ES2881899T3 - Procedimiento de preparación de un inhibidor de fosfodiesterasa 4 - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar crisaborol en la Forma cristalina 1 que tiene un espectro de XRPD en el que los picos más intensos, medidos usando radiación de Cu Kα (λ = 1.54 Å), caen en 6.0, 12.1, 14.1 y 15.4 ± 0.2° en 2θ, que comprende: i) la hidrólisis del éster de alquilo C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) **(Ver fórmula)** en la cual R1 es un grupo alquilo de C1-C5.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de un inhibidor de fosfodiesterasa 4
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, en particular de la fosfodiesterasa 4B (PDE4B), e intermedios útiles para su preparación.
Antecedentes
4-((1-Hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-il)oxi)benzonitrilo, es decir, crisaborol, de fórmula (I),
es un inhibidor tópico no esteroideo de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), en particular de la fosfodiesterasa 4B (PDE4B), una enzima que regula la inflamación por degradación del monofosfato de adenosina (cAMP). La PDE4 se hiperactiva en la dermatitis atópica y conduce a un aumento de los síntomas de dicha enfermedad. La inhibición de PDE4 bloquea la liberación de citocinas proinflamatorias y, en estudios clínicos, el crisaborol mostró una mejora significativa en el prurito y otros síntomas de la enfermedad.
El 14 de diciembre de 2016, la FDA aprobó el crisaborol como ungüento para el tratamiento tópico de la dermatitis atópica en adultos y niños de dos años y más.
El crisaborol se conoce por el documento US 8,039,451 que reivindica el compuesto como tal y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una síntesis de crisaborol se describe en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 2129 2132, pero el procedimiento allí divulgado es bastante largo y complejo (Esquema 1).
Esquema 1
La síntesis comprende la protección del aldehido 1 disponible comercialmente con etilenglicol en presencia de ácido p-toluenosulfónico en tolueno para dar el intermedio 2. La reacción posterior con 4-fluorobenzonitrilo disponible comercialmente en DMF proporciona el acetal 3, que luego se desprotegido para dar el aldehído 4. El intermedio 4 se trata con NaBH4 en metanol para dar el alcohol bencílico 5 que luego se protege como tetrahidropiranilo (THP) para dar el compuesto 6. Se obtiene finalmente el crisaborol 7 después de litiación, reacción con un borato de alquilo e hidrólisis ácida. Los rendimientos de estos pasos finales del intermedio 6 son solo del 37 al 44%. La formación del ácido borónico para dar crisaborol también se puede realizar partiendo del intermedio 5 desprotegido, pero los rendimientos en este caso son incluso más bajos.
Se han descrito tres formas cristalinas de crisaborol de fórmula (I) en la solicitud de patente WO2017/093857 presentada por Anacor Pharmaceuticals Inc. el 23 de noviembre de 2016. Se ha reivindicado específicamente una forma cristalina, denominada Forma cristalina 1, con un espectro de XRPD, en el cual los picos característicos se encuentran a 6.0, 12.1, 14.1 y 15.4 ± 0.2 ° en 20, usando radiación CuKa (A = 1.54 A). Según el documento WO2017/093857, la Forma cristalina 1 "se identificó como la forma comercial y se utilizó en estudios de Fase 3". La forma cristalina 2 se ha utilizado en ensayos clínicos de las fases 1 y 2, y según los inventores, la forma cristalina 3 se encuentra típicamente después de una rápida evaporación de los disolventes, como acetato de etilo, metiletilcetona o éter de metil-terc-butilo.
El documento US 2017/305936 divulga las formas de estado sólido I a IV, así como la forma amorfa de crisaborol y métodos para prepararlas.
El documento WO2017/203514 describe formas polimórficas A-F de crisaborol y procedimientos para prepararlas.
El documento WO2017/093857 proporciona procedimientos para la preparación de todas las tres formas cristalinas de crisaborol de fórmula (I), pero los procedimientos descritos en los ejemplos para las Formas cristalinas 1 y 3 hacen uso de cristales semilla previamente obtenidos de Forma 1 y Forma 3. Sin embargo, la solicitud no dice nada sobre la preparación de dichas semillas. Los autores de la presente invención han repetido exactamente los procedimientos descritos en el documento WO2017/093857 para la preparación de la Forma 1 sin utilizar ningún cristal semilla y han obtenido crisaborol en la Forma cristalina 2.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de un procedimiento alternativo más simple y más ventajoso para preparar crisaborol de fórmula (I). Este nuevo procedimiento debería consistir en particular en menos pasos sintéticos, debería evitar un uso extensivo de grupos protectores y mejorar la economía total de átomos del procedimiento. Dicho procedimiento también debería ser rentable, seguro para los seres humanos y el ambiente, y debería utilizar condiciones de reacción suaves para obtener crisaborol de fórmula (I) con altos rendimientos.
Además, sigue existiendo la necesidad de un procedimiento para preparar crisaborol en la Forma cristalina 1 suficientemente descrito para ser repetido por un experto en la técnica. Además, existe la necesidad de un procedimiento respetuoso con el medio ambiente, que sea industrialmente seguro y/o sencillo, que permita obtener el polimorfo deseado de una manera particularmente ventajosa, con altos rendimientos y pureza, y que sea factible a escala industrial.
Resumen de la invención
En una forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II)
P es hidrógeno o un grupo protector para la funcionalidad hidroxilo;
que comprende la reacción de arilación de un compuesto de fórmula (III)
en la que X y P son como se definieron anteriormente y
W es hidrógeno o un grupo protector de la funcionalidad fenólica;
con un compuesto de fórmula (IV)
en la que Y es un átomo de halógeno;
en presencia de una base y opcionalmente un disolvente.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la Forma cristalina 1 de crisaborol que permite obtener dicha Forma cristalina 1 de manera ventajosa. Sorprendentemente, este nuevo procedimiento de cristalización también es un procedimiento eficaz para preparar crisaborol de alta pureza en la Forma cristalina 1, típicamente igual o superior al 99.8% medido por medio de HPLC.
Breve descripción de las figuras y los procedimientos analíticos
La forma cristalina 1 de crisaborol y éster metílico de crisaborol de la forma a se caracterizaron por difracción de rayos X en polvo (XRPD). El contenido de agua se determinó con valoración de Karl Fischer.
