ES2664026T3 - Métodos para sintetizar un análogo de prostaciclina - Google Patents

Métodos para sintetizar un análogo de prostaciclina Download PDF

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Abstract

Un método para generar un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xv) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 21 con n-butil-litio en presencia de un disolvente orgánico y un catalizador de un metal de transición para generar un compuesto de Fórmula 22 **(Ver fórmula)** en la que R3 es alquilo C1-6 o fenilo; y xvi) convertir el compuesto de Fórmula 22 en el compuesto de Fórmula I.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para sintetizar un análogo de prostaciclina
Campo técnico de la invención 5
La presente invención se refiere a procesos e intermedios para la preparación de análogos de prostaciclina que son útiles para tratar hipertensión y otras enfermedades.
Antecedentes 10
Los derivados y análogos de la prostaciclina son compuestos farmacéuticos útiles que presentan actividades tales como la inhibición de la agregación plaquetaria, reducción de la secreción gástrica, inhibición de lesiones, vasodilatación y broncodilatación.
15
El treprostinil es un derivado sintético de la prostaciclina que se comercializa en la actualidad como principio activo farmacéutico (API, por sus siglas en inglés) por su capacidad para inhibir la hipertensión arterial pulmonar con el nombre comercial Remodulin®. El treprostinil se describió por primera vez en la patente de EE.UU. n.º 4.306.075.
Los derivados de prostaciclina se sintetizan habitualmente utilizando diversos métodos que se describen en J. Org. 20 Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374, las patentes de EE.UU. n.º 4.306.075; 6.441.245; 6.528.688; 6.700.025; 6.765.117; 6.809.223 y las publicaciones de solicitudes de patente de EE.UU. n.º 2009/0163738, 2011/0319641 A1, así como en la publicación de solicitud de patente canadiense n.º 2710726 A1. También se describen en estas publicaciones procesos e intermedios útiles para preparar Treprostinil. Sin embargo, los métodos de estos principios presentan uno o más inconvenientes que incluyen reactivos oxidantes tóxicos, unos 25 rendimientos reducidos, unos niveles elevados de impurezas, una estabilidad baja y numerosos pasos cromatográficos para purificar los intermedios y los productos finales. Por tanto, se siguen necesitando procesos seguros, escalables, eficientes y económicos para preparar Treprostinil.
Sumario de la invención 30
Como se describe en el presente documento, la presente invención proporciona procesos para preparar un análogo de prostaciclina de Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1. Se describen también en el presente documento procesos para preparar un análogo de prostaciclina de Fórmula IA:
35
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R10 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Los procesos de la presente invención comprenden etapas que generan rendimientos mejorados y menos 40 subproductos que los métodos tradicionales. Los procesos de la presente invención emplean reactivos (por ejemplo, el reactivo oxidante) que son menos tóxicos que los que se emplean en los métodos tradicionales (por ejemplo, cloruro de oxalilo). Muchos de los procesos de la presente invención no requieren una cromatografía adicional para purificar los intermedios y generar intermedios con un e.e. y una pureza química mejorados. Además, los procesos de la presente invención se pueden escalar para generar cantidades comerciales del compuesto final. 45
Un aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 10. 5
en los que R1 es alquilo C1-6 y el agente oxidante comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin; ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base y un disolvente 10 orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11, en el que cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo; y
15
iii) convertir el compuesto de Fórmula 11 en el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa i) comprende un disolvente orgánico halogenado. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa i) comprende diclorometano, cloroformo o cualquier combinación de los mismos. 20
En algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico. Por ejemplo, la base de la etapa ii) comprende sec-butil-litio.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, 25 heptano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, éter terc-butil metílico o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende éter terc-butil metílico.
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las siguientes etapas: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. 30 mayor de aproximadamente un 98 %;
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto 35 de Fórmula 2;
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3; y
5
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3 en el compuesto de Fórmula 5.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I 10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un 15 compuesto de Fórmula 12
en las que R1 es alquilo C1-6, cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo y el agente oxidante 20 comprende MnO2; y ix) convertir el compuesto de Fórmula 12 en el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, cada uno de los grupos -OSi(R2)3 en los compuestos de Fórmulas 11 y 12 se selecciona independientemente de
25
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa viii) comprende un disolvente orgánico halogenado. En algunos ejemplos, el disolvente orgánico halogenado de la etapa viii) comprende diclorometano, cloroformo o cualquier combinación de los mismos. 30
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 10
en las que R1 es alquilo C1-6 y el agente oxidante comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin; y ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5
5
en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11.
En algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico. Por ejemplo, el reactivo 10 alquil-lítico de la etapa ii) comprende sec-butil-litio.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, heptano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, éter terc-butil metílico o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende éter terc-butil metílico. 15
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12 con un agente reductor en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 13
25
en las que el disolvente orgánico comprende THF, R1 es alquilo C1-6 y cada R2 es independientemente alquilo C1-6 o fenilo; y xi) convertir el compuesto de Fórmula 13 en el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, el agente reductor de la etapa x) comprende un compuesto que es un borano quiral. 30 Además, en algunos ejemplos, el compuesto que es un borano quiral se selecciona de (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-1-butil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-tetrahidro-1,3,3-trifenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxaborol, (4S)-2-metil-4,5,5-trifenil-1,3,2-oxazaborolidina o cualquier combinación de los mismos.
35
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa x) comprende además tolueno.
Algunos métodos comprenden además la etapa de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11 con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12, en el que el agente oxidante comprende MnO
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente 5 oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base y un 10 disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11
En algunas implementaciones, el agente oxidante comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin. 15
En algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico. Por ejemplo, el reactivo alquil-lítico de la etapa ii) comprende sec-butil-litio.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, 20 heptano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, éter terc-butil metílico o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende éter terc-butil metílico.
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de 25 aproximadamente un 98 %;
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto 30 de Fórmula 2;
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3; 35 y
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3 en el compuesto de Fórmula 5.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I 5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15 en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o 10 cualquier combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o cualquier combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16
15
en el que R1 es alquilo C1-6 y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo; y xiii) convertir el compuesto de Fórmula 16 en el compuesto de Fórmula I.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12 con un agente reductor en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 13 20
en el que el disolvente orgánico comprende THF; y xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13 en el compuesto de Fórmula 15. 25
En algunas implementaciones, el agente reductor de la etapa x) comprende un compuesto que es un borano quiral. Además, en algunos ejemplos, el compuesto que es un borano quiral se selecciona de (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-1-butil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-tetrahidro-1,3,3-trifenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxaborol, (4S)- 2-30 metil-4,5,5-trifenil-1,3,2-oxazaborolidina o cualquier combinación de los mismos.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11 con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12, en los que el agente oxidante comprende MnO2
35
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
5
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11
10
En algunas implementaciones, el agente oxidante de la etapa i) comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin.
En algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico. Por ejemplo, el reactivo 15 alquil-lítico de la etapa ii) comprende sec-butil-litio.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, heptano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, éter terc-butil metílico o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende éter terc-butil metílico. 20
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
25
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2;
30
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3; y
35
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3 en el compuesto de Fórmula 5.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xv) hacer reaccionar un 5 compuesto de Fórmula 21 con n-butil-litio en presencia de un disolvente orgánico y un catalizador de un metal de transición para generar un compuesto de Fórmula 22
10
en el que R3 es alquilo C1-6 o fenilo; y xvi) convertir el compuesto de Fórmula 22 en el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende un compuesto o complejo que en ambos casos comprende Cu con un estado de oxidación +1. Por ejemplo, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende CuX, en el que X se selecciona de halógeno, acetato, benzoato, 15 cianuro, hidróxido, nitrato o cualquier combinación de los mismos. En otros ejemplos, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende CuI.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xvii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 19 con cloruro de bencensulfonilo sustituido con R4 en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 20, en 20 el que cada R4 se selecciona independientemente de -H o alquilo C1-3; y
xviii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 20 con metanol en condiciones básicas para generar el 25 compuesto de Fórmula 21.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xix) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 16 con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 17;
xx) hacer reaccionar el compuesto de la reivindicación 17 con Si(R3)3Cl en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 18; y
5
xxi) desproteger selectivamente el compuesto de Fórmula 18 para generar el compuesto de Fórmula 19.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15 10
en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o cualquier combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o cualquier 15 combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16.
En algunas implementaciones, la hidrogenación del compuesto de Fórmula 15 también tiene lugar en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio).
20
Algunos métodos comprenden además las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12 con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 13; y
25
xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13 en el compuesto de Fórmula 15.
En algunas implementaciones, el agente reductor de la etapa x) comprende un compuesto borano quiral. Además, en algunos ejemplos, el compuesto que es un borano quiral se selecciona de (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-1-butil-3,3-30 difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-tetrahidro-1,3,3-trifenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxaborol, (4S)-2-metil-4,5,5-trifenil-1,3,2-oxazaborolidina o cualquier combinación de los mismos.
Algunos métodos comprenden además la etapa de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11
35
con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12, donde el agente oxidante comprende MnO2.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente 5 oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base y un 10 disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11
En algunas implementaciones, el agente oxidante de la etapa i) comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin. 15
En algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico. Por ejemplo, el reactivo alquil-lítico de la etapa ii) comprende sec-butil-litio.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, 20 heptano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, éter terc-butil metílico o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende éter terc-butil metílico.
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de 25 aproximadamente un 99 %;
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto 30 de Fórmula 2;
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3; 35 y
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3 en el compuesto de Fórmula 5.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xxii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 7 con un 3-haloprop-1-eno en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 8; y 5
xxiii) desproteger el compuesto de Fórmula 8 para generar el compuesto de Fórmula 9.
10
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xxii) hacer reaccionar un 15 compuesto de Fórmula 7, donde R1 es alquilo C1-6 y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo, con un 3-haloprop-1-eno en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 8;
20
xxiii) desproteger el compuesto de Fórmula 8 para generar el compuesto de Fórmula 9; y
25
xxiv) convertir el compuesto de Fórmula 9 en el compuesto de Fórmula I,
en el que la base de la etapa xxii) comprende sec-butil-litio.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I 30
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 10 5
en la que R1 es alquilo C1-6 y el agente oxidante comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin; ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y un disolvente 10 orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a; y
iii) convertir el compuesto de Fórmula 11a en el compuesto de Fórmula I. 15
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa i) comprende un disolvente orgánico halogenado. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa i) comprende diclorometano, cloroformo o cualquier combinación de los mismos.
20
En algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico. Por ejemplo, la base de la etapa ii) comprende sec-butil-litio.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, heptano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, éter terc-butil metílico o cualquier combinación 25 de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende éter terc-butil metílico.
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %; 30
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSC1 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2a; 35
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3a; y
5
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I 10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un 15 compuesto de Fórmula 12ª
en el que R1 es alquilo C1-6 y el agente oxidante comprende MnO2; y ix) convertir el compuesto de Fórmula 12a en 20 el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa viii) comprende un disolvente orgánico halogenado. Por ejemplo, el disolvente orgánico halogenado de la etapa viii) comprende diclorometano, cloroformo o cualquier combinación de los mismos. 25
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 10
30
en el que el agente oxidante comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin; y ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a
en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa i) comprende un disolvente orgánico halogenado. 5 Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa i) comprende diclorometano, cloroformo o cualquier combinación de los mismos.
En algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico. Por ejemplo, la base de la etapa ii) comprende sec-butil-litio. 10
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, heptano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, éter terc-butil metílico o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende éter terc-butil metílico.
15
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto 20 de Fórmula 12a con un agente reductor en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 13a
25
en el que el disolvente orgánico comprende THF, R1 es alquilo C1-6 y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo; y xi) convertir el compuesto de Fórmula 13 en el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, el agente reductor de la etapa x) comprende un compuesto que es un borano quiral. Además, en algunos ejemplos, el compuesto que es un borano quiral se selecciona de (R)-1-metil-3,3-30 difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-1-butil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-tetrahidro-1,3,3-trifenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxaborol, (4S)- 2-metil-4,5,5-trifenil-1,3,2-oxazaborolidina o cualquier combinación de los mismos.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa x) comprende THF. 35
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa x) comprende además tolueno.
Algunos métodos comprenden además la etapa de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12a, donde el agente oxidante comprende MnO2 40
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
5
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a
10
En algunas implementaciones, el agente oxidante de la etapa i) comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin.
En algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico. Por ejemplo, el reactivo 15 alquil-lítico de la etapa ii) comprende sec-butil-litio.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, heptano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, éter terc-butil metílico o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende éter terc-butil metílico. 20
Algunos métodos comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
25
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSC1 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2a;
30
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3a; y
35
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15a en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o cualquier combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o 5 cualquier combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16a
en el que R1 es alquilo C1-6; y xiii) convertir el compuesto de Fórmula 16a en el compuesto de Fórmula I. 10
En algunas implementaciones, la hidrogenación del compuesto de Fórmula 15a también tiene lugar en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio).
Algunos métodos comprenden además las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12a con un 15 agente reductor en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 13a
en el que el disolvente orgánico comprende THF; y xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13a en el compuesto de 20 Fórmula 15a.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12a, donde el agente oxidante comprende MnO2
25
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
30
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a
5
Algunos métodos comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
10
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSC1 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2a;
15
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3a; y
20
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I 25
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xv) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 21a con n-butil-litio en presencia de un disolvente orgánico y un catalizador de un metal de 30 transición para generar un compuesto de Fórmula 22a
en la que R1 es alquilo C1-6; y xvi) convertir el compuesto de Fórmula 22a en el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende un compuesto o 5 complejo que en ambos casos comprende Cu con un estado de oxidación +1. Por ejemplo, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende CuX, en el que X se selecciona de halógeno, acetato, benzoato, cianuro, hidróxido, nitrato o cualquier combinación de los mismos. En otros ejemplos, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende CuI.
10
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xvii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 19a con cloruro de triisopropilbencensulfonilo en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 20a; y
15
xviii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 20a con metanol en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 21a.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xix) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 16a con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 17a; 20
xx) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 17a con TBDPSC1 en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 18a; y 25
xxi) desproteger selectivamente el compuesto de Fórmula 18a para generar el compuesto de Fórmula 19a.
30
Algunos métodos comprenden además la etapa de: xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15a
en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o cualquier combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o cualquier combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16a. 5
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa xii) es anhidro (por ejemplo, metanol anhidro o THF anhidro).
En algunas implementaciones, la hidrogenación del compuesto de Fórmula 15a tiene lugar en presencia de una 10 base (por ejemplo, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio).
Algunos métodos comprenden además las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12a con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 13a; y
15
xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13a en el compuesto de Fórmula 15a.
Algunos métodos comprenden además la etapa de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a 20
con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12a, en el que el agente oxidante comprende MnO2.
25
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
30
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a
35
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSC1 en condiciones básicas para generar el compuesto 5 de Fórmula 2a;
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 10 3a; y
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a. 15
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xxii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 7a con un 3-haloprop-1-eno en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 8a; y
20
xxiii) desproteger el compuesto de Fórmula 8a para generar el compuesto de Fórmula 9.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
25
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10;
30
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a;
iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de 5 Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSC1 en condiciones básicas para generar el compuesto 10 de Fórmula 2a;
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 15 3a;
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a; 20
viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12a, en el que el agente oxidante comprende MnO2;
25
x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12a con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 13a;
30
xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13a en el compuesto de Fórmula 15a;
xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o cualquier combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o cualquier combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16a; 5
xix) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 16a con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 17a; 10
xx) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 17a con TDPSC1 en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 18a;
15
xxi) desproteger selectivamente el compuesto de Fórmula 18a para generar el compuesto de Fórmula 19a;
xvii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 19a con cloruro de triisopropilbencensulfonilo en condiciones 20 básicas para generar un compuesto de Fórmula 20a;
xviii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 20a con metanol en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 21a;
5
xv) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 21a con n-butil-litio en presencia de un disolvente orgánico y un catalizador de un metal de transición para generar un compuesto de Fórmula 22a; y
10
xvi) convertir el compuesto de Fórmula 22a en el compuesto de Fórmula I.
Algunos métodos comprenden además la etapa de: xxiv) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I con 15 dietanolamina en presencia de un disolvente orgánico para generar la sal dietanolamínica del compuesto de Fórmula I.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 21
20
en la que R1 es alquilo C1-6 y cada R3 es independientemente alquilo C1-6 o fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o terc-butilo. 25
En otras realizaciones, el grupo -OSi(R3)3 se selecciona de
En algunas realizaciones, R1 es metilo y el grupo -OSi(R3)3 es
5
Otro aspecto descrito en el presente documento proporciona un compuesto de Fórmula 1a
10
Otro aspecto descrito en el presente documento proporciona un método para purificar un compuesto de Fórmula 1
que comprende las etapas de: xxx) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1 con un reactivo derivatizante para 15 generar un precipitado que es sustancialmente insoluble en diclorometano o mezclas de este (por ejemplo, una mezcla de diclorometano y un alcano (por ejemplo, heptano)); xxxi) recoger el precipitado y calentar a reflujo el precipitado en un disolvente que comprende un alcohol para generar el compuesto de Fórmula 1 con una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 98 % y un e.e. mayor o igual a aproximadamente un 98 %; donde el método excluye el uso de cualquier cromatografía en columna. 20
En algunas implementaciones, el reactivo derivatizante comprende cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo y el alcohol comprende metanol.
Otro aspecto descrito en el presente documento proporciona un método para purificar un compuesto de Fórmula 9 25
que comprende las etapas de: xl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9, en la que R1 es alquilo C1-6, con cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo para generar un precipitado que comprende un compuesto de Fórmula 9A; y 30
xli) recoger el precipitado y tratar el precipitado con una base en presencia de un alcohol para generar el compuesto de Fórmula 9 con una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 95 % (por ejemplo, mayor o igual a aproximadamente un 98 %, o de entre aproximadamente un 95 % y aproximadamente un 99,9 %); en el que el método excluye el uso de cualquier cromatografía en columna.
