CN107987021A - 一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的制备方法，1,1,1‑三氯‑3‑(取代氨基亚甲基)‑5,5‑二氟‑2,4‑戊二酮在碱的作用下，与正醇反应生成2‑(取代氨基亚甲基)‑4,4‑二氟‑3‑氧‑丁酸酯，再与甲基肼水溶液反应生成3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑基‑4‑甲酸酯，最后在碱性条件下水解制得3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸。本发明提供了一种新的经济的方法，先以高产率、高纯度得到2‑(取代氨基亚甲基)‑4,4‑二氟‑3‑氧‑丁酸酯，再以高选择性转化为目标产物3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸。

Description

一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法
技术领域
本发明属于化工领域，具体来说是一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。
背景技术
含氟酰胺吡唑类化合物具有活性高、残留低、环境友好、安全性好等优点，并且价格低廉，在医药、农药等领域被广泛开发和利用。人们先后开发出多个重量级杀菌产品，诸如吡唑萘菌胺(Bixafen)、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)和联苯吡菌胺(Isopyrazam)等，在未来十年具有相当广阔的市场前景。其中3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成多个含氟酰胺吡唑类新型杀菌剂的关键中间体，目前已在国内外大量生产。自2000年日本专利JP2000128763和JP20002012166报道了该类化合物的合成方法以来，已有大量的文献对其合成工艺进行了研究报道。
目前报道的专利方法中，Mitisui(US2010016612)报道以二氟乙酸或者三氟乙酸为原料，在草酰氯或者三光气作用下，与3-氨基丙烯腈发生加成消除反应，然后再与甲基肼反应进行环合，最后水解得到相应的3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸或者3-三氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸。
Syngenta(EP1997808)以及BASF(WO2010009990)的专利报道了以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、原甲酸三乙酯、甲基肼为原料三步反应合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。但二氟乙酰乙酸乙酯的价格较贵，而且反应容易得到1,3-取代吡啶和1,5-取代吡啶异构体混合物，不易纯化分离，不利大规模生产，工业化生产成本较高。
专利EP2008996以二氟乙酸甲酯或者二氟丙酮为原料，与甲基肼、三氯氧磷反应通过多步转化制得相应的产品。但二氟丙酮的价格较贵，且生成的1,3-取代吡啶和1,5-取代吡啶异构体混合物不易分离，不适合工业化生产。
Bayer报道了多种制备该产品方法，专利US2006252944报道了以二氟乙酰氯为原料，分别经过3-氨基丙烯酸酯加成消除、甲基肼环合、水解得到3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸。该专利也同时报道了另一种方法，以二氯乙酰氯为原料代替二氟乙酰氯，生成了3-二氯甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸酯，再用过量的氟化剂(如三乙胺三氟化氢盐)通过高压的反应转化为3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸酯。后一种方法与Bayer的另一篇专利US2006276656的方法相同，均是先生成3-二氯甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸酯，再用过量的氟化剂转化。所用过量的氟化试剂导致氟资源的浪费，高压下的反应条件也导致对反应设备要求苛刻。
蔡国荣等人的专利CN201210220090采用二氯乙酰氯或者三氯乙酰氯为原料，通过与二烷氨基取代的丙烯腈发生加成消除反应，然后与甲基肼反应得到3-多氯甲基吡唑-4-腈基，再经与HF反应、水解得到3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸或者3-三氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸。该方法提高了甲基肼环化反应的选择性，但是氟化反应必须在130-160℃下添加大大过量的氟化氢，反应时间也很长，不利于工业生产。
所以，利用现有的方法合成3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸存在的问题是：反应选择性差、产率低；工艺条件苛刻，不易操作；工业放大生产难度大；成本高。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，所述的这种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法要解决现有技术中合成3-二氟甲基-1-甲基-吡唑-4-羧酸的方法反应选择性差、产率低；工艺条件苛刻，不易操作；工业放大生产难度大；成本高的技术问题。