Los espectros XRPD se recogieron con el difractómetro D8 Bruker en las siguientes condiciones de funcionamiento: geometría Bragg-Brentano, radiación de CuKa filtrada con Ni (A = 1.54 A), escaneado de 3 a 40° grados en 20, con un tamaño de paso de 0.02° en adquisición de 20 y 0.5 s para cada posición.
Los espectros de RMN-1H se adquirieron con un espectrómetro Varian Mercury 300 controlado por el software 6.1B de VNMR, que operaba a una frecuencia de 300 MHz para los protones.
La Figura 1 muestra el espectro XRPD de la Forma cristalina 1 de crisaborol.
La Figura 2 muestra el espectro XRPD de la Forma cristalina a del éster metílico de crisaborol.
Descripción detallada de la invención
En una forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II)
en la cual X es un átomo de halógeno,
P es hidrógeno o un grupo protector para la funcionalidad hidroxilo; que comprende la reacción de arilación de un compuesto de fórmula (III)
en la cual X y P son como se definieron anteriormente y
W es hidrógeno o un grupo protector de la funcionalidad fenólica;
con un compuesto de fórmula (IV)
en la cual Y es un átomo de halógeno;
en presencia de una base y opcionalmente un disolvente.
X es preferiblemente cloro, bromo o yodo,
y si es el caso, la conversión de un compuesto de fórmula (II) en otro compuesto de fórmula (II).
Un grupo protector P para la funcionalidad hidroxilo puede ser un grupo protector conocido por el experto en la materia, por ejemplo, entre los descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", T ercera Edición Wiley, Nueva York 1999. Por ejemplo, P puede seleccionarse de un éter, por ejemplo, un éter de alilo o un éter de alquilfenilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o p-metoxibencilo; un acetal, tal como metoximetilo (MOM), tetrahidropiranilo (THP), 2-metoxietoximetilo (MEM); o un grupo sililo.
Un grupo protector W para la función fenólica puede ser un grupo sililo, por ejemplo, un alquil de C1-C6 sililo, un aril sililo o un aralquil sililo.
El término "alquilo de C1-C6" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono. El grupo "alquilo de C1-C6" es preferiblemente un grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado.
El término "arilo" representa un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico respectivamente de 6, 9 o 10 átomos, tal como benceno, indeno y naftaleno e incluye también indano y tetrahidronaftaleno.
El término "aralquilo" representa un aril-alquilo de C1-C6 , en el que arilo y alquilo de C1-C6 son como se definieron anteriormente. Ejemplos de aralquilos son bencilo o 2-feniletilo.
Los grupos protectores sililo, cuando se utilizan como grupos protectores para P o W, pueden ser un grupo alquil de C1-C6 sililo, un aril sililo o un aralquil sililo, por ejemplo, un tri-alquil(de C1-C6) sililo o un tri-aril-sililo, en particular trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, difenilmetilsililo, trifenilsililo y tribencilsililo. Preferiblemente, el grupo sililo es trimetilsililo, trietilsililo o terc-butildimetilsililo, más preferiblemente trimetilsililo.
Y es preferiblemente flúor o cloro.
Un compuesto de fórmula (II) se puede convertir en otro compuesto de fórmula (II) según procedimientos conocidos. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (II), en la que P es hidrógeno, se puede convertir en otro compuesto de fórmula (II), en la que P es un grupo protector para la funcionalidad hidroxilo, según procedimientos bien conocidos en la técnica. Viceversa, un compuesto de fórmula (II), en la que P es un grupo protector para la funcionalidad hidroxilo, puede desprotegerse en un compuesto de fórmula (II), en la que P es hidrógeno, según procedimientos bien conocidos para la desprotección de las funciones hidroxílicas.
La base utilizada en la etapa de arilación en la presente invención puede ser una base orgánica o inorgánica.
En particular, la base orgánica puede seleccionarse del grupo que comprende una amina secundaria o una amina terciaria, tal como diisopropilamina o diisopropiletilamina (DIPEA).
Una base inorgánica es típicamente un hidróxido, un carbonato, un hidrógeno carbonato o un fosfato de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo. Ejemplos de bases inorgánicas son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio o hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio o carbonato de calcio, hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de magnesio o hidrógeno carbonato de calcio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de magnesio o fosfato de calcio. Una base preferida es el carbonato de potasio.
La reacción de arilación se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente, tal como un disolvente aprótico dipolar, típicamente dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido; un éter, típicamente tetrahidrofurano o dioxano; agua; o una mezcla de dos o más, preferiblemente dos o tres, de los disolventes mencionados anteriormente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en dimetilsulfóxido.
La reacción entre un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV) se puede llevar a cabo a una temperatura que varía entre aproximadamente 20°C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre aproximadamente 70°C y 130°C, más preferiblemente entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 110°C, por ejemplo, a aproximadamente 80°C, 90°C, 95°C, 100°C o 105°C.
En una forma de realización particularmente preferida de la presente invención, la reacción entre un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV) puede realizarse en dimetilsulfóxido, usando carbonato de potasio como base a una temperatura que varía entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 110°C, por ejemplo, a 80°C, 90°C, 95°C, 100°C o 105°C.
Se puede usar un compuesto de fórmula (IV) en cantidades equimolares o en exceso molar con respecto al compuesto de fórmula (III). Preferiblemente, se puede usar en un intervalo entre aproximadamente 1.01 y 2 moles, más
preferiblemente entre aproximadamente 1.01 y 1.50 moles del compuesto de fórmula (IV) por mol de compuesto de fórmula (III).
La reacción de arilación de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) se puede realizar de tres formas diferentes.
1) La reacción de arilación de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) procede con alta selectividad, cuando X e Y son como se definieron anteriormente, W es hidrógeno y P es un grupo protector para la funcionalidad hidroxilo.
2) Los autores de la presente invención han descubierto que incluso cuando W y P son hidrógeno y, por tanto, ambas funcionalidades hidroxilo están desprotegidas, la reacción de arilación procede con buena selectividad para dar el compuesto de fórmula (II). En concreto, la selectividad oscila entre el 50% y el 86%. Las posibles impurezas de reacción son los compuestos de fórmula (V) y de fórmula (VI)
en la cual X es como se definió anteriormente. La impureza de fórmula (V) se forma por arilación del alcohol bencílico, en lugar de la del fenol y la impureza de fórmula (VI) se forma por arilación de ambos grupos hidroxilo.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II), en la cual X es como se definió anteriormente y P es hidrógeno, que comprende la reacción de arilación de un compuesto de fórmula (III), en la cual W y P son hidrógeno, con un compuesto de fórmula (IV), en la cual Y es como se definió anteriormente, en presencia de una base y opcionalmente un disolvente, y en la cual la base y el disolvente opcional son como se definieron anteriormente.