Algunos métodos comprenden además la etapa de: xlii) recristalizar el precipitado de la etapa xli). 5
Otro aspecto descrito en el presente documento proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula 5
10
en la que cada R2 se selecciona independientemente de un alquilo C1-6 o fenilo, que comprende las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
15
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3, donde cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo, en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2;
20
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3;
25
l) desproteger el compuesto de Fórmula 3 en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 4, en la que cada R4 y R5 son H o -OSi(R2)3; y
30
li) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 4 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 5, en el que el compuesto de Fórmula 5 tiene una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 98 % y un e.e. mayor o igual a aproximadamente un 98 % (por ejemplo, de entre aproximadamente un 99 % y aproximadamente un 99,99 %).
35
Otro aspecto descrito en el presente documento proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula 13
en la que R1 es alquilo C1-6 y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo, que comprende la etapa de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12 con (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol en presencia de un disolvente orgánico que comprende THF y tolueno para generar un compuesto de Fórmula 13
5
en el que el compuesto de Fórmula 13 tiene una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 97 % y un e.d. mayor o igual a aproximadamente un 97 %.
10
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
15
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen también en el presente documento intermedios novedosos que son útiles para sintetizar los compuestos de Fórmula I. 20
I. Definiciones
Se aplicarán las siguientes definiciones, tal y como se utilizan en el presente documento, a menos que se indique lo contrario. 25
A los efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed. Adicionalmente, se describen principios generales de la química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5.a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva 30 York: 2001.
Como se usa en el presente documento, el término "treprostinil" se refiere al ácido (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxioctil]-1H-benz[f]inden-5-il]oxi]acético que tiene la estructura química, ilustrada a continuación, del compuesto de Fórmula I 35
El treprostinil es un análogo sintético de la prostaciclina (PGI
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente 5 sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los que se ilustran en general anteriormente o como los representados por clases, subclases y especies particulares de la invención.
El término "hidroxilo" o "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto -OH.
10
El término "alifático", como se usa en el presente documento, abarca los términos alquilo, alquenilo y alquinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido tal como se expone a continuación.
Un grupo "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6 o 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o estar ramificado. 15 Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-heptilo o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo], 20 nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifaticoamino, cicloalifaticoamino o heterocicloalifaticoamino], sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, 25 sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifáticooxi, heterocicloalifáticooxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi. Sin carácter limitante, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo y alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tal como (alquil-SO2-amino)alquilo), aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático)alquilo o haloalquilo. 30
Un grupo "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carbonado alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Al igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o estar ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, sin carácter limitante, alilo, 1- o 2-isopropenilo, 2-butenilo y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido 35 con uno o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, 40 heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifaticoamino, cicloalifaticoamino, heterocicloalifaticoamino o alifaticosulfonilamino], sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2-, cicloalifático-SO2- o aril-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifáticooxi, heterocicloalifáticooxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi. Sin 45 carácter limitante, algunos ejemplos de alquenilos sustituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril)alquenilo, (sulfonilamino)alquenilo (tal como (alquil-SO2-amino)alquenilo), aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifático)alquenilo o haloalquenilo.
Un grupo "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carbonado alifático que contiene 50 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o estar ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, sin carácter limitante, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como aroílo, heteroaroílo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifaticosulfanilo o cicloalifaticosulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifaticosulfinilo o 55 cicloalifaticosulfinilo], sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-, alifáticoamino-SO2- o cicloalifático-SO2-], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, alcoxicarbonilo, 60 alquilcarboniloxi, cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo], amino [por ejemplo, alifaticoamino], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoílo, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi o (heteroaril)alcoxi.
Un "amido", como se usa en el presente documento, abarca tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino". Estos 65 términos cuando se utilizan solos o en conexión con otro grupo se refieren a un grupo amido tal como -N(RX)-C(O)-RRRRRRRRRRRRRRR
Un grupo "amino", como se usa en el presente documento, se refiere a -NRXRY en el que cada uno de los grupos RX y RY es independientemente hidrógeno, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, 10 (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo, estando cada uno de ellos definido en el presente documento y opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), está representado por -NRX-, donde RX tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente. 15
Un grupo "arilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas anulares monocíclicos (por ejemplo, fenilo); bicíclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo); y tricíclicos (por ejemplo, fluorenilo, tetrahidrofluorenilo, tetrahidroantracenilo o antracenilo), donde el sistema anular monocíclico es aromático o al 20 menos uno de los anillos de un sistema anular bicíclico o tricíclico es aromático. Los grupos bicíclicos y tricíclicos incluyen anillos carbocíclicos de 2-3 miembros benzocondensados. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye un fenilo condensado con dos o más restos carbocíclicos C4-8. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen grupos alifáticos [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo]; cicloalifáticos; (cicloalifático)alifáticos; heterocicloalifáticos; (heterocicloalifático)alifáticos; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; 25 (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico benzocondensado); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2- o amino-SO2-]; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S(O)- o cicloalifático-S(O)-]; sulfanilo [por 30 ejemplo, alifático-S-]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. Como alternativa, un arilo puede no estar sustituido.
Los ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tal como, p,m-dihaloarilo) y (trihalo)arilo]; (carboxi)arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquil)carboniloxi)arilo y (alcoxicarbonil)arilo]; 35 (amido)arilo [por ejemplo, (aminocarbonil)arilo, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil)arilo y (((heteroaril)amino)carbonil)arilo]; aminoarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo o ((dialquil)amino)arilo]; (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo [por ejemplo, (aminosulfonil)arilo]; (alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo, ((carboxi)alquil)arilo; (((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo; ((heterocicloalifático)carbonil)arilo; 40 ((alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (trihaloalquil)arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m-(heterocicloalifático)-o-(alquil))arilo.
Un "aralifático" tal como un grupo "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. Los términos "alifático", "alquilo" y "arilo" 45 se han definido en el presente documento. Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo.
Un grupo "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto el término "alquilo" como "arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es el bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o 50 más sustituyentes tales como alifáticos [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo, que incluyen carboxialquilo, hidroxialquilo o haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifáticos [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, 55 (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.
Un "sistema anular bicíclico", como se usa en el presente documento, incluye estructuras de 6-12 (por ejemplo, 8-12 60 o 9, 10 o 11) miembros que forman dos anillos, en las que los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común). Los sistemas anulares bicíclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo), bicicloheteroalifáticos, arilos bicíclicos y heteroarilos bicíclicos.
Un grupo "cicloalifático", como se usa en el presente documento, abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo 65 "cicloalquenilo", estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido tal como se expone a continuación.
Un grupo "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico saturado mono- o bicíclico (condensado o puenteado) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2.]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo. 5
Un grupo "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1,4-ciclohexadienilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidroindenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.2]octenilo o biciclo[3.3.1]nonenilo. 10
Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fosfo, alifáticos [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo], cicloalifáticos, (cicloalifático)alifáticos, heterocicloalifáticos, (heterocicloalifático)alifáticos, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, 15 (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo], ciano, halo, 20 hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2- y aril-SO2-], sulfinilo [por ejemplo, alquil-S(O)-], sulfanilo [por ejemplo, alquil-S-], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.
El término "heterocicloalifático", como se usa en el presente documento, abarca los grupos heterocicloalquilo y los grupos heterocicloalquenilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido tal como se expone a continuación. 25
Un grupo "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura anular saturada mono- o bicíclica (condensada o puenteada) de 3-10 miembros (por ejemplo, mono- o bicíclica de 5 a 10 miembros), en la que uno o más átomos anulares corresponden a un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S o combinaciones de estos). Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 30 1,4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofenilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxatriciclo[3.3.1.03,7]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico se puede condensar con un resto fenilo para formar estructuras, tales como tetrahidroisoquinolina, que se clasificarían como heteroarilos. 35
Un grupo "heterocicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura anular no aromática mono- o bicíclica (por ejemplo, mono- o bicíclica de 5 a 10 miembros) que contiene uno o más dobles enlaces y en la que uno o más de los átomos anulares corresponden a un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Los heterocicloalifáticos monocíclicos y bicíclicos se numeran conforme con la nomenclatura química convencional. 40
Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fosfo, alifáticos [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo], cicloalifáticos, (cicloalifático)alifáticos, heterocicloalifáticos, (heterocicloalifático)alifáticos, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, 45 (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, 50 hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.
Un grupo "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 4 a 15 átomos anulares, en el que uno o más de los átomos anulares corresponden a un 55 heteroátomo (por ejemplo, N, O, S o combinaciones de estos) y donde el sistema anular monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos de los sistemas anulares bicíclicos o tricíclicos es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema anular benzocondensado que contiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye benzocondensado con uno o dos restos heterocicloalifáticos de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo). Algunos 60 ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, 1H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purilo, cinolilo, quinolilo, quinazolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo o 1,8-naftiridilo.
65
Los heteroarilos monocíclicos incluyen, sin carácter limitante, furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monocíclicos se numeran conforme con la nomenclatura química convencional.
Los heteroarilos bicíclicos incluyen, sin carácter limitante, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, 5 benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzimidazilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran conforme con la nomenclatura química convencional.
10
Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifáticos [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo]; cicloalifáticos; (cicloalifático)alifáticos; heterocicloalifáticos; (heterocicloalifático)alifáticos; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (en un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifaticocarbonilo; (cicloalifático)carbonilo; 15 ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifaticosulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifaticosulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifaticosulfanilo]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. Como alternativa, un heteroarilo puede no estar sustituido. 20
Los ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen (halo)heteroarilo [por ejemplo, mono- y di-(halo)heteroarilo]; (carboxi)heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo]; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo]; (amido)heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, 25 (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo y ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo]; (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil)heteroarilo]; (sulfonil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil)heteroarilo]; (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; (((dialquil)amino)alquil]heteroarilo; (heterocicloalifático)heteroarilo; (cicloalifático)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo; 30 ((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil)heteroarilo]; (alquil)heteroarilo; o (haloalquil)heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo].
Un "heteroaralifático" (tal como un grupo heteroaralquilo), como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Los términos 35 "alifático", "alquilo" y "heteroarilo" se han definido anteriormente.
Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto el término "alquilo" como "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como 40 alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, 45 (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.
Las expresiones "resto cíclico" y "grupo cíclico", como se usan en el presente documento, se refieren a sistemas anulares mono-, bi- y tricíclicos que incluyen cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arilo o heteroarilo, cada uno de los 50 cuales se ha definido previamente.
La expresión "sistema anular bicíclico puenteado", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular heterocicloalifático bicíclico o un sistema anular cicloalifático bicíclico en el que los anillos están enlazados por puentes. Los ejemplos de sistemas anulares bicíclicos puenteados incluyen, sin carácter limitante, adamantanilo, 55 norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxatriciclo[3.3.1.03,7]nonilo. Un sistema anular bicíclico puenteado puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, 60 heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo. 65
Un grupo "acilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo formilo o R
Un "aroílo" o "heteroaroílo", como se usa en el presente documento, se refiere a un aril-C(O)- o un heteroaril-C(O)-. 5 La porción correspondiente al arilo y heteroarilo del aroílo o heteroaroílo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido previamente.
Un grupo "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquil-O-, donde el "alquilo" se ha definido previamente. 10
Un grupo "carbamoílo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que tiene la estructura -O-CO-NRxRY o -NRx-CO-O-Rz, donde Rx y RY se han definido anteriormente y Rz puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo o heteroaralifático.
15
Un grupo "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX, cuando se utiliza como grupo terminal; o -OC(O)- o -C(O)O- cuando se utiliza como grupo interno.
Un grupo "haloalifático", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático sustituido con 1-3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3. 20
Un grupo "mercapto", como se usa en el presente documento, se refiere a -SH.
Un grupo "sulfo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO3H o -SO3RX cuando se utiliza como grupo terminal, o -S(O)3- cuando se utiliza como grupo interno. 25
Un grupo "sulfamida", como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura -NRX-S(O)2-NRYRZ cuando se utiliza como grupo terminal, y -NRX-S(O)2-NRY- cuando se utiliza como grupo interno, en el que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
30
Un grupo "sulfamoílo", como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura -O-S(O)2-NRYRZ, en el que RY y RZ se han definido anteriormente.
Un grupo "sulfonamida", como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura -S(O)2-NRxRy o -NRx-S(O)2-Rz cuando se utiliza como grupo terminal; o -S(O)2-NRx- o -NRx -S(O)2- cuando se utiliza como grupo interno, 35 en el que Rx, Ry y RZ se han definido anteriormente.
Un grupo "sulfanilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -S-RX cuando se utiliza como grupo terminal, y -S- cuando se utiliza como grupo interno, en el que RX se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfanilos incluyen alifático-S-, cicloalifático-S-, aril-S- o similares. 40
Un grupo "sulfinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -S(O)-RX cuando se utiliza como grupo terminal, y -S(O)- cuando se utiliza como grupo interno, en el que RX se ha definido anteriormente. Los grupos sulfinilo ejemplares incluyen alifático-S(O)-, aril-S(O)-, (cicloalifático(alifático))-S(O)-, cicloalquil-S(O)-, heterocicloalifático-S(O)-, heteroaril-S(O)- o similares. 45
Un grupo "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -S(O)2-RX cuando se utiliza como grupo terminal y -S(O)2- cuando se utiliza como grupo interno, en el que RX se ha definido anteriormente. Los grupos sulfonilo ejemplares incluyen alifático-S(O)2-, aril-S(O)2-, (cicloalifático(alifático))-S(O)2-, cicloalifático-S(O)2-, heterocicloalifático-S(O)2-, heteroaril-S(O)2-, (cicloalifático(amido(alifático)))-S(O)2- o similares. 50
Un grupo "sulfoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -O-S(O)-RX o -S(O)-O-RX cuando se utiliza como grupo terminal, y -O-S(O)- o -S(O)-O- cuando se utiliza como grupo interno, donde RX se ha definido anteriormente.
55
Un grupo "halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Un "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, el cual queda abarcado por el término carboxi, utilizado solo o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo tal como alquil-O-C(O)-.
60
Un "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo tal como alquil-O-alquil-, en el que el alquilo se ha definido anteriormente.
Un "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
65
Un "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a =O.
El término "fosfo", como se usa en el presente documento, se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Los ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(O)(RP)2, en el que RP es alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxiarilo, heteroarilo, cicloalifático o amino.
Un "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura (RX)2N-alquil-. 5
Un "cianoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura (NC)-alquil-.
Un grupo "urea", como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura -NRX-CO-NRYRZ y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se utiliza como grupo terminal, y -NRX-CO-NRY- o -NRX-10 CS-NRY- cuando se utiliza como grupo interno, en las que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Un grupo "guanidina", como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura -N=C(N(RXRY))N(RXRY) o -NRX-C(=NRX)NRXRY, en las que RX y RY se han definido anteriormente.
15
El grupo "amidino", como se usa en el presente documento, se refiere a la estructura -C=(NRX)N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
En general, el término "vecinal" se refiere a la colocación de sustituciones en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en el que los sustituyentes se unen a átomos de carbono adyacentes. 20
En general, el término "germinal" se refiere a la colocación de sustituciones en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en el que los sustituyentes se unen al mismo átomo de carbono.
Las expresiones "terminalmente" e "internamente" se refieren a la posición de un grupo dentro de un sustituyente. 25 Un grupo es terminal cuando el grupo está presente en el extremo del sustituyente que no está unido adicionalmente al resto de la estructura química. El carboxialquilo, es decir, RXO(O)C-alquilo, es un ejemplo de un grupo carboxi utilizado como grupo terminal. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en la parte intermedia de un sustituyente de la estructura química. El alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C(O)O- o alquil-OC(O)-) y el alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C(O)O-aril- o alquil-O(CO)-aril-) son ejemplos de grupos carboxi utilizados 30 como grupos internos.
Una “cadena alifática", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático ramificado o lineal (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo o grupos alquinilo). Una cadena alifática lineal tiene la estructura -[CH2]v-, donde v es 1-12. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática lineal que está sustituida con uno o más 35 grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CQQ]v- donde Q es independientemente un hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q será un grupo alifático en al menos un caso. La expresión "cadena alifática" incluye cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo y cadenas de alquinilo, donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se han definido anteriormente.
40
El "peryodinano de Dess-Martin" y su abreviatura "DMP", como se usan en el presente documento, se emplean de forma indistinta. DMP se refiere a 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona que tiene la estructura
45
La frase "opcionalmente sustituido" y la frase "sustituido o no sustituido" se emplean de forma indistinta. Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los que se ilustran en general anteriormente o como los representados por clases, subclases y especies particulares de la invención. Tal como se describen en el presente documento, las variables R1, R2, R3, R4, R10 y otras variables contenidas en las Fórmulas IA y I descritas en el presente documento abarcan 50 grupos específicos, tales como alquilo y arilo.
En general, el término "sustituido" ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de átomos de hidrógeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente específico. Los sustituyentes específicos se describen anteriormente en las definiciones y más adelante en la descripción de compuestos y sus 55 ejemplos. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y, cuando más de una posición en una estructura dada pueda estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Un sustituyente anular, tal como heterocicloalquilo, puede estar unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema anular espirobicíclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo en 60 común. Como un experto en la técnica reconocerá, las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención son aquellas combinaciones que hacen que se formen compuestos estables o químicamente viables.
La frase "estable o químicamente viable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y 5 preferentemente su recuperación, purificación y uso con uno o más de los fines descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente viable es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura menor o igual a 40 ºC, en ausencia de humedad o en otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
10
La expresión "pureza química", como se usa en el presente documento, se refiere al grado en que una sustancia, es decir, el producto o intermedio deseado, no está diluido ni mezclado con material extraño tal como subproductos químicos.
