CN102603659A - 一种1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸的制备方法 - Google Patents
一种1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102603659A CN102603659A CN2012100519048A CN201210051904A CN102603659A CN 102603659 A CN102603659 A CN 102603659A CN 2012100519048 A CN2012100519048 A CN 2012100519048A CN 201210051904 A CN201210051904 A CN 201210051904A CN 102603659 A CN102603659 A CN 102603659A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- triazole
- bromo
- carboxylic acid
- preparation
- replacement
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- CNGSKZMFUOFGDZ-UHFFFAOYSA-N Brc([n](C1CCCC1)nn1)c1Br Chemical compound Brc([n](C1CCCC1)nn1)c1Br CNGSKZMFUOFGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCCFSAPICGOBI-UHFFFAOYSA-N CCC[n](nc1Br)nc1Br Chemical compound CCC[n](nc1Br)nc1Br AXCCFSAPICGOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKMIYTAIDUYJBO-UHFFFAOYSA-N CCC[n]1nnc(Br)c1Br Chemical compound CCC[n]1nnc(Br)c1Br FKMIYTAIDUYJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVGXBVJWSBZHC-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]nc1[BrH]C Chemical compound Cc1n[nH]nc1[BrH]C OJVGXBVJWSBZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISYCSFIKNMGNX-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(C[n]2nnc(Br)c2Br)cc1 Chemical compound Fc1ccc(C[n]2nnc(Br)c2Br)cc1 BISYCSFIKNMGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSWCQWZNSLJBH-UHFFFAOYSA-N OC(c([n](C1CCCC1)nn1)c1Br)=O Chemical compound OC(c([n](C1CCCC1)nn1)c1Br)=O IKSWCQWZNSLJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRJWEYWDSRYLTE-UHFFFAOYSA-N OC(c([n](Cc(cc1)ccc1F)nn1)c1Br)=O Chemical compound OC(c([n](Cc(cc1)ccc1F)nn1)c1Br)=O PRJWEYWDSRYLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法。该方法以4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑为原料，经过若干次反应后得到1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸，所得到的产物纯度高、收率高。本发明方法操作简便，设备投资少，成本低，对环境的污染少，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成中间体的制备方法，具体涉及一种1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法。
背景技术
1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸是一类新型的具有巨大开发价值的化合物。以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用价值，是目前许多药物、除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体，也是很多药物分子中主要的药效基团。
在申请人的第201110166067.9号专利申请中已经详细描述了2-取代-4-溴-2H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，在制备其中间体2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑时，2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑是主产物，1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑是副产物，两者的比例为2.5～10∶1。通过重结晶或柱层析可以分别得到纯的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑和1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑。
但该方法对于制备1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑，进而制备1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸存在不合理性，产率低，效率低，不适合大批量生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，包含以下步骤：
1)将下式II所示的4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑与化合物R-X溶于第一有机溶剂，加入无机碱或有机碱，加入少量碘化钠或碘化钾作为催化剂或者不加催化剂，在-20～100℃，反应0.5～36小时，得到下式III所示的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑和下式IV所示的1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑的混合物；
2)将步骤1)得到的混合物经柱层析或重结晶，得到纯的1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑；
3)将步骤2)得到的1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑溶于四氢呋喃或甲基四氢呋喃，冷却至-78～0℃，加入格氏试剂，搅拌0.5～2小时，通入二氧化碳气体5～30分钟，升温至室温，用盐酸调节pH至1～5后，用第二有机溶剂萃取，经干燥后浓缩，浓缩物经重结晶得到下式I所示的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸；
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基；X表示氟、氯、溴、碘、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
在本发明所公开的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法中：
步骤1)中4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑与化合物R-X按摩尔比1∶1～5混合溶于第一有机溶剂；
步骤1)中的第一有机溶剂可以为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、15-冠醚-5、18-冠醚-6、苯甲醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种的任意比例混合；
步骤1)中的无机碱可以为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐；步骤1)中的有机碱可以为二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲胺吡啶；
步骤1)中得到的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑和1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑的混合物比例为1∶0.1～5；
步骤3)中1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1∶0.8～1.5；1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑与二氧化碳的摩尔比为1∶1～10；
