CN102408385A - 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物(式I)的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成中间体制备技术领域，尤其涉及2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法。
背景技术
2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物是一类新型的具有巨大开发价值的化合物。以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用价值，是目前许多药物、除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体，也是很多药物分子中主要的药效基团。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种新型2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物具有如下结构：
式I
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；
R2表示氢或C1～C10烷基，首选为氢或C1～C4烷基，C1～C4烷基包 括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
R3表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
本发明所述的化合物式I由化合物式VI制备得到
式VI
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；
R2表示氢、C1～C10烷基。
本发明所述的化合物式VI与化合物R3-Br，其中，R3表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基，按摩尔比1∶1～2混合，溶于5～10倍体积的乙腈、乙醇、1，4-二氧六环或甲苯，加入2M碳酸钠溶液和硼酸，在催化剂双(三苯基磷)二氯化钯存在下，加热至50～100℃，搅拌3～10小时，发生偶联缩合反应。反应液经后处理得到化合物式I。
本发明所述的化合物式VI与2M碳酸钠溶液摩尔比为1∶2～5，化合物式VI与硼酸的摩尔比为1∶1～2，化合物式VI与双(三苯基磷)二氯化钯的摩尔比为1∶0.01～0.2，首选为1∶0.05～0.1。
本发明所述的化合物式VI由化合物式V制备得到
式V
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
本发明所述的化合物式V溶于四氢呋喃，冷却至-78～-10℃，加入格式试剂异丙基氯化镁，搅拌0.5～2小时，加入化合物 
搅拌0.5～2小时，经后处理得到化合物式VI。
其中，R2表示C1～C10烷基。将该化合物溶解于甲醇中，加入1～10％摩尔比的氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠催化醇解，化合物中的C1～C10烷基转化为氢。
本发明所述的化合物式V溶于四氢呋喃，冷却至-78～-10℃，加入格式试剂异丙基氯化镁，搅拌0.5～2小时，通入二氧化碳气体约10～30分钟，经后处理得到化合物式VI。其中，R2表示氢。
本发明所述的化合物式V与异丙基氯化镁的摩尔比为1∶0.8～1.5，首选为1∶1.1，化合物式V与 或二氧化碳的摩尔比为1∶1～10，首选为1∶1.2。
化合物式V与格式试剂异丙基氯化镁发生格式交换反应，生成化合物式VII。
反应式如下所示：
化合物式VII不需分离，直接再与 
或二氧化碳进行格式化反应，生成化合物VI。
本发明所述的化合物式V由化合物式III与化合物R1-X反应制备得到
式III
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；X表示氟、氯、溴、碘。
本发明所述的化合物式III与化合物R1-X按摩尔比1∶1～5混合溶于有机溶剂，加入无机碱或有机碱，在-20～100℃，反应0.5～12小时，得到2-取代-2H-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑(式V)和1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑(式IV)的混合物，比例为2.5～10∶1
式IV 式V。
本发明所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲基叔丁基醚、丙酮或丁酮中的一种或两种以上任意比例的混合，首选为N，N-二甲基甲酰胺。
本发明所述的无机碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠。碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钡，首选为碳酸钾。
本发明所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲胺吡啶。
本发明所述的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑(式V)和1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑(式IV)的混合物，经柱层析或用C1～C4低级醇与水的混合溶液进行重结晶，得到纯度≥99％的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑(式V)。
本发明所述的C1～C4低级醇包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、 正丁醇、叔丁醇。低级醇与水的比例为1∶0.5～10，首选为1∶2.5。
将N-溴代丁二酰亚胺或4，5-二溴海因悬浮于水中，在0～50℃下滴加1，2，3-三氮唑(式II)，加毕，0～50℃下继续反应1～5小时，过滤，水洗，＜40℃干燥，得到化合物4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑(式III)
式II。
本发明所述的N-溴代丁二酰亚胺与1，2，3-三氮唑的摩尔比为0.8～1.2∶1，首选为1∶1。
本发明所述的4，5-二溴海因与1，2，3-三氮唑的摩尔比为0.5～1.0∶1，首选为0.5∶1。
化合物4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑也可按照文献J. Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1341，由1，2，3-三氮唑与溴素反应得到。
反应式如下所示：
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。
实施例1：
将140.7g(492mmol)二溴海因悬浮于700ml水中，冷却至10℃，滴加1，2，3-三氮唑29ml(495mmol)，保持温度＜25℃。加毕，继续搅拌1小时，过滤，用200ml水洗涤，＜40℃真空干燥。得到4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑固体105g，收率94％，纯度98.5％。
实施例2：
操作方法同实施例1，将二溴海因替换为175.1g(985mmol)N-溴代丁二酰亚胺，得到4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑固体102g，收率91％，纯度99％。
实施例3：
将22.7g(100mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于150ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入13.8g(100mmol)碳酸钾，冷却至-10℃，加入14.2g(100mmol)碘甲烷。室温反应，直至反应完毕。加入300ml水，用甲基叔丁基醚萃取，减压浓缩至50ml，缓慢加入150ml正己烷，有固体析出，加毕，室温搅拌1～2小时。过滤，固体主要为1-甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑。滤液减压浓缩至干，加入80ml异丙醇，加热至50～60℃，缓慢滴加200ml水，有固体析出，冷却至室温，继续搅拌2～5小时，过滤，用少量水洗涤，＜40℃真空干燥。得到固体2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑10.8g，收率45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.17(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ124.2，43.0。