本发明提供了一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
1)如式(II)所示的1,1,1-三氯-5,5-二氟-3-(取代氨基亚甲基)-2,4-戊二酮在碱的作用下，与正醇反应生成如式(III)所示的2-(取代氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸酯；
其中X为H或者Cl；
R1和R2各自独立为C1-C12烷基、C2-C6烯基或者C3-C10环烷基，或者同时键联N原子形成5-至10-元杂环的两个原子，其中构成5-至10-元杂环的杂原子除了N原子外，还包括从O、N、S原子中再选择的1、2或者3个杂原子；
R3为C1-C12烷基、C5-C18芳基、C7-C19烷芳基或者C7-C19芳烷基；
2)如式(III)所示的2-(取代氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸酯与甲基肼水溶液在加碱或者不加碱的条件下反应生成如式(IV)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑基-4-甲酸酯。
其中X为H或者Cl；
R1和R2各自独立为C1-C12烷基，C2-C6烯基或者C3-C10环烷基，或者同时键联N原子形成5-至10-元杂环的两个原子，其中构成5-至10-元杂环的杂原子除了N原子外，还包括从O、N、S原子中再选择的1、2或者3个杂原子；
R3为C1-C12烷基、C5-C18芳基、C7-C19烷芳基或者C7-C19芳烷基；
3)如式(IV)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑基-4-甲酸酯在碱性条件下水解制得如式(I)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；
其中X＝H或者Cl；
R3为C1-C12烷基、C5-C18芳基、C7-C19烷芳基或者C7-C19芳烷基。
进一步的，步骤1)中所用的醇-碱体系可以为NaOR3、R3OH-K2CO3或者R3OH-DBU体系。
进一步的，步骤1)中所用的R3OH优选为C5-C6的正醇，R3OH可以通过蒸馏回收循环使用。
进一步的，步骤2)中所用的甲基肼为水溶液，在温度-50-0℃下反应生成如式(IV)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑基-4-甲酸酯。
进一步的，如式(IV)所示的化合物作为中间体可以不分离，直接水解得到如式(I)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
本发明采用1,1,1-三氯-3-(取代氨基亚甲基)-5,5-二氟-2,4-戊二酮；在碱的作用下，与正醇反应生成如式(III)所示的2-(取代氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸酯，再与甲基肼水溶液反应生成如式(IV)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑基-4-甲酸酯，最后在碱性条件下水解制得如式(I)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
如式(III)所示的2-(取代氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸酯是用于制备3-氟代甲基-1-取代吡唑-4-羧酸有价值的中间体，而3-氟代甲基-1-取代吡唑-4-羧酸也是一些新型农药的重要中间体。
如式(II)所示的1,1,1-三氯-5,5-二氟-3-(取代氨基亚甲基)-2,4-戊二酮可通过二氟乙酰卤与二取代氨基三氯丁烯酮在有机碱的条件下反应制得。
实施步骤1)时，在碱的作用下，1当量的(I)需添加1-1.5当量相应的醇反应。碱可以为K2CO3等无机碱或者醇钠NaOR3、DBU等有机碱，优选NaOR3。溶剂为乙腈、氯仿、甲苯、四氢呋喃等有机溶剂。温度一般在20-120℃。
实施步骤2)时，制备如式(IV)的化合物的闭环反应中所用的甲基肼可以采用纯的甲基肼或者是不同溶液形式的甲基肼溶液，优选为甲基肼水溶液。碱可以为有机碱，如二甲胺、三乙胺、吡啶、二丁胺等，也可以为NaOH、KOH等无机碱。溶剂为水、乙腈、水和乙腈的混合物，也可以为与水不互溶的有机溶剂，如甲苯、乙苯、二甲苯、丙苯、氯苯、二氯苯等芳烃类溶剂，或者氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等脂肪族卤化物溶剂等。闭环反应温度为-50-0℃，优选为-50-20℃。
实施本步骤3)时，以高纯度、高产率制得式(IV)所示的吡唑中间体，克服了现有的类似环合工艺中出现的高1,5-取代异构体副产物的缺点。式(IV)所示的吡唑中间体可以不分离，直接进入下一步水解得到如式(I)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
实施步骤3)时，所用的碱为无机碱，如一元碱氢氧化钾、氢氧化钠或者其混合物、二元碱碳酸钾、碳酸钠或者其混合物。优选为氢氧化钠或者氢氧化钾，可以直接添加，也可以溶解为水溶液添加。反应溶剂为水或者水和醇的混合溶液，温度一般为40-80℃。反应后需要酸化使得产物充分从反应液中析出。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明提供了一种新的经济的方法，先以高产率、高纯度得到2-(取代氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸酯，再以高选择性转化为目标产物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸己酯的制备