A menos que se indique lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en el presente 15 documento incluyan todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S de cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como también las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los compuestos del presente documento quedan incluidos dentro del alcance de la invención. A menos que se 20 indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención quedan incluidas dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, también se pretende que las estructuras representadas en el presente documento incluyan los compuestos que difieran únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras del presente documento salvo por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono 25 enriquecido en 13C o 14C, quedan incluidos dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas o sondas analíticas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos.
Las estructuras y la nomenclatura química derivan de ChemDraw, versión 11.0.1, Cambridge, MA.
30
Cabe destacar que el uso de los descriptores "primero", "segundo", "tercero" o similares se usan para diferenciar elementos independientes (por ejemplo, disolventes, pasos de reacción, procesos, reactivos o similares) y pueden referirse o no al orden relativo o la cronología relativa de los elementos descritos.
II. ABREVIATURAS DE USO HABITUAL 35
Se usan las siguientes abreviaturas:
PG grupo protector
LG grupo saliente 40
DCM diclorometano
Ac acetilo
THF tetrahidrofurano
TMS trimetilsililo
TBS terc-butildimetilsililo 45
TIPS tri-iso-propilsililo
TBDPS terc-butildifenilsililo
TOM tri-iso-propilsililoximetilo
DMP peryodinano de Dess-Martin
IBX ácido 2-yodoxibenzoico 50
DMF dimetilformamida
MTBE éter terc-butil metílico
TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio
e.d. exceso diastereomérico
e.e. exceso enantiomérico 55
EtOAc acetato de etilo
DMSO dimetilsulfóxido
MeCN acetonitrilo
TCA ácido tricloroacético
ATP adenosín trifosfato 60
EtOH etanol
Ph fenilo
Me metilo
Et etilo
Bu butilo 65
iPr isopropilo
tBu tercbutilo
DEAD azodicarboxilato de dietilo
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
DTT ditiotreitol
MOPS ácido 4-morfolinopropanosulfónico 5
RMN resonancia magnética nuclear
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
CLEM cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
TLC cromatografía de capa fina
tR tiempo de retención 10
HOBt hidroxibenzotriazol
Ms mesilo
Ts tosilo
Tf triflilo
Bs besilo 15
Ns nosilo
Cbz carboxibencilo
Moz p-metoxibencilcarbonilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo 20
Bz benzoílo
Bn bencilo
PMB p-metoxibencilo
DMPM 3,4-dimetoxibencilo
PMP p-metoxifenilo 25
III. MÉTODOS DE SÍNTESIS
Un aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
30
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 10 35
en la que R1 es alquilo C1-6 y el agente oxidante comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin;
40
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11, en el que cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo; y
45
iii) convertir el compuesto de Fórmula 11 en el compuesto de Fórmula I.
A. Etapa i)
La etapa i) comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante en presencia de un 5 disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 10
en la que R1 es alquilo C1-6. 10
En algunas implementaciones, R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o terc-butilo. Por ejemplo, R1 es metilo.
En algunas implementaciones, el agente oxidante de la etapa i) comprende óxido de manganeso (IV), es decir, 15 MnO2, DMP o IBX. Por ejemplo, el agente oxidante comprende MnO2 o DMP. Y, en algunos casos, el agente oxidante comprende MnO2.
El disolvente orgánico de la etapa i) es cualquier disolvente adecuado que pueda disolver sustancialmente el compuesto de Fórmula 9, y que sea sustancialmente inerte cuando se combine con el agente oxidante y el 20 compuesto de Fórmula 9. En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa i) comprende un disolvente orgánico halogenado. Por ejemplo, el disolvente orgánico halogenado comprende diclorometano, es decir, cloruro de metileno, cloroformo o cualquier combinación de los mismos. En otras implementaciones, el disolvente orgánico (por ejemplo, diclorometano) es anhidro.
25
En algunas implementaciones, la reacción de la etapa i) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 10 ºC y aproximadamente 40 ºC. Por ejemplo, la reacción de la etapa i) se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En otras implementaciones, la reacción de la etapa i) se lleva a cabo con agitación, por ejemplo, removiendo. 30
En algunas implementaciones, la reacción de la etapa i) se lleva a cabo en un gas inerte (por ejemplo, nitrógeno gaseoso).
En otras implementaciones, la reacción de la etapa i) se completa aproximadamente un 99 % (por ejemplo, se 35 completa entre aproximadamente un 95 % y aproximadamente un 99,9 % después de unas 15 h (por ejemplo, de unas 14 a unas 18 h).
En algunas implementaciones, la etapa i) genera el compuesto de Fórmula 10 con un rendimiento mayor de aproximadamente un 95 % (por ejemplo, de aproximadamente un 95 % a aproximadamente un 99,9 % o 40 aproximadamente un 99 %).
B. Etapa ii)
La etapa ii) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia 45 de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11, en la que cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo.
50
En algunas implementaciones, la base comprende un reactivo alquil-lítico. Los ejemplos de reactivos alquil-líticos incluyen butil-litio, hexil-litio, sec-butil-litio y metil-litio. En algunos casos, la base comprende sec-butil-litio.
Los disolventes orgánicos que son útiles en la reacción de la etapa ii) comprenden alcanos, alcanos cíclicos, heterociclos (por ejemplo, THF, 1,4-dioxano o cualquier combinación de los mismos), éteres o cualquier combinación 55 de los mismos.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, heptano, THF, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, MTBE o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende MTBE. 5
En otras implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) es anhidro (por ejemplo, MTBE anhidro).
Y, en algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende sec-butil-litio y el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende MTBE. 10
En algunas implementaciones, el compuesto de Fórmula 5 tiene un e.e. mayor o igual a aproximadamente un 98 % (por ejemplo, de aproximadamente 98,0 % a aproximadamente un 99,9 %). En otras implementaciones, el compuesto de Fórmula 5 tiene una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 95 % (por ejemplo, de aproximadamente 97 % a aproximadamente un 99,9 %). 15
En algunas implementaciones, la reacción de la etapa ii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente -80 ºC y aproximadamente 30 ºC (por ejemplo, entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente temperatura ambiente).
20
En otras implementaciones, la reacción de la etapa ii) se lleva a cabo con agitación, por ejemplo, removiendo.
En algunas implementaciones, la reacción de la etapa ii) se lleva a cabo en un gas inerte (por ejemplo, nitrógeno gaseoso).
25
C. Etapas adicionales
Las etapas iv)-vii) se pueden llevar a cabo opcionalmente con otras etapas descritas en el presente documento para generar el compuesto de Fórmula I.
30
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
35
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2;
40
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3; y
45
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3 en el compuesto de Fórmula 5.
La etapa iv) es un método estereoselectivo eficiente para generar el compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de un 98 % que no requiere cromatografía adicional. Además, en algunas implementaciones, la etapa iv) genera el 50 compuesto de Fórmula 1 con un rendimiento de al menos aproximadamente un 90 % (por ejemplo, al menos aproximadamente un 91 % o aproximadamente un 92 %).
En algunas implementaciones descritas en el presente documento, el calentamiento a reflujo del compuesto de Fórmula 1a se realiza en presencia de un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o cualquier combinación de los mismos). En otras implementaciones, el compuesto de Fórmula 1a se somete a reflujo en presencia de metanol (por ejemplo, metanol anhidro).
5
En otras implementaciones descritas en el presente documento, el compuesto de Fórmula 1a se calienta a reflujo en un gas inerte (por ejemplo, nitrógeno).
Y, en algunas implementaciones descritas en el presente documento, el compuesto de Fórmula 1a se calienta a reflujo durante un periodo comprendido entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas (por ejemplo, 10 aproximadamente 2 h).
La etapa v) comprende la protección del grupo funcional hidroxi del compuesto de Fórmula 1 en condiciones básicas para generar el compuesto que es un éter alquilsilílico de Fórmula 2.
15
En algunas implementaciones descritas en el presente documento, la base de la etapa v) comprende una base que contiene nitrógeno. En algunos ejemplos, la base que contiene nitrógeno comprende Et3N, imidazol, piperidina, piperazina, cualquier combinación de los mismos o similares. Por ejemplo, la base de la etapa v) comprende imidazol.
20
En algunas implementaciones descritas en el presente documento, el reactivo SiCl(R2)3 de la etapa v) comprende cloro-terc-butildimetilsilano (TBS-Cl), terc-butilclorodifenilsilano (TBDPS-Cl), clorotrimetilsilano (TMS-Cl), cloruro de triisopropilsililoximetilo (TOM-Cl) o clorotriisopropilsilano (TIPS-Cl).
En algunas implementaciones descritas en el presente documento, el 1-TMS-1-propino de la etapa vi) se hace 25 reaccionar primero con un reactivo alquil-lítico y a continuación se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula 2.
También se describe en el presente documento un método para generar un compuesto de Fórmula 5
30
en la que cada R2 se selecciona independientemente de un alquilo C1-6 o fenilo, que comprende las etapas de:
iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 % (por ejemplo, mayor de aproximadamente un 98,5 %, 35 mayor de aproximadamente un 99 % o entre aproximadamente un 98,5 % y aproximadamente un 99,9 %);
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3, en el que cada R2 se selecciona 40 independientemente de alquilo C1-6 o fenilo, en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2;
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3; 45
l) desproteger el compuesto de Fórmula 3 en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 4, donde cada R
5
li) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 4 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 5, en el que el compuesto de Fórmula 5 tiene una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 98 % (por ejemplo, mayor de aproximadamente un 98,5 %, mayor de aproximadamente un 99 % o entre aproximadamente un 98,5 % y aproximadamente un 99,9 %) y un e.e. mayor o igual a aproximadamente un 98 % (por ejemplo, de entre aproximadamente un 99 % y aproximadamente un 99,99 %). 10
En implementaciones descritas en el presente documento, el compuesto de Fórmula 5 tiene una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 95 % (por ejemplo, entre aproximadamente un 97 % y aproximadamente un 99,9 %, o mayor o igual a aproximadamente un 99 %) y un e.e. mayor o igual a aproximadamente un 98 % (por ejemplo, mayor o igual a aproximadamente un 99 %). En algunas implementaciones, el compuesto de Fórmula 5 15 tiene un e.e. de aproximadamente un 100 %, por ejemplo, mayor o igual a aproximadamente 98 %, mayor o igual a aproximadamente un 99 %, o mayor de un 99 %.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 12 25
en el que R1 es alquilo C1-6, cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo y el agente oxidante comprende MnO2; y ix) convertir el compuesto de Fórmula 12 en el compuesto de Fórmula I. 30
D. Etapa viii)
La reacción de la etapa viii) consigue oxidar el compuesto de Fórmula 11 para generar el compuesto de Fórmula 12 utilizando un agente oxidante que posee una toxicidad reducida en comparación con los agentes oxidantes basados 35 en cromo tradicionales (por ejemplo, PCC).
En algunas implementaciones, cada uno de los grupos -OSi(R2)3 en los compuestos de Fórmulas 11 y 12 se selecciona independientemente de
40
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa viii) comprende un disolvente orgánico halogenado. En algunos ejemplos, el disolvente orgánico halogenado de la etapa viii) comprende diclorometano, cloroformo o cualquier combinación de los mismos. En otros ejemplos, el disolvente orgánico de la etapa viii) (por 5 ejemplo, diclorometano) es anhidro.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 10
10
en el que R1 es alquilo C1-6 y el agente oxidante comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin; y ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5
15
en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11.
Las etapas i) y ii) se describen, en detalle, anteriormente. 20
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
25
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12 con un agente reductor en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 13
30
en el que el disolvente orgánico comprende THF, R1 es alquilo C1-6 y R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo; y xi) convertir el compuesto de Fórmula 13 en el compuesto de Fórmula I.
E.
En algunas implementaciones, el agente reductor de la etapa x) comprende un compuesto que es un borano quiral. En algunas implementaciones, el compuesto que es un borano quiral de la etapa x) reacciona con el compuesto de Fórmula 12 para generar el compuesto de Fórmula 13 con un e.d. mayor o igual a aproximadamente un 97 % (por 5 ejemplo, mayor o igual a aproximadamente un 97,5 %). En otras implementaciones, el agente reductor que comprende el borano quiral se forma in situ o ex situ. Además, en algunos ejemplos, el compuesto que es un borano quiral se selecciona de (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-1-butil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-tetrahidro-1,3,3-trifenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxaborol, (4S)-2-metil-4,5,5-trifenil-1,3,2-oxazaborolidina o cualquier 10 combinación de los mismos.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa x) comprende además tolueno.
Y, en algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa x) es anhidro. 15
Algunos métodos comprenden además la etapa de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11 con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12, en el que el agente oxidante comprende MnO2
20
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
25
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11
30
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
35
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2;
40
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3; y
5
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3 en el compuesto de Fórmula 5.
Cada una de las etapas i), ii) y iv)-viii) se ha descrito anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I 10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15 en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o 15 cualquier combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o cualquier combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16
20
en el que R1 es alquilo C1-6 y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo; y xiii) convertir el compuesto de Fórmula 16 en el compuesto de Fórmula I.
F. Etapa xii)
25
La etapa xii) comprende la hidrogenación mejorada del compuesto de Fórmula 15 para generar el compuesto de Fórmula 16. Algunas implementaciones comprenden la hidrogenación del compuesto de Fórmula 15 en presencia de un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, THF o 2-Me-THF) o cualquier combinación de los mismos para generar el compuesto de Fórmula 16. En otras implementaciones, la hidrogenación del compuesto de Fórmula 15 tiene lugar en presencia de un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), 30 THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, THF o 2-Me-THF) o cualquier combinación de los mismos y una base (por ejemplo, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio).
La sustitución del metanol por el etanol tradicional en la etapa xii) produce un rendimiento mejorado (por ejemplo, al menos aproximadamente un 88 %) y una pureza química mejorada para el compuesto de Fórmula 16. 35
Algunos métodos comprenden además las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12 con un agente reductor en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 13
en el que el disolvente orgánico comprende THF; y xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13 en el compuesto de Fórmula 15.
5
Algunos métodos comprenden además las etapas de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11 con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12, en el que el agente oxidante comprende MnO2
10
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
15
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11
20
En algunas implementaciones, el agente oxidante de la etapa i) comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin.
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %; 25
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2; 30
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3; y 35
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3 en el compuesto de Fórmula 5.
Cada una de las etapas i), ii), iv), v)-viii), x) y xiv) se ha descrito anteriormente. 5
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xv) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 21 con n-butil-litio en presencia de un disolvente orgánico y un catalizador de un metal de transición para generar un compuesto de Fórmula 22
15
en la que R3 es alquilo C1-6 o fenilo; y xvi) convertir el compuesto de Fórmula 22 en el compuesto de Fórmula I.
G. Etapa xv)
20
La etapa xv) genera un rendimiento de al menos aproximadamente un 70 % (por ejemplo, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 % o aproximadamente un 82 %) para el compuesto de Fórmula 22.
En algunas implementaciones, la reacción de la etapa xv) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 25 aproximadamente -80 ºC y aproximadamente -20 ºC (por ejemplo, entre aproximadamente -78 ºC y aproximadamente -30 ºC).
En algunas implementaciones, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende cobre con un estado de oxidación +1. Por ejemplo, el catalizador de un metal de transición comprende un compuesto de cobre o 30 un complejo de cobre, en el que el Cu tiene un estado de oxidación +1. En otros ejemplos, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende CuX, en el que X se selecciona de halógeno, acetato, benzoato, cianuro, hidróxido, nitrato o cualquier combinación de los mismos. En otros ejemplos, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende CuI.
35
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xvii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 19 con cloruro de bencensulfonilo sustituido con R4 en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 20, donde cada R4 se selecciona independientemente de -H o alquilo C1-3; y
xviii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 20 con metanol en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 21.
5
En algunas implementaciones, el cloruro de bencensulfonilo sustituido con R4 de la etapa xvii) es cloruro de 2-mesitilenosulfonilo (cloruro de 2,4,6-trimetilbencenosulfonilo) o cloruro de tosilo (TsCl).
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xix) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 16 con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 17; 10
xx) hacer reaccionar el compuesto de la reivindicación 17 con Si(R3)3Cl en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 18; y 15
xxi) desproteger selectivamente el compuesto de Fórmula 18 para generar el compuesto de Fórmula 19.
20
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15
en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o cualquier 25 combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o cualquier combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16.
En algunas implementaciones, la hidrogenación del compuesto de Fórmula 15 tiene lugar en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio). 30
Algunos métodos comprenden además las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12 con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 13; y
xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13 en el compuesto de Fórmula 15. 5
Algunos métodos comprenden además la etapa de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11
10
con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12, en el que el agente oxidante comprende MnO2.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
15
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11
20
Algunos métodos comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 99 %;
25
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2;
30
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3; y
35
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3 en el compuesto de Fórmula 5.
Las etapas i), ii), iv)-viii), x), xii) y xiv) se han descrito anteriormente. 5
La presente invención también proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xxii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 7, en la que R1 es alquilo C1-6 y R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo, con un 3-haloprop-1-eno en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 8;
15
xxiii) desproteger el compuesto de Fórmula 8 para generar el compuesto de Fórmula 9; y
20
xxiv) convertir el compuesto de Fórmula 9 en el compuesto de Fórmula I, donde la base de la etapa xxii) comprende sec-butil-litio.
H. Etapa xxii) 25
La reacción de la etapa xxii) genera el compuesto de Fórmula 8 con una pureza química mejorada sin etapas cromatográficas adicionales.
En algunas implementaciones, la reacción de la etapa xxii) se lleva a cabo a temperatura ambiente (por ejemplo, de 30 aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 30 ºC) durante un periodo de aproximadamente 2 h (por ejemplo, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 h) y a continuación se enfría hasta una temperatura de aproximadamente 0 ºC (por ejemplo, de aproximadamente -5 ºC a aproximadamente 5 ºC) con agitación.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa xxii) comprende uno o más alcanos. Por ejemplo, 35 el disolvente orgánico de la etapa xxii) comprende heptanos, ciclohexano o cualquier combinación de los mismos. En otras implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa xxii) comprende MTBE.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
40
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 10 5
en el que R1 es alquilo C1-6 y el agente oxidante comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin;
10
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a; y
15
iii) convertir el compuesto de Fórmula 11a en el compuesto de Fórmula I.
