TWI634104B - 前列環素（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）類似物之合成方法 - Google Patents

前列環素（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）類似物之合成方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供用於製備式IA前列環素(prostacyclin)類似物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其中R10係直鏈或具支鏈C1-6烷基。
本發明之該等方法包括產生與傳統方法相比經改良之產率及較少副產物之步驟。本發明之該等方法採用毒性小於彼等傳統方法中所使用試劑(例如，草醯氯)之試劑(例如，氧化試劑)。許多本發明之該等方法產生具有經改良e.e.及化學純度之中間體；由此消除對額外層析步驟之需要。而且，本發明之該等方法可按比例放大以產生商業量之最終化合物。

Description

前列環素(PROSTACYCLIN)類似物之合成方法 相關申請案的交叉參考
此PCT申請案主張於2012年12月7日提出申請的美國臨時申請案第61/734,672號及於2013年3月12日提出申請的美國臨時申請案第61/777,882號之權益，該兩個文件之全部內容皆以引用方式併入本文中。
本發明係關於用於製備可用來治療高血壓及其他疾病之前列環素(prostacyclin)類似物之製程及中間體。
前列環素衍生物及類似物係具有諸如以下等活性之有用醫藥化合物：抑制血小板聚集、減少胃分泌、抑制病灶、舒張血管及擴張支氣管。
曲前列尼爾(Treprostinil)係當前作為可抑制肺動脈高血壓之活性醫藥成份(API)以商品名Remodulin®出售之合成前列環素衍生物。曲前列尼爾首次闡述於美國專利第4,306,075號中。
前列環素衍生物通常係使用以下文獻中所闡述之眾多種方法來合成：J.Org.Chem.2004,69,1890-1902,Drug of the Future,2001,26(4),364-374、美國專利第4,306,075號；第6,441,245號；第6,528,688號；第6,700,025號；第6,765,117號；第6,809,223號及美國專利申請公開案第2009/0163738號、第2011/0319641 A1號以及加拿大 專利申請公開案第2710726 A1號。該等文件之全部教示內容之全文皆以引用方式併入本文中。可用於製備曲前列尼爾之製程及中間體亦揭示於該等公開案中。然而，該等教示內容之方法具有一或多個問題，包含毒性氧化試劑、降低產率、提高雜質含量、較差可按比例放大性及純化中間體及最終產物之多個層析步驟。因此，業內仍需要安全、可按比例放大、有效且經濟的製備曲前列尼爾之製程。
如本文所闡述，本發明提供用於製備式IA前列環素類似物或其醫藥上可接受之鹽之製程：
其中R10係直鏈或具支鏈C1-6烷基。
本發明製程包括產生與傳統方法相比經改良之產率及較少副產物之步驟。本發明製程採用毒性小於彼等傳統方法中所使用試劑(例如，草醯氯)之試劑(例如，氧化試劑)。本發明之許多製程不需要額外層析來純化中間體且產生具有經改良e.e.及化學純度之中間體。而且，本發明製程可按比例放大以產生商業量之最終化合物。
本發明之一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式10化合物
其中R1係C1-6烷基且氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)；ii)使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物，其中每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基；及
iii)將式11化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，步驟i)之有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如，步驟i)之有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括烷基鋰試劑。例如，步驟ii)之鹼包括第二丁基鋰。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-第三丁基醚或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括甲基-第三丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式2化合 物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：viii)使式11化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式12化合物
其中R1係C1-6烷基，每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基，且氧化劑包括MnO2；及ix)將式12化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，式11及式12化合物中之每一-OSi(R2)3基團係獨立地選自
在一些實施方案中，步驟viii)之有機溶劑包括鹵代有機溶劑。在 一些實例中，步驟viii)之鹵代有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式10化合物
其中R1係C1-6烷基且氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷；及ii)使式10化合物與式5化合物
在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物。
在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括烷基鋰試劑。例如，步驟ii)之烷基鋰試劑包括第二丁基鋰。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-第三丁基醚或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括甲基-第三丁基醚。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：x)使式12化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產生式13化合物
其中有機溶劑包括THF，R1係C1-6烷基，且每一R2獨立地係C1-6烷基或苯基；及xi)將式13化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，步驟x)之還原劑包括對掌性硼烷化合物。而且，在一些實例中，對掌性硼烷化合物係選自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-四氫-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜硼雜環戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
在一些實施方案中，步驟x)之有機溶劑進一步包括甲苯。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11化合物與氧化劑反應以產生式12化合物，其中氧化劑包括MnO2
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物
在一些實施方案中，氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括烷基鋰試劑。例如，步驟ii)之烷基鋰試劑包括第二丁基鋰。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-第三丁基醚或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括甲基-第三丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15化合物以產生式16化合物
其中R1係C1-6烷基且每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基；及xiii)將式16化合物轉化成式I化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：x)使式12化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產生式13化合物
其中有機溶劑包括THF；及xiv)將式13化合物轉化成式15化合物。
在一些實施方案中，步驟x)之還原劑包括對掌性硼烷化合物。而且，在一些實例中，對掌性硼烷化合物係選自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-四氫-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜硼雜環戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三 苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11化合物與氧化劑反應以產生式12化合物，其中氧化劑包括MnO2
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物