3) Una persona experta en la técnica espera que no se produzca una reacción de arilación de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV), en la cual X e Y son como se definieron anteriormente, W es un grupo sililo y P es un grupo protector de la funcionalidad hidroxilo. Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que la reacción de arilación en las condiciones de la presente invención procede con buenos rendimientos y una selectividad que varía entre 80% y 92% para dar un compuesto de fórmula (II), a pesar de que ambas funcionalidades hidroxilo de W y P están protegidas, en particular cuando W y P son trimetilsililo.
Por lo tanto, en otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (II), en la que X es como se definió anteriormente y P es hidrógeno, que comprende la etapa de arilación de un compuesto de fórmula (III), en la que X es como se definió anteriormente y W y P son trimetilsililo, con un compuesto de fórmula (IV), en la que Y es como se definió anteriormente, en presencia de una base y opcionalmente un disolvente. La base y el disolvente opcional son como se definieron anteriormente.
En una forma de realización preferida, la reacción se lleva a cabo en dimetilsulfóxido, con carbonato de potasio como base a una temperatura que varía entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 110°C.
Un compuesto de fórmula (II):
en la que X es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, bromo o yodo, más preferiblemente bromo, y
P es un grupo éter de sililo, preferiblemente un grupo trimetilsililo. El compuesto de fórmula (II), en la que P es éster trimetílico, es un compuesto nuevo y también se divulga en el presente documento.
Un compuesto de fórmula (III):
en la que X es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, bromo o yodo, más preferiblemente bromo, y
W y P son grupos éter de sililo, preferiblemente grupos trimetilsililo. El compuesto de fórmula (III), en la que W y P son ésteres de trimetilsililo, es nuevo y constituye otra forma de realización de la presente invención.
Un compuesto de fórmula (III), en la que X es bromo y W y P son trimetilsililo, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (III), en la que W y P son hidrógeno, mediante una reacción de sililación convencional de la función hidroxilo. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III), en la que W y P son hidrógeno, se puede tratar con cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo en presencia de una base o con 1,1,1 -trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina, opcionalmente en presencia de un disolvente.
La base en la preparación de un compuesto de fórmula (III), en la que X es bromo y W y P son trimetilsililo, puede ser una base orgánica o inorgánica. La base orgánica puede ser una amina terciaria tal como trietilamina. La base inorgánica es típicamente un hidróxido, un carbonato, hidrogenocarbonato o un fosfato de un metal alcalino o alcalinotérreo. Ejemplos de bases inorgánicas son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio o hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio o carbonato de calcio, hidróxido carbonato de sodio, hidróxido carbonato de potasio, hidróxido carbonato de magnesio o hidróxido carbonato de calcio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de magnesio o fosfato de calcio. Preferiblemente, la base es una base orgánica, más preferiblemente la base es trietilamina.
La reacción de sililación se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente, por ejemplo, en un disolvente aprótico dipolar, típicamente dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido; en un disolvente etéreo, típicamente tetrahidrofurano o dioxano; en un disolvente aprótico apolar, como hexano o tolueno; o en una mezcla de dos o más, preferiblemente dos o tres, de los disolventes enumerados anteriormente. Un disolvente preferido es tolueno o un disolvente aprótico dipolar, típicamente dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido.
La reacción de sililación se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente -10°C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C, por ejemplo, entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 15°C, y aproximadamente 25°C, y aproximadamente 35°C o aproximadamente 45°C.
Un compuesto de fórmula (III), en la que X es como se definió anteriormente y W y P son hidrógeno, se puede preparar reduciendo un compuesto de fórmula (VII).
(V II)
en la que X es como se definió anteriormente, y si se desea, un compuesto de fórmula (III) se puede convertir en otro compuesto de fórmula (III), según procedimientos conocidos, por ejemplo, como se describe en este documento.
La reducción del compuesto de fórmula (VII) se puede llevar a cabo según procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, utilizando un hidruro como agente reductor en un disolvente. El hidruro es, por ejemplo, hidruro de litio aluminio o borohidruro de sodio. La reducción se puede realizar en un disolvente, por ejemplo, un éter. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo utilizando hidruro de litio aluminio o borohidruro de sodio en un disolvente, por ejemplo, un éter de di-(alquilo de C1-C6) o tetrahidrofurano (THF), en el que el "alquilo de C1-C6" es como se define anteriormente.
El compuesto de fórmula (VII) está disponible comercialmente.
Un compuesto de fórmula (IV) está disponible comercialmente o se puede preparar según procedimientos conocidos.
Un compuesto de fórmula (II) obtenido según la presente invención puede usarse ventajosamente en la síntesis de crisaborol de fórmula (I), por ejemplo, según los procedimientos descritos en la publicación US 8,039,451 o en Bioorg. Medicina. Chem. Lett., 2009, 19, 2129-2132.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar crisaborol de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II). La conversión de un compuesto de fórmula (II) en crisaborol de fórmula (I) se puede realizar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) en un disolvente con un éster bórico, por ejemplo, con borato de trimetilo, borato de trietilo o borato de triisopropilo, preferiblemente con borato de triisopropilo, y una base fuerte, por ejemplo, un reactivo de organolitio, tal como metillitio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, hexillitio o fenil-litio, formando el benzoxaborol. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un disolvente a bajas temperaturas, por ejemplo, a -70°C, -75°C o a temperaturas más bajas, preferiblemente a aproximadamente -78°C. El disolvente, por ejemplo, puede ser un disolvente etéreo, típicamente tetrahidrofurano o éter dietílico; un alcano, típicamente pentano, hexano o heptano; o una mezcla de dos o más, por ejemplo, dos o tres, de los disolventes mencionados anteriormente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano o en una mezcla de tetrahidrofurano y hexano.
