CN102898307B - 4-氯丁酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-氯丁酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：向反应器中加入γ-丁内酯、甲醇和酸性催化剂，在常压和30~60℃的温度下，滴加三氯化磷；滴加完毕，保温继续反应0.5~2h，反应完毕，反应液经后处理得到4-氯丁酸甲酯；酸性催化剂是γ-丁内酯摩尔量的1%~5%；γ-丁内酯与甲醇的摩尔比为1:2~5，γ-丁内酯与三氯化磷的摩尔配比为1:0.35~1。采用本发明的方法合成4-氯丁酸甲酯，具有反应条件温和、工艺简洁、原料环境友好、三废少、后处理简单等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是4-氯丁酸甲酯（Methyl4-chlorobutyrate）的合成方法。
背景技术
4-氯丁酸甲酯（S-1）是环丙胺合成的重要中间体。环丙胺是合成喹诺酮类抗菌新药环丙沙星、斯帕沙星、妥美沙星和巴罗沙星的重要中间体和原料。另外，除草剂6-环丙胺基-2-氯均三嗪、环丙草胺、环丙津、环丙氰津，抗寄生虫药N-环丙基-1,3,5-三嗦-2,4,6-三胺及杀虫剂2-环丙胺基-4,6-二氨基-三喃的合成也需要使用环丙胺作为重要的中间体。
目前4-氯丁酸甲酯一般的合成方法是以氯化锌为催化剂，氯化亚砜氯化γ-丁内酯，在20-50℃下反应3-6小时，再加入甲醇酯化得到目标产物。收率在70~95%左右。如牛宇岚等. 4-氯丁酰氯的合成研究.精细化工中间体，2006，36（3）：21-22； WO2005040109；以及CN1125715A所报道的。此工艺操作简单， 原料易得， 成本低，但产生大量二氧化硫和盐酸混合废气，难以处理，环境危害大。
CN101445447和CN101624340报道了一种方法，以光气或者固体光气为原料替代氯化亚砜为氯化试剂，氯化γ-丁内酯合成4-氯丁酰氯，反应温度在50-180℃，反应时间4-40小时。氯化完毕再进行酯化，收率70％~90％。此法工艺简单、收率高、三废较少，但光气是剧毒气体，大大限制了其工业化应用。
此外，专利US3711549A报道了一种以氯化氢为氯化试剂的方法，以氯化锌为催化剂，在压力2MPa下，120℃下，连续通入干燥氯化氢反应两小时。该方法需要使用干燥氯化氢以及在加压条件下反应，收率为60~95%左右。该方法存在反应条件苛刻，废气难以处理。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料易得、工艺简单、后处理方便、环境友好的4-氯丁酸甲酯合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种4-氯丁酸甲酯的合成方法：向反应器中加入γ-丁内酯、甲醇和酸性催化剂，在常压和30~60℃的温度下，滴加三氯化磷；滴加完毕，保温继续反应0.5~2h，反应完毕，反应液经后处理得到4-氯丁酸甲酯；
酸性催化剂是γ-丁内酯摩尔量的1%~5%；γ-丁内酯与甲醇的摩尔比为1:2~5，γ-丁内酯与三氯化磷的摩尔配比为1:0.35~1。
作为本发明的4-氯丁酸甲酯的合成方法的改进：酸性催化剂为氯化锌、氯化铜、对甲苯磺酸或浓硫酸。
作为本发明的4-氯丁酸甲酯的合成方法的进一步改进：后处理为：将反应液减压蒸馏。
作为本发明的4-氯丁酸甲酯的合成方法的进一步改进：三氯化磷的滴加时间为0.5~1小时。
本发明的反应方程式如下：
。
在本发明中，酸性催化剂优选氯化锌和浓硫酸（H2SO4的质量分数为98.3％）。
本发明的后处理具体为：将反应液减压蒸馏，在25毫米汞柱压力下，收集80-85℃下的馏分，得4-氯丁酸甲酯。
采用本发明的方法合成4-氯丁酸甲酯，具有如下优点：