在一些實施方案中，步驟i)之氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括烷基鋰試劑。例如，步驟ii)之烷基鋰試劑包括第二丁基鋰。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-第三丁基醚或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括甲基-第三丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：xv)使式21化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬觸媒存在下反應以產生式22化合物
其中R3係C1-6烷基或苯基；及xvi)將式22化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括包含具有+1氧化態之Cu之化合物或錯合物。例如，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括 CuX，其中X係選自鹵素、乙酸根、苯甲酸根、氰根、氫氧根、硝酸根或其任一組合。在其他實例中，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括CuI。
一些方法進一步包括以下步驟：xvii)使式19化合物與經R4取代之苯磺醯氯在鹼性條件下反應以產生式20化合物，其中每一R4係獨立地選自-H或C1-3烷基；及
xviii)使式20化合物與甲醇在鹼性條件下反應以產生式21化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xix)使式16化合物與還原劑反應以產生式17化合物；
xx)使式17化合物與Si(R3)3Cl在鹼性條件下反應以產生式18化合物；及
xxi)對式18化合物選擇性去保護以產生式19化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或 THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15化合物以產生式16化合物。
在一些實施方案中，式15化合物之氫化亦發生在鹼(例如，碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟：x)使式12化合物與還原劑反應以產生式13化合物；及
xiv)將式13化合物轉化成式15化合物。
在一些實施方案中，步驟x)之還原劑包括對掌性硼烷化合物。而且，在一些實例中，對掌性硼烷化合物係選自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-四氫-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜硼雜環戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11化合物
與氧化劑反應以產生式12化合物，其中氧化劑包括MnO2。
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以 產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物
在一些實施方案中，步驟i)之氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括烷基鋰試劑。例如，步驟ii)之烷基鋰試劑包括第二丁基鋰。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-第三丁基醚或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括甲基-第三丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約99%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xxii)使式7化合物與3-鹵基丙-1-烯在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式8化合物；及
xxiii)對式8化合物去保護以產生式9化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：xxii)使式7化合物(其中R1係C1-6烷基，且每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基)與3-鹵基丙-1-烯在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式8化合物；
xxiii)對式8化合物去保護以產生式9化合物，及
xxiv)將式9化合物轉化成式I化合物，其中步驟xxii)之鹼包括第二丁基鋰。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式10化合物
其中R1係C1-6烷基且氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷；ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物；及
iii)將式11a化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，步驟i)之有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如，步驟i)之有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括烷基鋰試劑。例如，步驟ii)之鹼包括第二丁基鋰。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-第三丁基醚或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括甲基-第三丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：viii)使式11a化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式12a化合物
其中R1係C1-6烷基且氧化劑包括MnO2；及ix)將式12a化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，步驟viii)之有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如，步驟viii)之鹵代有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑在有機 溶劑存在下反應以產生式10化合物
其中氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷；及ii)使式10化合物與式5a化合物
在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物。
在一些實施方案中，步驟i)之有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如，步驟i)之有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。
在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括烷基鋰試劑。例如，步驟ii)之鹼包括第二丁基鋰。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-第三丁基醚或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括甲基-第三丁基醚。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：x)使式12a化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產生式13a化合物
其中有機溶劑包括THF，R1係C1-6烷基，且每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基；及xi)將式13化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，步驟x)之還原劑包括對掌性硼烷化合物。而且，在一些實例中，對掌性硼烷化合物係選自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-四氫-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜硼雜環戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
在一些實施方案中，步驟x)之有機溶劑包括THF。
在一些實施方案中，步驟x)之有機溶劑進一步包括甲苯。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產生式12a化合物，其中氧化劑包括MnO2
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物
在一些實施方案中，步驟i)之氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括烷基鋰試劑。例如，步驟ii)之烷基鋰試劑包括第二丁基鋰。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-第三丁基醚或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括甲基-第三丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產生式16a化合物