Las etapas i) y ii) se han descrito en detalle anteriormente.
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el 20 compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
25
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSCl en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2a;
30
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3a; y
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 12a
10
en la que R1 es alquilo C1-6 y el agente oxidante comprende MnO2; y ix) convertir el compuesto de Fórmula 12a en el compuesto de Fórmula I.
15
La etapa viii) se ha descrito anteriormente.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 10
20
en el que el agente oxidante comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin; y ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a
25
en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a.
Las etapas i) y ii) se han descrito en detalle anteriormente. 30
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12a con un agente reductor en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 13a 5
en la que el disolvente orgánico comprende THF, R1 es alquilo C1-6 y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo; y xi) convertir el compuesto de Fórmula 13 en el compuesto de Fórmula I. 10
Las etapas x) y xi) se han descrito en detalle anteriormente.
Algunos métodos comprenden además la etapa de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12a, en la que el agente oxidante comprende MnO2 15
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y 20
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a 25
En algunas implementaciones, el agente oxidante de la etapa i) comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin.
30
En algunas implementaciones, la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico. Por ejemplo, el reactivo alquil-lítico de la etapa ii) comprende sec-butil-litio.
En algunas implementaciones, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende pentano, hexano, ciclohexano, heptano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter de petróleo, éter terc-butil metílico o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el disolvente orgánico de la etapa ii) comprende éter terc-butil metílico.
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de 5 aproximadamente un 98 %;
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSCl en condiciones básicas para generar el compuesto de 10 Fórmula 2a;
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 15 3a; y
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a. 20
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
25
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15a en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o cualquier combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o cualquier combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16a
30
en la que R1 es alquilo C1-6; y xiii) convertir el compuesto de Fórmula 16a en el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, la hidrogenación del compuesto de Fórmula 15a tiene lugar en presencia de una 35 base (por ejemplo, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio).
Algunos métodos comprenden además las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12a con un agente reductor en presencia de un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 13a
5
en la que el disolvente orgánico comprende THF; y xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13a en el compuesto de Fórmula 15a.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12a, en la que el agente oxidante comprende MnO2 10
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y 15
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a 20
Algunos métodos descritos en el presente documento comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de 25 aproximadamente un 98 %;
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSC1 en condiciones básicas para generar el compuesto 30 de Fórmula 2a;
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3a; y
5
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: xv) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 21a con n-butil-litio en presencia de un disolvente orgánico y un catalizador de un metal de transición para generar un compuesto de Fórmula 22a
15
en la que R1 es alquilo C1-6; y xvi) convertir el compuesto de Fórmula 22a en el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende un compuesto o 20 complejo que en ambos casos comprende Cu con un estado de oxidación +1. Por ejemplo, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende CuX, donde X se selecciona de halógeno, acetato, benzoato, cianuro, hidróxido, nitrato o cualquier combinación de los mismos. En otros ejemplos, el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende CuI.
25
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xvii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 19a con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 20a; y
30
xviii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 20a con metanol en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 21a.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xix) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 16a con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 17a; 35
xx) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 17a con TBDPSCl en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 18a; y
5
xxi) desproteger selectivamente el compuesto de Fórmula 18a para generar el compuesto de Fórmula 19a.
Algunos métodos comprenden además la etapa de: xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15a 10
en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o cualquier combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o cualquier 15 combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16a.
En algunas implementaciones, la hidrogenación del compuesto de Fórmula 15a tiene lugar en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio).
20
Algunos métodos comprenden además las etapas de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12a con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 13a; y
25
xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13a en el compuesto de Fórmula 15a.
Algunos métodos comprenden además la etapa de: viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a
30
con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12a, en el que el agente oxidante comprende MnO
Algunos métodos comprenden además las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
5
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a
10
Algunos métodos comprenden además las etapas de: iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %; 15
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSCl en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2a; 20
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3a; y 25
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a.
Algunos métodos comprenden además las etapas de: xxii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 7a con 30 un 3-haloprop-1-eno en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 8a; y
35
xxiii) desproteger el compuesto de Fórmula 8a para generar el compuesto de Fórmula 9.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto 5 de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10;
ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5a en presencia de una base y 10 un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11a;
iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de 15 Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con TBSCl en condiciones básicas para generar el compuesto de 20 Fórmula 2a;
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2a con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 25 3a;
vii) convertir el compuesto de Fórmula 3a en el compuesto de Fórmula 5a; 30
viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11a con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12a, en el que el agente oxidante comprende MnO2;
x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12a con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 13a;
5
xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13a en el compuesto de Fórmula 15a;
10
xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15a en presencia de un disolvente orgánico (por ejemplo, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol o cualquier combinación de los mismos), un THF opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-metil-THF o THF), EtOAc o cualquier combinación de los mismos) para generar el compuesto de Fórmula 16a; 15
xix) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 16a con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 17a; 20
xx) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 17a con TDPSC1 en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 18a;
25
xxi) desproteger selectivamente el compuesto de Fórmula 18a para generar el compuesto de Fórmula 19a;
xvii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 19a con cloruro de triisopropilbencenosulfonilo en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 20a;
5
xviii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 20a con metanol en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 21a;
10
xv) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 21a con n-butil-litio en presencia de un disolvente orgánico y un catalizador de un metal de transición para generar un compuesto de Fórmula 22a; y
15
xvi) convertir el compuesto de Fórmula 22a en el compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, la hidrogenación del compuesto de Fórmula 15a tiene lugar en presencia de una 20 base (por ejemplo, carbonato de potasio o bicarbonato de potasio).
Algunos métodos comprenden además la etapa de: xxiv) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I con dietanolamina en presencia de un disolvente orgánico para generar la sal dietanolamínica del compuesto de Fórmula I. 25
Algunos métodos comprenden además la etapa de: xxva) tratar el compuesto de Fórmula I con un hidróxido de un metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH o similar, o cualquier combinación de los mismos) en presencia de un alcohol (por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol o cualquier combinación de los mismos) para generar la sal de un metal alcalino (por ejemplo, sal de Na) del compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, el hidróxido de un metal alcalino comprende NaOH.
En otras implementaciones, el alcohol comprende etanol. 5
Como alternativa, algunos métodos comprenden además la etapa de: xxvi) tratar el compuesto de Fórmula 25
10
en la que R2 se ha definido anteriormente, con un hidróxido de un metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH o similar, o cualquier combinación de los mismos), en presencia de un alcohol y agua para generar la sal de un metal alcalino (por ejemplo, sal de Na) del compuesto de Fórmula I.
En algunas implementaciones, el alcohol comprende metanol. 15
Algunos métodos comprenden además la etapa de: xxvii) recristalizar la sal dietanolamínica del compuesto de Fórmula I para generar una primera forma pura de la sal dietanolamínica del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, con una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 90 %, una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 95 %, o una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 97,5 %). Algunos métodos 20 comprenden además la etapa de: xxviii) hacer reaccionar la primera forma pura de la sal dietanolamínica del compuesto de Fórmula I con un ácido para generar una segunda forma pura del compuesto de Fórmula I (por ejemplo, con una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 98 %, una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 98,5 %, o una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 99 %). Y, algunos métodos comprenden además la etapa de: xxvb) convertir la segunda forma pura del compuesto de Fórmula I en 25 una sal de un metal alcalino.
Se describe en el presente documento también un compuesto de Fórmula 21
30
en la que R1 es alquilo C1-6 y cada R3 es independientemente alquilo C1-6 o fenilo.
Como se describe en el presente documento, R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o terc-butilo.
35
Como se describe en el presente documento, el grupo -OSi(R3)3 se selecciona de
Como se describe en el presente documento, R1 es metilo y el grupo -OSi(R3)3 es 40
También se describe en el presente documento un compuesto de Fórmula 1a
5
Se describe además en el presente documento un compuesto de Fórmula 5
10
en el que cada R2 se selecciona independientemente de un alquilo C1-6 o fenilo.
Se describe en el presente documento también un compuesto de Fórmula 9a
15
en el que R1 es alquilo C1-6.
Se describe además en el presente documento un compuesto de Fórmula 13
20
en el que R1 es alquilo C1-6 y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo.
También se describe en el presente documento un método para purificar un compuesto de Fórmula 1 25
que comprende las etapas de: xxx) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1 con un reactivo derivatizante para generar un precipitado que es sustancialmente insoluble en diclorometano o una mezcla de este (por ejemplo, una 30 mezcla que comprende diclorometano y un alcano (por ejemplo, heptano) (por ejemplo, una mezcla que comprende diclorometano y un porcentaje mayor o igual a aproximadamente un 50 % en volumen de heptano)); xxxi) recoger el precipitado y calentar a reflujo el precipitado en un disolvente que comprende un alcohol para generar el compuesto de Fórmula 1 con una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 98 % (por ejemplo, mayor o igual a aproximadamente un 98,5 %, mayor o igual a aproximadamente un 99 %, o mayor o igual a aproximadamente un 99,5 %) y un e.e. mayor o igual a aproximadamente un 98 % (por ejemplo, mayor o igual a aproximadamente un 98,5 %, mayor o igual a aproximadamente un 99 %, o mayor o igual a aproximadamente un 99,5 %); en el que el método excluye el uso de cualquier cromatografía en columna (por ejemplo, HPLC). 5
En algunas implementaciones, el reactivo derivatizante comprende cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo y el alcohol comprende metanol.
Otro aspecto descrito en el presente documento proporciona un método para purificar un compuesto de Fórmula 9 10
que comprende las etapas de: xl) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9, en el que R1 es alquilo C1-6, con cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo para generar un precipitado que comprende un compuesto de Fórmula 9A; y 15
xli) recoger el precipitado y tratar el precipitado con una base en presencia de un alcohol para generar el compuesto de Fórmula 9 con una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 95 % (por ejemplo, 20 mayor o igual a aproximadamente un 98 %, mayor o igual a aproximadamente un 99 %, o mayor o igual a aproximadamente un 99,5 %); donde el método excluye el uso de cualquier cromatografía en columna (por ejemplo, HPLC).
Algunos métodos comprenden además la etapa de: xlii) recristalizar el precipitado de la etapa xli). 25
Otro aspecto descrito en el presente documento proporciona un método para generar un compuesto de Fórmula 5
30
en el que cada R2 se selecciona independientemente de un alquilo C1-6 o fenilo, que comprende las etapas de:
iv) calentar a reflujo el compuesto de Fórmula 1a en presencia de metanol para generar un compuesto de Fórmula 1 con un e.e. mayor de aproximadamente un 98 %;
35
v) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 1 con SiCl(R2)3, en el que cada R2 es independientemente alquilo C1-6 o fenilo, en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 2; 40
vi) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con 1-TMS-1-propino para generar el compuesto de Fórmula 3;
l) desproteger el compuesto de Fórmula 3 en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 4, en 5 el que cada R4 y R5 son H o -OSi(R2)3; y
li) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 4 con SiCl(R2)3 en condiciones básicas para generar el compuesto 10 de Fórmula 5, donde el compuesto de Fórmula 5 tiene una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 98 % (por ejemplo, mayor o igual a aproximadamente un 98,5 %, mayor o igual a aproximadamente un 99 %, o mayor o igual a aproximadamente un 99,5 %) y un e.e. mayor o igual a aproximadamente un 98 % (por ejemplo, mayor o igual a aproximadamente un 98,5 %, mayor o igual a aproximadamente un 99 %, o mayor o igual a aproximadamente un 99,5 %). 15
Las etapas iv)-vi) se han descrito anteriormente.
Se describe en el presente documento también un método para generar un compuesto de Fórmula 13
20
en el que R1 es alquilo C1-6 y cada R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 o fenilo, que comprende la etapa de: x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12 con (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol en presencia de un disolvente orgánico que comprende THF y tolueno para generar un 25 compuesto de Fórmula 13
en el que el compuesto de Fórmula 13 tiene una pureza química mayor o igual a aproximadamente un 97 % (por 30 ejemplo, mayor o igual a aproximadamente un 97,5 %, mayor o igual a aproximadamente un 98 %) y un e.d. mayor o igual a aproximadamente un 97 % (por ejemplo, mayor o igual a aproximadamente un 97,5 %, mayor o igual a aproximadamente un 98 %, o mayor o igual a aproximadamente un 98,5 %).
La etapa x) se describe en detalle anteriormente. 35
IV. ESQUEMA SINTÉTICO GENERAL
A continuación se proporcionan esquemas generales para generar compuestos de Fórmula I y sales de los mismos.
40
En los esquemas de reacción generales anteriores, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
Algunos métodos de la presente invención comprenden una o más de las siguientes condiciones de reacción: 5
Etapa xxx): 1. cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo, DMAP, NEt
2. recristalización
Etapa iv): MeOH, reflujo 5
Etapa v): TBSCl, imidazol, DMF, 0 ºC
Etapa vi): 1-TMS-1-propino, sec-BuLi, CuI, MTBE, -78 ºC
Etapa l): KOH, EtOH
Etapa li): TBSC1, imidazol, DMF, 0 ºC
Etapa xxii):3-bromoprop-1-eno, sec-BuLi, Heptanos, 0 ºC 10
Etapa xxiii): HCl ac. 1 N, MeOH
Etapa xl): 1. cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo, DMAP, NEt3, CH2Cl2, de 0 ºC a TA
2. recristalización
15
Etapa xli): KOH, MeOH
Etapa i): MnO2, CH2Cl2
Etapa ii): compuesto de Fórmula 5, sec-BuLi, THF, de -78 ºC a TA
Etapa viii): MnO2, CH2Cl2
Etapa x): (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, BH3, DMS, tolueno/THF 20
Etapa a): TBSC1, imidazol, DMF, 0 ºC
Etapa b): 1. Co2(CO)8, CH2Cl2, TA
2. CH3CN, reflujo
25
Etapa xii): H2, 10 % Pd/C, K2CO3, MeOH o THF
Etapa xix): NaBH4 ac. NaOH, EtOH, -10 ºC
Etapa xx): TBDPSCl, imidazol, DMF, 50 ºC
Etapa xxi): HCl ac., THF/MeOH o TBAF, THF, 0 ºC
Etapa xvii): cloruro de triisopropilbencenosulfonilo, Et3N, DMAP, CH2Cl2, de 0 ºC a TA 30
Etapa xviii): K2CO3, MeOH
Etapa xv): nBuLi, CuI, THF, de -78 ºC a TA
Etapa c): Ph2PH, nBuLi, THF, de -20 ºC a reflujo
Etapa d): TBAF, THF, 50 ºC
Etapa e): 2-bromoacetato sustituido con R2, K2CO3, KI, acetona 35
Etapa f): KOH, MeOH
Etapa xxiv): dietanolamina, EtOAc, EtOH, de reflujo a TA
Etapa xxva): NaOH, EtOH
Etapa xxvb): NaOH, EtOH
Etapa xxvi): NaOH, H2O, MeOH 40
Etapa xxvii): HCl ac. 3 N, H2O
VI. ETAPAS ALTERNATIVAS
La presente invención también proporciona las siguientes etapas sintéticas, en la que una o más de las etapas de se 45 pueden sustituir opcionalmente por una o más de las etapas descritas anteriormente.
Etapa A1):
50
Etapa A2):
Etapas A3) y A4):
Etapas A5)-A7):
Etapas A8)-A11):
Etapas A12)-A23):
Etapas A24)-A30):
Etapas A31) y A32):
Etapas A33)-A36):
Etapas A37) y A38):
Vii. Ejemplos 5
No se pretende que los siguientes ejemplos limiten el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1: (R)-3,5-dinitrobenzoato de oxiran-2-ilmetilo (1a).
10
Se añadieron trietilamina (8,52 g ml, 84,2 mmol, 1,25 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,818 mmol, 0,01 equiv.) a una solución del (S)-(-)-glicidol 1 (5,00 g, 67,5 mmol, 1,0 equiv., e.e. de un 99,5 %) en cloruro de metileno anhidro (100 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la reacción se calentó hasta 30 ºC y se 15 añadió cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo (16,3 g, 70,9 mmol, 1,05 equiv.) gota a gota en 20 minutos como una solución en cloruro de metileno anhidro (50 ml). Tras agitar a esta temperatura durante 30 minutos, la reacción se desactivó mediante la adición de bicarbonato de potasio acuoso al 10 % (50 ml) y se enfrió hasta temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos más. Se separaron las dos fases y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10 % (50 ml). A continuación, la fase orgánica se purificó mediante filtración a través de un lecho de gel de sílice 20 para obtener 14,69 g de un sólido blanco que se demostró que tenía un e.e. de un 99,4 % mediante HPLC quiral. Tras recristalizar (180 ml de una mezcla 3:2 de heptano-diclorometano v/v) se obtuvieron 11,5 g (64 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Datos para 1a: Rf = 0,43 (100 % de cloruro de metileno); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,25-9,28 (m, 1H), 9,21 (d, J=2,20 Hz, 2H), 4,82 (dd, J=2,93, 12,45 Hz, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 3,42 (tdd, J=2,61, 4,07, 6,82 Hz, 1H), 2,92-3,04 (m, 1H), 2,77 (dd, J=2,75, 4,58 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 291,0 (M+Na+). 25 HPLC, columna IA de ChiralPak (4,6 x 250 mm2), 5 mm; caudal = 1,0 ml/min; 210 nm; fase móvil = heptano (80 %): etanol (20 %); tiempo de retención = 27,0 min, pureza = 100,0 %.
Ejemplo 2: (S)-(-)-glicidol (1, e.e. de ~100 %).