Las posibles impurezas son los compuestos de fórmula (V) y de fórmula (VI).
en la cual X es como se definió anteriormente,
que se puede formar por arilación del alcohol bencílico en lugar del fenol o por arilación de ambos hidroxilos durante la reacción entre un compuesto de fórmula (III) y (IV), tratado con un éster bórico en presencia de una base fuerte, puede formar los compuestos de fórmula (VIII) y de fórmula (IX):
Los inventores de la presente invención han encontrado que el crisaborol preparado según el presente procedimiento tiene una pureza química, evaluada por medio de HPLC a 254 nm, igual o superior al 99.8% (% de área), preferiblemente igual o superior al 99.9 %, más preferiblemente igual o superior al 99.97%, y en el que cada impureza está presente típicamente en un porcentaje igual o inferior al 0.1%, por ejemplo, en un porcentaje igual o inferior al 0.05%, preferiblemente igual o inferior al 0.03 %, más preferiblemente igual o inferior al 0.01%. Los compuestos de fórmula (VIII) o (IX) como impurezas están típicamente presentes en un porcentaje igual o inferior al 0.1%, preferiblemente inferior al 0.05%, por ejemplo, al 0.03%, 0.01%, 0.005%, 0.001% o 0.0005. %.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente y se obtiene según la presente invención, como intermedio en la preparación de crisaborol de fórmula (I).
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de crisaborol de fórmula (I), que comprende el uso de un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente y se prepara según el procedimiento descrito en la presente invención.
También se ha descubierto sorprendentemente que la conversión de un compuesto de fórmula (II), en la que X es bromo y P es trimetilsililo, en crisaborol de fórmula (I) procede con un rendimiento que varía entre 82% y 92%. Estos rendimientos son mucho más altos que los obtenidos siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, en el que la funcionalidad hidroxilo se protege con un grupo tetrahidropiranilo (THP) a partir del intermedio protegido con THP como se describe en Biorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132, el crisaborol de fórmula (I) se obtiene solo con rendimientos del 44% como se informa en la literatura y como también lo confirman los inventores de la presente invención.
Por tanto, en otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de crisaborol de fórmula (I), que comprende el uso de un compuesto de fórmula (II), en la que X es bromo y P es trimetilsililo, obtenido según el procedimiento descrito en la presente invención.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente y se obtiene según la presente invención, como intermedio en la preparación de crisaborol de fórmula (I).
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de crisaborol de fórmula (I), que comprende el uso de un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente y se prepara según el procedimiento descrito en la presente invención.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de crisaborol en la Forma cristalina 1 que tiene un espectro de XRPD, en el cual los picos más intensos caen en 6.0, 12.1, 14.1 y 15.4 ± 0.2° en 20, que comprende:
i) la hidrólisis del éster de alquilo C1-C5 de crisaborol de fórmula (X)
en la cual R1 es un grupo alquilo de C1-C5.
El grupo alquilo de C1-C5 en R1, que puede ser lineal o ramificado, es preferiblemente un grupo alquilo de C1-C4 , tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, más preferiblemente metilo o isopropilo.
El éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) puede ser, por ejemplo, éster metílico de crisaborol en forma cristalina a que tiene un espectro de XRPD como se muestra en la Figura 2, en el que los picos característicos se observan en 14.1, 16.2, 19.8, 24.7, y 26.6 ± 0,2° en 20.
Preferiblemente, el éster metílico de crisaborol en forma cristalina a tiene un espectro de XRPD como se muestra en la Figura 2, en el que los picos característicos se observan a 7.4, 12.2, 13.0, 14.1, 16.2, 17.6, 18.8, 19.8, 24.7, 25.5 y 26.6 ± 0,2° en 20.
La hidrólisis del éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) se puede llevar a cabo tratando el éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) con agua. Por ejemplo, el éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X), en particular el éster metílico de crisaborol en forma cristalina a, se puede suspender en agua, preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 0°C y 60°C, preferiblemente entre aproximadamente 10 y 50°C por ejemplo a 15°C, 20°C, 25°C, 30°C, 40°C o 45°C, proporcionando crisaborol en Forma cristalina 1 que tiene un espectro XRPD, en el que los picos más intensos caen en aproximadamente 6.0, 12.1, 14.1 y 15.4 ± 0.2° en 20. En particular, los inventores de la presente invención han descubierto que la hidrólisis del éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) puede producirse incluso exponiendo el éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) al aire. La presencia de humedad ya conduce a crisaborol en la Forma cristalina 1 que tiene un espectro de XRPD, en el cual los picos más intensos se observan a 6.0, 12.1, 14.1 y 15.4 ± 0.2° en 20.
Alternativamente, la hidrólisis se puede llevar a cabo suspendiendo el éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) en un alcano de C5-C9 o en una mezcla de alcano de C5-C9 y un éster de ácido alquilcarboxílico de C1-C6 ,
revolviendo la suspensión bajo una atmósfera que contiene humedad a una temperatura entre aproximadamente -20°C y la temperatura de ebullición del disolvente o la mezcla de disolventes, preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente -20 y 60°C, más preferiblemente entre aproximadamente 20°C y 40°C, por ejemplo a 25°C o 35°C.
El alcano de C5-C9, que puede ser lineal o ramificado, es en particular hexano o heptano.
El ácido carboxílico es preferiblemente un ácido alquilcarboxílico de C1-C6 , por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico o butírico.
El éster de alquilo de C1-C6 de un ácido carboxílico, preferiblemente de un ácido alquilcarboxílico de C1-C6, en el que el grupo alquilo de C1-C6 puede ser lineal o ramificado, es más preferiblemente un éster de alquilo de C1-C4 de un ácido alquilcarboxílico de C1-C4 , por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo, preferiblemente acetato de etilo.
Normalmente, la proporción de una mezcla de un alcano de C5-C9 y un éster de alquilo de C1-C6 de un ácido carboxílico es 1:1 (volumen:volumen, v:v) o superior, preferiblemente entre aproximadamente 10:1 (v:v) y 1:1 (v:v).
La suspensión de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) se puede mantener revolviendo, preferiblemente durante al menos una hora, más preferiblemente durante al menos 6 horas, típicamente durante al menos 6 a 12 horas, o durante al menos al menos 24 horas o al menos 48 horas a una temperatura entre aproximadamente -20°C y la temperatura de ebullición del solvente o la mezcla de solventes, preferiblemente a una temperatura que varía entre aproximadamente 20°C y 60°C, por ejemplo a aproximadamente 20°C, 30°C, 40°C o 50°C.