实施例4：
将22.7g(100mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于150ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入13.8g(100mmol)碳酸钾，冷却至-10℃，加入10.9g(100mmol)溴乙烷。-5～5℃反应，直至反应完毕。加入300ml水，用300ml甲基叔丁基醚分2次萃取，有机相减压浓缩至干，加入200ml异丙醇，减压浓缩至80～100ml。加热至50～60℃，缓慢滴加200ml水，有固体析出，冷却至室温，继续搅拌2～5小时，过滤，用少量水洗涤，＜40℃真空干燥。得到固体2-乙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑19.4g，收率76％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.38(q，J＝7.5Hz，2H)，1.50(t，J＝7.5Hz，3H)；13CNMR(500MHz，CDCl3)：δ124.1，51.9，14.7。
实施例5：
操作方法同实施例4，将溴乙烷替换为12.3g(100mmol)1-溴丙烷，得到固体2-正丙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑21.5g，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.34(t，J＝8Hz，2H)，1.96(m，2H)，0.91(t，J＝8Hz，3H)； 13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ124.0，58.2，22.9，10.94。
实施例6：
将2.27g(10mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于25mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入1.4g(0.01mol)碳酸钾，冷却至0℃，加入1.5g(10mmol)溴代环戊烷。加毕，室温搅拌过夜，反应完毕。加入50ml水，用100ml甲基叔丁基醚分2次萃取，有机相减压浓缩至干，残余液柱层析，得到2- 环戊基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑2.5g，收率86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.92(m，1H)，2.19-2.06(m，4H)，1.84(m，2H)，1.67(m，2H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ123.6，67.9，32.7，24.3。
实施例7：
将2.27g(10mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于25mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入1.4g(0.01mol)碳酸钾，冷却至0℃，加入1.65g(10mmol)溴代环戊烷。加毕，50～60℃搅拌过夜，反应完毕。加入50ml水，用100ml甲基叔丁基醚分2次萃取，有机相减压浓缩至干，残余液柱层析，得到2-环己基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑2.7g，收率88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.39(m，1H)，2.15(m，2H)，1.86(m，4H)，1.71(m，1H)，1.40(m，2H)，1.26(m，1H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ123.5，66.0，32.4，24.9。
实施例8：
将10g(44mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入6.1g(45mmol)碳酸钾，冷却至-10℃，加入7.6g(45mmol)溴化苄。-5～5℃反应，直至反应完毕。加入100ml水，用100ml甲基叔丁基醚分2次萃取，有机相减压浓缩至干，加入50ml异丙醇，减压浓缩至20～30ml。加热至50～60℃，缓慢滴加200ml水，有固体析出，缓慢冷却至0～5℃，继续搅拌2～5小时，过滤，用少量水洗涤，＜40℃真空干燥。 得到固体2-苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑9.4g，收率68％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.38-7.34(m，5H)，5.51(s，1H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ134.0，129.1，129.0，128.5，124.9，60.4。
实施例9：
操作方法同实施例8，将溴化苄替换为8.2g(45mmol)2-溴乙基苯，得到2-苯乙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑11.6g，收率80％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.36-7.32(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.20(m，2H)，4.62(t，J＝8Hz，2H)，3.28(t，J＝8Hz，2H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ136.7，128.9，128.8，127.2，124.4，57.7，35.9。
实施例10：
操作方法同实施例8，将溴化苄替换为9.1g(45mmol)1-溴甲基-3-甲氧基苯，得到2-(3-甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑11.4g，收率75％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.27(m，1H)，6.94(t，J＝12Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，5.5(s，2H)，3.82(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ159.9，135.3，130.1，124.8，120.6，114.3，114.0，60.2，55.3。
实施例11：
操作方法同实施例8，将溴化苄替换为10.7g(45mmol)4-三氟甲基溴化苄，得到2-(4-三氟甲基)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑13.7g，收率81％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.6(ABq，J＝8.1Hz，2H)，7.45(ABq，J＝8.1Hz，2H)，5.57(s，2H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ137.6，131.1，128.7，126.0，125.3，124.9，122.7，59.6。
实施例12：
操作方法同实施例8，将溴化苄替换为8.5g(45mmol)1-溴甲基-4-氟苯，得到2-(4-氟)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑11.3g，收率77％。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.34(m，2H)，7.05(m，2H)，5.47(s，2H)；13CNMR(500MHz，CDCl3)：δ163.0，130.4，129.7，125.0，116.0，59.4。
实施例13：