步骤3)中的第二有机溶剂可以为脂肪酸酯类或醚类中的一种或多种的任意比例混合；
步骤2)和步骤3)中的重结晶的方法可以包括：按质量体积比1∶1～100将浓缩物加入第三有机溶剂中，在-20～50℃搅拌0.5～24小时，过滤，真空干燥，得到纯品；
步骤3)中的格氏试剂可以为异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物；
重结晶中所用的第三有机溶剂为脂肪酸酯类、酮类、醚类或烃类中的一种或多种的任意比例混合。
在本发明的实施例中，步骤1)中的第一有机溶剂为四氢呋喃。
在本发明的实施例中，碱金属氢氧化物可以包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钡；碱金属碳酸盐可以包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
在本发明的实施例中，步骤1)中的无机碱为碳酸钾。
在本发明的实施例中，1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比首选为1∶1.1，1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑与二氧化碳的摩尔比首选为1∶1.2。
1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑与格式试剂异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物发生格式交换反应，生成化合物式V。反应式如 下所示：
化合物式V不需分离，直接再与二氧化碳进行格式化反应，生成化合物式I。
在本发明的实施例中，步骤3)中脂肪酸酯类的第二有机溶剂包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯；步骤3)中醚类的第二有机溶剂包括乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上任意比例的混合。首选为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。
在本发明的实施例中，重结晶所用的第三有机溶剂包括甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环戊酮和环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃、1，4-二氧六环、石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷中的一种或多种的任意比例混合。优选乙酸乙酯或甲基叔丁基醚和正己烷任意比例的混合溶剂。
化合物4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑的制备方法在申请人的第201110166067.9号专利申请中已经有详细的描述。
反应式如下所示：
通过本发明所公开的方法制备1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸，产率高，效率高，操作简便，设备投资少，成本低，对环境的污染少，适合大批量生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1
将10.0g(44.1mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于90ml四氢呋喃中，加入6.1g(44.2mmol)碳酸钾，冷却至-10℃，加入7.5g(53mmol)碘甲烷。在35～40℃反应，直至反应完毕。加入50ml水，将四氢呋喃蒸除，用90ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，残余固体加入10ml甲基叔丁基醚，缓慢加入70ml正己烷，有固体析出，加毕，室温搅拌1～2小时。过滤，得到纯的1-甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑5.8g，收率57％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.06(s，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ123.0，113.1，37.0。
滤液减压浓缩至干，残余固体溶于30ml异丙醇，在60℃下滴加60ml 水，自然冷却至室温，搅拌2小时，过滤，干燥，得到纯的2-甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑2.0g，收率19％。
实施例2
将10.0g(44.1mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于90ml四氢呋喃中，加入6.1g(44.2mmol)碳酸钾，加入7.8g(50mmol)碘乙烷。在45～50℃反应10小时。加入50ml水，将四氢呋喃蒸除，用90ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，残余固体加入50ml正己烷，在45～50℃搅拌1小时，冷却至0～5℃，继续搅拌1～2小时。过滤，得到纯的1-乙基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑4.8g，收率43％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.52(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ123.0，111.9，45.9，14.8。
实施例3
将10.0g(44.1mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于90ml四氢呋喃中，加入6.1g(44.2mmol)碳酸钾，加入7.7g(45mmol)碘丙烷。在45～50℃反应10小时。加入50ml水，将四氢呋喃蒸除，用90ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，残余液柱层析，正己烷∶乙酸乙酯4∶1，得到纯的1-正丙基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑3.7g，收率31％。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.89-1.83(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ122.7，112.4，52.1，22.8，10.9。
实施例4
操作方法同实施例3，将碘丙烷替换为8.8g(45mmol)碘代环戊烷。得到1-环戊基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑3.9g，收率30％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.87-4.80(m，1H)，2.20-2.14(m，4H)，2.00-1.91(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ122.9，112.2，62.3，32.5，24.4。
实施例5
将10.0g(44.1mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于90ml四氢呋喃中，加入6.1g(44.2mmol)碳酸钾，加入8.3g(45mmol)1-溴甲基-4-氟苯。在50～55℃反应10小时。加入70ml水，将四氢呋喃蒸除，用100ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，残余固体加入10ml甲基叔丁基醚和60ml正己烷，加热至回流，缓慢冷却至10℃，继续搅拌2小时，过滤，干燥得到纯的得到1-(4-氟)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑4.7g，收率32％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.30(dd，J＝5.2，8.4Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.4，8.8Hz，2H)，5.53(s，2H).13C NMR(CDCl3，400MHz)δ162.9(d，J＝247.0Hz)，130.0(d，J＝8.0Hz)，129.1(d，J＝4.0Hz)，123.6，116.2(d，J＝21.0Hz)，112.5，53.4。
实施例6
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为8.8g(45mmol)1-溴甲基-3-氟苯。得到纯的1-(3-氟)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑5.4g，收率36％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.32(m，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(dt，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，5.56(s，2H)；13CNMR(CDCl3，400MHz)δ162.9(d，J＝246.0Hz)，135.5(d，J＝7.0Hz)，130.8(d，J＝8.0Hz)，123.6，123.5(d，J＝3.0Hz)，116.0(d，J＝21.0Hz)，115.0(d，J＝22.0Hz)，112.8，53.4(d，J＝2.0Hz)。