Para aumentar el rendimiento del sólido de crisaborol en la forma cristalina 1, la suspensión de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) se puede enfriar a una temperatura inferior o igual a aproximadamente 20°C, por ejemplo, a una temperatura inferior a 0°C o entre 0°C y 5°C. El enfriamiento se puede realizar lentamente, por ejemplo, a una velocidad de aproximadamente 0.1°C/minuto a 0.4°C/minuto.
La recuperación del sólido que consiste en crisaborol en Forma cristalina 1 se puede llevar a cabo según técnicas conocidas, por ejemplo, por filtración o por centrifugación, preferiblemente por filtración.
El crisaborol en forma cristalina 1 así obtenido tiene un contenido de agua comprendido entre 0 y aproximadamente 1% (en peso), preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y 0.1%, preferiblemente aproximadamente 0.07%, de modo que se puede definir sustancialmente anhidro.
El tamaño de los cristales de crisaborol en la Forma cristalina 1, obtenible según la invención, se caracteriza por un valor D50 entre aproximadamente 25 y 250 pm. Si se desea, los tamaños de partículas se pueden reducir mediante micronización o molienda.
El éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) se puede obtener mediante un procedimiento que comprende:
ii) la formación de una solución de crisaborol de fórmula (I) en un alcohol de C1-C5 o en una mezcla de disolventes que comprenden un alcohol de C1-C5 ;
iii) el enfriamiento y/o la concentración de la solución y la recuperación del éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X)
en la cual R1 se define como anteriormente.
La formación de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) en las etapas (ii) y (iii) se lleva a cabo preferiblemente en condiciones anhidras. Normalmente, las condiciones anhidras son condiciones en las que el contenido de agua, establecido por valoración de Karl Fischer, es igual o inferior al 0.1%, preferiblemente igual o inferior al 0.05%, por ejemplo 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.007%, 0.005%. o 0.001%. La formación del éster de alquilo de C1-C5 de fórmula (X) puede ser impulsada por destilación azeotrópica del agua producida o usando un agente deshidratante, por ejemplo, MgSÜ4 o tamices moleculares.
El crisaborol de fórmula (I) usado como material de partida en la etapa (ii) del procedimiento descrito anteriormente puede ser crisaborol en cualquier forma sólida o no sólida, incluso una mezcla de reacción bruta que comprende crisaborol de fórmula (I). Por ejemplo, el material de partida puede ser crisaborol obtenido según el procedimiento presentado en este documento, mediante los procedimientos divulgados en la publicación US 8,039,451, o ser una de las formas cristalinas de crisaborol divulgadas en la publicación WO2017/093857, o puede ser crisaborol obtenido directamente de una mezcla de reacción.
Un alcohol de C1-C5 es típicamente un alcohol de C1-C5 lineal o ramificado o una mezcla de dichos alcoholes, por ejemplo, dos o tres alcoholes. Un alcohol de C1-C5 es preferiblemente un alcohol de C1-C3 , tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, más preferiblemente metanol o isopropanol.
La mezcla de disolventes que comprende un alcohol de C1-C5 también puede contener uno o más, típicamente uno, dos o tres disolventes seleccionados entre disolventes apróticos polares, tales como dimetilformamida o acetonitrilo; éteres, tales como éter dietílico, éter metil-terc-butílico o tetrahidrofurano; cetonas, por ejemplo metiletilcetona, metilisobutilcetona o acetona; disolventes apróticos apolares, tales como hexano, heptano, tolueno o xileno; ésteres; disolventes clorados, por ejemplo diclorometano (CH2Ch), cloroformo o clorobenceno; o ésteres de alquilo de C1-C6 de un ácido carboxílico. Los disolventes adicionales preferidos son ésteres de alquilo de C1-C6 de un ácido carboxílico, más preferiblemente de un ácido carboxílico de alquilo de C1-C6 , en los que el grupo alquilo de C1-C6 puede ser lineal o ramificado, incluso más preferiblemente ésteres de alquilo de C1-C4 de un ácido alquilcarboxílico de C1-C4 , por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo, preferiblemente acetato de etilo. El ácido alquilcarboxílico de C1-C6 es, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico o butírico. Normalmente, la relación volumétrica entre el éster de alquilo de C1-C6 de un ácido carboxílico y el alcohol de C1-C5 en una mezcla para el paso (ii) de la presente invención está comprendida entre 10:1 y 1:0, preferiblemente aproximadamente 1:1.
Si es necesario, la disolución del crisaborol en la etapa ii) se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o calentando la mezcla hasta la temperatura de reflujo del disolvente o la mezcla de disolventes.
El enfriamiento de la solución en el paso (iii) se puede llevar a cabo según procedimientos conocidos. Por ejemplo, se puede llevar a cabo enfriando la solución a temperatura ambiente o hasta aproximadamente 0-5°C.
La concentración de la solución en el paso (iii) se puede realizar según procedimientos conocidos. Por ejemplo, la mezcla de reacción se puede concentrar hasta aproximadamente la mitad del volumen o menos.
Opcionalmente, en la etapa iii) se puede añadir un cristal semilla obtenido previamente de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X).
El sólido obtenido en la etapa iii), que consiste en éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X), por ejemplo, éster metílico de crisaborol en forma cristalina a, puede aislarse según técnicas conocidas, por ejemplo, mediante filtración o centrifugación, preferiblemente por filtración.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a la preparación y aislamiento de un éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X), por ejemplo, éster metílico de crisaborol; éster etílico de crisaborol; éster propílico de crisaborol; éster isopropílico de crisaborol; éster butílico de crisaborol o éster metílico de crisaborol en forma cristalina a, de crisaborol.
Por ejemplo, la preparación y aislamiento de un compuesto de fórmula (X) se puede llevar a cabo según las condiciones descritas anteriormente para las etapas (ii) y (iii).
En otra forma de realización, la presente invención se refiere al compuesto éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X)
en la cual R1 es un grupo alquilo de C1-C5.
El grupo alquilo de C1-C5 de R1 puede ser lineal o ramificado y es preferiblemente un grupo alquilo de C1-C4 , tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, más preferiblemente metilo o isopropilo.
Los ásteres de alquilo de C1-C5 de crisaborol preferidos de fórmula (X) se eligen entre:
Éster metílico de crisaborol;
Éster etílico de crisaborol;
Éster propílico de crisaborol;
Éster isopropílico de crisaborol; y
Éster butílico de crisaborol.
