CN102786485B - 2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I或式II的化合物2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物，同时公开了式I或式II化合物的制备方法。具体涉及2-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑、2-取代-4-溴-5-碘-1H-1,2,3-三氮唑、2-取代-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法。本发明所述的制备方法简单易行，获得的化合物收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成中间体制备技术领域，尤其涉及2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法。
背景技术
2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物是一类新型的具有巨大开发价值的化合物。以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用价值，是目前许多药物、除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体，也是很多药物分子中主要的药效基团。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物，该2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下结构：
式I
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；X表示氯、碘。
其中，当式I中当X是氯时，所述的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物为下式IV所示的2-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑
式IV
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
其中，当式I中当X是碘时，所述的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物为下式V所示的2-取代-4-溴-5-碘-1H-1,2,3-三氮唑
式V
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
上述的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，包含以下步骤：
将下式III所示化合物溶于质量体积比1：2~20的乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃，冷却至-78~0℃，加入异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5~2小时，通入氯气或者加入N-氯代丁二酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因，或者加入碘，搅拌5~30分钟，升温至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，将所得的浓缩物经重结晶得到所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物；
式III
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
具体地，式III所示化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1：0.8~1.5，式III所示化合物与氯气或者N-氯代丁二酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、碘的摩尔比为1：1~10，所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合。
本发明还提供另一种2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物，该2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下结构：
式II
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；Y表示氯。
优选地，所述2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物为式VI的2-取代-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸
式VI
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基。
该另一种2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，包含步骤：
将下式III所示化合物溶于质量体积比1：2~20的乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃，冷却至-78~0℃，加入异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5~2小时，通入氯气或者加入N-氯代丁二酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因，搅拌约5~30分钟，升温至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，将所得的浓缩物经重结晶得到式IV的2-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑
式IV
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；
将式IV所示化合物溶于质量体积比1：2~20的乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环，冷却至-20~30℃，加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5~5小时，冷却至-50~20℃，通入二氧化碳气体约10~30分钟，升温至室温，用盐酸调节pH=1~5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，将所得的浓缩物经重结晶得到所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物。
其中，式III化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1：0.8~1.5，式III化合物与二氧化碳的摩尔比为1：1~10，所述的有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合。
本发明提供的上述的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，
反应式如下所示：
本发明所述的异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物是其不同摩尔浓度的四氢呋喃溶液、2-甲基四氢呋喃溶液或者乙醚溶液，市售的浓度通常为1.0~2.0摩尔/升。
式III所示化合物或者式IV所示化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1：0.8~1.5，优选为1:0.8~1.2。
式III所示化合物与氯气或者N-氯代丁二酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、碘或者二氧化碳的摩尔比为1：1~10，优选为1:2~5。
所述的重结晶的方法包括以下步骤，按质量体积比1：1~100将浓缩物加入溶剂中，在-20~50℃搅拌0.5~24小时，过滤，真空干燥，得到纯品。
所述的溶剂为水、醇类、脂肪酸酯类、酮类、醚类及烃类中的一种或两种以上任意比例的混合，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环戊酮和环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃、1,4-二氧六环、石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷中的一种或两种以上任意比例的混合。优选甲基叔丁基醚和正己烷或者异丙醇和水的任意比例的混合溶剂。
本发明所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法简单易行，获得的化合物收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。
实施例1：