其中R1係C1-6烷基；及xiii)將式16a化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，式15a化合物之氫化亦發生在鹼(例如，碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟：x)使式12a化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產生式13a化合物
其中有機溶劑包括THF；及xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產生式12a化合物，其中氧化劑包括MnO2
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包括以下步驟：
xv)使式21a化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬觸媒存在下反應以產生式22a化合物
其中R1係C1-6烷基；及xvi)將式22a化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括包含具有+1氧化態之Cu之化合物或錯合物。例如，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括CuX，其中X係選自鹵素、乙酸鹽、苯甲酸鹽、氰化物、氫氧化物、硝酸鹽或其任一組合。在其他實例中，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括CuI。
一些方法進一步包括以下步驟：xvii)使式19a化合物與三異丙基苯磺醯氯在鹼性條件下反應以產生式20a化合物；及
xviii)使式20a化合物與甲醇在鹼性條件下反應以產生式21a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xix)使式16a化合物與還原劑反 應以產生式17a化合物；
xx)使式17a化合物與TBDPSCl在鹼性條件下反應以產生式18a化合物；及
xxi)對式18a化合物選擇性去保護以產生式19a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產生式16a化合物。
在一些實施方案中，步驟xii)之有機溶劑係無水的(例如，無水甲醇或無水THF)。
在一些實施方案中，式15a化合物之氫化亦發生在鹼(例如，碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟：x)使式12a化合物與還原劑反應以產生式13a化合物；及
xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11a化合物
與氧化劑反應以產生式12a化合物，其中氧化劑包括MnO2。
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xxii)使式7a化合物與3-鹵基丙-1-烯在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式8a化合物；及
xxiii)對式8a化合物去保護以產生式9化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；
ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物；
iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物；viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產生式12a化合物，其中氧化劑包括MnO2；
x)使式12a化合物與還原劑反應以產生式13a化合物；
xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物；
xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產生式16a化合物；
xix)使式16a化合物與還原劑反應以產生式17a化合物；xx)使式17a化合物與TDPSCl在鹼性條件下反應以產生式18a化合物；
xxi)對式18a化合物選擇性去保護以產生式19a化合物；
xvii)使式19a化合物與三異丙基苯磺醯氯在鹼性條件下反應以產生式20a化合物；
xviii)使式20a化合物與甲醇在鹼性條件下反應以產生式21a化合物；
xv)使式21a化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬觸媒存在下反應以產生式22a化合物；及
xvi)將式22a化合物轉化成式I化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xxiv)使式I化合物與二乙醇胺在有機溶劑存在下反應以產生式I化合物之二乙醇胺鹽。
本發明之另一態樣提供式21化合物
其中R1係C1-6烷基且每一R3獨立地係C1-6烷基或苯基。
在一些實施例中，R1係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基或第三丁基。
在其他實施例中，-OSi(R3)3基團係選自
在一些實施例中，R1係甲基且-OSi(R3)3基團係
本發明之另一態樣提供式1a化合物
本發明之另一態樣提供純化式1化合物之方法
該方法包括以下步驟：xxx)使式1化合物與衍生試劑反應以產生實質上不溶於二氯甲烷或其混合物(例如，二氯甲烷與烷烴(例如，庚烷)之混合物)中之沈澱；xxxi)收集沈澱且使沈澱在包括醇之溶劑中回流以產生化學純度為約98%或更大且e.e.為約98%或更大之式1化合物；其中該方法不使用任何管柱層析。
在一些實施方案中，衍生試劑包括3,5-二硝基苯甲醯氯且醇包括甲醇。
本發明之另一態樣提供純化式9化合物之方法
該方法包括以下步驟：xl)使式9化合物(其中R1係C1-6烷基)與3,5-二硝基苯甲醯氯反應以產生包括式9A化合物之沈澱；及
xli)收集沈澱且在醇存在下用鹼處理沈澱以產生化學純度為約95%或更大(例如，約98%或更大、或約95%至約99.9%)之式9化合 物；其中該方法不使用任何管柱層析。
一些方法進一步包括以下步驟：xlii)重結晶步驟xli)之沈澱。
本發明之另一態樣提供產生式5化合物之方法
其中每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基，該方法包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3(其中每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基)在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；
l)在鹼性條件下對式3化合物去保護以產生式4化合物，其中R4及R5各自為H或-OSi(R2)3；及
li)使式4化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式5化合物，其中式5化合物之化學純度為約98%或更大且e.e.為約98%或更大(例如，約99%至約99.99%)。
本發明之另一態樣提供產生式13化合物之方法
其中R1係C1-6烷基且每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基，該方法包括以下步驟：x)使式12化合物與(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯在包括THF及甲苯之有機溶劑存在下反應以產生式13化合物
其中式13化合物之化學純度為約97%或更大且d.e.為約97%或更大。
本發明提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法。
本發明亦提供可用於合成式I化合物之新穎中間體。
I.定義
如本文所使用，除非另有說明，否則以下定義應適用。
出於本發明之目的，根據元素週期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版來識別化學元素。此外，有機化學之一般原則闡述於「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith,M.B.及March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001中，該等文獻之全部內容皆以引用方式併入本文中。
如本文所使用，術語「曲前列尼爾」係指(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氫-2-羥基-1-[(3S)-3-羥基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸，其具有下文所闡釋之式I化合物之化學結構
曲前列尼爾係適用於治療患者之肺動脈高血壓及其他疾病之前列環素(PGI2)之合成類似物。曲前列尼爾係調配成眾多種劑型，包含適於靜脈內輸注及吸入之形式。
如本文所闡述，本發明化合物可視情況經一或多個取代基取代，如上文所概述，或如由本發明之具體種類、子類及物種所例示。
如本文所使用，術語「羥基(hydroxyl或hydroxy)」係指-OH部分。
如本文所使用，術語「脂肪族」涵蓋術語烷基，烯基，炔基，其各自視情況係如下文所闡釋經取代。