Los compuestos de fórmula (X) particularmente preferidos son:
Éster isopropílico de crisaborol; o
Éster metílico de crisaborol en forma cristalina a tiene el espectro XRPD como se muestra en la Figura 2, en la que los picos característicos se observan a 14.1°, 16.2°, 19.8°, 24.7° y 26.6° ± 0.2° en 20.
Preferiblemente, el éster metílico de crisaborol en forma cristalina a tiene un espectro de XRPD como se muestra en la Figura 2, en el que los picos característicos se observan a 7.4°, 12.2°, 13.0°, 14.1°, 16.2°, 17.6°, 18.8°, 19.8°, 24.7°, 25.5° y 26.6° ± 0.2° 20.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere al uso de crisaborol
éster de alquilo de C1-C5 de fórmula (X) como se definió anteriormente en un procedimiento para preparar la Forma cristalina 1 de crisaborol con un espectro XRPD, en el cual los picos más intensos se observan a 6.0, 12.1, 14.1 y 15.4 ± 0.2° en 20.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere al uso de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) como se definió anteriormente en un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende crisaborol de fórmula (I) y al menos uno farmacéuticamente transportista o vehículo aceptable.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica comprende compuestos de fórmula (VIII) o (IX)
como impurezas en un porcentaje igual o inferior al 0.1% (en comparación con el crisaborol de fórmula (I) y evaluado por medio de HPLC a 254 nm), preferiblemente inferior al 0.05%, por ejemplo, a aproximadamente 0.03%, aproximadamente 0.01%, aproximadamente 0.005%, aproximadamente el 0.001% o aproximadamente el 0.0005%. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación o medio de vehículo que proporciona la liberación adecuada de una cantidad eficaz de crisaborol de fórmula (I), sin interferir con la eficacia de la actividad del crisaborol. de fórmula (I), y que es suficientemente atóxico para el paciente tratado. Se pueden encontrar ejemplos de formulación o vehículos en Remington, the Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, The pharmaceutical Press, Londres, Filadelfia, 2013.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica que comprende crisaborol de fórmula (I) y al menos un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable es una composición farmacéutica tópica, en la que la composición se formula como una solución simple, loción, crema, gel, ungüento, o pasta.
Por ejemplo, la composición farmacéutica tópica puede ser una pomada tópica no acuosa que tiene un nivel de crisaborol de fórmula (I) al 2% (en peso). La pomada tópica no acuosa puede contener además uno o más excipientes seleccionados de vaselina, propilenglicol, mono- y diglicéridos, parafina, hidroxitolueno butilado y edetato de calcio sodio.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1: Síntesis de alcohol 2-bromo-5-hidrox¡-bencíl¡co de fórmula (III)
Se suspenden 9.00 g (249 mmol) de NaBEU en atmósfera de nitrógeno en 300 ml de THF. La suspensión se enfría a 0°C y se añaden 100 g (497 mmol) de 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído de fórmula (VII) en 200 mL de THF durante aproximadamente una hora, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 15°C. Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente en una hora, luego se enfría a aproximadamente 0°C y se agrega una solución de HCl al 5% hasta alcanzar un valor de pH de 1 a 2. La solución bifásica se concentra luego a presión reducida y el sólido formado se filtró y se lavó con agua hasta alcanzar un pH neutro. El producto se seca en un horno proporcionando 94 g de alcohol 2-bromo-5-hidroxi-bencílico de fórmula (III) con un rendimiento del 93%. RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 (ppm): 9.59 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.55 (1H, dd, J= 3,3, J=8,7), 5.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz).
Ejemplo 2: Síntesis de 1-bromo-4-trimetilsilanoxi-2-trimetilsilanoximetilbenceno de fórmula (III)
Se disuelven 20.0 g (98.3 mmol) de alcohol 2-bromo-5-hidroxi-bencílico de fórmula (III), obtenido como se describe en el Ejemplo 1, bajo nitrógeno en 120 ml de tolueno y 32.8 g (325 mmol) de trietilamina. La solución se enfría a 0°C y se añaden 23.5 g (216 mmol) de cloruro de trimetilsililo manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Al final de la adición, se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente, se añaden 50 mL de agua y se separan las fases. La fase orgánica se concentra a sequedad a presión reducida para obtener 34.8 g de 1-bromo-4-trimetilsilanoxi-2-trimetilsilanoximetilbenceno de fórmula (III) como un aceite oscuro con un rendimiento del 97%. El producto de reacción crudo se usa en la siguiente etapa sin más purificación. RMN-1H (CDCb, 300 MHz) 5 (ppm): 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.97 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J= 3,3, J=8,4 Hz), 4.63 (2H, s), 0.26 (9H, s), 0.18 (9H, s).
Ejemplo 3: Síntesis de 4-(4-Bromo-3-hidroximetil-fenoxi)-benzonitrilo de fórmula (II)
27.1 g (197 mmol) de K2CO3 , 12.13 g (100,3 mmol) de 4-fluorobenzonitrilo de fórmula (IV), 34.2 g (98.3 mmol) de 1-bromo-4-trimetilsilanoxi-2-trimetilsilanoximetilbenceno de fórmula (III), obtenido como se describe en el Ejemplo 2, y 60 mL de DMSO se colocan bajo nitrógeno en un matraz previamente anhidrificado. La mezcla de reacción se calienta a 105°C y se mantiene a la misma temperatura durante 2 horas. Luego se añaden 120 mL de tolueno y 240 mL de H2O, se separan las fases y se lava la fase orgánica con una solución de K2CO3 al 10%. Se deja enfriar la fase orgánica a temperatura ambiente y se deja cristalizar el producto, proporcionando 19.7 g de 4-(4-bromo-3-hidroximetil-fenoxi)-benzonitrilo de fórmula (II) con un rendimiento del 66%. RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 (ppm): 7.85-7.80 (2H, m) 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13-7.11 (2H, m) 6.98 (1H, dd, J= 3.0, J=8,4 Hz), 4.47 (2H, s).