实施例7
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为9.0g(44.1mmol)1-溴甲基-4-氯苯。得到纯的1-(4-氯)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑7.0g，收率46％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34(ABq，J＝8.4Hz，2H)，7.29(ABq，J＝8.4Hz，2H)，5.47(s，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ135.0，132.3，129.8，129.2，125.1，59.4。
实施例8
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为9.0g(44.1mmol)1-溴甲基-3-氯苯。得到纯的1-(3-氯)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑5.6g，收率37％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34-7.28(m，3H)，7.17(d，J＝6.8Hz，1H)，5.54(s，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ135.1，135.0，130.4，129.2，128.1，126.1，123.6，112.7，53.4。
实施例9
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为11.2g(44.1mmol)1-溴甲基-4-三氟甲氧基苯。得到纯的1-(4-三氟甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑4.8g，收率27％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35(ABq，J＝8.8Hz，2H)，7.21(ABq，J＝8.8Hz，2H)，5.56(s，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ149.6(d，J＝2.0Hz)，131.9，129.6，123.6，121.5，120.4(q，J＝256.0Hz)，112.6，53.2。
实施例10
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为8.8g(44.1mmol)1-溴甲基-3-甲氧基苯。得到纯的1-(3-甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑6.4g，收率42％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.82(m，2H)，6.81(s，1H)，5.53(s，2H)，3.78(s，3H)；13C NMR(CDCl3， 500MHz)δ160.1，134.7，130.1，123.4，120.1，114.3，113.6，112.6，55.3，54.0。
实施例11
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为8.1g(44.1mmol)4-甲基苄溴。得到纯的1-(4-甲基)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑6.2g，收率42％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.20(ABq，J＝8.0Hz，2H)，7.16(ABq，J＝8.0Hz，2H)，5.52(s，2H)，2.34(s，3H)；13C NMR(CDCl3，500MHz)δ138.9，130.3，129.7，128.0，123.4，112.4，54.0，21.2。
实施例12
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为7.5g(44.1mmol)苄溴。得到纯的1-苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑6.3g，收率45％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.38-7.33(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，5.56(s，2H)；13CNMR(CDCl3，500MHz)δ133.3，129.1，128.9，128.0，123.4，112.6，54.1。
实施例13
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为10.9g(44.1mmol)4-溴苄溴。得到纯的1-(4-溴)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑6.4g，收率40％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(ABq，J＝8.4Hz，2H)，7.23(ABq，J＝8.4Hz，2H)，5.45(s，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ132.8，132.2，130.1，125.1，123.2，59.5。
实施例14
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为8.8g(44.1mmol)3，5-二甲基苄溴。得到纯的1-(3，5-二甲基)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑6.4g，收率41％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.96(s，1H)，6.90(s，2H)，5.48(s，2H)，2.29(s，6H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ138.8，133.1，130.5，125.7，123.4，112.6，54.1，21.3。
实施例15
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为10.5g(44.1mmol)4-三氟甲基苄溴。得到纯的1-(4-三氟甲基)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑6.5g，收率38％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64(ABq，J＝8.0Hz，2H)，7.41(ABq，J＝8.0Hz，2H)，5.64(s，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ137.1，131.2(q，J＝32Hz)，128.3，126.1(q，J＝4Hz)，123.7(q，J＝270Hz)，123.7，112.8，53.4。
实施例16
操作方法同实施例5，将1-溴甲基-4-氟苯替换为6.9g(44.1mmol)4-甲氧基苄氯。得到纯的1-(4-甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑6.6g，收率36％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.27(ABq，J＝9.0Hz，2H)，6.87(ABq，J＝9.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(CDCl3，500MHz)δ160.0，129.6，125.3，123.4，114.4，112.3，55.3，53.8。
实施例17
将12.0g(52.9mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于90ml四氢呋喃中，加入7.3g(52.9mmol)碳酸钾，加入0.54g(5.29mmol)碘化钠，加入8.3g(52.9mmol)4-甲氧基苄氯。在50～55℃反应10小时。加入70ml水，将四氢呋喃蒸除，用150ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，残余固体加入20ml甲基叔丁基醚和150ml正己烷，加热至回流，缓慢冷却至10℃，继续搅拌2小时，过滤，干燥得到纯的得到1-(4-甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑9.2g，收率50％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.27(ABq，J＝9.0Hz，2H)，6.87(ABq，J＝9.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(CDCl3，500MHz)δ160.0，129.6，125.3，123.4，114.4，112.3，55.3，53.8。
实施例18