将3.0g（12.45mmol）2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑溶于25ml四氢呋喃，冷却至-20~-10℃，在30分钟内缓慢滴加6.85ml（13.7mmol）2.0M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液。滴加完毕，继续搅拌30~60分钟。缓慢通入氯气，直至反应液不再升温。反应液加入20ml饱和氯化铵水溶液，用30ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残余固体加入20ml甲基叔丁基醚/正己烷（1/5），加热至回流1小时，冷却至0~10℃，继续搅拌1小时，过滤，<40℃真空干燥。得到2-甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体2.06g，收率85%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.15(s,3H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ137.0,120.8,43.1。
实施例2：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.17g(12.45mmol)2-乙基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-乙基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体2.33g，收率89%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.40(q,J=7.2Hz,2H),1.54(t,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ136.7,120.5,51.7,14.5。
实施例3：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.35g(12.45mmol)2-正丙基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-正丙基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑油状物2.52g，收率90%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.30(t,J=7.2Hz,2H),1.99-1.93(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)；13CNMR(CDCl3,400MHz)：δ136.7,120.5,58.2,22.9,10.9。
实施例4：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.50g(12.45mmol)2-环丙基甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环丙基甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑油状物2.71g，收率92%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.18(d,J=7.6Hz,2H),1.40-1.33(m,1H),0.67(m,2H),0.43(m,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ136.8,120.6,61.3,10.8,4.0。
实施例5：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.67g(12.45mmol)2-环丁基甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环丁基甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑油状物2.84g，收率91%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.34(d,J=7.2Hz,2H),2.93-2.85(m,1H),2.11-2.04(m,2H),1.95-1.78(m,4H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ136.7,120.5,61.2,35.0,25.6,18.1。
实施例6：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.67g(12.45mmol)2-环戊基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环戊基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑油状物2.87g，收率92%。1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ4.94-4.4.88(m,1H),2.18-2.13(m,4H),1.92-1.84(m,2H),1.73-1.66(m,2H)；13C NMR(CDCl3,500MHz)δ136.3,120.1,67.9,32.6,24.2。
实施例7：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.87g(12.45mmol)2-(四氢呋喃-3-甲基)-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-(四氢呋喃-3-甲基)-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑油状物2.92g，收率88%。1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ4.34(d,J=7.6,2H),3.93-3.88(m,1H),3.82-3.73(m,2H),3.62(dd,J=5.2,9.2Hz,1H),2.94-2.86(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.73-1.68(m,1H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ137.2,121.0,70.6,67.5,58.7,39.3,29.6。
实施例8：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为4.0g(12.45mmol)2-环己基甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环己基甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑油状物2.95g，收率85%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.17(d,J=7.6Hz,2H),2.02-1.94(m,1H),1.75-1.58(m,5H),1.28-1.13(m,3H),1.04-0.94(m,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ136.7,120.4,62.6,38.3,30.3,26.1,25.5。
实施例9：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.87g(12.45mmol)2-(4-四氢吡喃)-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-(4-四氢吡喃)-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体2.95g，收率89%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.62-4.54(m,1H),4.08(dt,J=3.6,11.6Hz,2H),3.53(dt,J=2.8,11.6Hz,2H),2.25-2.15(m,4H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ136.9,120.7,66.2,62.5,32.0。
实施例10：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.32g(12.45mmol)2-烯丙基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-烯丙基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑油状物2.49g，收率90%。1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ6.07-5.99(m,1H),5.35(dd,J=0.5,4.0Hz,1H),5.25(dd,J=0.5,11.0Hz,1H),4.95(dt,J=1.0,7.5Hz,2H)；13C NMR(CDCl3,500MHz)：δ137.3,130.3,121.1,120.8,58.8。