操作方法同实施例8，将溴化苄替换为9.3g(45mmol)1-溴甲基-4-氯苯，得到2-(4-氯)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑11.1g，收率72％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34(ABq，J＝8.4Hz，2H)，7.29(ABq，J＝8.4Hz，2H)，5.47(s，2H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ135.0，132.3，129.8，129.2，125.1，59.4。
实施例14：
操作方法同实施例8，将溴化苄替换为11.25g(45mmol)1-溴甲基-4-溴苯，得到2-(4-溴)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑12.7g，收率72％。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(ABq，J＝8.4Hz，2H)，7.22(ABq，J＝8.4Hz，2H)，5.45(s，2H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ132.8，132.2，130.1，125.1，123.2，59.5。
实施例15：
操作方法同实施例8，将溴化苄替换为9.1g(45mmol)1-溴甲基-4-甲氧基苯，得到2-(4-甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑8.2g，收率54％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30(ABq，J＝8.8Hz，2H)，6.86(ABq，J＝8.8Hz，2H)，5.42(s，2H)，3.78(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ160.0，130.0，126.0，124.6，114.3，59.8，55.3。
实施例16：
操作方法同实施例8，将溴化苄替换为11.45g(45mmol)1-溴甲基-4-三氟甲氧基苯，得到2-(4-三氟甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑12.35g，收率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(ABq，J＝8.8Hz，2H)，7.21(ABq，J＝8.8Hz，2H)，5.5(s，2H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ149.6，132.5，130.0，125.1，121.4，120.4，59.3。
实施例17：
将4.8g(20mmol)2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于50ml四氢呋喃，冷却至-30～-20℃，缓慢加入11ml(22mmol)2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液，加毕，继续反应0.5～1小时。通入二氧化碳气体30分钟，温度＜-10℃。用0.1M盐酸酸化后，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层再用75ml0.1M氢氧化钠洗涤，水层用0.1M盐酸酸化至pH＜5，再用100ml乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至10ml，加入50ml正己烷搅拌结晶。过滤，真空干燥，得到5-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸3.9g，收率95％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.18(s，3H)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ160.4，137.6，123.9，42.8。
实施例18：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.1g(20mmol)2-乙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-乙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸3.96g，收率90％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ10.84(br，1H)，4.55(q，J＝7.2Hz，2H)，1.57(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ160.7，138.4，125.1，52.3，14.6。
实施例19：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.38g(20mmol)2-正丙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-正丙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸4.1g，收率88％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ4.48(t，J＝8Hz，2H)，2.05(m，2H)，0.93(t，J＝8Hz，3H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ159.8，137.5，124.3，57.7，22.5，10.24。
实施例20：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为5.9g(20mmol)2-环戊基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-环戊基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸4.6g，收率90％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ5.12(m，1H)，2.20(m，4H)，1.88(m，2H)，1.75(m，2H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ159.9，137.22，124.1，67.7，32.4，24.0。
实施例21：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.2g(20mmol)2-环己基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-环己基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸5.0g，收率91％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ4.56(tt，J＝11.01，3.90Hz，1H)，2.20(dd，J＝12.43，3.36Hz，2H)，1.98-1.78(m，4H)，1.81-1.65(m，1H)，1.60-1.42(m，2H)，1.41-1.24(m，1H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ159.9，137.1，124.0，65.4，32.1，24.4。
实施例22：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.3g(20mmol)2-苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸4.9g，收率87％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.41-7.35(m，5H)，5.71(s，1H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ160.7，138.9，135.5，129.5，125.7，60.6。