Una solución del dinitrobenzoato 1a (30,06 g, 112,1 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (190 ml) se calentó a 5 reflujo durante 2 horas con agitación, en nitrógeno. A continuación, la reacción se enfrió hasta 0 ºC en un baño de hielo lo cual provocó la formación de un sólido cristalino, que se separó por filtración y se lavó con metanol helado (15 ml). El filtrado se concentró a presión reducida lo cual hizo que se formara una suspensión blanca, que se disolvió en éter terc-butil metílico (20 ml) y se concentró a sequedad. El residuo se volvió a suspender en metanol (15 ml), el sólido se separó por filtración y se lavó con más metanol (5 ml). El filtrado se concentró para obtener 7,6 g 10 (92 %) del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido. Datos para 1: Rf = 0,12 (20 % de EtOAc/heptano).
Ejemplo 3: (R)-terc-butildimetil(oxiran-2-ilmetoxi)silano (2a).
15
A una solución a 0 ºC de terc-butil(cloro)dimetilsilano (26,540 g, 176,21 mmol, 1,3 equiv.) e imidazol (14,786 g, 217,19 mmol, 1,6 equiv.) en dimetilformamida (80ml) se añadió (S)-oxiran-2-ilmetanol (10,013 g, 135,16 mmol, 1,0 equiv.) gota a gota, y la mezcla resultante se agitó a esa temperatura en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. 20 A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml) y agua (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con heptano (5 x 200 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron son salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener 25,142 g (99 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. Este material se empleó en la etapa de sin purificación. Datos para 2a: Rf = 0,64 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,85 (dd, J=3,22, 12,01 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=4,69, 12,01 Hz, 1H), 25 3,05-3,12 (m, 1H), 2,76 (dd, J=4,25, 5,13 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=2,64, 4,98 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
Ejemplo 4: (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ol (3a).
30
En un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, un termopar y un embudo de adición se introdujo 1-(trimetilsilil)-1-propino (120,0 g, 1,07 mol, 2,2 equiv.) seguido de éter terc-butil metílico (600 ml) mientras se mantenía una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió hasta 0 ± 5 ºC con agitación y se añadió sec-butil-litio 35 (696 ml, mmol, 2,0 equiv., 2 M en ciclohexano) lentamente mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 5 ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 ± 5 ºC en atmósfera de nitrógeno durante tres horas. En un matraz independiente de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, un termopar y un embudo de adición se introdujo el epóxido 2a (92,5 g, 0,49 mol, 1,0 equiv.) seguido de éter terc-butil metílico (18,6 ml) y yoduro de cobre (18,6 g, 0,1 mol, 0,2 equiv.) mientras se mantenía una atmósfera de nitrógeno. La mezcla 40 resultante se enfrió hasta -78 ºC ± 5 ºC y a continuación se canalizó la solución de 1-(trimetilsilil)-1-propino a la mezcla de reacción del epóxido. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 18 horas, se determinó que la reacción había finalizado por TLC. La reacción se desactivó mediante la adición de ácido cítrico acuoso al 5 % (1500 ml), las capas se separaron y la capa acuosa inferior se extrajo con heptano (1000 ml). Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de un lecho de Celite 45 (150 g) y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 147 g (~100 %) del compuesto del título como un aceite de color amarillo oscuro/pardo. Este material se empleó en la etapa de sin purificación. Datos para 3a: Rf = 0,55 (20 % de EtOAc/heptano);
Ejemplo 5: (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)hex-5-in-2-ol (4a). 5
En un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico y un termopar se introdujo (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-6-(trimetilsilil)hex-5-in-2-ol 3a (147 g, 489 mmol, 1 equiv.) disuelto en etanol (1200 ml) en 10 atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidróxido de potasio sólido en pelotillas (55 g, 980 mmol, 2,0 equiv.) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que se determinó que la reacción había finalizado por TLC, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo bruto se trató con heptano (1000 ml) y solución de ácido cítrico al 10 % (1700 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa inferior se extrajo con heptano (700 ml). Las fases orgánicas combinadas se filtraron 15 a través de un lecho de Celite (120 g) y se concentró a presión reducida para obtener 85 g (77 %) del compuesto del título como un aceite de color pardo claro. Este material era una mezcla no cuantificada de regioisómeros, debido a la migración del grupo protector sililo, la cual se utilizó en la etapa de sin purificación adicional. Tras purificar una pequeña cantidad del bruto 4a mediante cromatografía (gradiente de 0 % a 25 % de acetato de etilo/heptano) se obtuvieron muestras analíticamente puras de 4b y 4c. Datos para 4b: Rf = 0,50 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H 20 (400 MHz, CDCl3) δ 3,73-3,84 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,44 (dd, J=7,14, 10,07 Hz, 1H), 2,45 (s a, 1H), 2,35 (dt, J=2,56, 7,14 Hz, 2H), 1,95 (t, J=2,56 Hz, 1H), 1,59-1,67 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 229,2 (M+H+). Datos para 4c: Rf = 0,40 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 3,84-3,97 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 1H), 2,25 (dt, J=2,56, 7,14 Hz, 2H), 1,96 (t, J=2,75 Hz, 1H), 1,89 (s a, 1H), 1,65-1,81 (m, 2H), 0,78-0,98 (m, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 229,2 (M+H+). 25
Ejemplo 6: (R)-5-(but-3-in-1-il)-2,2,3,3,8,8,9,9-octametil-4,7-dioxa-3,8-disiladecano (5a).
30
En un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, un termopar y un embudo de adición se introdujeron cloruro de terc-butildimetilsililo (59,0 g, 391 mmol, 1,05 equiv.) e imidazol (40,5 g, 595 mmol, 1,6 equiv.) en dimetilformamida (1100 ml). La solución se enfrió hasta 0 ± 5 ºC con agitación. A continuación, se añadió lentamente una solución de (R)-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)hex-5-in-2-ol 4a (85 g, 372 mmol, 1,0 equiv.) disuelta en dimetilformamida (200 ml) a la reacción mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5 ºC. Una vez finalizada 35 la adición, la mezcla resultante se agitó a 0 ± 5 ºC en atmósfera de nitrógeno durante tres horas, y después se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante al menos 15 h. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con éter terc-butil metílico (1500 ml) y se desactivó con ácido crítico acuoso al 5 % (1500 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa inferior se extrajo con éter terc-butil metílico (3 x 1000 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso al 14 % y se concentraron a 40 presión reducida para obtener un aceite naranja. La cromatografía (gradiente de 1 % a 10 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 114 g (90 %) del compuesto del título como un aceite amarillo. Datos para 5a: Rf = 0,89 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,72-3,84 (m, 1H), 3,56 (dd, J=5,13, 10,25 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=6,59, 9,89 Hz, 1H), 2,19-2,35 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,75-1,89 (m, 1H), 1,54-1,66 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 343,2 (M+H+). Chiral GC, columna bDEXm de 45 Restek (30 m x 0,32 mm), 65 ºC durante 40 min, 10 ºC/min hasta 130 ºC, 20 ºC/min hasta 200 ºC, inyección = 1 ml; tiempo de retención = 43,49 min (~100 % de 5a); Chemical Purity GC, columna Stabilwax de Restek (30 m x 0,32 mm), 60 ºC durante 2 min, 10 ºC/min hasta 230 ºC, inyección = 1 ml; tiempo de retención = 10,82 min (90,0 % de 5a).
50 Ejemplo 7: terc-butil((3-metoxibenzil)oxi)dimetilsilano (7b).
A una solución del alcohol 3-metoxibencílico 6 (2500 g, 18,09 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano (20 l, 8 volúmenes) 5 se añadió imidazol (1466 g, 21,53 mol, 1,19 equiv.) y la solución se enfrió hasta 15 ºC con agitación en atmósfera de nitrógeno. Un vez enfriada, se añadió terc-butil(cloro)dimetilsilano (3164 g, 20,99 mol, 1,16 equiv.) a la solución durante los siguientes 9 minutos, periodo durante el cual se observó una exoterma de 42,9 ºC. A continuación, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente con agitación durante 17 horas. Posteriormente, la reacción se desactivó con ácido cítrico acuoso al 5 % (20 l, 8 volúmenes) y la fase orgánica inferior se concentró para obtener 10 4958 g de un aceite de color amarillo pálido. Tras realizar una destilación al vacío en dos tandas (intervalos de p.eb. = 115-120 ºC, 132-135 ºC a 5 torr) se obtuvieron 2336 g y 1964 g de un aceite incoloro, que sumaron 4300 g (94 %) del compuesto del título. Datos para 7b: Rf = 0,27 (1 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,79 (dd, J=2,4, 8,2 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,11 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 275,2 (M+Na+). 15
Ejemplo 8: ((2-alil-3-metoxibencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (8b).
20
Una solución del silano 7b (2660 g, 10,54 mol, 1,0 equiv.) en heptano (13,30 l, 5 volúmenes) se trató gota a gota con sec-butil-litio (15,81 l, 22,13 mol, 2,1 equiv., 1,4 M en ciclohexano) durante un periodo de 2 horas. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más antes de enfriarla hasta 0 ºC. Una vez enfriada, la reacción se trató gota a gota con bromuro de alilo (2805 g, 23,18 mol, 2,2 equiv.) durante los siguientes 70 minutos. Se observó una exoterma de 17,6 ºC y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante los siguientes 38 minutos. La 25 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se desactivó con cloruro de amonio acuoso al 20 % (13,30 l, 5 volúmenes). La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso al 14 % (5,32 l, 2 volúmenes) y se concentró para obtener 3274 g de un aceite amarillo. Este material se consideró que era suficientemente puro para la etapa de. Datos para 8b: Rf = 0,64 (5 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,41 (dt, 30 J=1,6, 6,0 Hz, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,10 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 315,2 (M+Na+).
Ejemplo 9: (2-alil-3-metoxifenil)metanol (9b).
35
A una solución del silano 8b (3082 g, 10,54 mol, 1,0 equiv., peso teórico) en metanol (30,82 l, 10 volúmenes) se añadió ácido clorhídrico acuoso 6 N (8,43 l, 8,431 mol, 0,8 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se desactivó mediante la adición gota a gota de bicarbonato de potasio acuoso al 10 % (15,41 l, 5 volúmenes) y después se evaporó hasta eliminar aproximadamente 10 volúmenes de metanol. La 40 solución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (15,41 l, 10 volúmenes). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio al 7 % (15,41 l, 5 volúmenes) y se concentraron para obtener 2582 g de un aceite pardo. Tras una destilación al vacío (intervalo de p.eb. = 132-135 ºC a 5 torr) se obtuvieron 1558 g (83 %, 2 pasos) del compuesto del título como un aceite amarillo. Este material se consideró que era suficientemente puro para la etapa de. Datos para 9b: Rf = 0,36 (30 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (t, J=8,1 Hz, 1H), 45 7,03 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 4,97 (dc, J=1,8, 10,0 Hz, 1H), 4,92 (dc, J=1,9, 17,1 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,52 (dt, J=1,7, 5,9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 201,1 (M+Na+).
Ejemplo 10: 3,5-dinitrobenzoato de 2-alil-3-metoxibencilo (9c).
A una solución a 0 ºC del alcohol 9b (1558 g, 11,28 mol, 1,0 equiv.) en diclorometano (7,789 l, 5 volúmenes) se 5 añadieron cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo (2860 g, 12,40 mol, 1,1 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (206,6 g, 1,690 mol, 0,15 equiv.), lo cual generó una exoterma de 12,6 ºC. La reacción se volvió a enfriar hasta 0 ºC y se añadió trietilamina (1,729 l, 12,40 mol, 1,1 equiv.) gota a gota durante los siguientes 57 minutos, periodo durante el cual se observó una exoterma de 17,6 ºC. Una vez finalizada la adición de la trietilamina, la reacción se desactivó con bicarbonato de potasio acuoso al 10 % (7,789 l, 5 volúmenes), lo cual generó una exoterma de 19,8 ºC. La fase 10 orgánica inferior se lavó con ácido cítrico acuoso al 10 % (7,789 l, 5 volúmenes) y se concentró para obtener 4118 g de un sólido amorfo de color pardo claro. El sólido bruto se suspendió en metanol (41,18 l, 10 volúmenes basados en la cantidad de bruto) y se calentó hasta 65 ºC en 94 minutos para disolver el sólido por completo. A continuación, la solución se volvió a enfriar hasta temperatura ambiente y el precipitado sólido se aisló por filtración. El sólido se secó al vacío a 40 ºC durante 20 horas para obtener 2131 g (65 %) del compuesto del título como un sólido de color 15 amarillo claro. Este material se consideró que era suficientemente puro para la etapa de. Datos para 9c: Rf = 0,45 (30 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (t, J=2,2 Hz, 1H), 9,16 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,28 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=0,9, 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,99 (ddt, J=5,8, 10,1, 17,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,98 (dc, J=1,8, 17,2 Hz, 1H), 4,89 (dc, J=1,7, 10,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (dt, J=1,8, 5,9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 395,1 (M+Na+). 20
Ejemplo 11: (2-alil-3-metoxifenil)metanol (9b).
A una suspensión densa del dinitrobenzoato 9c (3463 g, 9,302 mol, 1,0 equiv.) en metanol (17,32 l, 5 volumen) se añadieron hidróxido de potasio (719,9 g, 11,16 mol, 1,2 equiv.) y agua (3,463 l, 1 volumen), lo cual generó una 25 exoterma de 37,7 ºC. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente con agitación en 1 hora y después se concentró hasta eliminar 5 volúmenes de metanol. La suspensión densa resultante se disolvió en ácido cítrico acuoso al 10 % (17,32 l, 5 volúmenes) y se extrajo con diclorometano (17,32 l, 5 volúmenes). El ácido dinitrobenzoico sólido obtenido como subproducto se eliminó por filtración, y el filtrado se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10 % (9,02 l, 5 volúmenes) y se concentró para obtener 1464 g (88 %) del compuesto del título 30 como un aceite de color verde oscuro. Este material se consideró que era suficientemente puro para la etapa de. Datos para 9b: Rf = 0,36 (30 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,52 (dt, J=1,6, 6,0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 201,1 (M+Na+).
35
Ejemplo 12: 2-Alil-3-metoxibenzaldehído (10b).
Se añadió óxido de manganeso (IV) (85,00 g, 977,6 mmol, 10,0 equiv.) a una solución del alcohol 9b (17,424 g, 40 97,761 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. A continuación, la reacción se filtró a través de Celite, los sólidos se lavaron con heptano y el filtrado se concentró para obtener 534 (99 %) del compuesto del título como un aceite pálido. Datos para 10b: Rf = 0,64 (30 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,28 (s, 1H), 7,49 (dd, J=1,1, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=0,9, 8,2 Hz, 1H), 6,02 (ddt, J=5,9, 10,0, 17,1 Hz, 1H), 5,02 (dc, J=1,6, 10,1, 5,0 Hz, 1H), 45 4,93 (dc, J=1,7, 17,2, 4,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (dt, J=1,8, 5,9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 199,1 (M+Na+).
Ejemplo 13: (6R)-1-(2-alil-3-metoxifenil)-6,7-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)hept-2-in-1-ol (11c).
Una solución del alquino 5a (1,070 g, 3,121 mmol, 1,1 equiv.) en MTBE anhidro (11 ml) que se había enfriado hasta 5 -78 ºC se trató gota a gota con sec-butil-litio (2,20 ml, 3,12 mmol, 1,1 equiv., solución 1,4 M en ciclohexano) y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió el aldehído 10b (500 mg, 2,83 mmol, 1,0 equiv.) gota a gota como una solución en MTBE (4 ml) y se dejó que la reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 17 horas, la reacción se desactivó mediante la adición de ácido cítrico acuoso al 10 % (30 ml) y se extrajo con heptano (3 × 30 ml). Las fases 10 orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con salmuera y se concentraron para obtener 1,6 g de un aceite amarillo. La cromatografía (gradiente de 0 % a 15 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 1,340 g (91 %) del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido. Datos para 11c: Rf = 0,60 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (d, J=7,91 Hz, 1H), 7,19-7,29 (m, 1H), 6,87 (dd, J=0,88, 8,20 Hz, 1H), 5,93-6,08 (m, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,90-5,03 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,71-3,80 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,40 15 (dd, J=6,74, 9,96 Hz, 1H), 2,25-2,44 (m, 2H), 2,04 (s a, 1H), 1,76-1,90 (m, 1H), 1,60 (dtd, J=6,30, 7,67, 13,81 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 541,4 (M+Na+).
Ejemplo 14: (R)-1-(2-alil-3-metoxifenil)-6,7-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)hept-2-in-1-ona(12b).
20
Se añadió óxido de manganeso (IV) (869 mg, 10,0 mmol, 10,0 equiv.) a una solución del alcohol 11c (540 mg, 1,04 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. A continuación, la reacción se filtró a través de Celite, los sólidos se lavaron con heptano y el filtrado se 25 concentró para obtener 534 (99 %) del compuesto del título como un aceite pálido. Datos para 12b: Rf = 0,62 (fase normal, 20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (dd, J=1,17, 7,81 Hz, 1H), 7,24-7,35 (m, 1H), 7,07 (dd, J=0,78, 8,20 Hz, 1H), 5,90-6,06 (m, 1H), 4,86-5,09 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75-3,84 (m, 3H), 3,58 (dd, J=5,27, 9,96 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=6,84, 9,96 Hz, 1H), 2,44-2,66 (m, 2H), 1,87-2,01 (m, 1H), 1,72 (dtd, J=5,86, 7,81, 13,67 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H), 0,06 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 517,2 (M+H+). 30
Ejemplo 15: (1S,6R)-1-(2-alil-3-metoxifenil)-6,7-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)hept-2-in-1-ol (13c).