实施例11：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为4.12g(12.45mmol)2-苯乙基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-苯乙基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑油状物3.10g，收率87%。1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ7.30(t,J=2.5Hz,2H),7.26-7.23(m,1H),7.16(d,J=7.0Hz,2H),4.56(t,J=7.5Hz,2H),3.21(t,J=7.5Hz,2H)；13C NMR(CDCl3,500MHz)：δ137.0,136.6,128.8,128.7,127.1,120.7,57.6,35.8。
实施例12：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为4.17g(12.45mmol)2-对氟苯甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-对氟苯甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体2.89g，收率80%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.35(dd,J=8.4,8.8Hz,2H),7.05(t,J=8.8Hz,2H),5.44(s,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ163.0(d,J=247.0Hz),137.6,130.4(d,J=9.0Hz),129.6(d,J=3.0Hz),121.5,116.0(d,J=22.0Hz),59.4。
实施例13：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为4.17g(12.45mmol)2-间氟苯甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-间氟苯甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体2.97g，收率82%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.36-7.31(m,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.03(m,2H),5.47(s,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ162.8(d,J=246.0Hz),137.8,136.0(d,J=7.3Hz),130.6(d,J=8.2Hz),124.0(d,J=3.1Hz),121.6,116.0(d,J=20.9Hz),115.4(d,J=23.0Hz),59.5(d,J=20.0Hz)。
实施例14：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为4.38g(12.45mmol)2-间氯苯甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-间氯苯甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体3.25g，收率85%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.34-7.30(m,3H),7.22(dt,J=1.6,7.2Hz,1H),5.45(s,2H)；13CNMR(CDCl3,400MHz)：δ137.8,135.6,134.9,130.3,129.2,128.5,126.5,121.7,59.4。
实施例15：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为4.93g(12.45mmol)2-对溴苯甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-对溴苯甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体3.67g，收率84%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.50(ABq,J=8.4Hz,2H),7.23(ABq,J=8.4Hz,2H),5.43(s,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ137.7,132.7,132.2,130.1,123.2,121.6,59.5。
实施例16：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为4.30g(12.45mmol)2-(3,5-二甲基苯甲基)-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-(3,5-二甲基苯甲基)-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体3.29g，收率88%。1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ6.98(s,1H),6.97(s,2H),5.40(s,2H),2.31(s,6H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ138.7,137.4,133.6,130.6,126.2,121.2,60.3,21.4。
实施例17：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.95g(12.45mmol)2-苄基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-苄基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑油状物3.12g，收率92%。1H NMR(CDCl3,500MHz)：δ7.39-7.33(m,5H),5.48(s,2H)；13C NMR(CDCl3,500MHz)：δ137.5,133.9,129.0,128.9,128.4,121.3,60.3。
实施例18：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为4.80g(12.45mmol)2-对三氟甲基苯甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-对三氟甲基苯甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体3.18g，收率75%。1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ7.63(ABq,J=8.0Hz,2H),7.46(ABq,J=8.0Hz,2H),5.54(s,2H)。
实施例19：
操作方法同实施例1，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为4.32g(12.45mmol)2-对甲氧基苯甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-对甲氧基苯甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体3.28g，收率87%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.31(ABq,J=8.8Hz,2H),6.89(ABq,J=8.8Hz,2H),5.41(s,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ160.1,137.3,130.0,125.9,121.1,114.3,59.8,55.3。
实施例20：
操作方法同实施例1，将氯气替换为1.66g(12.45mmol)N-氯代丁二酰亚胺。得到2-甲基-4-溴-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑固体1.47g，收率60%。1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ4.15(s,3H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ137.0,120.8,43.1。
实施例21：
将1.20g（5.0mmol）2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑溶于10ml四氢呋喃，冷却至-20~0℃，在30分钟内缓慢滴加2.74ml（5.18mmol）2.0M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液。滴加完毕，继续搅拌30~60分钟。加入固体碘1.26g（5.0mmol），继续反应30分钟。反应液加入20ml饱和氯化铵水溶液，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残余固体加入10ml异丙醇/水（5/1），加热至回流1小时，冷却至0~10℃，，继续搅拌1小时，过滤，<40℃真空干燥。得到2-甲基-4-溴-5-碘-2H-1,2,3-三氮唑固体1.16g，收率81%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.20(s,3H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ130.4,94.6,43.0。