实施例23：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.6g(20mmol)2-苯乙基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-苯乙基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸5.4g，收率91％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.31-7.22(m，5H)，4.75(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24(t，J＝7.2Hz，2H)；13CNMR(400MHz，CD3COCD3)：δ160.2，138.2，129.5，127.6，125.2，58.1，36.0。
实施例24：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.9g(20mmol)2-(3-甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-(3-甲氧基)苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸5.6g，收率90％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.31(t，J＝8Hz，1H)，6.99-6.92(m，3H)，5.68(s，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ160.6，139.0，136.8，130.9，125.7，121.3，115.0，60.5，55.6。
实施例25：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为7.7g(20mmol)2-(4-三氟甲基)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-(4-三氟甲基)苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸5.74g，收率82％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.75(ABq，J＝8.0Hz，2H)，7.65(ABq，J＝8.0Hz， 2H)，5.89(s，2H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ160.6，139.6，131.6，131.1，130.0，126.7，126.6，125.1，59.9。
实施例26：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.7g(20mmol)2-(4-氟)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-(4-氟)苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸5.76g，收率96％。1H NMR(500MHz，CD3COCD3)：7.51(m，2H)，7.16(m，2H)，5.72(s，2H)；13C NMR(500MHz，CD3COCD3)：δ163.7，160.7，139.1，131.7，125.8，116.5，59.8。
实施例27：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为7.0g(20mmol)2-(4-氯)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑。得到5-溴-2-(4-氯)苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸5.88g，收率93％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.46(ABq，J＝8.8Hz，2H)，7.43(ABq，J＝8.8Hz，2H)，5.74(s，2H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ160.6，139.1，139.1，135.0，134.3，131.2，129.8，125.9，59.8。
实施例28：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为7.9g(20mmol)2-(4-溴)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-(4-溴)苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸6.8g，收率94％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：7.60(ABq，J＝8.4Hz，2H)，7.40(ABq，J＝8.4Hz，2H)，5.72(s，2H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ160.5，139.2，139.1，134.8，132.8，131.5，125.8，123.2，59.8。
实施例29：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为6.9g(20mmol)2-(4-甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-(4-甲氧基)苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸5.92g，收率95％。1H NMR(500MHz，CD3COCD3)：δ7.39(ABq，J＝9.0Hz，2H)，6.94(ABq，J＝9.0Hz，2H)，5.63(s，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(500MHz，CD3COCD3)：δ161.0，160.7，138.8，131.0，127.3，125.6，115.0，60.2，55.6。
实施例30：
操作方法同实施例17，将2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑替换为8.0g(20mmol)2-(4-三氟甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑，得到5-溴-2-(4-三氟甲氧基)苯甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸6.59g，收率90％。1HNMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.60(ABq，J＝8.8Hz，2H)，6.38(ABq，J＝8.8Hz，2H)，5.63(s，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ160.7，150.1，139.2，134.6，131.4，126.0，122.2，121.4，59.7。
实施例31：
将4.8g(20mmol)2-甲基-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于50ml四氢呋喃，冷却至-30～-20℃，缓慢加入11ml(22mmol)2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液，加毕，继续反应0.5～1小时。缓慢加入2.27g(24mmol)氯甲酸甲酯，温度＜-10℃。加毕，继续反应0.5小时。用0.1M盐酸酸化后，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层再用75ml 0.1M氢氧化钠洗涤，水层用0.1M盐酸酸化至pH＜5，再用100ml乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。残余液柱层析，得到5-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸甲酯3.1g，收率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.23(s，3H)，3.94(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ159.8，137.6，125.0，52.5，43.1。
实施例32：