35
Se disolvió la cetona arílica 12b (95,7 g, 185 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1900 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (222 ml, 222 mmol, 1,2 equiv., solución 1 M en tolueno) y la mezcla resultante se enfrió hasta -50 ºC ± 5 ºC. A continuación, se añadió el complejo de borano-sulfóxido de dimetilo (370 ml, 370 mmol, 4,0 equiv., solución 2,0 M en THF) gota a gota en 20 minutos. Tras agitar a -50 ºC durante 75 minutos, la mezcla se desactivó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de metanol (600 ml) y 40 subsecuentemente se calentó hasta temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. La mezcla desactivada se enfrió hasta 0 ºC, se diluyó con acetato de etilo (2000 ml) y se trató con ácido crítico acuoso al 5 % (1500 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 1500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio al 14 % (1500 ml) y se concentraron a presión reducida. El aceite bruto se aclaró con heptano (2 × 500 ml) para obtener 96,35 g de un aceite pálido. Este material se consideró que era suficientemente puro para utilizarlo bruto en la etapa de. Datos para 13c: Rf = 0,58 (20 % de EtOAc/heptano); RMN
Ejemplo 16: (5S,10R)-5-(2-alil-3-metoxifenil)-10-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,2,3,3,13,13,14,14-octametil-4,12-dioxa-3,13-disilapentadec-6-ino (14c). 15
Se añadieron imidazol (1,732 g, 25,44 mmol, 1,2 equiv.) y terc-butil(cloro)dimetilsilano (3,545 g, 23,32 mmol, 1,1 equiv.) a una solución a 0 ºC agitada del alquinol 13c (11,002 g, 21,20 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidro en 20 atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calentó posteriormente hasta temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con heptano (3 x 200 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener 13,351 g (99 %) del compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido. Este material se consideró que era suficientemente puro para la etapa de. Datos para 25 14c: Rf = 0,82 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCL3) δ 7,25-7,32 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,20 Hz, 1H), 5,88-6,04 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,88-5,03 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,67-3,76 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,37 (dd, J=6,45, 9,96 Hz, 1H), 2,16-2,34 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 1H), 1,47-1,60 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,04 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 655,5 (M+Na+).
30
Ejemplo 17: (4R,9aS)-3-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-8-metoxi-9,9a-dihidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(4H)-ona (15d).
35
Se añadió carbonilo de cobalto (7,197 g, 21,05 mmol, 1,0 equiv.) a una solución del compuesto 14c (13,326 g, 21,05 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro y la reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 horas para permitir que se formara el complejo de cobalto-alquino. A continuación, la reacción se concentró mediante evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 18 horas. La reacción se enfrió posteriormente hasta temperatura ambiente, se filtró a 40 través de Celite y el precipitado se lavó con varias porciones de acetona. El filtrado se concentró para obtener 14,9 g de un aceite de color ámbar. La cromatografía (gradiente de 0 % a 20 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 13,803 g (99 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Datos para 15d: Rf = 0,57 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (t, J=7,91 Hz, 1H), 6,91 (d, J=7,62 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,91 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,61-3,71 (m, 1H), 3,30-3,59 (m, 4H), 2,70 (dd, J=6,45, 18,75 Hz, 1H), 2,35-2,48 (m, 45 1H), 2,10-2,32 (m, 3H), 1,57 (td, J=7,58, 15,01 Hz, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00-0,14 (m, 18H); MS (ESI+) m/z 683,4 (M+Na+).
Ejemplo 18a: (3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-3a,4,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(3H)-ona (16d).
5
A una solución de la enona tricíclica 15d (14,86 g, 22,48 mmol, 1,0 equiv.) en metanol absoluto (225 ml) se añadieron bicarbonato de potasio anhidro (743 mg, 5 % p/p) y Pd/C al 10 % (3,715 g, 50 % húmedo, 25 % p/p), y la mezcla se hidrogenó con un globo de hidrógeno gaseoso con agitación a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de Celite, el residuo se lavó con varias porciones de etanol y el filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo. La purificación por tratamiento con heptano provocó la 10 formación de una pequeña cantidad de precipitado que se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para obtener 12,5 g de un aceite amarillo viscoso. La cromatografía (gradiente de 0 % a 10 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 10,998 g (92 %) del compuesto del título como un aceite pálido. Datos para 16d: Rf = 0,47 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (t, J=7,81 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,20 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,43 (dd, J=6,84, 9,96 Hz, 1H), 2,10-3,08 (m, 8H), 1,19-2,04 (m, 5H), 0,91 (d, 15 J=8,98 Hz, 18H), 0,01-0,18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533,2 (M+H+).
Ejemplo 18b: (3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-3a,4,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(3H)-ona (16d).
20
A una solución de la enona tricíclica 15d (1,0 g, mmol, 1,0 equiv.) en metanol (10 ml) se añadieron carbonato de potasio anhidro (53 mg, 5 % p/p) y Pd/C al 10 % (100 mg, 50 % húmedo, 10 % p/p), y la mezcla se hidrogenó a 68,94 kPa (10 psi) de hidrógeno gaseoso con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. 25 La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de Celite, el residuo se lavó con varias porciones de MTBE y el filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo. La purificación por tratamiento con MTBE provocó la formación de una pequeña cantidad de precipitado que se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para obtener 0,98 g de un aceite amarillo viscoso. Se consideró que este material era suficientemente puro para la etapa de, pero se purificó para su caracterización analítica. La cromatografía (de 0 % a 2,5 % de acetato de etilo/heptano) 30 proporcionó 0,711 g (88 %) del compuesto del título como un aceite incoloro viscoso. Datos para 16d: Rf = 0,64 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (t, J=7,81 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,20 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,43 (dd, J=6,84, 9,96 Hz, 1H), 2,10-3,08 (m, 8H), 1,19-2,04 (m, 5H), 0,91 (d, J=8,98 Hz, 18H), 0,01-0,18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533,2 (M+H+).
35
Ejemplo 18c: (3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-3a,4,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(3H)-ona (16d).
40 A una solución de la enona tricíclica 15d (500 mg, 0,756 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (7,5 ml) se añadieron carbonato de potasio anhidro (25 mg, 5 % p/p) y Pd/C al 10 % (75 mg, 50 % húmedo, 15 % p/p). La mezcla se hidrogenó a 68,94 kPa (10 psi) de hidrógeno gaseoso con agitación en un matraz Parr a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, se añadió a la reacción más Pd/C al 10 % (75 mg, 50 % húmedo, 15 % p/p), y se hidrogenó a 68,94 kPa (10 psi) de hidrógeno gaseoso con agitación en un matraz Parr a temperatura ambiente 5 durante 24 horas más. En este momento, se demostró que la reacción había finalizado por TLC y se filtró a través de Celite, el residuo se lavó con varias porciones de acetato de etilo y el filtrado se concentró para obtener 404 mg de un aceite amarillo claro. La cromatografía (gradiente de 0 % a 5 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 290 mg (72 %) del compuesto del título como un aceite incoloro viscoso. Datos para 16d: R
Ejemplo 18d: (3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-3a,4,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(3H)-ona (16d). 15
A una solución de la enona tricíclica 15d (1,000 g, 1,513 mmol, 1,0 equiv.) en 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) se añadieron carbonato de potasio anhidro (50 mg, 5 % p/p) y Pd/C al 10 % (150 mg, 50 % húmedo, 10 % p/p), y la 20 mezcla se hidrogenó a 68,94 kPa (10 psi) de hidrógeno gaseoso con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. A continuación, se añadió a la reacción más Pd/C al 10 % (150 mg, 50 % húmedo, 15 % p/p), y se hidrogenó a 68,94 kPa (10 psi) de hidrógeno gaseoso con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 23 horas. En este momento, se demostró que la reacción había finalizado por TLC y se filtró a través de Celite, el residuo se lavó con varias porciones de acetato de etilo y el filtrado se concentró para obtener 25 984 mg de un aceite amarillo claro. La cromatografía (gradiente de 0 % a 5 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 507 mg (63 %) del compuesto del título como un aceite incoloro viscoso. Datos para 16d: Rf = 0,47 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,11 (t, J=7,81 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,20 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,43 (dd, J=6,84, 9,96 Hz, 1H), 2,10-3,08 (m, 8H), 1,19-2,04 (m, 5H), 0,91 (d, J=8,98 Hz, 18H), 0,01-0,18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533,2 (M+H+). 30
Ejemplo 18e: (3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-3a,4,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(3H)-ona (16d).
35
A una solución de la enona tricíclica 15d (1,465 g, 2,216 mmol, 1,0 equiv.) en etanol absoluto (225 ml) se añadieron carbonato de potasio anhidro (126 mg, 8,5 % p/p) y Pd/C al 10 % (225 g, 50 % húmedo, 15 % p/p), y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica de hidrógeno gaseoso con agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de Celite, el residuo se lavó con varias porciones de etanol y 40 el filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo. La purificación por tratamiento con heptano provocó la formación de una pequeña cantidad de precipitado que se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo viscoso. El aceite bruto se disolvió en etanol (15 ml) y se añadió agua DI (7 ml) lentamente a la solución agitada. El sólido blanco se filtró y se lavó con una mezcla 1:1 de etanol y agua DI. El sólido se secó al vacío durante toda la noche para obtener 985 mg (83 %) del compuesto del título como un sólido blanco. 45 Datos para 16d: Rf = 0,47 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,11 (t, J=7,81 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,20 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,43 (dd, J=6,84, 9,96 Hz, 1H), 2,10-3,08 (m, 8H), 1,19-2,04 (m, 5H), 0,91 (d, J=8,98 Hz, 18H), 0,01-0,18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533,2 (M+H+).
Ejemplo 18f: (3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-3a,4,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(3H)-ona (16d).
5
A una solución de la enona tricíclica 15d (1,425 g, 2,155 mmol, 1,0 equiv.) en etanol absoluto (225 ml) se añadieron carbonato de potasio anhidro (116 mg, 8 % p/p) y Pd/C al 10 % (220 mg, 50 % húmedo, 15 % p/p), y la mezcla se hidrogenó a 68,94 kPa (10 psi) de hidrógeno gaseoso con agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de Celite, el residuo se lavó con varias porciones de etanol y el filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo. La purificación por tratamiento con heptano provocó la 10 formación de una pequeña cantidad de precipitado que se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo viscoso. El aceite bruto se disolvió en etanol (15 ml) y se añadió agua DI (7 ml) lentamente a la solución agitada. El sólido blanco se filtró y se lavó con una mezcla 1:1 de etanol y agua DI. El sólido se secó al vacío durante toda la noche para obtener 1,51 g (91 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Datos para 16d: Rf = 0,47 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,11 (t, J=7,81 Hz, 15 1H), 6,71 (d, J=8,20 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,43 (dd, J=6,84, 9,96 Hz, 1H), 2,10-3,08 (m, 8H), 1,19-2,04 (m, 5H), 0,91 (d, J=8,98 Hz, 18H), 0,01-0,18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533,2 (M+H+).
Ejemplo 18g: (3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-3a,4,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(3H)-ona (16d). 20
A una solución de la enona tricíclica 15d (2,0 g, 3,0 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (15 ml) se añadieron carbonato de potasio anhidro (141 mg, 7 % p/p) y Pd/C al 10 % (294 g, 50 % húmedo, 15 % p/p), y la mezcla se hidrogenó a 25 presión atmosférica de hidrógeno gaseoso con agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se filtró a continuación a través de Celite, el residuo se lavó con varias porciones de metanol y el filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo. La purificación por tratamiento con heptano provocó la formación de una pequeña cantidad de precipitado que se eliminó por filtración. El filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo viscoso. La cromatografía (gradiente de 0 % a 3 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 1,51 g (94 %) del 30 compuesto del título como un sólido blanco. Datos para 16d: Rf = 0,47 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,11 (t, J=7,81 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,20 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,43 (dd, J=6,84, 9,96 Hz, 1H), 2,10-3,08 (m, 8H), 1,19-2,04 (m, 5H), 0,91 (d, J=8,98 Hz, 18H), 0,01-0,18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533,2 (M+H+).
35 Ejemplo 18h: (3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-3a,4,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(3H)-ona (16d).
5
A una solución de la enona tricíclica 15d (1,42 g, 2,15 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (15 ml) se añadieron bicarbonato de potasio anhidro (110 mg, 8 % p/p) y Pd/C al 10 % (220 mg, 50 % húmedo, 15 % p/p), y la mezcla se hidrogenó a 68,94 kPa (10 psi) de hidrógeno gaseoso con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, se añadió a la reacción más bicarbonato de potasio anhidro (110 mg, 8 % p/p) y Pd/C al 10 % (220 mg, 50 % húmedo, 15 % p/p), y se hidrogenó a 68,94 kPa (10 psi) de hidrógeno gaseoso con agitación a 10 temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. La reacción se filtró a continuación a través de Celite, el residuo se lavó con varias porciones de metanol y el filtrado se concentró para obtener un aceite amarillo. La purificación por tratamiento con heptano provocó la formación de una pequeña cantidad de precipitado que se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para obtener 12,5 g de un aceite amarillo viscoso. La cromatografía (gradiente de 0 % a 10 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 722 mg (63 %) del compuesto del título como un 15 aceite pálido. Datos para 16d: Rf = 0,47 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,11 (t, J=7,81 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,20 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,43 (dd, J=6,84, 9,96 Hz, 1H), 2,10-3,08 (m, 8H), 1,19-2,04 (m, 5H), 0,91 (d, J=8,98 Hz, 18H), 0,01-0,18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533,2 (M+H+).
20
Ejemplos 18i-18s: (3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-3a,4,9,9a-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2(3H)-ona (16d)
La hidrogenación de la enona tricíclica 15d para generar la cetona 16d se llevó a cabo utilizando un catalizador de Pd/C al 10 % (50 % húmedo) y otras condiciones de reacción proporcionadas en la Tabla 1: 25
Tabla 1: Condiciones de reacción para la hidrogenación de la enona tricíclica 15d.
n.º de Ej.
Catalizador Base (% p) Disolvente Presión de H2 % de rendimiento para 16d
i
15 % p K2CO3 (5) MeOH 68,94 kPa (10 psi) 76
j
15 % p (x2) K2CO3 (5) EtOAc 68,94 kPa (10 psi) 72
k
15 % p (x2) K2CO3 (5) THF 68,94 kPa (10 psi) 102
1
15 % p (x2) K2CO3 (5) THF 68,94 kPa (10 psi) 100
m
15 % p KHCO3 (2 x 7.7) MeOH 68,94 kPa (10 psi) 63
n
15 % p KHCO3 (2 x 7.7) MeOH Atm (101,32 kPa) 79
o
15 % p KHCO3 (8.2) EtOH 68,94 kPa (10 psi) 83
p
15 % p KHCO3 (7.4) EtOH Atm (101,32 kPa) 54
q
15 % p (x2) K2CO3 (5) 2-Me-THF 68,94 kPa (10 psi) 63
r
15 % p K2CO3 (5) EtOH 68,94 kPa (10 psi) 64
s
15 % p (x2) KHCO3 (5) EtOH 68,94 kPa (10 psi) 87
Ejemplo 19a: (1R,2R,3aS,9aS)-1-((R)-3,4-bis((terc-butildimetilsilil)oxi)butil)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ol (17c).
5
Se añadió hidróxido sódico (5,492 g en 28 ml de agua, solución al 20 % en agua, 10 equiv.) a una solución a -10 ºC de la cetona 16d (7,318 g, 13,73 mmol, 1,0 equiv.) en etanol absoluto y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A continuación, se añadió borohidruro sódico (545 mg, 14,42 mmol, 1,05 equiv.) en una porción y la reacción se mantuvo a -10 ºC durante 1 hora con agitación. En este momento, se añadió una porción adicional de borohidruro sódico (545 mg, 14,42 mmol, 1,05 equiv.) y la reacción se agitó a -10 ºC durante 17 10 horas. Posteriormente, la reacción se desactivó cuidadosamente mediante la adición de ácido acético glacial (10 ml), lo cual resultó en un pH de 6, Esta solución se diluyó con salmuera (200 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con heptano (3 x 200 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener un aceite amarillo. La cromatografía (gradiente de 0 % a 15 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 5,359 g (73 %) del compuesto del título como un aceite incoloro viscoso. Datos para 17c: 15 Rf = 0,53 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (t, J=7,91 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=2,78, 7,76 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62-3,78 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,39-3,49 (m, 1H), 2,70-2,87 (m, 2H), 2,48 (ddd, J=6,59, 11,35, 14,57 Hz, 2H), 2,12-2,31 (m, 2H), 1,84-1,97 (m, 1H), 1,44-1,80 (m, 5H), 1,22-1,32 (m, 1H), 1,10-1,22 (m, 1H), 0,91 (s, 18H), 0,01-0,16 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 557,5 (M+Na+).
20
Ejemplo 19b: (R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxi-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)butano-1,2-diol (17d).
25
Se añadió hidróxido sódico (648 mg en 3,2 ml de agua, solución al 20 % en agua, 16,2 mmol, 10 equiv.) a una solución a -10 ºC de la cetona 16d (864 mg, 1,62 mmol, 1,0 equiv.) en etanol absoluto y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. A continuación, se añadió borohidruro sódico (68 mg, 1,80 mmol, 1,1 equiv.) en una porción y la reacción se mantuvo a -10 ºC durante 1 hora con agitación. En este momento, se añadió una porción adicional de borohidruro sódico (68 mg, 1,80 mmol, 1,1 equiv.) y la reacción se agitó a -10 ºC durante 17 30 horas. A continuación, la reacción se desactivó cuidadosamente mediante la adición de HCl acuoso 3 N (10 ml) hasta que el pH alcanzó un valor de aproximadamente 1, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó 2 horas hasta que fue homogénea. Esta solución se concentró mediante evaporación rotatoria para eliminar el etanol, se diluyó con salmuera (10 ml) y la suspensión densa blanca resultante se extrajo con una solución de un 10 % de etanol/acetato de isopropilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se 35 concentraron para obtener 530 mg de un sólido blanquecino. El producto bruto se recristalizó disolviéndolo en acetato de etilo (10 ml) a reflujo y volviéndolo a enfriar hasta temperatura ambiente para obtener 432 mg (87 %) del compuesto del título como un sólido blanco. Datos para 17d: Rf = 0,18 (100 % de EtOAc); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,07 (t, J=7,87 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,42 Hz, 1H), 6,74 (d, J=7,32 Hz, 1H), 4,48 (d, J=5,49 Hz, 1H), 4,44 (t, J=5,31 Hz, 1H), 4,37 (d, J=4,39 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,40-3,53 (m, 1H), 3,36-3,40 (m, 1H), 3,22-3,32 (m, 2H), 40 2,64 (ddd, J=6,59, 8,51, 14,56 Hz, 2H), 2,32-2,47 (m, 2H), 2,03-2,19 (m, 1H), 1,87-2,00 (m, 1H), 1,71-1,84 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 1H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,22-1,40 (m, 2H), 1,01-1,14 (m, 1H), 0,84-1,01 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 329,2 (M+Na+).