将10.0g(44.1mmol)4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑溶于90ml四氢呋喃中，加入6.1g(44.1mmol)碳酸钾，加入0.75g(4.41mmol)碘化钾，加入6.25g(46.3mmol)环丙基溴甲烷。在50～55℃反应10小时。加入70ml水，将四氢呋喃蒸除，用150ml甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，残余液柱层析，正己烷∶乙酸乙酯4∶1，得到纯的1-环丙基甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑6.3g，收率51％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.23(d，J＝7.2Hz，2H)，1.39-1.32(m，1H)，0.64(m，2H)，0.52(m，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ123.0，112.0，55.2，10.9，4.3。
实施例19
操作方法同实施例18，将环丙基溴甲烷替换为6.6g(44.2mmol)环丁基溴甲烷。得到纯的1-环丁基甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑5.2g，收率40％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.36(d，J＝7.6Hz，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.09-2.02(m，2H)，1.95-1.84(m，4H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ122.8，112.3，55.1，34.9，25.7，18.1。
实施例20
操作方法同实施例18，将环丙基溴甲烷替换为9.3g(44.2mmol)3-碘 甲基四氢呋喃。得到纯的1-(3-四氢呋喃)甲基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑6.6g，收率48％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ4.35(d，J＝7.5Hz，2H)，3.98-3.93(m，1H)，3.81-3.76(m，2H)，3.66(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.75-1.69(m，1H)；13C NMR(CDCl3，500MHz)δ123.1，112.6，70.6，67.5，52.6，39.2，29.5。
实施例21
操作方法同实施例18，将环丙基溴甲烷替换为5.6g(46.3mmol)3-溴丙烯。得到纯的1-烯丙基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑4.7g，收率40％。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ5.99-5.89(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，5.35(dd，J＝0.8，10.0Hz，1H)，5.22(d，J＝17.2Hz，1H)，4.98(d，J＝5.6Hz，2H)；13CNMR(CDCl3，400MHz)δ129.7，123.2，120.5，112.6，52.7。
实施例22
操作方法同实施例18，将环丙基溴甲烷替换为9.1g(43mmol)4-碘代四氢吡喃。得到纯的1-(4-四氢吡喃)基-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑4.4g，收率31％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.61-4.53(m，1H)，4.15(dt，J＝2.0，10.0Hz，2H)，3.56(dt，J＝1.6，12.0Hz，2H)，2.37(dq，J＝4.8，12.0Hz，2H)，2.02(dd，J＝2.0Hz，12.0，2H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ123.2，111.6，66.6，57.9，32.0。
实施例23
将2.5g(10.38mmol)1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑溶于30ml四氢呋喃，在0～-10℃滴加5.5ml(10.9mmol)2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，滴加时间30分钟，加毕，继续反应1小时，通入二氧化碳气体直至不再升温，时间15约分钟，加入15ml 0.5M盐酸，用40ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。残余固体加入20ml正己烷，室温搅拌2小时，过滤，干燥。得到1-甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.03g，收率95％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.21(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6，400MHz)δ158.4，127.5，124.3，38.8。
实施例24
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为2.65g(10.38mmol)1-乙基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-乙基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.06g，收率90％。1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ4.80(q，J＝7.2Hz，2H)，1.52(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CD3COCD3，500MHz)δ158.7，127.2，125.9，48.0，15.7。
实施例25
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为2.79g(10.38mmol)1-正丙基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-正丙基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.26g，收率93％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ4.72(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97-1.89(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(CD3COCD3，400MHz)δ158.8，127.4，125.9，54.0，24.2，11.1。
实施例26
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.06g(10.38mmol)1-环戊基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-环戊基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.56g，收率95％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ5.67-5.61(m，1H)，2.27-2.12(m，4H)，1.94-1.89(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)； 13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ159.1，127.6，1126.0，63.9，33.7，25.0。
实施例27
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.48g(10.38mmol)1-(4-氟)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(4-氟)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.74g，收率88％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.41(dd，J＝5.6，8.4Hz，2H)，7.05(dd，J＝8.4，8.8Hz，2H)，6.00(s，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ163.5(d，J＝243.0Hz)，158.8，132.5(d，J＝3.0Hz)，131.2(d，J＝1.0Hz)，127.4，126.3，116.3(d，J＝22.0Hz)，54.6。
实施例28