实施例22：
操作方法同实施例21，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为1.17g(5mmol)2-乙基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-乙基-4-溴-5-碘-2H-1,2,3-三氮唑固体1.28g，收率85%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.46(q,J=7.2Hz,2H),1.55(t,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ130.2,94.3,51.6,14.7。
实施例23：
操作方法同实施例21，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为1.48g(5mmol)2-环丁基甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环丁基甲基-4-溴-5-碘-2H-1,2,3-三氮唑固体1.33g，收率78%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.41(d,J=7.6Hz,2H),2.94-2.86(m,1H),2.11-2.04(m,2H),1.96-1.78(m,4H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ130.2,94.3,61.2,35.1,25.6,18.2。
实施例24：
操作方法同实施例21，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为1.47g(5mmol)2-环戊基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环戊基-4-溴-5-碘-2H-1,2,3-三氮唑固体1.37g，收率80%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ5.00-4.93(m,1H),2.18-2.12(m,4H),1.93-1.82(m,2H),1.73-1.67(m,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ129.8,93.9,67.9,32.8,24.3。
实施例25：
操作方法同实施例21，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为1.55g(5mmol)2-(4-四氢吡喃基)-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-(4-四氢吡喃基)-4-溴-5-碘-2H-1,2,3-三氮唑固体1.47g，收率82%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ4.65-4.51(m,1H),4.07(dt,J=4.0,11.6Hz,2H),3.52(dt,J=2.0,11.6Hz,2H),2.25-2.11(m,4H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ130.3,94.6,66.2,62.5,32.2。
实施例26：
操作方法同实施例21，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为1.58g(5mmol)2-苄基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-苄基-4-溴-5-碘-2H-1,2,3-三氮唑固体1.45g，收率80%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.37-7.33(m,5H),5.55(s,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ134.0,131.0,129.0,128.9,128.4,95.2,60.1。
实施例27：
操作方法同实施例21，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为1.75g(5mmol)2-对氯苯甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-对氯苯甲基-4-溴-5-碘-2H-1,2,3-三氮唑固体1.59g，收率80%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.33(ABq,J=3.6Hz,2H),7.30(ABq,J=3.6Hz,2H),5.51(s,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ135.0,132.4,131.2,129.8,129.2,95.5,59.4。
实施例28：
操作方法同实施例21，将2-甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为1.98g(5mmol)2-对溴苯甲基-4,5-二溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-对溴苯甲基-4-溴-5-碘-2H-1,2,3-三氮唑固体1.86g，收率84%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.49(ABq,J=8.4Hz,2H),7.22(ABq,J=8.4Hz,2H),5.49(s,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ132.9,132.2,131.2,130.1,123.2,95.5,59.4。
实施例29：
将1.96g(10mmol)2-甲基-4-溴-5-氯-1,2,3-三氮唑溶于20ml四氢呋喃，冷却至-20~-10℃，在30分钟内缓慢滴加9.0ml（11.71mmol）2.0M异丙基氯化镁氯化锂复合物四氢呋喃溶液。滴加完毕，继续搅拌30~60分钟。缓慢通入二氧化碳约1分钟，直至反应液不再升温。反应液加入30ml0.5摩尔/升的盐酸溶液，用30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残余固体加入20ml甲基叔丁基醚/正己烷（1/10），加热至回流1小时，冷却至0~10℃，，继续搅拌1小时，过滤，<40℃真空干燥。得到2-甲基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.4g，收率85%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ4.21(s,3H)；13C NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ160.1,137.1,135.2,42.9。
实施例30：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.10g(10mmol)2-乙基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-乙基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.54g，收率88%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ4.53(q,J=7.2Hz,2H),1.56(t,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ160.5,138.8,135.9,52.3,14.6。
实施例31：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.24g(10mmol)2-正丙基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-正丙基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.61g，收率85%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ4.53(q,J=7.2Hz,2H),1.56(t,J=7.2Hz,3H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ160.5,138.8,135.9,52.3,14.6。