Ejemplo 20a: (R)-5-(2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)etil)-2,2,3,3,8,8,9,9-octametil-4,7-dioxa-3,8-disiladecano (18d).
5
Se añadieron imidazol (1,017 g, 14,94 mmol, 1,5 equiv.) y terc-butil(cloro)difenilsilano (3,557 g, 12,94 mmol, 1,3 equiv.) a una solución agitada del alcohol 17c (5,326 g, 9,957 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidro en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calentó posteriormente hasta 50 ºC durante 40 horas. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con heptano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se concentraron para obtener un aceite de color 10 amarillo pálido. La cromatografía (gradiente de 0 % a 10 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 7,186 g (93 %) del compuesto del título como un aceite incoloro viscoso. Datos para 18d: Rf = 0,74 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (dd, J=6,77, 14,46 Hz, 4H), 7,30-7,49 (m, 6H), 7,11 (t, J=7,69 Hz, 1H), 6,69-6,83 (m, 2H), 3,73-3,88 (m, 4H, contiene s, 3H, 3,79), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,32-3,43 (m, 1H), 2,92 (dd, J=6,23, 14,65 Hz, 1H), 2,77 (dd, J=5,86, 14,28 Hz, 1H), 2,52 (dd, J=8,79, 14,28 Hz, 1H), 2,28 (dd, 15 J=8,42, 14,65 Hz, 1H), 1,96 (sxt, J=8,06 Hz, 1H), 1,48-1,83 (m, 5H), 1,14-1,45 (m, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,90 (d, J=4,03 Hz, 18H), 0,06 (t, J=3,30 Hz, 12H).
Ejemplo 20b: (1R,2R,3aS,9aS)-1-(2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ol (18e). 20
Se añadió PTSA•H2O (15 mg, 0,082 mmol, 0,05 equiv.) a una solución de 17d (500 mg, 1,53 mmol, 1,0 equiv.) y 2,2-dimetoxipropano (0,40 ml, 3,2 mmol, 2,0 equiv.) en DMF anhidro (5 ml) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla 25 se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A continuación, la reacción se desactivó mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml), se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener 997 mg de un aceite de color pardo claro. La cromatografía (gradiente de 25 % a 60 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 529 mg (94 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Datos para 18a: Rf = 0,32 (50 % de 30 EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,10 (t, J=7,87 Hz, 1H), 6,76 (t, J=8,24 Hz, 2H), 3,96-4,17 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,64-3,75 (m, 1H), 3,53 (t, J=7,51 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J=6,23, 12,27, 14,46 Hz, 2H), 2,41-2,59 (m, 2H), 2,19-2,33 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,56-1,95 (m, 4H), 1,44-1,55 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,21-1,32 (m, 1H), 1,06-1,19 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 369,1 (M+Na+).
35 Ejemplo 20c: terc-butil(((1R,2R,3aS,9aS)-1-(2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etil)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)oxi)difenilsilano (18f).
5
Se añadieron imidazol (145 mg, 2,13 mmol, 1,4 equiv.) y terc-butil(cloro)difenilsilano (501 mg, 1,82 mmol, 1,2 equiv.) a una solución agitada del alcohol 18e (526 mg, 1,52 mmol, 1,0 equiv.) en DMF anhidro (7,5 ml) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calentó posteriormente hasta 50 ºC durante 19 horas. A continuación, la reacción se desactivó con agua (10 ml) y se extrajo con heptano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso al 14 % y se concentraron para obtener 989 mg de un aceite de color amarillo pálido. La 10 cromatografía (gradiente de 0 % a 10 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 882 mg (99 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Datos para 18f: Rf = 0,55 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,69 (dt, J=6,59, 17,21 Hz, 4H), 7,32-7,49 (m, 6H), 7,12 (t, J=7,69 Hz, 1H), 6,77 (t, J=8,06 Hz, 2H), 3,89-3,99 (m, 2H), 3,72-3,84 (m, 4H), 3,25-3,43 (m, 1H), 2,89 (dd, J=6,23, 14,65 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=6,23, 14,28 Hz, 1H), 2,51 (dd, J=8,24, 14,10 Hz, 1H), 2,34 (dd, J=8,06, 14,65 Hz, 1H), 1,48-2,08 (m, 7H), 1,24-1,46 (m, 15 7H), 1,18 (td, J=4,94, 9,89 Hz, 1H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 21a: (R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)butano-1,2-diol (19d).
20
Se añadió ácido clorhídrico acuoso 3 N (10 ml) a una solución del éter de TBDMS 18d (4,411 g, 5,704 mmol, 1,0 equiv.) en THF (30 ml) y MeOH (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas. A continuación, la reacción se concentró para eliminar los disolventes orgánicos, se diluyó con agua (50 ml) y se 25 extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener un aceite espumoso. La cromatografía (gradiente de 20 % a 80 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 1,982 g (64 %) del compuesto del título como un sólido blanco esponjoso. Datos para 19d: Rf = 0,26 (40 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,60-7,76 (m, 4H), 7,32-7,49 (m, 6H), 7,12 (t, J=7,78 Hz, 1H), 6,77 (t, J=7,78 Hz, 2H), 3,72-3,85 (m, 4H, contiene s, 3H, 30 3,80), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,27-3,39 (m, 1H), 2,90 (dd, J=6,13, 14,74 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=6,04, 14,10 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=8,24, 14,10 Hz, 1H), 2,34 (dd, J=7,78, 14,74 Hz, 1H), 1,84-2,08 (m, 2H), 1,80 (s, 2H), 1,72 (td, J=8,03, 16,34 Hz, 1H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,15-1,46 (m, 4H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 567,5 (M+Na+).
Ejemplo 21b: (R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)butano-1,2-diol (19d).
5
Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (2,75 ml, 2,75 mmol, 2,0 equiv., solución 1,0 M en THF) a una solución helada del éter de TBDMS 18d (1,053 g, 1,362 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 3 horas. A continuación, la reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml), se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener 1,03 g de un aceite amarillo. La cromatografía (gradiente de 30 % a 100 % de 10 acetato de etilo/heptano) proporcionó 616 mg (83 %) del compuesto del título como un sólido blanco espumoso. Datos para 19d: Rf = 0,26 (40 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,60-7,76 (m, 4H), 7,32-7,49 (m, 6H), 7,12 (t, J=7,78 Hz, 1H), 6,77 (t, J=7,78 Hz, 2H), 3,72-3,85 (m, 4H, contiene s, 3H, 3,80), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,27-3,39 (m, 1H), 2,90 (dd, J=6,13, 14,74 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=6,04, 14,10 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=8,24, 14,10 Hz, 1H), 2,34 (dd, J=7,78, 14,74 Hz, 1H), 1,84-2,08 (m, 2H), 1,80 (s, 2H), 1,72 (td, J=8,03, 16,34 Hz, 1H), 1,48-1,62 15 (m, 2H), 1,15-1,46 (m, 4H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 567,3 (M+Na+).
Ejemplo 21c: (R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)butano-1,2-diol (19d).
20
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (10 ml, solución 1 N) a una solución del acetónido 18f (1,015 g, 1,735 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 46 horas. A continuación, se diluyó con cloruro de sodio acuoso al 14 % (20 ml) y se extrajo con acetato de isopropilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas 25 combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml), cloruro de sodio acuoso al 14 % (40 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener 1,066 g de un aceite incoloro. La cromatografía (gradiente de 40 % a 100 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 670 mg (71 %) del compuesto del título como un sólido blanco espumoso. Datos para 19d: Rf = 0,31 (50 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,58-7,81 (m, 4H), 7,31-7,51 (m, 6H), 7,11 (t, J=7,91 Hz, 1H), 6,77 (t, J=7,62 Hz, 2H), 3,73-3,85 (m, 4H, contiene s, 30 3H, 3,80), 3,47-3,62 (m, 2H), 3,27-3,40 (m, 1H), 2,90 (dd, J=6,15, 14,65 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=6,15, 14,06 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=8,20, 14,06 Hz, 1H), 2,34 (dd, J=7,91, 14,65 Hz, 1H), 1,83-2,09 (m, 2H), 1,64-1,82 (m, 3H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,14-1,46 (m, 4H), 0,96-1,11 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 567,2 (M+Na+).
Ejemplo 21d: (R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)butano-1,2-diol (19d).
5
Se añadió trifluorohidrato de trietilamina (0,16 ml, 0,98 mmol, 3,0 equiv.) a una solución helada del éter TBDMS 18d (253 mg, 0,327 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la reacción se calentó hasta 50 ºC durante 18 horas, momento en el que se comprobó que se había finalizado por TLC. La reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml), se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 4 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener 10 172 mg de un aceite amarillo. La cromatografía (gradiente de 30 % a 100 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 99 mg (58 %) del compuesto del título como un sólido blanco espumoso. Datos para 19d: Rf = 0,26 (40 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,60-7,76 (m, 4H), 7,32-7,49 (m, 6H), 7,12 (t, J=7,78 Hz, 1H), 6,77 (t, J=7,78 Hz, 2H), 3,72-3,85 (m, 4H, contiene s, 3H, 3,80), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,27-3,39 (m, 1H), 2,90 (dd, J=6,13, 14,74 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=6,04, 14,10 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=8,24, 14,10 Hz, 1H), 2,34 (dd, J=7,78, 14,74 Hz, 15 1H), 1,84-2,08 (m, 2H), 1,80 (s, 2H), 1,72 (td, J=8,03, 16,34 Hz, 1H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,15-1,46 (m, 4H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 21e: (R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)butano-1,2-diol (19d). 20
Se añadió p-toluensulfonato de piridinio (5,52 g, 220 mmol) a una solución del éter de TBDMS 18d (17 g, 221 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (170 ml) y la reacción se agitó a 40 ºC durante 56 horas. A continuación, la reacción se 25 desactivó con 2 ml de piridina y la mezcla resultante se concentró para eliminar los disolventes orgánicos. La cromatografía (gradiente de 15 % a 40 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 9,48 g (78 %) del compuesto del título como un sólido blanco esponjoso. Datos para 19d: Rf = 0,26 (40 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,60-7,76 (m, 4H), 7,32-7,49 (m, 6H), 7,12 (t, J=7,78 Hz, 1H), 6,77 (t, J=7,78 Hz, 2H), 3,72-3,85 (m, 4H, contiene s, 3H, 3,80), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,27-3,39 (m, 1H), 2,90 (dd, J=6,13, 14,74 Hz, 1H), 2,74 30 (dd, J=6,04, 14,10 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=8,24, 14,10 Hz, 1H), 2,34 (dd, J=7,78, 14,74 Hz, 1H), 1,84-2,08 (m, 2H), 1,80 (s, 2H), 1,72 (td, J=8,03, 16,34 Hz, 1H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,15-1,46 (m, 4H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 567,3 (M+Na+).
Ejemplo 22: 2,4,6-triisopropilbencenosulfonato de (R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-35 metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)-2-hidroxibutilo (20d).
Se añadieron trietilamina (3,80 ml, 27,5 mmol, 4,0 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (168 mg, 1,374 mmol, 0,2 equiv.) a una solución del diol 19d (3,744 g, 6,872 mmol, 1,0 equiv.) en cloruro de metileno anhidro (30 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la reacción se enfrió hasta 0 ºC y se añadió cloruro de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (2,498 g, 8,247 mmol, 1,2 equiv.) gota a gota como una solución en cloruro de metileno anhidro (10 ml). Tras agitar a esta temperatura durante 15 horas, la reacción se desactivó mediante la adición de 5 cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener un aceite de color amarillo oscuro. La cromatografía (gradiente de 0 % a 20 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 4,797 g (86 %) del compuesto del título como un sólido blanco espumoso. Datos para 20d: Rf = 0,46 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55-7,73 (m, 4H), 7,29-7,46 (m, 10 6H), 7,22 (s, 2H), 7,11 (t, J=7,87 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,42 Hz, 2H), 4,15 (quin, J=6,68 Hz, 2H), 3,92 (dd, J=2,56, 9,89 Hz, 1H), 3,58-3,84 (m, 6H, contiene s, 3H, 3,80), 2,81-3,03 (m, 2H), 2,71 (dd, J=6,23, 14,28 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=8,06, 14,28 Hz, 1H), 2,26-2,40 (m, 1H), 1,81-2,09 (m, 3H), 1,69 (td, J=8,06, 16,11 Hz, 1H), 1,46-1,61 (m, 2H), 1,28 (m, 22H), 1,01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 828,8 (M+NH4+).
15
Ejemplo 23a: terc-butil(((1R,2R,3aS,9aS)-5-metoxi-1-(2-((R)-oxiran-2-il)etil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)oxi)difenilsilano (21c).
20
Se añadió carbonato de potasio anhidro (1,592 g, 11,52 mmol, 2,0 equiv.) a una solución del alcohol 20d (4,674 g, 5,762 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (30 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. A continuación, la reacción se concentró, el residuo se purificó por tratamiento con cloruro de metileno y se filtró para eliminar el precipitado. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por tratamiento con heptano, se filtró para eliminar el precipitado y el filtrado se concentró para obtener 3,032 g (99 %) del compuesto del título como un aceite 25 incoloro. Este material se consideró que era suficientemente puro para la etapa de. Datos para 21c: Rf = 0,50 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59-7,77 (m, 4H), 7,32-7,49 (m, 6H), 7,11 (t, J=7,69 Hz, 1H), 6,76 (t, J=8,24 Hz, 2H), 3,72-3,86 (m, 4H, contiene s, 3H, 3,80), 2,89 (dd, J=6,23, 14,65 Hz, 1H), 2,66-2,84 (m, 3H), 2,50 (dd, J=8,06, 14,28 Hz, 1H), 2,35-2,44 (m, 1H), 2,32 (dd, J=8,06, 15,01 Hz, 1H), 1,92-2,05 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 1H), 1,22-1,77 (m, 7H), 1,04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 549,5 (M+Na+). 30
Ejemplo 23b: terc-butil(((1R,2R,3aS,9aS)-5-metoxi-1-(2-((R)-oxiran-2-il)etil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)oxi)difenilsilano (21c).
35
Se añadió carbonato de potasio anhidro (14,14 g, 102,3 mmol, 2,0 equiv.) a una solución del alcohol 20d (41,5 g, 51,2 mmol, 1,0 equiv.) en metanol anhidro (415 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. A continuación, la reacción se desactivó con solución de cloruro de sodio acuoso al 14 % (800 ml) y se extrajo con heptano (3 x 800 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de sodio acuoso al 14 40 % (800 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener 26,3 g de un sólido blanco ceroso. La cromatografía (gradiente de 0 % a 10 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 24,1 g (89 %) del compuesto del título (21c) como un sólido blanco ceroso. Los 24,1 g de 21c obtenidos anteriormente se calentaron a reflujo suave en heptano (240 ml, 10 volúmenes) hasta que se disolvieron, y se enfriaron primero hasta temperatura ambiente y luego hasta -20 ºC. Tras reposar a temperatura esta durante toda la noche, se formaron cristales blancos que se 45 filtraron y se secaron al alto vacío para obtener 22,003 g de 21c (recuperación del 91 %). El análisis por HPLC mostró que el material en forma de sólido blanco ceroso 21c tenía una pureza de un 91,07 %, mientras que el material 21c recristalizado tenía una pureza de un 96,59 %. El proceso de recristalización se repitió de nuevo con 220 ml de heptano para obtener 20,240 g (recuperación del 92 %) de 21c como un producto blanco cristalino. El análisis por HPLC mostró que se había enriquecido aún más hasta alcanzar una pureza de un 97,46 %. Los 20,240 g de 21c obtenidos anteriormente se calentaron a reflujo suave en heptano (200 ml, 10 volúmenes) hasta que se disolvieron, y se enfriaron primero hasta temperatura ambiente y luego hasta -20 ºC. Tras reposar a esta temperatura durante toda la noche, se formaron cristales blancos que se filtraron y se secaron a 40 ºC al alto vacío 5 para obtener 19,308 g de 21c (recuperación del 95 %). El análisis por HPLC mostró que se había enriquecido aún más hasta alcanzar una pureza de un 98,19 %. Datos para 21c: R
Ejemplo 24a: (S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)heptan-3-ol (22b).
20
Un suspensión densa del epóxido 21c (56 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) y yoduro de cobre (I) (4,0 mg, 0,021 mmol, 0,2 equiv.) en éter anhidro (1,0 ml) que se había enfriado hasta -78 ºC se trató gota a gota con n-butil-litio (0,28 ml, 0,70 mmol, 6,6 equiv., 2,5 M en hexanos), y la mezcla resultante se calentó lentamente hasta -40 ºC en 30 minutos con agitación en atmósfera de nitrógeno. La mezcla amarilla turbia adquirió un color prácticamente negro durante este 25 periodo y se demostró que la reacción había finalizado por TLC. La reacción se desactivó posteriormente mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. La capa acuosa de color azul oscuro se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener 60 mg de un aceite incoloro. La cromatografía (gradiente de 0 % a 20 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 52 mg (84 %) del compuesto del título como un 30 aceite incoloro. Datos para 22b: Rf = 0,42 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,59-7,77 (m, 4H), 7,31-7,51 (m, 6H), 7,11 (t, J=7,81 Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 2H), 3,73-3,85 (m, 4H, contiene s, 3H, 3,80), 3,44 (s a, 1H), 2,91 (dd, J=6,25, 14,45 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=6,25, 14,45 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=8,20, 14,06 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=8,01, 14,65 Hz, 1H), 1,82-2,05 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,15-1,47 (m, 13H), 1,04 (s, 9H), 0,92 (t, J=7,03 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 607,2 (M+Na+). 35
Ejemplo 24b: acetato de (S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)hexan-3-ilo (22c).