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.48g(10.38mmol)1-(3-氟)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(3-氟)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.71g，收率87％。1H NMR(CD3COCD3，400 MHz)δ7.44-7.38(m，1H)，7.15-7.08(m，3H)，6.03(s，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ163.6(d，J＝244.0Hz)，158.7，139.0(d，J＝8.0Hz)，131.6(d，J＝8.0Hz)，127.6，126.3，124.6(d，J＝3.0Hz)，115.9(d，J＝21.0Hz)，115.6(d，J＝23.0Hz)，54.7(d，J＝2.0Hz)。
实施例29
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.65g(10.38mmol)1-(4-氯)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(4-氯)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.79g，收率85％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.47(ABq，J＝8.2Hz，2H)，7.44(ABq，J＝9.2Hz，2H)，5.73(s，2H)； 13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ160.5，139.1，135.0，134.3，131.2，129.8，125.8，59.7。
实施例30
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.65g(10.38mmol)1-(3-氯)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(3-氯)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.86g，收率87％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.41-7.35(m，3H)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，6.02(s，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ158.8，138.6，134.9，131.4，129.3，128.8，127.6，127.3，126.3，54.7。
实施例31
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为4.16g(10.38mmol)1-(4-三氟甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(4-三氟甲氧基)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸3.23g，收率85％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.51(ABq，J＝8.4Hz，2H)，7.33(ABq，J＝8.4Hz，2H)，6.07(s，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ158.8，149.8(d，J＝1.0Hz)，135.5，130.8，127.6，126.4，122.1，121.4(q，J＝255.0Hz)，54.6。
实施例32
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.60g(10.38mmol)1-(3-甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(3-甲氧基)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸3.01g，收率93％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.89-6.85(m，2H)，5.97(s，2H)，3.76(s，3H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ160.8，158.8，137.8，130.8，127.5，126.3，120.7，114.6，114.4，55.6，55.3。
实施例33
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.44g (10.38mmol)1-对甲苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-对甲苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.92g，收率95％。1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ7.21(ABq，J＝8.0Hz，2H)，7.15(ABq，J＝8.0Hz，2H)，5.93(s，2H)，2.28(s，3H)；13C NMR(CD3COCD3，500MHz)δ158.6，138.8，133.2，130.1，128.7，127.2，126.1，55.0，21.1。
实施例34
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.29g(10.38mmol)1-苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.66g，收率91％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.35-7.31(m，5H)，6.0(s，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ158.8，136.4，129.6，129.2，128.7，127.5，126.3，55.4。
实施例35
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为4.11g(10.38mmol)1-(4-溴)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(4-溴)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸3.22g，收率86％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.60(ABq，J＝8.4Hz，2H)，7.40(ABq，J＝8.4Hz，2H)，5.72(s，2H)； 13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ160.5，139.1，134.8，132.8，131.5，125.8，123.2，59.8。
实施例36
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.58g(10.38mmol)1-(3，5-二甲基)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(3，5-二甲基)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸3.02g，收率94％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ6.95(s，1H)，6.92(s，2H)，5.90(s，2H)，2.25(s，6H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ159.0，139.1，136.3，130.7，127.6，126.4，125.9，55.2，21.3。
实施例37
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为4.0g(10.38mmol)1-(4-三氟甲基)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(4-甲氧基)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.91g，收率80％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.73(ABq，J＝8.42Hz，2H)，7.53(ABq，J＝8.2Hz，2H)，6.11(s，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ158.8，140.9，130.6(q，J＝32Hz)，129.3，127.9，126.5(q，J＝4Hz)，126.2，125.0(q，J＝270Hz)，54.8。
实施例38
操作方法同实施例23，将1-甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.6g(10.38mmol)1-(4-甲氧基)苯甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(4-甲氧基)苯甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.98g，收率92％。1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ7.30(ABq，J＝9.0Hz，2H)，6.90(ABq，J＝9.0Hz，2H)，5.91(s，2H)，3.77(s，3H)；13C NMR(CD3COCD3，500MHz)δ160.7，158.8，130.4，128.2，127.2，126.1，114.8，55.5，54.8。