将4.4g(20mmol)5-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸甲酯溶于50ml甲醇，冷却至0～-5℃，加入0.11g(2mmol)甲醇钠，加毕，继续反应5～6小时。反应完毕，用0.1M盐酸酸化后，用100ml乙酸乙酯萃取，有机层再用75ml 0.1M氢氧化钠洗涤，水层用0.1M盐酸酸化至pH＜5，再用100 ml乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至10ml，加入50ml正己烷搅拌结晶。过滤，真空干燥，得到5-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸3.9g，收率95％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.18(s，3H)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ160.4，137.6，123.9，42.8。
实施例33：
在氮气保护下，将2.1g(10mmol)5-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸溶于20ml甲苯，分别加入1.65g(10mmol)2-溴噻吩，20ml 2M碳酸钠溶液，0.55g(12mmol)硼酸，0.35g(0.5mmol)双(三苯基磷)二氯化钯。加热至70～100℃，反应5～6小时。反应完毕，冷却至室温，加入10ml水，过滤，滤液用20ml甲基叔丁基醚或乙酸乙酯萃取，水层用0.1M盐酸酸化至pH＜5，再用50ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，加入20ml正己烷搅拌结晶。过滤，真空干燥，得到2-甲基-5-(噻吩-2-基)-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸1.8g，收率87％。1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ8.41(d，J＝2Hz，1H)，7.72(d，J＝4Hz，1H)，7.52(m，1H)，4.27(s，3H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ162.9，146.1，135.8，131.3，128.9，127.2，126.2，42.6。
实施例34：
操作方法同实施例33，将2-溴噻吩替换为1.57g(10mmol)溴苯，得到2-甲基-5-苯基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸1.69g，收率83％。1H NMR(400 MHz，CD3COCD3)：δ8.74(br，1H)，7.90(d，J＝6Hz，2H)，7.45(m，3H)，4.28(s，3H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ162.6，150.3，136.5，130.8，129.9，129.7，128.9，42.7。
实施例35：
操作方法同实施例33，将2-溴噻吩替换为2.02g(10mmol)间溴硝基苯，得到2-甲基-5-(3-硝基苯基)-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸2.33g，收率94％。 1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ8.86(t，J＝2Hz，1H)，8.37-8.31(m，2H)，7.77(t，J＝8Hz，1H)，4.35(s，3H)；13C NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ162.5，149.1，148.1，137.0，136.0，132.8，130.4，124.4，42.9。
实施例36：
操作方法同实施例33，将2-溴噻吩替换为1.75g(10mmol)对氟溴苯，得到2-甲基-5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸1.74g，收率79％。1HNMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.97(m，2H)，7.22(m，2H)，4.28(s，3H)；13CNMR(400MHz，CD3COCD3)：δ165.3，162.5，149.4，136.4，132.1，127.3，115.8，42.7。
实施例37：
将2.2g(10mmol)5-溴-2-甲基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸甲酯溶于20ml甲苯，分别加入1.65g(10mmol)2-溴噻吩，20ml2M碳酸钠溶液，0.55g(12mmol)硼酸，0.35g(0.5mmol)双(三苯基磷)二氯化钯。加热至70～100℃，反应5～6小时。反应完毕，冷却至室温，加入10ml水，过滤，滤液用50ml乙酸乙酯萃取，减压浓缩至干，经柱层析，得到2-甲基-5-(噻吩-2-基)-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸甲酯1.78g，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝4Hz，1H)，7.35(m，1H)，4.26(s，3H)，3.96(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ161.7，148.8，134.8，129.7，127.8，126.8，125.3，52.4，42.4。
实施例38：
操作方法同实施例37，将2-溴噻吩替换为1.57g(10mmol)溴苯，得到2-甲基-5-苯基-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸甲酯1.7g，收率78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝4.8Hz，2H)，7.46-7.26(m，3H)，4.27(s，3H)，3.92(s，3H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)：δ161.6，150.2，135.4，130.8，129.2，129.1，128.2，115.3，52.3，42.4。
实施例39：
操作方法同实施例37，将2-溴噻吩替换为2.02g(10mmol)间溴硝基苯，得到2-甲基-5-(3-硝基苯基)-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸甲酯2.22g，收率85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.82(t，J＝2Hz，1H)，8.28-8.26(m，2H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，4.32(s，3H)，3.96(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ161.4，148.1，147.8，135.8，135.0，131.0，129.3，124.3，123.9，52.7，42.7。
实施例40：
操作方法同实施例37，将2-溴噻吩替换为1.75g(10mmol)对氟溴苯，得到2-甲基-5-(4-氟苯基)-2H-1，2，3-三氮唑-4-羧酸甲酯1.62g，收率69％。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88-7.84(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，4.28(s，3H)，3.93(s，3H)；13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ164.6，162.1，149.3，136.2，131.1，127.9，125.4，115.2，52.4，42.5。
Claims (16)
1.一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物具有如下结构：
式I
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；R2表示氢、C1～C10烷基；R3表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物式I由化合物式VI制备得到