Ejemplo 4: Síntesis de 4-(4-Bromo-3-hidroximetil-fenoxi) -benzonitrilo de fórmula (II)
27.2 g (197 mmol) de K2CO3 , 11.9 g (98.5 mmol) de 4-fluorobenzonitrilo de fórmula (IV), 20.0 g (98.5 mmol) de alcohol 2-bromo-5-hidroxi-bencílico de fórmula (III), obtenido como se describe en el Ejemplo 1, y se colocan 80 mL de DMSO bajo nitrógeno en un matraz previamente anhidrificado. La mezcla se calienta a 125°C y se mantiene a dicha temperatura durante 4 horas. Se añaden 240 mL de H2O y el precipitado se filtra y se lava con H2O hasta alcanzar un valor de pH neutro. El sólido se seca y se analiza por H p l C (rendimiento del 70%). A continuación, la mezcla se disuelve en 70 ml de tolueno caliente y se deja cristalizar mientras se enfría la solución a temperatura ambiente obteniendo 16.3 g de 4-(4-bromo-3-hidroximetil-fenoxi)-benzonitrilo de fórmula (II) con un rendimiento de 54%. RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 (ppm): 7.85-7.80 (2H, m) 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13-7.11 (2H, m) 6.98 (1H, dd, J= 3,0, J=8,4 Hz), 4.47 (2H, s).
Ejemplo 5: Síntesis de 4-(4-bromo-3-trimetilsilanoximetil)-benzonitrilo de fórmula (II)
40.0 g (131 mmol) de 4-(4-bromo-3-hidroximetil-fenoxi) -benzonitrilo de fórmula (II), preparado como se describe en el Ejemplo 3, se añaden bajo nitrógeno a 400 ml de THF y 23.8 g (236 mmol) de trietilamina en un matraz previamente anhidrificado. La solución se enfría a 0°C y se añaden 16.9 g (157 mmol) de cloruro de trimetilsililo manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. Una vez completada la adición, se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Se añaden 50 mL de tolueno y 100 mL de agua y se separan las fases. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl y se evapora a sequedad a presión reducida para obtener 49.4 g de 4-(4-bromo-3-trimetilsilanoximetil)-benzonitrilo de fórmula (II) como un sólido con un rendimiento del 98%. El producto obtenido se usa en la siguiente etapa sin más purificación. RMN-1H (CDCb, 300 MHz) 5 (ppm): 7.63-7.60 (2H, m) 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, m) 7.03-7.00 (2H), 6.85-6.80 (1H, m) 4.69 (2H, s), 0.17 (9H, s).
Ejemplo 6: Síntesis de 4-((1-hidroxi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-il)oxi) benzonitrilo (crisaborol) de fórmula (I)
83.0 g (220 mmol) de 4-(4-bromo-3-trimetilsilanoximetil) -benzonitrilo de fórmula (II), preparado como se describe en el Ejemplo 5, 540 ml de THF y 62.0 g (330 mmol) de B(OiPr)3 se añaden bajo nitrógeno en un matraz previamente anhidrificado. La mezcla se enfría a -78°C y luego se añaden 86 ml de una solución de 2.3 M de hexil-litio en hexano manteniendo la temperatura por debajo de -75°C. Después de la adición de hexil-litio, la solución se mantiene durante una hora más a una temperatura por debajo de -78°C y luego se deja que alcance la temperatura ambiente. Se agrega una solución de HCl al 5% hasta alcanzar un valor de pH de 1 a 2. Se separan las dos fases y la fase orgánica se concentra hasta un residuo. El residuo se disuelve en 240 mL de tolueno, luego se agregan 40 mL de agua dando como resultado la formación de crisaborol sólido. La mezcla se enfría a 0°C y se agita durante 10 horas. A continuación, se filtra el sólido y se lava con tolueno proporcionando 42 g de crisaborol de fórmula (I) con un rendimiento del 82%.
RMN-1H (DMSO-da, 300 MHz) 5 (ppm): 9.18 (1H, s), 7,85-7.80 (2H, m) 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7,14-7,11 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J= 2.1, J=8,1 Hz), 4.95 (2H, s).
Ejemplo 7: Comparación entre la síntesis de 4-(4-bromo-3-hidroximetil-fenoxi) -benzonitrilo de fórmula (II) obtenida por el procedimiento de la presente invención y por el procedimiento de Biorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132
Se ha preparado 4-(4-bromo-3-hidroximetil-fenoxi)-benzonitrilo de fórmula (II) a partir de 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído de fórmula (VII) según la preparación descrita en Biorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132 y el procedimiento de la presente invención.
Como se muestra en la Tabla 1 a continuación, el procedimiento de la presente invención da como resultado una reducción de las etapas de reacción de 4 a 2 o 3, eliminando algunas de las etapas de protección/desprotección del procedimiento descrito en Biorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132. Al mismo tiempo, el procedimiento de la presente invención permite reducir el número de reactivos usados.
Tabla 1
Ejemplo 8: Comparación entre la síntesis de crisaborol de fórmula (I) obtenido por el procedimiento de la presente invención y por el procedimiento de Biorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132
El intermedio utilizado en la preparación de crisaborol de Biorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132 tiene el grupo alcohólico protegido con tetrahidropiranilo (THP), mientras que en la presente invención el alcohol bencílico está protegido con un grupo sililo.
Como se muestra en la Tabla 2, el intermedio protegido con sililo permite obtener crisaborol de fórmula (I) con rendimientos significativamente más altos que a partir del alcohol protegido con THP.
Tabla 2
Ejemplo 9: crisaborol en forma cristalina 1
Se disuelve completamente 1.0 g de crisaborol en una mezcla de acetato de etilo/metanol (1:1, v.v). La solución se concentra y el aceite residual solidifica lentamente durante la noche. A continuación, el residuo se trata con una mezcla de hexano/acetato de etilo (9:1, v:v) y se revuelve durante 48 horas a aproximadamente 40°C. Luego se filtra la suspensión y se enjuaga el sólido obtenido con hexano proporcionando 0.8 g de crisaborol en Forma cristalina 1 que
tiene un espectro XRPD, en el cual los picos más intensos se observan a 6.0, 12.1, 14.1 y 15.4 ± 0.2° en 20 (Figura 1). La pureza de HPLC es aproximadamente igual al 99.88% a 220 y 254 nm.
Ejemplo 10: éster metílico de crisaborol en forma cristalina a
Se disuelven completamente 75.0 g de crisaborol a 60°C a 65°C en 900 ml de metanol. La solución amarilla se mantiene de 60°C a 65°C durante 30 minutos, luego se enfría a 50°C a 55°C y se mantiene en estas condiciones durante 15 a 30 minutos. Después, la mezcla se concentra hasta aproximadamente la mitad del volumen inicial y se enfría de 0°C a 5°C. Se filtra la suspensión y se lava el sólido con metanol, proporcionando 72.0 g de éster metílico de crisaborol en forma cristalina a con una pureza HPLC > 99.50% (254 nm) y donde los picos más intensos (expresados en ° en 20) se observan a 7.4, 12.2, 13.0, 14.1, 16.2, 17.6, 18.8, 19.8, 24.7, 25.5 y 26.6 ± 0.2°.