实施例39
将2.92g(10.38mmol)1-环丙基甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑溶于30ml四氢呋喃，在0～-20℃滴加8.8ml(11.43mmol)1.3M异丙基氯化镁氯化锂/四氢呋喃溶液，滴加时间20分钟，加毕，继续反应1小时，通入二氧化碳气体直至不再升温，时间15约分钟，加入15ml 0.5M盐酸，用40ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。残余固体加入20ml正己烷，室温搅拌2小时，过滤，干燥。得到1-环丙基甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.25g，收率88％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ6.27(bs，1H)，4.62(d，J＝7.2Hz，2H)，1.50-1.42(m，1H)，0.60-0.56(m，2H)，0.51-0.47(m，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ159.0，127.2，125.8，57.0，12.1，4.3。
实施例40
操作方法同实施例40，将1-环丙基甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.06g(10.38mmol)1-环丁基甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-环丁基甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.43g，收率90％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δδ4.79(d，J＝7.2Hz，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.08-2.00(m，2H)， 1.95-1.84(m，4H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ159.0，127.4，115.7，56.8，36.3，26.1，18.6。
实施例41
操作方法同实施例40，将1-环丙基甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为3.23g(10.38mmol)1-(3-四氢呋喃基)甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(3-四氢呋喃基)甲基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.66g，收率93％。1HNMR(CD3COCD3，500MHz)δδ4.82-4.73(m，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.73-3.69(m，2H)，3.61(dd，J＝5.5，9.0Hz，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.75-1.71(m，1H)；13C NMR(CD3COCD3，500MHz)δ158.9，127.6，126.0，71.0，67.8，54.6，40.4，30.2。
实施例42
操作方法同实施例40，将1-环丙基甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为2.77g(10.38mmol)1-烯丙基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-烯丙基-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.17g，收率90％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ6.16-6.07(m，H)，5.39(d，J＝6.4Hz，2H)，5.27(dd，J＝0.8，10.4Hz，1H)，5.19(dd，J＝0.8，16.8Hz，1H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ158.7，133.0，127.5，125.9，119.2，54.5。
实施例43
操作方法同实施例40，将1-环丙基甲基-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑替换为 3.23g(10.38mmol)1-(4-四氢吡喃基)-4，5-二溴-1，2，3-三氮唑。得到1-(4-四氢吡喃基)-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸2.64g，收率92％。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δ5.45-5.37(m，1H)，4.07(dt，J＝2.0，10.0Hz，2H)，3.56(dt，J＝2.0，12.4Hz，2H)，2.24(dq，J＝4.8，12.4Hz，2H)，2.13(dd，J＝2.0Hz，12.0，2H)；13C NMR(CD3COCD3，400MHz)δ159.0，127.3，125.9，67.2，59.2，33.7。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的实施范围；如果不脱离本发明的精神和范围，对本发明进行修改或者等同替换，均应涵盖在本发明权利要求的保护范围当中。
Claims (10)
1.一种1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将下式II所示的4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑与化合物R-X溶于第一有机溶剂，加入无机碱或有机碱，加入少量碘化钠或碘化钾作为催化剂或者不加催化剂，在-20～100℃，反应0.5～36小时，得到下式III所示的2-取代-4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑和下式IV所示的1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑的混合物；
2)将步骤1)得到的混合物经柱层析或重结晶，得到纯的1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑；
3)将步骤2)得到的1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑溶于四氢呋喃或甲基四氢呋喃，冷却至-78～0℃，加入格氏试剂，搅拌0.5～2小时，通入二氧化碳气体5～30分钟，升温至室温，用盐酸调节pH至1～5后，用第二有机溶剂萃取，经干燥后浓缩，浓缩物经重结晶得到下式I所示的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸；
其中，R表示烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基；X表示氟、氯、溴、碘、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中4，5-二溴-2H-1，2，3-三氮唑与化合物R-X按摩尔比1∶1～5混合溶于第一有机溶剂。
3.根据权利要求2所述的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中的第一有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、15-冠醚-5、18-冠醚-6、苯甲醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种的任意比例混合。
4.根据权利要求3所述的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中的无机碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐；步骤1)中的有机碱为二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲胺吡啶。
5.根据权利要求4所述的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，碱金属氢氧化物包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钡；碱金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
6.根据权利要求1所述的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤3)中，1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑与异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物的摩尔比为1∶0.8～1.5；1-取代-4，5-二溴-1H-1，2，3-三氮唑与二氧化碳的摩尔比为1∶1～10。