如本文所使用，「烷基」係指含有1-12(例如，1-8、1-6或1-4)個碳原子之飽和脂肪族烴基團。烷基可為直鏈或具支鏈。烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可經一或多個諸如以下等取代基取代(即視情況經取代)：鹵基、二氧磷基、脂環族[例 如，環烷基或環烯基]、雜脂環族[例如，雜環烷基或雜環烯基]、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基[例如，(脂肪族)羰基、(脂環族)羰基或(雜脂環族)羰基]、硝基、氰基、醯胺基[例如，(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基烷基胺基羰基、環烷基胺基羰基、雜環烷基胺基羰基、芳基胺基羰基或雜芳基胺基羰基]、胺基[例如，脂肪族胺基、脂環族胺基或雜脂環族胺基]、磺醯基[例如，脂肪族-SO2-]、亞磺醯基、硫基、亞碸基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基、羧基、胺甲醯基、脂環族氧基、雜脂環族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羥基。在無限制下，經取代烷基之一些實例包含羧基烷基(例如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基及烷基羰氧基烷基)、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺醯基胺基)烷基(例如(烷基-SO2-胺基)烷基)、胺基烷基、醯胺基烷基、(脂環族)烷基或鹵基烷基。
如本文所使用，「烯基」係指含有2-8(例如，2-12、2-6或2-4)個碳原子及至少一個雙鍵之脂肪族碳基團。與烷基一樣，烯基可為直鏈或具支鏈。烯基之實例包含(但不限於)烯丙基、1-或2-異丙烯基、2-丁烯基及2-己烯基。烯基可視情況經一或多個諸如以下等取代基取代：鹵基、膦酸基、脂環族[例如，環烷基或環烯基]、雜脂環族[例如，雜環烷基或雜環烯基]、芳基、雜芳基、烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、醯基[例如，(脂肪族)羰基、(脂環族)羰基或(雜脂環族)羰基]、硝基、氰基、醯胺基[例如，(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基烷基胺基羰基、環烷基胺基羰基、雜環烷基胺基羰基、芳基胺基羰基或雜芳基胺基羰基]、胺基[例 如，脂肪族胺基、脂環族胺基、雜脂環族胺基或脂肪族磺醯基胺基]、磺醯基[例如，烷基-SO2-、脂環族-SO2-或芳基-SO2-]、亞磺醯基、硫基、亞碸基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基、羧基、胺甲醯基、脂環族氧基、雜脂環族氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基或羥基。在無限制下，經取代烯基之一些實例包含氰基烯基、烷氧基烯基、醯基烯基、羥基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺醯基胺基)烯基(例如(烷基-SO2-胺基)烯基)、胺基烯基、醯胺基烯基、(脂環族)烯基或鹵烯基。
如本文所使用，「炔基」係指含有2-8(例如，2-12、2-6或2-4)個碳原子且具有至少一個三鍵之脂肪族碳基團。炔基可為直鏈或具支鏈。炔基之實例包含(但不限於)丙炔基及丁炔基。炔基可視情況經一或多個諸如以下等取代基取代：芳醯基、雜芳醯基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、鹵基、羥基、磺基、巰基、硫基[例如，脂肪族硫基或脂環族硫基]、亞磺醯基[例如，脂肪族亞磺醯基或脂環族亞磺醯基]、磺醯基[例如，脂肪族-SO2-、脂肪族胺基-SO2-或脂環族-SO2-]、醯胺基[例如，胺基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基、環烷基胺基羰基、雜環烷基胺基羰基、環烷基羰基胺基、芳基胺基羰基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(環烷基烷基)羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基或雜芳基胺基羰基]、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、烷氧基羰基、烷基羰氧基、脂環族、雜脂環族、芳基、雜芳基、醯基[例如，(脂環族)羰基或(雜脂環族)羰基]、胺基[例如，脂肪族胺基]、亞碸基、側氧基、羧基、胺甲醯基、(脂環族)氧基、(雜脂環族)氧基或(雜芳基)烷氧基。
如本文所使用，「醯胺基」涵蓋「胺基羰基」及「羰基胺基」二者。該等術語在單獨或與另一基團結合使用時係指醯胺基，例如在末 端使用時為-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，且在內部使用時為-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX及RY可係脂肪族、脂環族、芳基、芳脂族、雜脂環族、雜芳基或雜芳脂族。醯胺基之實例包含烷基醯胺基(例如烷基羰基胺基或烷基胺基羰基)、(雜脂環族)醯胺基、(雜芳烷基)醯胺基、(雜芳基)醯胺基、(雜環烷基)烷基醯胺基、芳基醯胺基、芳烷基醯胺基、(環烷基)烷基醯胺基或環烷基醯胺基。
如本文所使用，「胺基」係指-NRXRY，其中RX及RY各自獨立地係氫、脂肪族、脂環族、(脂環族)脂肪族、芳基、芳脂族、雜脂環族、(雜脂環族)脂肪族、雜芳基、羧基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、(脂肪族)羰基、(脂環族)羰基、((脂環族)脂肪族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(雜脂環族)羰基、((雜脂環族)脂肪族)羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳脂族)羰基，其各自如本文所定義且視情況經取代。胺基之實例包含烷基胺基、二烷基胺基或芳基胺基。當術語「胺基」為非末端基團(例如，烷基羰基胺基)時，其係由-NRX-表示，其中RX具有與上文所定義相同之含義。
如本文所使用，「芳基」在單獨或作為較大部分(如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中)之部分使用時係指單環(例如，苯基)；二環(例如，茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)；及三環(例如，茀基、四氫茀基或四氫蒽基、蒽基)系統，其中單環系統為芳香族或二環或三環系統中之至少一個環係芳香族。二環及三環基團包含苯并稠合2-3員碳環。例如，苯并稠合基團包含與兩個或更多個C4-8碳環部分稠合之苯基。芳基視情況經一或多個取代基取代，該一或多個取代基包含脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；脂環族；(脂環族)脂肪族；雜脂環族；(雜脂環族)脂肪族；芳基；雜芳基；烷氧基；(脂環族)氧基；(雜脂環族)氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂族)氧基；(雜芳脂族)氧基；芳醯基；雜芳醯基；胺基；側氧基(在苯并稠合二環 或三環芳基之非芳香族碳環上)；硝基；羧基；醯胺基；醯基[例如，(脂肪族)羰基；(脂環族)羰基；((脂環族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(雜脂環族)羰基；((雜脂環族)脂肪族)羰基；或(雜芳脂族)羰基]；磺醯基[例如，脂肪族-SO2-或胺基-SO2-]；亞磺醯基[例如，脂肪族-S(O)-或脂環族-S(O)-]；硫基[例如，脂肪族-S-]；氰基；鹵基；羥基；巰基；亞碸基；脲；硫脲；胺磺醯基；磺醯胺；或胺甲醯基。另一選擇為，芳基可未經取代。
經取代芳基之非限制性實例包含鹵芳基[例如，單-、二(例如對、間-二鹵芳基)及(三鹵基)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基及(烷氧基羰基)芳基]；(醯胺基)芳基[例如，(胺基羰基)芳基、(((烷基胺基)烷基)胺基羰基)芳基、(烷基羰基)胺基芳基、(芳基胺基羰基)芳基及(((雜芳基)胺基)羰基)芳基]；胺基芳基[例如，((烷基磺醯基)胺基)芳基或((二烷基)胺基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(胺磺醯基)芳基[例如，(胺基磺醯基)芳基]；(烷基磺醯基)芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)胺基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺醯基)胺基)烷基)芳基；((雜脂環族)羰基)芳基；((烷基磺醯基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三鹵烷基)芳基；對胺基-間烷氧基羰基芳基；對胺基-間氰基芳基；對鹵基-間胺基芳基；或(間(雜脂環族)-鄰(烷基))芳基。
如本文所使用，「芳脂族」(例如「芳烷基」)係指經芳基取代之脂肪族基團(例如，C1-4烷基)。「脂肪族」、「烷基」及「芳基」在本文中予以定義。芳脂族(例如芳烷基)之實例係苄基。