RMN-1H (300 MHz, CDCla) 6 (ppm): 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 - 6.99 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
Ejemplo 11: éster metílico de crisaborol en forma cristalina a
El procedimiento como se describe en el Ejemplo 10 también se puede realizar añadiendo una semilla obtenida previamente de éster metílico de crisaborol en forma cristalina a a la mezcla de reacción a 50°C a 55°C. La mezcla se mantiene en estas condiciones durante aproximadamente 15 a 30 minutos, luego se concentra a aproximadamente la mitad del volumen inicial y se enfría a 0°C a 5°C. A continuación, se filtra la suspensión y se lava el sólido obtenido con metanol.
Ejemplo 12: crisaborol en forma cristalina 1
Se suspenden 72.0 g de éster metílico de crisaborol en forma cristalina a obtenido como se describe en los ejemplos 10 u 11 en 1500 ml de agua a una temperatura de 15°C a 20°C. La suspensión se revuelve durante 2 horas y luego el sólido se filtra, se lava con agua y se seca al vacío a aproximadamente 50°C proporcionando 65.1 g de Forma cristalina 1 de crisaborol con una pureza HPLC de > 99.50% a 220 nm.
Ejemplo 13: éster isopropílico de crisaborol
Se disuelve 1.00 g de crisaborol a reflujo en 10 ml de isopropanol. A continuación, el disolvente se elimina a presión reducida dando 1.16 g de éster isopropílico de crisaborol como un sólido cristalino blanco. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar de forma análoga según el procedimiento para el éster isopropílico de crisaborol:
Éster etílico de crisaborol;
Éster propílico de crisaborol; y
Éster butílico de crisaborol
Ejemplo 14: crisaborol en forma cristalina 1
El éster etílico de crisaborol, el éster propílico de crisaborol, el éster isopropílico de crisaborol y el éster butílico de crisaborol, como se obtienen en el Ejemplo 13, se pueden convertir en la Forma cristalina 1 de crisaborol según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12.
Claims (16)
1. Un procedimiento para preparar crisaborol en la Forma cristalina 1 que tiene un espectro de XRPD en el que los picos más intensos, medidos usando radiación de Cu Ka (A = 1.54 A), caen en 6.0, 12.1, 14.1 y 15.4 ± 0.2° en 20, que comprende:
i) la hidrólisis del éster de alquilo C1-C5 de crisaborol de fórmula (X)
2. El procedimiento para la preparación de crisaborol en Forma cristalina 1 según la reivindicación 1, en la cual el éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) es éster metílico de crisaborol de Forma cristalina a que tiene un espectro de XRPD, en el cual los picos característicos, medidos usando radiación de Cu Ka (A = 1.54 A), caen en 14.1, 16.2, 19.8, 24.7 y 26.6 ± 0.2° en 20, o éster isopropílico de crisaborol.
3. El procedimiento para preparar crisaborol en forma cristalina 1 según las reivindicaciones 1 o 2, en el que el procedimiento para preparar el éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) comprende además las etapas de:
ii) formar una solución de crisaborol en un alcanol de C1-C5 o en una mezcla de disolventes que comprende un alcanol de C1-C5 ;
iii) enfriar y/o concentrar la solución y recuperar éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X).
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) es el éster metílico de crisaborol de forma cristalina a que tiene un espectro de XRPD con los picos característicos, medidos mediante radiación de Cu Ka (A = 1.54 A), a 14.1, 16.2, 19.8, 24.7 y 26.6 ± 0.2° en 20.
5. El procedimiento según las reivindicaciones 3 o 4, en el que la formación de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) en las etapas ii) y iii) se lleva a cabo en condiciones anhidras.
6. Un procedimiento según las reivindicaciones 3-5, en el que un cristal semilla obtenido previamente de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) se agrega en la etapa iii) como se define en la reivindicación 3.
7. El procedimiento según las reivindicaciones 3-6, en el que el procedimiento de preparación de crisaborol de la etapa ii) comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
P es hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo;
con un éster bórico en un disolvente y con una base fuerte.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que P es hidrógeno o un grupo sililo.
9. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II) comprende además la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
en la cual X y P son como se definen en la reivindicación 7, y
W es hidrógeno o un grupo protector de la funcionalidad fenólica; con un compuesto de fórmula (IV)
en la que Y es un átomo de halógeno,
en presencia de una base y opcionalmente un disolvente;
y, si es el caso, la conversión de un compuesto de fórmula (II) en otro compuesto de fórmula (II).
10. Éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X)
11. Éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) como se define en la reivindicación 10, elegido entre: Éster metílico de crisaborol,
Éster etílico de crisaborol,
Éster propílico de crisaborol,
Éster isopropílico de crisaborol, y
Éster butílico de crisaborol.
12. Éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) como se define en la reivindicación 10, elegido entre: Éster isopropílico de crisaborol o
Éster metílico de crisaborol en forma cristalina a que tiene un espectro XRPD con los picos característicos, medidos usando radiación de Cu Ka (A = 1.54 Á), a 14.1, 16.2, 19.8, 24.7 y 26.6 ± 0.2° en 20.
13. Uso de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X), como se define en las reivindicaciones 10-12, en un procedimiento para preparar crisaborol en forma cristalina 1 que tiene un espectro de XRPD en el que los picos más intensos, medidos usando radiación de Cu Ka (A = 1.54 Á), caen a 6.0, 12.1, 14.1 y 15.9 ± 0.2° en 20.
14. Uso de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) según la reivindicación 13, en un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende crisaborol de fórmula (I) y al menos un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) según la reivindicación 14, en el que la composición farmacéutica es una composición tópica.
16. Uso de éster de alquilo de C1-C5 de crisaborol de fórmula (X) según la reivindicación 14, en el que la composición farmacéutica es un ungüento tópico no acuosO que tiene un nivel de crisaborol de fórmula (I) al 2% (peso) y el ungüento tópico no acuoso comprende además uno o más excipientes seleccionados entre vaselina, propilenglicol, mono- y diglicéridos, parafina, hidroxitolueno butilado y edetato de calcio sodio.
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