7.根据权利要求6所述的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤3)中的第二有机溶剂为脂肪酸酯类或醚类中的一种或多种的任意比例混合。
8.根据权利要求1所述的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤2)和步骤3)中的重结晶的方法包括：按质量体积比1∶1～100将浓缩物加入第三有机溶剂中，在-20～50℃搅拌0.5～24小时，过滤，真空干燥，得到纯品。
9.根据权利要求8所述的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，重结晶中所用的第三有机溶剂为脂肪酸酯类、酮类、醚类或烃类中的一种或多种的任意比例混合。
10.根据权利要求1所述的1-取代-4-溴-1H-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法，其特征在于，步骤3)中的格氏试剂为异丙基氯化镁或者异丙基氯化镁-氯化锂复合物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210051904.8A CN102603659B (zh) | 2012-03-01 | 2012-03-01 | 1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸及其制备方法 |
| PCT/CN2012/000286 WO2013127028A1 (zh) | 2012-03-01 | 2012-03-07 | 一种1-取代-4-溴-1h-1，2，3-三氮唑-5-羧酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210051904.8A CN102603659B (zh) | 2012-03-01 | 2012-03-01 | 1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102603659A true CN102603659A (zh) | 2012-07-25 |
| CN102603659B CN102603659B (zh) | 2014-03-26 |
Family
ID=46521496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210051904.8A Active CN102603659B (zh) | 2012-03-01 | 2012-03-01 | 1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102603659B (zh) |
| WO (1) | WO2013127028A1 (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102786485A (zh) * | 2012-08-24 | 2012-11-21 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 |
| CN103058940A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-04-24 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-4-溴-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 |
| CN103073513A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-05-01 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-5-氯-2h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物及其制备方法 |
| WO2014089729A1 (zh) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-4-溴-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 |
| WO2014089728A1 (zh) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-5-氯-2h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物及其制备方法 |
| WO2016062175A1 (zh) * | 2014-10-23 | 2016-04-28 | 上海雅本化学有限公司 | 一种1-取代-1h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法 |
| CN106986883A (zh) * | 2017-04-01 | 2017-07-28 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种噻唑衍生物的制备方法 |
| CN112004803A (zh) * | 2018-04-23 | 2020-11-27 | 科赛普特治疗公司 | 区域选择的n-烷基三唑的制备方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4146626A4 (en) | 2020-05-05 | 2024-05-29 | Nuvalent, Inc. | CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS BASED ON HETEROAROMATIC MACROCYCLIC ETHERS |
| JP2024537795A (ja) | 2021-10-01 | 2024-10-16 | ヌバレント， インク． | ヘテロ芳香族大環状エーテル化合物の固体形態、薬学的組成物、及び調製 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101687860A (zh) * | 2007-04-23 | 2010-03-31 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗疼痛的新颖n-（8-杂芳基四氢萘-2-基）或n-（5-杂芳基色满-3-基）甲酰胺衍生物 |
-
2012
- 2012-03-01 CN CN201210051904.8A patent/CN102603659B/zh active Active
- 2012-03-07 WO PCT/CN2012/000286 patent/WO2013127028A1/zh active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101687860A (zh) * | 2007-04-23 | 2010-03-31 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗疼痛的新颖n-（8-杂芳基四氢萘-2-基）或n-（5-杂芳基色满-3-基）甲酰胺衍生物 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《J. Chem. Soc., Perkin Trans.》 1996 无 Azoles. Part 13.1，2 Synthesis and bromine ->lithium exchange reactions of some 1-substituted 4,5-dibromo-lH-l,2,3-triazoles and 2-substituted 4,5-dibromo-2H-l,2,3-triazoles 1341-1347 1-11 第1卷, 第12期 * |
| 无: "Azoles. Part 13.1，2 Synthesis and bromine →lithium exchange reactions of some 1-substituted 4,5-dibromo-lH-l,2,3-triazoles and 2-substituted 4,5-dibromo-2H-l,2,3-triazoles", 《J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS.》 * |
| 无: "General Solution totheSynthesis of N-2-Substituted 1，2，3-Triazoles", 《ORGANIC LETTERS》 * |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102786485B (zh) * | 2012-08-24 | 2014-11-26 | 雅本化学股份有限公司 | 2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 |
| CN102786485A (zh) * | 2012-08-24 | 2012-11-21 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 |
| CN103073513B (zh) * | 2012-12-14 | 2015-12-02 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-5-氯-2h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物及其制备方法 |