如本文所使用，「芳烷基」係指經芳基取代之烷基(例如，C1-4烷基)。「烷基」及「芳基」二者皆已定義於上文中。芳烷基之實例係苄 基。芳烷基視情況經一或多個諸如以下等取代基取代：脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基，包含羧基烷基、羥基烷基或鹵基烷基例如三氟甲基]、脂環族[例如，環烷基或環烯基]、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、醯胺基[例如，胺基羰基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基或雜芳烷基羰基胺基]、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、烷基硫基、亞碸基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。
如本文所使用，「二環系統」包含形成兩個環之6-12(例如，8-12或9、10或11)員結構，其中該兩個環具有至少一個共用原子(例如，2個共用原子)。二環系統包含二脂環族(例如，二環烷基或二環烯基)、二環雜脂肪族、二環芳基及二環雜芳基。
如本文所使用，「脂環族」基團涵蓋「環烷基」及「環烯基」，其各自視情況如下文所闡釋經取代。
如本文所使用，「環烷基」係指3-10(例如，5-10)個碳原子之飽和碳環單環或二環(稠合或橋接)。環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、降崁基、立方烷基、八氫-茚基、十氫-萘基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.3.1]壬基、二環[3.3.2.]癸基、二環[2.2.2]辛基、金剛烷基或((胺基羰基)環烷基)環烷基。
如本文所使用之「環烯基」係指具有一或多個雙鍵之3-10(例如，4-8)個碳原子之非芳香族碳環。環烯基之實例包含環戊烯基、1,4-環己-二-烯基、環庚烯基、環辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、環 己烯基、二環[2.2.2]辛烯基或二環[3.3.1]壬烯基。
環烷基或環烯基可視情況經一或多個諸如以下等取代基取代：膦酸基、脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]、脂環族、(脂環族)脂肪族、雜脂環族、(雜脂環族)脂肪族、芳基、雜芳基、烷氧基、(脂環族)氧基、(雜脂環族)氧基、芳氧基、雜芳氧基、(芳脂族)氧基、(雜芳脂族)氧基、芳醯基、雜芳醯基、胺基、醯胺基[例如，(脂肪族)羰基胺基、(脂環族)羰基胺基、((脂環族)脂肪族)羰基胺基、(芳基)羰基胺基、(芳脂族)羰基胺基、(雜脂環族)羰基胺基、((雜脂環族)脂肪族)羰基胺基、(雜芳基)羰基胺基或(雜芳脂族)羰基胺基]、硝基、羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、醯基[例如，(脂環族)羰基、((脂環族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(雜脂環族)羰基、((雜脂環族)脂肪族)羰基或(雜芳脂族)羰基]、氰基、鹵基、羥基、巰基、磺醯基[例如，烷基-SO2-及芳基-SO2-]、亞磺醯基[例如，烷基-S(O)-]、硫基[例如，烷基-S-]、亞碸基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。
如本文所使用，術語「雜脂環族」涵蓋雜環烷基及雜環烯基，其各自視情況如下文所闡釋經取代。
如本文所使用，「雜環烷基」係指3-10員單環或二環(稠合或橋接)(例如，5至10員單環或二環)飽和環結構，其中一或多個環原子係雜原子(例如，N、O、S或其組合)。雜環烷基之實例包含六氫吡啶基、六氫吡基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,4-二氧戊環基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧戊環基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并哌喃基、八氫硫苯并哌喃基、八氫吲哚基、八氫氮茚基、十氫喹啉基、八氫苯并[b]噻吩基、2-氧雜-二環[2.2.2]辛基、1-氮雜-二環[2.2.2]辛基、3-氮雜-二環[3.2.1]辛基及2,6-二氧雜-三環[3.3.1.03,7]壬基。單環狀雜環烷基可與苯基部分稠合 形成將歸類為雜芳基之結構，例如四氫異喹啉。
如本文所使用之「雜環烯基」係指具有一或多個雙鍵且其中一或多個環原子為雜原子(例如，N、O或S)之單環或二環(例如，5至10員單環或二環)非芳香族環結構。單環及二環雜脂環族係根據標準化學命名法進行編號。
雜環烷基或雜環烯基可視情況經一或多個諸如以下等取代基取代：膦酸基、脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]、脂環族、(脂環族)脂肪族、雜脂環族、(雜脂環族)脂肪族、芳基、雜芳基、烷氧基、(脂環族)氧基、(雜脂環族)氧基、芳氧基、雜芳氧基、(芳脂族)氧基、(雜芳脂族)氧基、芳醯基、雜芳醯基、胺基、醯胺基[例如，(脂肪族)羰基胺基、(脂環族)羰基胺基、((脂環族)脂肪族)羰基胺基、(芳基)羰基胺基、(芳脂族)羰基胺基、(雜脂環族)羰基胺基、((雜脂環族)脂肪族)羰基胺基、(雜芳基)羰基胺基或(雜芳脂族)羰基胺基]、硝基、羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、醯基[例如，(脂環族)羰基、((脂環族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(雜脂環族)羰基、((雜脂環族)脂肪族)羰基或(雜芳脂族)羰基]、硝基、氰基、鹵基、羥基、巰基、磺醯基[例如，烷基磺醯基或芳基磺醯基]、亞磺醯基[例如，烷基亞磺醯基]、硫基[例如，烷基硫基]、亞碸基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。
如本文所使用之「雜芳基」係指具有4至15個環原子之單環、二環或三環系統，其中一或多個環原子為雜原子(例如，N、O、S或其組合)且其中單環系統係芳香族或二環或三環系統中之至少一個環係芳香族。雜芳基包含具有2至3個環之苯并稠合環系統。例如，苯并稠合基團包含與一或兩個4至8員雜脂環族部分(例如，吲基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩-基、喹啉基或異喹啉基)苯并稠合者。雜芳基之一些實例係氮雜環 丁基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、呫噸、噻噸、吩噻、二氫吲哚、苯并[1,3]二氧雜環戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、呔基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、4H-喹基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。
在無限制下，單環雜芳基包含呋喃基、噻吩-基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡唑基、吡基或1,3,5-三基。單環雜芳基係根據標準化學命名法進行編號。
在無限制下，二環雜芳基包含吲基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲基、異吲哚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。二環雜芳基係根據標準化學命名法進行編號。
雜芳基視情況經一或多個諸如以下等取代基取代：脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；脂環族；(脂環族)脂肪族；雜脂環族；(雜脂環族)脂肪族；芳基；雜芳基；烷氧基；(脂環族)氧基；(雜脂環族)氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂族)氧基；(雜芳脂族)氧基；芳醯基；雜芳醯基；胺基；側氧基(在二環或三環雜芳基之非芳香族碳環或雜環上)；羧基；醯胺基；醯基[例如，脂肪族羰基；(脂環族)羰基；((脂環族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(雜脂環族)羰基；((雜脂環族)脂肪族)羰基；或(雜芳脂族)羰基]；磺醯基[例如，脂肪族磺醯基或胺基磺醯基]；亞磺醯基[例如，脂肪族亞磺醯基]；硫基[例如， 脂肪族硫基]；硝基；氰基；鹵基；羥基；巰基；亞碸基；脲；硫脲；胺磺醯基；磺醯胺；或胺甲醯基。另一選擇為，雜芳基可未經取代。
經取代雜芳基之非限制性實例包含(鹵基)雜芳基[例如，單-及二-(鹵基)雜芳基]；(羧基)雜芳基[例如，(烷氧基羰基)雜芳基]；氰基雜芳基；胺基雜芳基[例如，((烷基磺醯基)胺基)雜芳基及((二烷基)胺基)雜芳基]；(醯胺基)雜芳基[例如，胺基羰基雜芳基、((烷基羰基)胺基)雜芳基、((((烷基)胺基)烷基)胺基羰基)雜芳基、(((雜芳基)胺基)羰基)雜芳基、((雜脂環族)羰基)雜芳基及((烷基羰基)胺基)雜芳基]；(氰基烷基)雜芳基；(烷氧基)雜芳基；(胺磺醯基)雜芳基[例如，(胺基磺醯基)雜芳基]；(磺醯基)雜芳基[例如，(烷基磺醯基)雜芳基]；(羥基烷基)雜芳基；(烷氧基烷基)雜芳基；(羥基)雜芳基；((羧基)烷基)雜芳基；(((二烷基)胺基)烷基]雜芳基；(雜脂環族)雜芳基；(脂環族)雜芳基；(硝基烷基)雜芳基；(((烷基磺醯基)胺基)烷基)雜芳基；((烷基磺醯基)烷基)雜芳基；(氰基烷基)雜芳基；(醯基)雜芳基[例如，(烷基羰基)雜芳基]；(烷基)雜芳基；或(鹵基烷基)雜芳基[例如，三鹵烷基雜芳基]。
如本文所使用之「雜芳脂族」(例如雜芳烷基)係指經雜芳基取代之脂肪族基團(例如，C1-4烷基)。「脂肪族」、「烷基」及「雜芳基」已定義於上文中。