40
Un suspensión densa del epóxido 21c (3,3 g, 6,3 mmol, 1,0 equiv.) y yoduro de cobre (I) (148 mg, 0,78 mmol, 0,013 equiv.) en éter terc-butil metílico (35,0 ml) que se había enfriado hasta -40 ºC se trató gota a gota con n-butil-litio (11,4 ml, 17,1 mmol, 2,74 equiv., solución 1,5 M en hexanos), y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno. La mezcla amarilla turbia adquirió un color prácticamente negro durante este periodo y se demostró que la 45 reacción había finalizado por TLC. Esta reacción se trató posteriormente mediante la adición de acetato de etilo y se calentó hasta temperatura ambiente, y a continuación se desactivó con cloruro de amonio acuoso (75 ml). La capa acuosa de color azul oscuro se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para obtener un aceite incoloro. La cromatografía (gradiente de 0 % a 2 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 3,3 g (88 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Datos para 22c: R
Ejemplo 24c: (S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-1-il)heptan-3-ol (22b).
10
A una solución del acetato 22c (3,3 g, 5,3 mmol, 1equiv.) en metanol (90 ml) se añadieron carbonato de potasio anhidro (3,5 g, 25,4 mmol, 4,8 equiv.) y agua DI (10 ml). La reacción se agitó a 60 ºC durante tres horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente durante toda la noche. En este momento se consideró que la reacción había 15 finalizado por TLC y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo bruto se extrajo con diclorometano (100 ml), la capa orgánica se hizo pasar a través de un papel de filtro para eliminar el sólido blanco resultante y el filtrado se concentró para obtener 3,12 g de un sólido de color amarillo pálido (cuantitativo). Datos para 22c: Rf = 0,42 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 7,59-7,77 (m, 4H), 7,31-7,51 (m, 6H), 7,11 (t, J=7,81 Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 2H), 3,73-3,85 (m, 4H, contiene s, 3H, 3,80), 3,44 (s a, 1H), 2,91 (dd, J=6,25, 14,45 Hz, 1H), 20 2,75 (dd, J=6,25, 14,45 Hz, 1H), 2,50 (dd, J=8,20, 14,06 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=8,01, 14,65 Hz, 1H), 1,82-2,05 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,15-1,47 (m, 13H), 1,04 (s, 9H), 0,92 (t, J=7,03 Hz, 3H).
Ejemplo 25: (1R,2R,3aS,9aS)-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-ol (23a). 25
Se añadió una solución de n-butil-litio (6,80 ml, 17,0 mmol, 8,2 equiv., 2,5 M en hexanos) gota a gota a una solución a -20 ºC de difenilfosfina (2,714 g, 14,58 mmol, 7,0 equiv.) en THF (25 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a 30 esta temperatura durante 30 minutos. A continuación, aproximadamente 2/3 de esta solución se canalizaron a una solución del éter metílico 22b en THF (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas con agitación en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió posteriormente hasta temperatura ambiente, el resto de la solución de n-butil-litio/difenilfosfina se canalizó a la reacción y se calentó de nuevo a reflujo durante 17 horas. En este momento, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se desactivó cuidadosamente 35 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 3 M hasta pH ácido. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener 4,3 g de un aceite incoloro. La cromatografía (gradiente de 0 % a 40 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 1,101 g (93 %) del compuesto del título como un sólido blanco espumoso. Datos para 23a: Rf = 0,29 (20 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (dd, J=7,32, 17,94 Hz, 4H), 40 7,32-7,51 (m, 6H), 6,96-7,06 (m, 1H), 6,75 (d, J=7,32 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,06 Hz, 1H), 3,82 (c, J=6,84 Hz, 1H), 3,49 (s a, 1H), 2,84 (dd, J=6,23, 14,65 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=5,86, 14,28 Hz, 1H), 2,51 (dd, J=8,24, 14,10 Hz, 1H), 2,34 (dd, J=7,87, 14,46 Hz, 1H), 2,02 (dd, J=7,87, 15,93 Hz, 1H), 1,91 (td, J=6,36, 12,54 Hz, 1H), 1,73 (quin, J=8,06 Hz, 1H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,15-1,49 (m, 13H), 1,07 (s, 9H), 0,87-0,97 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 593,3 (M+H+).
45 Ejemplo 26a: (1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftaleno-2,5-diol (24a).
5
Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (2,90 ml, 2,90 mmol, 1,5 equiv., solución 1,0 M en THF) a una solución del éter de TBDPS 23a (1,083 g, 1,897 mmol, 1,0 equiv.) en THF anhidro, en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El análisis por TLC indicó que la reacción no había finalizado, de modo que se acopló a un condensador refrigerado con agua y se calentó hasta 50 ºC durante 3,5 horas. A continuación, la reacción se desactivó con cloruro de sodio acuoso al 14 % (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo 10 (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener 1,375 g de un aceite de color ámbar. La cromatografía (gradiente de 12 % a 100 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 484 mg (77 %) del compuesto del título como una espuma blanca. Datos para 24a: Rf = 0,12 (50 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,95 (t, J=7,51 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=7,69, 13,55 Hz, 2H), 6,59 (s a, 1H), 3,61-3,77 (m, 1H), 3,57 (s a, 1H), 3,02 (s a, 1H), 2,58-2,76 (m, 2H), 2,34-2,56 (m, 3H), 2,17-2,30 (m, 1H), 2,03-2,14 15 (m, 1H), 1,79-1,93 (m, 1H), 1,64 (d, J=7,32 Hz, 2H), 1,38-1,56 (m, 4H), 1,16-1,37 (m, 7H), 1,10 (c, J=10,62 Hz, 1H), 0,85-0,96 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 355,2 (M+Na+).
Ejemplo 26b: (1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftaleno-2,5-diol (24a). 20
Se añadió trifluorohidrato de trietilamina (4,57 g, 28,3 mmol, 3,7 equiv.) en porciones a una solución del éter de TBDPS 23a (4,4 g, 7,7 mmol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (45 ml), en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 25 62 ºC durante 5 días. El análisis por TLC indicó que la reacción había finalizado. A continuación, la reacción se desactivó con bicarbonato de potasio acuoso al 10 % (35 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 35 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para obtener 5,37 g de un aceite. La cromatografía (gradiente de 25 % a 100 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 1,84 g (72 %) del compuesto del título como una espuma blanca. Datos para 24a: Rf = 0,12 (50 % de EtOAc/heptano); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 6,95 (t, J=7,51 Hz, 1H), 6,66 30 (dd, J=7,69, 13,55 Hz, 2H), 6,59 (s a, 1H), 3,61-3,77 (m, 1H), 3,57 (s a, 1H), 3,02 (s a, 1H), 2,58-2,76 (m, 2H), 2,34-2,56 (m, 3H), 2,17-2,30 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H), 1,79-1,93 (m, 1H), 1,64 (d, J=7,32 Hz, 2H), 1,38-1,56 (m, 4H), 1,16-1,37 (m, 7H), 1,10 (c, J=10,62 Hz, 1H), 0,85-0,96 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 355,2 (M+Na+).
Ejemplo 26c: (1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftaleno-2,5-diol 35 (24a).
Se añadió ácido clorhídrico (12 ml, 3 N) a una solución del éter de TBDPS 23a (4,4 g, 7,7 mmol) en metanol (40 ml) 40 y la mezcla se agitó a 62 ºC durante 22 h. El análisis por TLC indicó que la reacción había finalizado. La reacción se concentró para obtener 4,95 g de un aceite incoloro. La cromatografía (gradiente de 5 % a 40 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 1,48 g (58 %) del compuesto del título como una espuma blanca. Datos para 24a: R
Ejemplo 27: 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxi-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-il)oxi)acetato de etilo (25a)
10
Se añadió bromoacetato de etilo gota a gota a una suspensión densa del benzindenotriol 24a (500 mg, 1,504 mmol, 1,0 equiv.), carbonato de potasio anhidro (312 mg, 2,26 mmol, 1,5 equiv.) y yoduro de potasio anhidro (25 mg, 0,15 mmol, 0,1 equiv.) en acetona (20 ml), y la reacción se calentó a reflujo con agitación, en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió posteriormente hasta temperatura ambiente, se diluyó con heptano (10 ml) y 15 se filtró a través de Celite. Se lavó el Celite con acetato de etilo (3 × 30 ml) y el filtrado se concentró para obtener un aceite pálido. La cromatografía (gradiente de 10 % a 80 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó 610 mg (96 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. Datos para 25a: Rf = 0,15 (50 % de EtOAc/heptano); RMN 1H RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (t, J=7,87 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,32 Hz, 1H), 6,64 (d, J=7,69 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,27 (c, J=7,32 Hz, 2H), 3,76 (dt, J=6,04, 9,61 Hz, 1H), 3,55-3,70 (m, J=4,40 Hz, 1H), 2,89 (dd, J=5,86, 14,65 Hz, 20 1H), 2,76 (dd, J=6,23, 14,28 Hz, 1H), 2,56 (dd, J=6,59, 15,01 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=6,59, 14,28 Hz, 1H), 2,11-2,34 (m, 4H), 1,89 (tt, J=6,50, 9,98 Hz, 1H), 1,24-1,75 (m, 16H), 1,12-1,23 (m, 1H), 0,84-0,99 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 419,3 (M+H+).
Ejemplo 28: ácido 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxi-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-25 ciclopenta[b]naftalen-5-il)oxi)acético (I).
Se añadió hidróxido de potasio (5,623 g en 19 ml de agua, solución al 30 % en agua, 100,2 mmol, 5,0 equiv.) a una 30 solución del éster etílico 25a (8,390g, 20,04 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. A continuación, la reacción se concentró a presión reducida para eliminar el etanol, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml) para eliminar las impurezas orgánicas. La capa acuosa se acidificó hasta pH 2-3 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 3 N y se extrajo con acetato de etilo (3 × 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se trataron con carbón activo (800 mg) y se 35 calentaron a reflujo durante 1 hora, se enfriaron hasta temperatura ambiente, se filtraron a través de Celite y se concentraron para obtener 8,2 g del compuesto del título como un sólido blanquecino. Este material se empleó bruto en la etapa de y no se caracterizó en detalle. Datos para I: Rf = 0,27 (90:10:1 de cloruro de metileno/metanol/ácido acético).
40 Ejemplo 29: sal dietanolamínica del ácido 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxi-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-il)oxi)acético (I, sal dietanolamínica).
5
Se trató una solución de treprostinil I (7,83 g, 20,1 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (250 ml) con una solución de dietanolamina (2,11 g, 20,1 mmol, 1,0 equiv.) en etanol anhidro (32 ml) y la suspensión densa resultante se calentó a reflujo durante 15 minutos, momento en el cual todos los sólidos se habían disuelto. Esta solución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente en 18 horas, lo cual resultó en la formación de un sólido blanco cristalino. El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo (2 × 100 ml) y se secó durante 24 horas a 50 ºC al vacío para obtener 10 7,552 g (76 %) del compuesto del título como un polvo blanco.
Ejemplo 30: ácido 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxi-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-il)oxi)acético (I).
15
Se trató una solución de la sal dietanolamínica de Fórmula I (5,775 g, 11,65 mmol, 1,0 equiv.) en agua (60 ml) con ácido clorhídrico acuoso (2,11 g, 20,1 mmol, 1,0 equiv.) en etanol anhidro (32 ml) y la suspensión densa resultante se calentó a reflujo durante 15 minutos, momento en el cual todos los sólidos se habían disuelto. Esta solución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente en 18 horas, lo cual resultó en la formación de un sólido blanco cristalino. El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo (2 × 100 ml) y se secó durante 24 horas a 50 ºC al vacío 20 para obtener 7,552 g (76 %) del compuesto del título como un polvo blanco. Datos para I: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,07 (t, J=7,88 Hz, 1H), 6,82 (d, J=7,69 Hz, 1H), 6,68 (d, J=8,43 Hz, 1H), 4,58-4,72 (m, 2H), 4,40 (s a, 3H), 3,73 (dt, J=6,23, 9,34 Hz, 1H), 3,64 (d, J=3,66 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J=6,23, 14,20, 19,87 Hz, 2H), 2,61 (dd, J=6,04, 14,84 Hz, 1H), 2,48 (dd, J=6,23, 14,29 Hz, 1H), 2,20-2,36 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,82-1,98 (m, 1H), 1,52-1,76 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 3H), 1,21-1,40 (m, 6H), 1,08-1,21 (m, 1H), 0,92 (t, J=6,60 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 25 413,2 (M+Na+); HPLC, columna Synergi Hydro RP (4,6 x 250 mm2), 5 mm; caudal = 2,0 ml/min; 277 nm; fase móvil = agua (60 %):acetonitrilo (40 %):ácido trifluoroacético (0,1 %); tiempo de retención = 39,12 min (98,0 %, I), tiempo de retención = 41,05 min (1,2 %, ácido 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxi-1-((R)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-il)oxi)acético).
30
Ejemplo 31a: sal sódica del ácido 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxi-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-il)oxi)acético (I, sal sódica).
35
Se disolverá una solución del compuesto de Fórmula I (1 equiv.) en etanol destilado a 30-50 ºC y después se enfriará hasta 15-25° C. La solución se neutralizará posteriormente con una solución de hidróxido de sodio (solución 1 molar en etanol) utilizando un electrodo de vidrio para detectar el punto de equivalencia (hasta un valor de pH = 9,8-10,2). La solución se filtrará y el filtrado se concentrará para obtener la sal sódica bruta del compuesto de Fórmula I. Esta se puede recristalizar opcionalmente en acetona/agua u otro sistema de disolventes adecuado para 40 obtener una forma pura del compuesto del título.
Ejemplo 31b: sal sódica del ácido 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-hidroxi-1-((S)-3-hidroxioctil)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-5-il)oxi)acético (I, sal sódica).
5
Se disolverá una solución del éster etílico 25a (1 equiv.) en metanol destilado, se añadirá NaOH ac. (1 equiv., solución 1 molar) y se agitará a una temperatura adecuada hasta que finalice la formación de la sal. La reacción se concentrará posteriormente para obtener la sal sódica bruta del compuesto de Fórmula I. Esta se puede recristalizar opcionalmente en acetona/agua u otro sistema de disolventes adecuado para obtener una forma pura del compuesto del título. 10

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para generar un compuesto de Fórmula I
    5
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de:
    xv) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 21 con n-butil-litio en presencia de un disolvente orgánico y un catalizador de un metal de transición para generar un compuesto de Fórmula 22 10
    en la que R3 es alquilo C1-6 o fenilo; y
    xvi) convertir el compuesto de Fórmula 22 en el compuesto de Fórmula I. 15
  2. 2. El método de la reivindicación 1, en el que el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende un compuesto o complejo que en ambos casos comprende Cu con un estado de oxidación +1.
  3. 3. El método de la reivindicación 2, en el que el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende 20 CuX, en el que X se selecciona de halógeno, acetato, benzoato, cianuro, hidróxido, nitrato o cualquier combinación de los mismos.
  4. 4. El método de la reivindicación 3, en el que el catalizador de un metal de transición de la etapa xv) comprende CuI.
    25
  5. 5. El método de la reivindicación 1, que comprende además las etapas de:
    xvii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 19 con cloruro de bencensulfonilo sustituido con R4 en condiciones básicas para generar un compuesto de Fórmula 20, en el que cada R4 se selecciona independientemente de -H o alquilo C1-3; y 30
    xviii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 20 con metanol en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 21. 35
  6. 6. El método de la reivindicación 5, que comprende además las etapas de:
    xix) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 16 con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 17;
    5
    xx) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 17 con Si(R3)3Cl en condiciones básicas para generar el compuesto de Fórmula 18; y
    10
    xxi) desproteger selectivamente el compuesto de Fórmula 18 para generar el compuesto de Fórmula 19.
  7. 7. El método de la reivindicación 6, que comprende además las etapas de: 15
    xii) hidrogenar un compuesto de Fórmula 15
    20
    en presencia de un alcohol o THF opcionalmente sustituido para generar el compuesto de Fórmula 16.
  8. 8. El método de la reivindicación 7, que comprende además las etapas de:
    x) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 12 con un agente reductor para generar un compuesto de Fórmula 25 13; y
    xiv) convertir el compuesto de Fórmula 13 en el compuesto de Fórmula 15. 30
  9. 9. El método de la reivindicación 8, en el que el agente reductor de la etapa x) comprende un compuesto borano quiral.
  10. 10. El método de la reivindicación 9, en el que el compuesto borano quiral se selecciona de (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-1-butil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, (R)-tetrahidro-1,3,3-trifenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxaborol, (4S)- 2-metil-4,5,5-trifenil-1,3,2-oxazaborolidina o cualquier combinación de los mismos.
    5
  11. 11. El método de la reivindicación 8, que comprende además la etapa de:
    viii) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 11
    10
    con un agente oxidante para generar el compuesto de Fórmula 12, donde el agente oxidante comprende MnO2.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, que comprende además las etapas de:
    15
    i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 9 con un agente oxidante para generar un compuesto de Fórmula 10; y
    20
    ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 10 con un compuesto de Fórmula 5 en presencia de una base y un disolvente orgánico para generar un compuesto de Fórmula 11
    25
  13. 13. El método de la reivindicación 12, en el que el agente oxidante de la etapa i) comprende MnO2 o peryodinano de Dess-Martin.
  14. 14. El método de la reivindicación 12, en el que la base de la etapa ii) comprende un reactivo alquil-lítico.
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