| WO2014089729A1 (zh) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-4-溴-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 |
| WO2014089728A1 (zh) * | 2012-12-14 | 2014-06-19 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-5-氯-2h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物及其制备方法 |
| CN103073513A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-05-01 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-5-氯-2h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸衍生物及其制备方法 |
| CN103058940A (zh) * | 2012-12-14 | 2013-04-24 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-4-溴-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 |
| CN103058940B (zh) * | 2012-12-14 | 2015-12-23 | 雅本化学股份有限公司 | 1-取代-4-溴-2h-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法 |
| WO2016062175A1 (zh) * | 2014-10-23 | 2016-04-28 | 上海雅本化学有限公司 | 一种1-取代-1h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法 |
| CN105585534A (zh) * | 2014-10-23 | 2016-05-18 | 上海雅本化学有限公司 | 一种1-取代-1h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法 |
| CN105585534B (zh) * | 2014-10-23 | 2018-05-18 | 上海雅本化学有限公司 | 一种1-取代-1h-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法 |
| CN106986883A (zh) * | 2017-04-01 | 2017-07-28 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种噻唑衍生物的制备方法 |
| CN112004803A (zh) * | 2018-04-23 | 2020-11-27 | 科赛普特治疗公司 | 区域选择的n-烷基三唑的制备方法 |
| CN112004803B (zh) * | 2018-04-23 | 2023-11-03 | 科赛普特治疗公司 | 区域选择的n-烷基三唑的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013127028A1 (zh) | 2013-09-06 |
| CN102603659B (zh) | 2014-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102603659B (zh) | 1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸及其制备方法 | |
| CN102408385B (zh) | 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 | |
| CN110627736A (zh) | 一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法 | |
| CN104592281A (zh) | 双官能团4-tms-5-i-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| ES2582643T3 (es) | Proceso para la preparación de derivados de 1-acil-4-fenilsulfonilprolinamida y nuevos intermedios | |
| CN114591194B (zh) | 一种对位官能团化芳胺化合物及其合成方法 | |
| CN107235967B (zh) | 抗肿瘤药物替加氟的合成工艺 | |
| WO2005105755A1 (ja) | ５－ジフルオロメトキシ－４－チオメチルピラゾール化合物の製造方法 | |
| CN103717580B (zh) | 用于制备氨基-三唑啉酮的方法 | |
| JP2022516863A (ja) | スルホンアミド除草剤プロセス中間生成物の調製 | |
| CN102731368B (zh) | 一种5,5-二氟-3-取代哌啶衍生物的制备方法 | |
| KR101327866B1 (ko) | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| KR102220011B1 (ko) | 친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물 | |
| CN107954918A (zh) | 一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN103360375A (zh) | 奥美沙坦酯的中间体及其制备方法 | |
| ES2881899T3 (es) | Procedimiento de preparación de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 | |
| CN112174861A (zh) | 一种制备α-芳基腈的方法及化合物 | |
| CN102442947B (zh) | 孟鲁司特钠中间体的制备方法 | |
| CN103319461A (zh) | 奥美沙坦酯中间体的制备方法以及奥美沙坦酯的合成方法 | |
| CN109574860A (zh) | 一种制备维兰特罗的方法 | |
| KR100995734B1 (ko) | 발사르탄의 개선된 제조방법 | |
| KR101184433B1 (ko) | 결정형 올메사탄 실렉세틸의 제조방법 | |
| CN106749074A (zh) | 一种联芳基噁唑烷酮中间体的制备方法 | |
| WO2015163446A1 (ja) | イミダゾール化合物の製造方法 | |
| JPWO2011024429A1 (ja) | ピリミジニルアセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 215433 Suzhou, Taicang Port Development Zone, Taicang port Petrochemical Zone East Road, No. 18 Applicant after: Aba Chemicals Corporation Address before: 215433 Suzhou, Taicang Port Development Zone, Taicang port Petrochemical Zone East Road, No. 18 Applicant before: ABA Chemicals (Suzhou) Co., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ABA CHEMICALS (SUZHOU) CO., LTD. TO: ABA CHEMICALS CO., LTD |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NANTONG ABACHEM CO., LTD Free format text: FORMER OWNER: ABA CHEMICALS CO., LTD Effective date: 20141105 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 215433 SUZHOU, JIANGSU PROVINCE TO: 226400 NANTONG, JIANGSU PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20141105 Address after: 226400, Jiangsu, Nantong province Rudong County mouth chemical gathering area Patentee after: NANTONG YABEN CHEMICAL CO., LTD. Address before: 215433 Suzhou, Taicang Port Development Zone, Taicang port Petrochemical Zone East Road, No. 18 Patentee before: Aba Chemicals Corporation |