如本文所使用之「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基(例如，C1-4烷基)。「烷基」及「雜芳基」二者皆已定義於上文中。雜芳烷基視情況經一或多個諸如以下等取代基取代：烷基(包含羧基烷基、羥基烷基及諸如三氟甲基等鹵基烷基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯 基、雜芳醯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、烷基硫基、亞碸基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。
如本文所使用，「環狀部分」及「環狀基團」係指包含脂環族、雜脂環族、芳基或雜芳基在內之單環、二環及三環系統，其各自已定義於前文中。
如本文所使用，「橋接二環系統」係指環經橋接之二環脂雜環系統或二環脂環族環系統。橋接二環系統之實例包含(但不限於)金剛烷基、原菠烷基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.3.1]壬基、二環[3.3.2]癸基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基、1-氮雜二環[2.2.2]辛基、3-氮雜二環[3.2.1]辛基及2,6-二氧雜-三環[3.3.1.03,7]壬基。橋接二環系統可視情況經一或多個諸如以下等取代基取代：烷基(包含羧基烷基、羥基烷基及諸如三氟甲基等鹵基烷基)、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳醯基、雜芳醯基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、胺基羰基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、(環烷基烷基)羰基胺基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、(雜環烷基)羰基胺基、(雜環烷基烷基)羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基羰基胺基、氰基、鹵基、羥基、醯基、巰基、烷基硫基、亞碸基、脲、硫脲、胺磺醯基、磺醯胺、側氧基或胺甲醯基。
如本文所使用，「醯基」係指甲醯基或RX-C(O)-(例如烷基-C(O)-，亦稱為「烷基羰基」)，其中RX及「烷基」已定義於前文中。乙醯 基及新戊醯基為醯基之實例。
如本文所使用，「芳醯基」或「雜芳醯基」係指芳基-C(O)-或雜芳基-C(O)-。芳醯基或雜芳醯基之芳基及雜芳基部分視情況如前文所定義經取代。
如本文所使用，「烷氧基」係指烷基-O-基團，其中「烷基」已定義於前文中。
如本文所使用，「胺甲醯基」係指具有結構-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ之基團，其中RX及RY已定義於上文中且RZ可係脂肪族、芳基、芳脂族、雜脂環族、雜芳基或雜芳脂族。
如本文所使用，「羧基」在用作末端基團時係指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或在用作內部基團時係指-OC(O)-或-C(O)O-。
如本文所使用，「鹵脂肪族」基團係指經1-3個鹵素取代之脂肪族基團。例如，術語鹵烷基包含基團-CF3。
如本文所使用，「巰基」係指-SH。
如本文所使用，「磺基」在末端使用時係指-SO3H或-SO3RX或在內部使用時係指-S(O)3-。
如本文所使用，「磺醯胺」基團在末端使用時係指結構-NRX-S(O)2-NRYRZ且在內部使用時係指結構-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY及RZ已定義於上文中。
如本文所使用，「胺磺醯基」係指結構-O-S(O)2-NRYRZ，其中RY及RZ已定義於上文中。
如本文所使用，「磺醯胺」基團在末端使用時係指結構-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或在內部使用時係指結構-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY及RZ定義於上文中。
如本文所使用，「硫基」在末端使用時係指-S-RX且在內部使用時 係指-S-，其中RX已定義於上文中。硫基之實例包含脂肪族-S-、脂環族-S-、芳基-S-或諸如此類。
如本文所使用，「亞磺醯基」在末端使用時係指-S(O)-RX且在內部使用時係指-S(O)-，其中RX已定義於上文中。實例性亞磺醯基包含脂肪族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂環族(脂肪族))-S(O)-、環烷基-S(O)-、雜脂環族-S(O)-、雜芳基-S(O)-或諸如此類。
如本文所使用，「磺醯基」在末端使用時係指-S(O)2-RX且在內部使用時係指-S(O)2-，其中RX已定義於上文中。實例性磺醯基包含脂肪族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂環族(脂肪族))-S(O)2-、脂環族-S(O)2-、雜脂環族-S(O)2-、雜芳基-S(O)2-、(脂環族(醯胺基(脂肪族)))-S(O)2-或諸如此類。
如本文所使用，「亞碸基」在末端使用時係指-O-S(O)-RX或-S(O)-O-RX，且在內部使用時係指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已定義於上文中。
如本文所使用，「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用，術語羧基所涵蓋之「烷氧基羰基」在單獨或與另一基團結合使用時係指諸如烷基-O-C(O)-等基團。
如本文所使用，「烷氧基烷基」係指諸如烷基-O-烷基-等烷基，其中烷基已定義於上文中。
如本文所使用，「羰基」係指-C(O)-。
如本文所使用，「側氧基」係指=O。
如本文所使用，術語「磷酸基」係指次膦酸根及膦酸根。次膦酸根及膦酸根之實例包含-P(O)(RP)2，其中RP係脂肪族、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、(脂環族)氧基、(雜脂環族)氧基芳基、雜芳基、脂環族或胺基。
如本文所使用，「胺基烷基」係指結構(RX)2N-烷基-。
如本文所使用，「氰基烷基」係指結構(NC)-烷基-。
如本文所使用，「脲」基團係指結構-NRX-CO-NRYRZ且「硫脲」基團在末端使用時係指結構-NRX-CS-NRYRZ及-NRX-CO-NRY-或在內部使用時係指結構-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY及RZ已定義於上文中。
如本文所使用，「胍」基團係指結構-N=C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(=NRX)NRXRY，其中RX及RY已定義於上文中。
如本文所使用，術語「脒基」係指結構-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX及RY已定義於上文中。
通常，術語「毗鄰」係指取代基在包含兩個或更多個碳原子之基團上之佈置，其中該等取代基附接至毗鄰碳原子。
通常，術語「孿」係指取代基在包含兩個或更多個碳原子之基團上之佈置，其中該等取代基附接至同一碳原子。
術語「在末端」及「在內部」係指基團在取代基內之位置。當基團存在於取代基之末端並不進一步鍵結至化學結構之其餘部分時，該基團為末端基團。羧基烷基(即RXO(O)C-烷基)係在末端使用之羧基之實例。當基團存在於化學結構之取代基中間時，該基團為內部基團。烷基羧基(例如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)及烷基羧基芳基(例如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)係在內部使用之羧基之實例。
如本文所使用，「脂肪族鏈」係指具支鏈或直鏈脂肪族基團(例如，烷基、烯基或炔基)。直鏈脂肪族鏈具有結構-[CH2]v-，其中v係1-12。具支鏈脂肪族鏈係經一或多個脂肪族基團取代之直鏈脂肪族鏈。具支鏈脂肪族鏈具有結構-[CQQ]v-，其中Q獨立地係氫或脂肪族基團；然而，Q在至少一種情形下應係脂肪族基團。術語脂肪族鏈包含烷基鏈、烯基鏈及炔基鏈，其中烷基、烯基及炔基定義於上文中。
如本文所使用，「戴斯-馬丁過碘烷」及其縮寫「DMP」可互換使用。DMP係指具有以下結構之1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮
片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。如本文所闡述，本發明化合物可視情況經一或多個取代基取代，如上文所概述，或如由本發明之具體種類、子類及形式所例示。如本文所闡述，含於本文所闡述之式IA及式I中之變量R1、R2、R3、R4、R10及其他變量涵蓋特定基團，例如烷基及芳基。除非另有說明，否則含有變量R1、R2、R3、R4、R10及其他變量之每一特定基團可視情況經一或多個本文所闡述之取代基取代。特定基團之每一取代基視情況進一步經1至3個以下基團取代：鹵基、氰基、側氧基、烷氧基、羥基、胺基、硝基、芳基、脂環族、雜脂環族、雜芳基、鹵基烷基及烷基。例如，烷基可經烷基硫基取代且烷基硫基可視情況經1至3個以下基團取代：鹵基、氰基、側氧基、烷氧基、羥基、胺基、硝基、芳基、鹵基烷基及烷基。作為其他實例，(環烷基)羰基胺基之環烷基部分可視情況經1至3個以下基團取代：鹵基、氰基、烷氧基、羥基、硝基、鹵基烷基及烷基。當兩個烷氧基鍵結至同一原子或毗鄰原子時，該兩個烷氧基可與其所鍵結之原子一起形成環。