实施例32：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.51g(10mmol)2-环戊基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环戊基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.94g，收率90%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ5.11-5.07(m,1H),2.27-2.14(m,4H),1.91-1.86(m,2H),1.79-1.72(m,2H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)δ160.5,138.7,135.6,68.6,33.2,24.9。
实施例33：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.67g(10mmol)2-(四氢呋喃-3-甲基)-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-(四氢呋喃-3-甲基)-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.92g，收率83%。1H NMR(CD3COCD3,500MHz)：δ4.51(d,J=7.5,2H),3.85(m,1H),3.78(dd,J=7.0,9.0Hz,1H),3.69(q,J=7.0Hz,1H),3.60(dd,J=5.0,9.0Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.77-1.68(m,1H)；13C NMR(CD3COCD3,500MHz)δ160.4,139.1,136.1,71.0,67.8,59.3,40.1,30.2。
实施例34：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.78g(10mmol)2-环己基甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环己基甲基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体2.02g，收率83%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ4.32(d,J=7.2Hz,2H),2.07-2.00(m,1H),1.75-1.61(m,5H),1.32-1.18(m,3H),1.12-1.02(m,2H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ160.5,138.9,135.9,62.9,39.1,30.8,26.8,26.2。
实施例35：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.67g(10mmol)2-(4-四氢吡喃基)-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-(4-四氢吡喃基)-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体2.06g，收率89%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ4.86-4.79(m,1H),4.05(dt,J=3.6,11.6Hz,2H),3.59(dt,J=2.4,11.6Hz,2H),2.23-2.10(m,4H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ160.5,138.9,135.9,66.5,63.3,33.0。
实施例36：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.36g(10mmol)2-环丙基甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环丙基甲基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.81g，收率90%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ4.35(d,J=7.6Hz,2H),1.47-1.36(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.51-0.47(m,2H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ160.5,138.9,136.0,61.3,11.4,4.2。
实施例37：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.50g(10mmol)2-环丁基甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-环丁基甲基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.77g，收率82%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ4.50(d,J=7.2Hz,2H),2.99-2.91(m,1H),2.11-2.05(m,2H),1.95-1.89(m,4H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)δ160.5,138.9,136.0,61.6,35.8,26.1,18.6。
实施例38：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.22g(10mmol)2-烯丙基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-烯丙基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.18g，收率63%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ6.18-6.08(m,1H),5.37(dd,J=1.2,6.4Hz,1H),5.34(s,1H),5.12(dt,J=1.2,6.4Hz,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)δ160.4,139.2,136.3,131.9,120.4,59.3。
实施例39：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.87g(10mmol)2-苯乙基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-苯乙基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体2.16g，收率86%。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.31-7.20(m,5H),4.73(t,J=7.2Hz,2H),3.32(t,J=7.2Hz,2H)；13C NMR(CDCl3,400MHz)：δ160.4,138.9,138.2,136.0,129.6,129.4,127.7,58.2,35.9。
实施例40：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.90g(10mmol)2-对氟苯甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-对氟苯甲基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.97g，收率77%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ7.51(dd,J=5.6,8.4Hz,2H),7.18(dd,J=8.4,8.8Hz,2H),5.69(s,2H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ163.8(d,J=244.0Hz),160.3,139.4,136.6,131.7(d,J=9.0Hz),131.5(d,J=3.0Hz),116.5(d,J=21.0Hz),59.8。
实施例41：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.90g(10mmol)2-间氟苯甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-间氟苯甲基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体2.07g，收率81%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ7.46-7.42(m,1H),7.26(d,J=7.6Hz,1H),7.23(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),7.15(dt,J=2.0,8.8Hz,1H),5.76(s,2H)；13CNMR(CD3COCD3,400MHz)：δ163.6(d,J=244.0Hz),160.4,139.6,137.8(d,J=7.0Hz),136.7,131.7(d,J=8.0Hz),125.2(d,J=3.0Hz),116.4(d,J=21.0Hz),116.2(d,J=23.0Hz),59.9(d,J=2.0Hz)。