式VI
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；R2表示氢、C1～C10烷基。
3.根据权利要求2所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述的化合物式VI与化合物R3-Br按摩尔比1∶1～2混合，溶于5～10倍体积的乙腈、乙醇、1，4-二氧六环或甲苯，加入2M碳酸钠溶液和硼酸，在催化剂双(三苯基磷)二氯化钯存在下，加热至50～100℃，反应3～10小时，冷却至室温，经后处理得到化合物式I；
其中，R3表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
4.根据权利要求3所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述的化合物式VI与2M碳酸钠溶液摩尔比为1∶2～5，化合物式VI与硼酸的摩尔比为1∶1～2，化合物式VI与双(三苯基磷)二氯化钯的摩尔比为1∶0.01～0.2。
5.根据权利要求2所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物式VI由化合物式V制备得到
式V
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
6.根据权利要求5所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物式V溶于四氢呋喃，冷却至-78～-10℃，加入异丙基氯化镁，搅拌0.5～2小时，加入化合物
搅拌0.5～2小时，经后处理得到化合物式VI；
其中，R2表示C1～C10烷基。
7.根据权利要求5所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物式V溶于四氢呋喃，冷却至-78～-10℃，加入异丙基氯化镁，搅拌0.5～2小时，通入二氧化碳气体约10～30分钟，经后处理得到化合物式VI；
其中，R2表示氢。
8.根据权利要求6所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述的化合物式VI在甲醇中，加入1～10％摩尔比的氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠催化醇解，化合物式VI中C1～C10烷基转化为氢。
9.根据权利要求6或7所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物式V与异丙基氯化镁的摩尔比为1∶0.8～1.2，化合物式V与
或二氧化碳的摩尔比为1∶1～10。
10.根据权利要求5所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物式V由化合物式III与化合物R1-X反应制备得到
式III
其中，R1表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；X表示氟、氯、溴、碘。
11.根据权利要求9所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物式III与化合物R1-X按摩尔比1∶1～5混合溶于有机溶剂，加入无机碱或有机碱，在-20～100℃，反应0.5～12小时，得到2-取代-2H-1，2，3-三氮唑(式V)和1-取代-1H-1，2，3-三氮唑(式IV)的混合物，比例为2.5～10∶1；
式IV 式V。
12.根据权利要求10所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮中的一种或两种以上任意比例的混合；所述的无机碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠。碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钡；所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲胺吡啶。
13.根据权利要求10所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑(式V)和1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑(式IV)的混合物，经柱层析或用C1～C4低级醇与水的混合溶液进行重结晶，得到纯度≥99％的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑(式V)。
14.根据权利要求12所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述的C1～C4低级醇包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇。低级醇与水的比例为1∶0.5～20。
15.根据权利要求10所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述的化合物4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑(式III)的制备方法如下：将N-溴代丁二酰亚胺或4，5-二溴海因悬浮于水中，在0～50℃下滴加1，2，3-三氮唑(式II)，加毕，0～50℃下继续反应1～5小时，过滤，水洗，＜40℃干燥
式II。
16.根据权利要求15所述的一种2-取代-2H-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述的N-溴代丁二酰亚胺与1，2，3-三氮唑的摩尔比为0.8～1.2∶1，所述的4，5-二溴海因与1，2，3-三氮唑的摩尔比为0.5～1.0∶1。
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Address after: 215433, Dongfang East Road, Taicang Port Development Zone, Taicang port, Suzhou, Jiangsu 18, China Applicant after: Aba Chemicals Corporation Address before: 215433, Dongfang East Road, Taicang Port Development Zone, Taicang port, Suzhou, Jiangsu 18, China Applicant before: ABA Chemicals (Suzhou) Co., Ltd. |
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Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ABA CHEMICALS (SUZHOU) CO., LTD. TO: ABA CHEMICALS CO., LTD |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NANTONG ABACHEM CO., LTD Free format text: FORMER OWNER: ABA CHEMICALS CO., LTD Effective date: 20141106 |
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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 215433 SUZHOU, JIANGSU PROVINCE TO: 226400 NANTONG, JIANGSU PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20141106 Address after: 226400, Jiangsu, Nantong province Rudong County mouth chemical gathering area Patentee after: NANTONG YABEN CHEMICAL CO., LTD. Address before: 215433, Dongfang East Road, Taicang Port Development Zone, Taicang port, Suzhou, Jiangsu 18, China Patentee before: Aba Chemicals Corporation |