通常，術語「經取代」(不論前面是否存在術語「視需要」)係指使用指定取代基替代給定結構中之氫原子。特定取代基闡述於上文定義中及下文化合物及其實例之描述中。除非另有說明，否則視情況經取代之基團可在該基團之每一可取代位置處具有取代基，且在任一給定結構中之一個以上之位置可經一個以上之選自指定基團的取代基取 代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。環取代基(例如雜環烷基)可鍵結至另一環(例如環烷基)，形成螺-二環系統，例如兩個環共享一個共用原子。如熟習此項技術者將意識到，本發明所設想取代基之組合係彼等可形成穩定或化學上可行之化合物之組合。
如本文所使用之術語「穩定或化學上可行」係指如下化合物：在出於本文所揭示之一或多個目的而經歷其製備、檢測及較佳其回收、純化及使用之條件時，其並不發生實質性變化。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物係如下化合物：其在40℃或以下之溫度下、在不存在水分或其他化學反應條件下保持至少一周時並不發生實質性變化。
如本文所使用，「化學純度」係指物質(即期望產物或中間體)未經諸如化學副產物等外來材料稀釋或未與其混合之程度。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦欲包含該結構之所有異構體(例如，鏡像異構體、非鏡像異構體及幾何異構體(或構型))形式；例如，針對每一不對稱中心之R及S構型、(Z)及(E)雙鍵異構體及(Z)及(E)構型異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構體、非鏡像異構體及幾何異構體(或構型)混合物皆在本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構體形式皆在本發明之範疇內。此外，除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦欲包含僅在一或多個同位素富集原子存在時不同之化合物。例如，具有本發明結構之化合物(氫由氘或氚替代、或碳由13C-或14C-富集碳替代者除外)皆在本發明之範疇內。該等化合物可用作(例如)生物分析中之分析工具或探針或用作治療劑。
化學結構及命名法係源自ChemDraw，11.0.1版，Cambridge,MA。
應注意，使用描述符「第一」、「第二」、「第三」或諸如此類係 用於區分單獨要素(例如，溶劑、反應步驟、製程、試劑或諸如此類)且可或可不指所闡述要素之相對順序或相對時序。
II.常用縮寫
使用以下縮寫：
PG 保護基團
LG 離去基團
DCM 二氯甲烷
Ac 乙醯基
THF 四氫呋喃
TMS 三甲基矽基
TBS 第三丁基二甲基矽基
TIPS 三-異丙基矽基
TBDPS 第三丁基二苯基矽基
TOM 三-異丙基矽基氧基甲基
DMP 戴斯-馬丁過碘烷
IBX 2-碘醯基苯甲酸
DMF 二甲基甲醯胺
MTBE 甲基-第三丁基醚
TBAF 四-正丁基氟化銨
d.e. 非鏡像異構體過量
e.e. 鏡像異構體過量
EtOAc 乙酸乙酯
DMSO 二甲基亞碸
MeCN 乙腈
TCA 三氯乙酸
ATP 三磷酸腺苷
EtOH 乙醇
Ph 苯基
Me 甲基
Et 乙基
Bu 丁基
iPr 異丙基
tBu 第三丁基
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
HEPES 4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡乙烷磺酸
DTT 二硫蘇糖醇
MOPS 4-嗎啉丙烷磺酸
NMR 核磁共振
HPLC 高效液相層析
LCMS 液相層析-質譜
TLC 薄層層析
Rt 滯留時間
HOBt 羥基苯并三唑
Ms 甲磺醯基
Ts 甲苯磺醯基
Tf 三氟甲磺醯基
Bs 苯磺醯基
Ns 硝基苯磺醯基
Cbz 羧基苄基
Moz 對-甲氧基苄基羰基
Boc 第三丁氧基羰基
Fmoc 9-茀基甲基氧基羰基
Bz 苯甲醯基
Bn 苄基
PMB 對甲氧基苄基
DMPM 3,4-二甲氧基苄基
PMP 對甲氧基苯基
III.合成方法
本發明之一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式10化合物
其中R1係C1-6烷基且氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷；ii)使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物，其中每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基；及
iii)將式11化合物轉化成式I化合物。
A.步驟i)
步驟i)包括使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生 式10化合物
其中R1係C1-6烷基。
在一些實施方案中，R1係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基或第三丁基。例如，R1係甲基。
在一些實施方案中，步驟i)之氧化劑包括氧化錳(IV)，即MnO2、DMP或IBX。例如，氧化劑包括MnO2或DMP。而且，在一些情況下，氧化劑包括MnO2。
步驟i)之有機溶劑係在與氧化劑及式9化合物組合時能夠實質上溶解式9化合物且實質上為惰性之任何適宜溶劑。在一些實施方案中，步驟i)之有機溶劑包括鹵代有機溶劑。例如，鹵代有機溶劑包括二氯甲烷(dichloromethane)(即二氯甲烷(methylene chloride))、氯仿或其任一組合。在其他實施方案中，有機溶劑(例如二氯甲烷)無水。
在一些實施方案中，步驟i)之反應係在約10℃至約40℃之溫度下實施。例如，步驟i)之反應係在室溫下實施。
在其他實施方案中，步驟i)之反應係在攪動(例如，攪拌)下實施。
在一些實施方案中，步驟i)之反應係在惰性氣體(例如，氮氣)下實施。
在其他實施方案中，步驟i)之反應係約99%完全(例如，約15hr(例如約14hr至約18hr)後為約95%至約99.9%完全。
在一些實施方案中，步驟i)產生產率大於約95%(例如，約95%至約99.9%或約99%)之式10化合物。
B.步驟ii)
步驟ii)包括使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物，其中每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基。
在一些實施方案中，鹼包括烷基鋰試劑。烷基鋰試劑之實例包含丁基鋰、己基鋰、第二丁基鋰及甲基鋰。在一些情況下，鹼包括第二丁基鋰。
可用於步驟ii)之反應中之有機溶劑包括烷烴、環狀烷烴、雜環(例如，THF、1,4-二噁烷或其任一組合)、醚或其任一組合。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、THF、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、MTBE或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括MTBE。
在其他實施方案中，步驟ii)之有機溶劑無水(例如，無水MTBE)。
而且，在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括第二丁基鋰，且步驟ii)之有機溶劑包括MTBE。
在一些實施方案中，式5化合物之e.e.為約98%或更大(例如，約98.0%至約99.9%)。在其他實施方案中，式5化合物之化學純度為約95%或更大(例如，約97%至約99.9%)。
在一些實施方案中，步驟ii)之反應係在約-80℃至約30℃(例如，約-78℃至約室溫)之溫度下實施。
在其他實施方案中，步驟ii)之反應係在攪動(例如，攪拌)下實施。
在一些實施方案中，步驟ii)之反應係在惰性氣體(例如，氮氣)下 實施。
C.其他步驟
步驟iv)-vii)可視情況與本文所闡述之其他步驟一起實施以產生式I化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
步驟iv)係不需要額外層析來產生e.e.大於98%之式1化合物之有效立體選擇方法。此外，在一些實施方案中，步驟iv)產生產率為至少約90%(例如，至少約91%或約92%)之式1化合物。
在一些實施方案中，式1a化合物之回流發生在醇(例如，甲醇、乙醇或其任一組合)存在下。在其他實施方案中，式1a化合物在甲醇(例如，無水甲醇)存在下經受回流。
在其他實施方案中，在惰性氣體(例如，氮)下將式1a化合物加熱至回流。
而且，在一些實施方案中，將式1a化合物加熱至回流且保持約1 hr至約3hr(例如，約2hr)之時段。
步驟v)包括在鹼性條件下保護式1化合物之羥基官能基以產生式2之烷基矽基醚化合物。
在一些實施方案中，步驟v)之鹼包括氮鹼。在一些實例中，氮鹼包括Et3N、咪唑、六氫吡啶、六氫吡、其任一組合或諸如此類。例如，步驟v)之鹼包括咪唑。
在一些實施方案中，步驟v)之SiCl(R2)3試劑包括氯-第三丁基二甲基矽烷(TBS-Cl)、第三丁基氯二苯基矽烷(TBDPS-Cl)、氯三甲基矽烷(TMS-Cl)、三異丙基矽基氧基氯甲烷(TOM-Cl)或氯三異丙基矽烷(TIPS-Cl)。
在一些實施方案中，使步驟vi)之1-TMS-1-丙炔首先與烷基鋰試劑反應，然後與式2化合物反應。
本發明提供產生式5化合物之方法
其中每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基，該方法包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%(例如，大於約98.5%、大於約99%或約98.5%至約99.9%)之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3(其中每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基)在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；