实施例42：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为2.72g(10mmol)2-苄基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-苄基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体1.90g，收率80%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ7.44-7.35(m,5H),5.69(s,2H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ160.4,139.4,136.5,135.4,129.7,129.5,129.3,60.6。
实施例43：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.51g(10mmol)2-对溴苯甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-对溴苯甲基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体2.85g，收率90%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ7.60(ABq,J=8.4Hz,2H),7.40(ABq,J=8.4Hz,2H),5.70(s,2H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)δ160.3,139.5,136.7,134.7,132.8,131.5,123.2,59.8。
实施例44：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.00g(10mmol)2-(3,5-二甲基苯甲基)-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-(3,5-二甲基苯甲基)-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体2.28g，收率86%。1H NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ7.02(s,2H),7.00(s,1H),5.58(s,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ160.4,139.3,139.2,136.4,135.2,131.0,127.0,60.7,21.2。
实施例45：
操作方法同实施例29，将2-甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑替换为3.02g(10mmol)2-对甲氧基苯甲基-4-氯-5-溴-2H-1,2,3-三氮唑。得到2-对甲氧基苯甲基-5-氯-2H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸固体2.52g，收率94%。1HNMR(CD3COCD3,400MHz)：δ7.39(ABq,J=8.8Hz,2H),6.94(ABq,J=8.8Hz,2H),5.60(s,2H),3.79(s,3H)；13C NMR(CD3COCD3,400MHz)：δ161.1,160.4,139.3,136.3,131.0,127.2,115.0,60.2,55.6。
虽然本发明已以较佳实施例披露如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与改进，因此本发明的保护范围当视权利要求所界定者为准。
Claims (5)
1.一种2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，该2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下式I的结构：
式I
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；X表示氯、碘；
其特征在于，所述方法包含以下步骤：
将下式III所示化合物溶于质量体积比1：2～20的乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃，冷却至-78～0℃，加入异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5～2小时，通入氯气或者加入N-氯代丁二酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因，或者加入碘，搅拌5～30分钟，升温至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，将所得的浓缩物经重结晶得到所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物；
式III
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；
其中，式III所示化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1：0.8～1.5，式III所示化合物与氯气或者N-氯代丁二酰 亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、碘的摩尔比为1：1～10；
其中，所述的重结晶包括以下步骤：按质量体积比1：1～100将浓缩物加入溶剂中，在-20～50℃搅拌0.5～24小时，过滤，真空干燥，得到纯品。
2.根据权利要求1所述的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合。
3.一种2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，该2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下式II的结构：
式II
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；Y表示氯；
其特征在于，所述方法包含步骤：
将下式III所示化合物溶于质量体积比1：2～20的乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环或甲基四氢呋喃，冷却至-78～0℃，加入异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5～2小时，通入氯气或者加入N-氯代丁二酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因，搅拌约5～30分钟，升温至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，将所得的浓缩物经重结晶得到式IV的2-取代-4-溴-5-氯-1H-1,2,3-三氮唑
式III 式IV
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基；
将式IV所示化合物溶于质量体积比1：2～20的乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环，冷却至-20～30℃，加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物，搅拌0.5～5小时，冷却至-50～20℃，通入二氧化碳气体约10～30分钟，升温至室温，用盐酸调节pH＝1～5后，用有机溶剂萃取，经无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，将所得的浓缩物经重结晶得到所述2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物；
其中，式III化合物与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1：0.8～1.5，式III化合物与二氧化碳的摩尔比为1：1～10；
其中，所述的重结晶包括以下步骤：按质量体积比1：1～100将浓缩物加入溶剂中，在-20～50℃搅拌0.5～24小时，过滤，真空干燥，得到纯品。
4.根据权利要求3所述的2,4-二取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合。
5.根据权利要求1或3所述的2-取代-2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙 酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环戊酮和环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃、1,4-二氧六环、石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷中的一种或两种以上任意比例的混合。
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