1、反应条件温和，工艺简洁；
2、原料环境友好，三废少，后处理简单；
3、反应速度快，收率高且稳定。
具体实施方式
以下实施例中的搅拌转速为1000~2000R/min。
实施例1、一种4-氯丁酸甲酯的合成方法：
向250mL反应釜中，加入43g（0.5mol）γ-丁内酯、40mL(1.5mol)甲醇，以及1.36g（0.01mol）氯化锌。开启搅拌，在常压、50℃下，滴加34.3g（0.25mol）三氯化磷，滴加时间为30分钟。滴毕，保温继续反应1小时。反应液经过减压蒸馏，在25毫米汞柱压力下，收集80-85℃下的馏分，得到65.1g的4-氯丁酸甲酯。质量含量为99.1%，收率94.5%。
实施例2、一种4-氯丁酸甲酯的合成方法：
向250mL反应釜中，加入43g（0.5mol）γ-丁内酯、60mL(1mol)甲醇，以及1.36g（0.01mol）氯化锌。开启搅拌，在常压，50℃下，滴加34.3g（0.25mol）三氯化磷，滴加时间为30分钟。滴毕，保温继续反应1小时。反应液经过减压蒸馏，在25毫米汞柱压力下，收集80-85℃下的馏分，得到58.4g的4-氯丁酸甲酯，含量99.0%，收率85.5%。
实施例3、一种4-氯丁酸甲酯的合成方法：
向250mL反应釜中，加入43g（0.5mol）γ-丁内酯、100mL(2.5mol)甲醇，以及1.36g（0.01mol）氯化锌。开启搅拌，在常压，50℃下，滴加34.3g（0.25mol）三氯化磷，滴加30分钟。滴毕，保温继续反应1小时。反应液经过减压蒸馏，在25毫米汞柱压力下，收集80-85℃下的馏分，得到63.8g的4-氯丁酸甲酯，含量99.1%，收率93.4%。
实施例4、一种4-氯丁酸甲酯的合成方法：
向250mL反应釜中，加入43g（0.5mol）γ-丁内酯、60mL(1.5mol)甲醇，以及1.36g（0.01mol）氯化锌。开启搅拌，在常压，50℃下，滴加24.1g（0.2mol）三氯化磷，滴加30分钟。滴毕，保温继续反应1小时。反应液经过减压蒸馏，在25毫米汞柱压力下，收集80-85℃下的馏分，得到55.1g的4-氯丁酸甲酯，含量99.0%，收率80.7%。
实施例5、一种4-氯丁酸甲酯的合成方法：
向250mL反应釜中，加入43g（0.5mol）γ-丁内酯、60mL(1.5mol)甲醇，以及1.36g（0.01mol）氯化锌。开启搅拌，在常压，50℃下，滴加68.7g（0.5mol）三氯化磷，滴加30分钟。滴毕，保温继续反应1小时。反应液经过减压蒸馏，在25毫米汞柱压力下，收集80-85℃下的馏分，得到65.3g的4-氯丁酸甲酯，含量99.1%，收率95.6%。
实施例6、一种4-氯丁酸甲酯的合成方法：
向250mL反应釜中，加入43g（0.5mol）γ-丁内酯、60mL(1.5mol)甲醇，以及1.36g（0.01mol）氯化锌。开启搅拌，在常压，50℃下，滴加34.3g（0.25mol）三氯化磷，滴加60分钟。滴毕，保温继续反应1小时。反应液经过减压蒸馏，在25毫米汞柱压力下，收集80-85℃下的馏分，得到63.3g的4-氯丁酸甲酯，含量99.1%，收率92.7%。
实施例7-9、
参考实施例1的方法，改变继续反应时间，其余操作条件同实施例1，得到4-氯丁酸甲酯，结果如下表1：
表1
| 实施例编号 | 反应时间（小时） | 4-氯丁酸甲酯收率 |
| 7 | 0.5 | 89.4% |
| 8 | 1.5 | 94.2% |
| 9 | 2 | 93.7% |
实施例10-12、
参考实施例1的方法，改变酸性催化剂种类，酸性催化剂加入量仍为γ-丁内酯加入量的2mol%，其余操作条件同实施例1，得到4-氯丁酸甲酯，结果如下表2：
表2
| 实施例编号 | 酸性催化剂 | 4-氯丁酸甲酯收率 |
| 10 | 浓硫酸 | 92.9% |
| 11 | 氯化铜 | 86.5% |