将1,1,1-三氯-5,5-二氟-3-(二甲基氨基亚甲基)-2,4-戊二酮(10.0mmol,2.81g)K2CO3(20.0mmol,2.76g)和乙腈(5ml)的混合物在室温下搅拌反应17h，然后冷却至0℃，加入浓盐酸调节pH＝1，用乙酸乙酯(10ml)萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，定量获得目标产品(HPLC分析)，产率100％。
实施例2
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡咯基-4-甲酸己酯的制备
将甲基肼(40％,12mmol,1.38g)的水溶液、48％NaOH(2mmol,167mg)和二氯甲烷(5ml)混合并冷却到-15℃，加入到同等温度的2-(二甲基氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸己酯(10mmol,2.77g)的二氯甲烷溶液(5ml)中。反应在同等温度下继续反应4h，然后加入2N HCl中和至中性，温度升至室温，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用水洗，并用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用柱层析法纯化得到目标产物，产率85％。
实施例3
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡咯基-4-甲酸己酯(5mmol,1.30g)和10％NaOH水溶液(8mmol,3.10g)在60℃下搅拌2h.反应物冷却到室温，并添加浓盐酸调节pH至1。过滤沉淀物，用环己烷洗涤，真空干燥，得到纯的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，产率95％。
以上实施例表明，按照本发明提供的制备方法，可以高选择性生成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。整个实施过程操作简单易行，能满足技术经济要求，对环境友好。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所做的任何等效变换，均属本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)如式(II)所示的1,1,1-三氯-5,5-二氟-3-(取代氨基亚甲基)-2,4-戊二酮在碱的作用下，与正醇反应生成如式(III)所示的2-(取代氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸酯；
其中X为H或者Cl；
R1和R2各自独立为C1-C12烷基、C2-C6烯基或者C3-C10环烷基，或者同时键联N原子形成5-至10-元杂环的两个原子，其中构成5-至10-元杂环的杂原子除了N原子外，还包括从O、N、S原子中再选择的1、2或者3个杂原子；
R3为C1-C12烷基、C5-C18芳基、C7-C19烷芳基或者C7-C19芳烷基；
2)如式(III)所示的2-(取代氨基亚甲基)-4,4-二氟-3-氧-丁酸酯与甲基肼水溶液在加碱或者不加碱的条件下反应生成如式(IV)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑基-4-甲酸酯。
其中X为H或者Cl；
R1和R2各自独立为C1-C12烷基，C2-C6烯基或者C3-C10环烷基，或者同时键联N原子形成5-至10-元杂环的两个原子，其中构成5-至10-元杂环的杂原子除了N原子外，还包括从O、N、S原子中再选择的1、2或者3个杂原子；
R3为C1-C12烷基、C5-C18芳基、C7-C19烷芳基或者C7-C19芳烷基；
3)如式(IV)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑基-4-甲酸酯在碱性条件下水解制得如式(I)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；
其中X＝H或者Cl；
R3为C1-C12烷基、C5-C18芳基、C7-C19烷芳基或者C7-C19芳烷基。
2.如权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中所用的醇-碱体系可以为NaOR3、R3OH-K2CO3或者R3OH-DBU体系。
3.如权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤1)中所用的R3OH可以回收循环使用。
4.如权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中所用的甲基肼为水溶液，在温度-50-0℃下反应生成如式(IV)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑基-4-甲酸酯。
5.如权利要求1所述的一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：如式(IV)所示的化合物作为中间体可以不分离，直接水解得到如式(I)所示的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
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