℃保温反应15小时，降温至-5℃保温反应5小时，再升温至25℃水解保温4小时。升温至75℃开始蒸馏，收集至98℃得环丙胺水溶液154.5kg，含量41.4％。投入无水CaCl2294.2kg，Na2S2O35.0kg于上述环丙胺水溶液一起加热，蒸馏收集49-50.5℃馏份，得63.9kg环丙胺，气相色谱测定含量为99.8％，收率96.3％，物化数据与文献值相同。
四步反应计算得总收率87.9％。
实施例2
一、γ-丁内酯465kg与氯化亚砜899.6kg投入反应锅，加入混合催化剂146.7kg。投毕保温在55℃反应4小时，减压至真空度0.09MPa，除去过量氯化亚砜，制得γ-氯代丁酰氯。同实施例1直接与甲醇1730.6kg反应，酯化得γ-氯代丁酸甲酯739.2kg，含量97.9％，收率98.1％。
二、将市售甲醇钠(含量27.5％)240.9kg投入反应锅。控制温度60℃，滴入γ-氯代丁酸甲酯115.5kg，滴毕保温反应5小时。同实施例1蒸馏得环丙甲酯83.5Kg，含量98.9％，收率97.5％。
三、将市售甲醇钠58.9kg，环丙甲酯100kg，甲苯506.2kg，相继投入反应釜中。关闭阀门后，打开补氨阀门通入液氨30.6kg。加热外浴温度至95℃。补氨时控制压力0.90MPa，保温反应6小时，反应毕冷却排氨后，离心分离出白色晶状固体环丙酰胺83.3kg，含量98.5％，收率96.5％。
四.投入市售次氯酸钠1197.9kg(含量11.5％)于反应锅，加入30％液碱399.3kg，再投入环丙酰胺白色固体105kg，控制1℃保温反应12小时，降温至-2℃保温反应2.5小时，再升温至29℃水解保温3小时，升温至75℃开始蒸馏，收集至98℃得环丙胺水溶液159.3kg，含量41.7％。投入无水CaCl2311.7kg，Na2S4O65.6kg于上述环丙胺水溶液一起加热，蒸馏收集49-50.5℃馏份，得66.4kg环丙胺，含量99.9％，收率94.2％。
四步反应计算得总收率86.9％。
实施例3
一、γ-丁内酯530kg与氯化亚砜1245.0kg投入反应锅，加入混合催化剂375.9kg。投毕保温在80℃反应2小时，减压至真空度0.087MPa，除去过量氯化亚砜，制得γ-氯代丁酰氯。同实施例1直接与甲醇2583.9kg反应，酯化得γ-氯代丁酸甲酯841.7kg，含量98.0％，收率98.1％。
二、将市售甲醇钠(含量27.5％)333.8kg投入反应锅。控制温度75℃，滴入γ-氯代丁酸甲酯125.5kg，滴毕保温反应4小时。同实施例1蒸馏得环丙甲酯90.2Kg，含量98.8％，收率96.9％。
三、将市售甲醇钠97.1kg，环丙甲酯110kg，甲苯718.8kg，相继投入反应釜中，关闭阀门后，打开补氨阀门通入液氨46.8kg，加热外浴温度至105℃。补氨时控制压力0.3MPa，保温反应5小时，反应毕冷却排氨后离心分离出白色晶状固体环丙酰胺94.1kg，含量96.1％，收率96.7％。
四、投入市售次氯酸钠1714.3kg(含量11.5％)于反应锅，加入30％液碱521.7kg，再投入环丙酰胺白色固体112.7kg，控制5℃保温反应10小时，降温至0℃保温反应2小时，再升温至35℃水解保温2小时，升温至75℃开始蒸馏，收集至98℃得环丙胺水溶液174.6kg，含量40.9％。投入无水CaCl2330.5kg，NaHSO36.3kg于上述环丙胺水溶液一起加热，蒸馏收集49-50.5℃馏份，得71.4kg环丙胺，含量为99.7％，收率94.1％。
四步反应计算得总收率86.5％。

Claims (4)

1、一种环丙胺的工业生产方法，包括由γ-丁内酯经氯化酯化反应，环合成环丙甲酯反应，酰胺化反应及霍夫曼降解反应四个步骤，其特征在于：
第1步γ-丁内酯经SOCl2氯化反应，采用混合催化剂ZnCl2-CuCl2在常压下进行，ZnCl2和CuCl2的克分子比是2-4∶1，氯化反应温度30-80℃，反应时间2-6小时，γ-丁内酯，SOCl2与混合催化剂的克分子比为1∶1-2∶0.01-0.50；
第2步环合成环丙甲酯反应中不用甲苯溶剂；
第4步霍夫曼降解反应中，次氯酸钠溶液用液碱调节到7.0-7.5％(W/W)碱度，反应温度控制在-2-5℃，保温反应10-15小时，再降温到-5-0℃，保温反应2-5小时，再升温到25-35℃水解保温2-4小时，在精制环丙胺过程中，加入干燥剂及防氧化剂一起蒸馏得环丙胺。
2、如权利要求1所述的生产方法，其特征在于所述干燥剂是无水氯化钙，无水硫酸钠，硅胶。
3、如权利要求1，2所述的生产方法，其特征在于所述干燥剂是无水氯化钙。
4、如权利要求1所述的生产方法，其特征在于所述防氧化剂是Na2S2O3，Na2S4O6及NaHSO3。
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