| 12 | 对甲苯磺酸 | 87.3% |
实施例13-14、
参考实施例1的方法，改变酸洗催化剂的加入量，其余操作条件同实施例1，得到4-氯丁酸甲酯，结果如下表3：
表3
| 实施例编号 | 酸性催化剂用量（mol%） | 4-氯丁酸甲酯收率 |
| 13 | 1 | 85.7% |
| 14 | 5 | 94.8% |
实施例15-16
参考实施例1的方法，改变反应温度，其余操作条件同实施例1，得到4-氯丁酸甲酯，结果如下表4：
表4
| 实施例编号 | 反应温度 | 4-氯丁酸甲酯收率 |
| 15 | 30 | 85.8% |
| 16 | 60 | 87.5% |
对比例1、
参考实施例1的方法，不添加催化剂，其余操作条件同实施例1，得到4-氯丁酸甲酯收率为64.8%。
对比例2、
将实施例1中的“滴加三氯化磷，滴加时间为30分钟。滴毕，继续反应1小时。”改成“加入三氯化磷后，反应1.5小时”。
其余操作条件同实施例1，得到4-氯丁酸甲酯收率为81.7%。因为直接加入三氯化磷，放热严重，引起甲醇与三氯化磷的副反应。
对比例3、
将背景技术1中的“氯化亚砜”该成“三氯化磷”，其余同背景技术1；得到4-氯丁酸甲酯收率为68.1%。
最后，还需注意的是，以上例举的仅是本发明的若干具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还有很许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (2)
1.4-氯丁酸甲酯的合成方法，其特征是包括以下步骤：向反应器中加入γ-丁内酯、甲醇和酸性催化剂，在常压和30~60℃的温度下，滴加三氯化磷，所述三氯化磷的滴加时间为0.5~1小时；滴加完毕，保温继续反应0.5~2h，反应完毕，反应液经后处理得到4-氯丁酸甲酯；
所述酸性催化剂是γ-丁内酯摩尔量的1%~5%；γ-丁内酯与甲醇的摩尔比为1:2~5，γ-丁内酯与三氯化磷的摩尔配比为1:0.35~1；
所述酸性催化剂为氯化锌、氯化铜、对甲苯磺酸或浓硫酸。
2.根据权利要求1所述的4-氯丁酸甲酯的合成方法，其特征是：所述后处理为：将反应液减压蒸馏。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927074A (en) * | 1974-06-19 | 1975-12-16 | Olin Corp | Preparation of halobutyrate esters |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927074A (en) * | 1974-06-19 | 1975-12-16 | Olin Corp | Preparation of halobutyrate esters |
| CN1125715A (zh) * | 1995-09-28 | 1996-07-03 | 金旭虎 | 环丙胺的工业生产方法 |
| CN1172798A (zh) * | 1996-08-06 | 1998-02-11 | 中国石油化工总公司上海石油化工研究院 | γ－卤代丁酸酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
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| 医药中间体溴代环丙烷合成新工艺的研究;张文楠;《广州化工》;20001231;第2卷(第4期);第107页左栏第1.1节 * |
| 张文楠.医药中间体溴代环丙烷合成新工艺的研究.《广州化工》.2000,第2卷(第4期), * |
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