CN107721850B - 一种环丙胺中间体γ-氯代丁酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环丙胺中间体γ‑氯代丁酸甲酯的制备方法，将摩尔比为1:0.25～1的γ‑丁内酯和第一催化剂通入到反应釜中充分混合，密封反应釜并在釜内通入氮气形成密闭空间；在反应釜内加入第二催化剂，其与γ‑丁内酯的摩尔比为0.02～0.2:1；加入一氯甲烷，其与γ‑丁内酯的摩尔比为2～5:1；保持温度70℃～150℃，压力1.7～7.5Mpa，反应2h～20h，生成γ‑氯代丁酸甲酯。本发明合成工艺简单，反应条件温和，副产物能重复利用，废弃物排放少，产品收率高，质量好，安全环保；因此，经济效益和社会效益好。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种环丙胺中间体γ-氯代丁酸甲酯的制备方法。
背景技术
环丙胺是一个用途十分广泛的中间体化合物，目前己大量用于合成抗菌药司氟沙星，环丙沙星，加替沙星、恩诺沙星等，抗艾滋病药荼韦拉平以及农药灭蝇胺等，全球用量非常大。2000年后，中国己经成为全球环丙胺的最大生产出口国。但环丙胺的生产工艺一直采用丁内酯法工艺，国内外己经有大量的文献和专利报道了丁内酯法合成环丙胺的工艺路线。
由γ-丁内酯合成γ-氯代丁酸甲酯是一个开环和酯化的过程，需要使用一定的开环剂和酯化剂，开环剂一般有氯化氢和氯化亚砜，酯化一般有甲醇、异丙醇和丁醇等低碳醇，在开环和酯化过程中会产生一定量的副产物，作为废弃物排放掉，因此不是一种绿色化学工艺，三废排放严重，同时也导致生产成本很高，并且此工艺生产设备复杂，对操作要求很高，不适合于大规模工业化生产。
南京理工大学王慧荣2004年的硕士论文《环丙胺的合成》详细地介绍了以γ-丁内酯为原始物料合成γ-氯代丁酸甲酯的各个步骤，使用氯化氢催化开环生成酸后酯化反应、使用亚砜催化开环生成酰氯后酯化反应或开环和酯化一步反应生成γ-氯代丁酸甲酯，各个步骤均产生大量的副产物，都需要进行后续的分离操作，而且反应均不可避免的使用极性溶剂或产生极性物质(如水和醇)，反应中的参与反应或生产的氯化氢会溶解在水和醇中，使得水和醇彻底分离较为困难，导致γ-氯代丁酸甲酯需要使用碱性物质进行中和才能进行下一步的环合反应。
发明内容：
本发明的目的是：提供一种环丙胺中间体γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，该方法以γ-丁内酯和一氯甲烷为原料，在催化剂存在下，经过一步反应得到γ-氯代丁酸甲酯，合成工艺简单，反应条件温和，副产物能重复利用，废弃物排放少，产品收率高，质量好，安全环保。
以下化学反应式是反应原理：
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种环丙胺中间体γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
a.将摩尔比为1:0.25～1的γ-丁内酯和第一催化剂通入到反应釜中充分混合，密闭反应釜并在釜内通入氮气形成密闭空间；通入氮气置换掉釜内的空气。
b.在反应釜内加入第二催化剂和一氯甲烷，其中γ-丁内酯与第二催化剂的摩尔比为1：0.02～0.2；γ-丁内酯与一氯甲烷的摩尔比为1:2～5；
c.保持温度70℃～150℃，压力1.7～7.5Mpa，反应2h～20h，生成γ-氯代丁酸甲酯。
优选的，所述的步骤a中的第一催化剂为氯化锌或氯化铝。
优选的，所述的步骤b中的第二催化剂为氯化氢，且为第一催化剂添加完并通入氮气形成密闭空间后添加。
优选的，所述的第二催化剂可在反应中循环使用。
优选的，所述的步骤a中γ-丁内酯和第一催化剂加入后先用氮气置换空气多次后再通入一氯甲烷和第二催化剂。
优选的，所述的步骤a中的γ-丁内酯和第一催化剂加入后先用氮气置换空气3次后再通入一氯甲烷和第二催化剂。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
(1)本发明与其它合成γ-氯代丁酸甲酯的方法相比较：不需要醇参与反应，不会产生大量的酸气；且因为一氯甲烷沸点较低，在常温常压下为气态，容易与γ-氯代丁酸甲酯分离；
(2)本发明只需要少量的氯化氢参与反应，且可以在反应中循环使用，反应过程中不产生其他副产物，因此废弃物排放少，减轻了环境压力，具有极高的经济价值。
总之，本发明合成工艺简单，反应条件温和，副产物能重复利用，废弃物排放少，产品收率高，质量好，安全环保；因此，经济效益和社会效益好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进一步描述：
实施例一:
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.5mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯129.0g，收率94.4％。
实施例二：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.5mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度70℃，压力不超过1.7MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯105.9g，收率77.5％。
实施例三：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.5mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度150℃，压力不超过7.4MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯122.3g，收率89.5％。
实施例四：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.5mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.2mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯126.6g，收率92.7％。
实施例五：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.5mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.02mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯115.4g，收率84.5％。
实施例六：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.5mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入101g一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯121.5g，收率88.9％。
实施例七：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.5mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入255g一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯126.2g，收率92.4％。
实施例八：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.25mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯112.2g，收率82.1％。
实施例九:
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入1mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯105.9g，收率77.5％。
实施例十：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.5mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持2h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯45.5g，收率33.3％。
实施例十一：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.5mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持20h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯124.1g，收率90.8％。
实施例十二：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入0.25mol的氯化铝，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯113.1g，收率82.8％。
实施例十三：
在1000ml的高压釜中，加入1mol的γ-丁内酯，加入1mol的氯化锌，密封后用氮气置换空气3次后通入3mol一氯甲烷，加入0.05mol氯化氢，然后不断搅拌，保持温度120℃，压力不超过4.6MPa，保持10h，反应结束后，泄压至0MPa，将反应液转移至低压反应釜进行加热，回收一氯甲烷，回收完一氯甲烷后，开始降温，温度达到70℃时开始减压，进行减压蒸馏，收集γ-氯代丁酸甲酯115.4g，收率84.5％。
Claims (4)
1.一种环丙胺中间体γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将摩尔比为1:0.25～1的γ-丁内酯和催化剂氯化锌或氯化铝通入到反应釜中充分混合，密封反应釜并在釜内通入氮气置换空气后形成密闭空间；
b.在反应釜内加入催化剂氯化氢和一氯甲烷，其中γ-丁内酯与催化剂氯化氢的摩尔比为1：0.02～0.2；γ-丁内酯与一氯甲烷的摩尔比为1:2～5；
c.保持温度70℃～150℃，压力1.7～7.5Mpa，反应2h～20h，生成γ-氯代丁酸甲酯。
2.如权利要求1所述的环丙胺中间体γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述催化剂氯化氢可在反应中循环使用。
3.如权利要求1所述的环丙胺中间体γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤a中γ-丁内酯和催化剂氯化锌或氯化铝加入后先用氮气置换空气多次后再通入一氯甲烷和催化剂氯化氢。
4.如权利要求3所述的环丙胺中间体γ-氯代丁酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述步骤a中的γ-丁内酯和催化剂氯化锌或氯化铝加入后先用氮气置换空气3次后再通入一氯甲烷和催化剂氯化氢。
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