l)在鹼性條件下對式3化合物去保護以產生式4化合物，其中R4及R5各自為H或-OSi(R2)3；及
li)使式4化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式5化合物，其中式5化合物之化學純度為約98%或更大(例如，大於約98.5%、大於約99%或約98.5%至約99.9%)且e.e.為約98%或更大(例如，約99%至約99.99%)。
在實施方案中，式5化合物之化學純度為約95%或更大(例如，約97%至約99.9%或約99%或更大)且e.e.為約98%或更大(例如，約99%或更大)。在一些實施方案中，式5化合物之e.e.為約100%，例如約98%或更大、約99%或更大或99%以上。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：viii)使式11化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式12化合物
其中R1係C1-6烷基，每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基，且氧化劑包括MnO2；及ix)將式12化合物轉化成式I化合物。
D.步驟viii)
步驟viii)之反應使用毒性小於基於鉻之傳統氧化劑(例如，PCC)之氧化劑實現式11化合物之氧化以產生式12化合物。
在一些實施方案中，式11及式12化合物中之每一-OSi(R2)3基團係獨立地選自
在一些實施方案中，步驟viii)之有機溶劑包括鹵代有機溶劑。在一些實例中，步驟viii)之鹵代有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿或其任一組合。在其他實例中，步驟viii)之有機溶劑(例如，二氯甲烷)無水。
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式10化合物
其中R1係C1-6烷基且氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷；及ii)使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物。
步驟i)及步驟ii)詳細闡述於上文中。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：x)使式12化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產生式13化合物
其中有機溶劑包括THF，R1係C1-6烷基，且R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基；及xi)將式13化合物轉化成式I化合物。
E.步驟x)
在一些實施方案中，步驟x)之還原劑包括對掌性硼烷化合物。在一些實施方案中，使步驟x)之對掌性硼烷化合物與式12化合物反應以產生d.e.為約97%或更大(例如，約97.5%或更大)之式13化合物。在其他實施方案中，對掌性硼烷還原劑係在原位或原位外形成。而且，在一些實例中，對掌性硼烷化合物係選自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯、(R)-四氫-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡 咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜硼雜環戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮雜硼啶或其任一組合。
在一些實施方案中，步驟x)之有機溶劑進一步包括甲苯。
而且，在一些實施方案中，步驟x)之有機溶劑無水。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11化合物與氧化劑反應以產生式12化合物，其中氧化劑包括MnO2
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
步驟i)、ii)及步驟iv)-viii)中之每一者皆論述於上文中。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15化合物以產生式16化合物
其中R1係C1-6烷基且每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基；及xiii)將式16化合物轉化成式I化合物。
F.步驟xii)
步驟xii)包括式15化合物之經改良氫化以產生式16化合物。一些實施方案包括在醇(例如甲醇或乙醇)、視情況經取代THF(例如THF或2-Me-THF)或其任一組合存在下氫化式15化合物以產生式16化合物。在其他實施方案中，式15化合物之氫化發生在醇(例如甲醇或乙醇)、視情況經取代THF(例如THF或2-Me-THF)或其任一組合及鹼(例如碳 酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
在步驟xii)中用甲醇取代傳統乙醇產生式16化合物之經改良產率(例如，至少約88%)及經改良化學純度。
一些方法進一步包括以下步驟：x)使式12化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產生式13化合物
其中有機溶劑包括THF；及xiv)將式13化合物轉化成式15化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11化合物與氧化劑反應以產生式12化合物，其中氧化劑包括MnO2
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物
在一些實施方案中，步驟i)之氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
步驟i)、ii)、iv)、v)-viii)、x)及xiv)中之每一者皆論述於上文中。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：xv)使式21化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬觸媒存在下反應以產生式22化合物
其中R3係C1-6烷基或苯基；及xvi)將式22化合物轉化成式I化合物。
G.步驟xv)
步驟xv)以至少約70%(例如，至少約75%、至少約80%或約82%)之產率產生式22化合物。
在一些實施方案中，步驟xv)之反應係在約-80℃至約-20℃(例如，約-78℃至約-30℃)之溫度下實施。
在一些實施方案中，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括具有+1氧化態之銅。例如，過渡金屬觸媒包括銅化合物或銅錯合物，其中Cu具有+1氧化態。在其他實例中，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括CuX，其中X係選自鹵素、乙酸鹽、苯甲酸鹽、氰化物、氫氧化物、硝酸鹽或其任一組合。在其他實例中，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括CuI。
一些方法進一步包括以下步驟：xvii)使式19化合物與經R4取代之苯磺醯氯在鹼性條件下反應以產生式20化合物，其中每一R4係獨立地選自-H或C1-3烷基；及
xviii)使式20化合物與甲醇在鹼性條件下反應以產生式21化合物。
在一些實施方案中，步驟xvii)之經R4取代之苯磺醯氯係2-均三甲苯磺醯氯(2,4,6-三甲基苯磺醯氯)或甲苯磺醯氯(TsCl)。
一些方法進一步包括以下步驟：xix)使式16化合物與還原劑反應以產生式17化合物；
xx)使式17化合物與Si(R3)3Cl在鹼性條件下反應以產生式18化合物；及
xxi)對式18化合物選擇性去保護以產生式19化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：
xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15化合物以產生式16化合物。
在一些實施方案中，式15化合物之氫化發生在鹼(例如，碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟：x)使式12化合物與還原劑反應以產生式13化合物；及
xiv)將式13化合物轉化成式15化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11化合物
與氧化劑反應以產生式12化合物，其中氧化劑包括MnO2。
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約99%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；及
vii)將式3化合物轉化成式5化合物。
步驟i)、ii)、iv)-viii)、x)、xii)及xiv)中之每一者皆論述於上文 中。
本發明亦提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：xxii)使式7化合物(其中R1係C1-6烷基及R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基)與3-鹵基丙-1-烯在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式8化合物；
xxiii)對式8化合物去保護以產生式9化合物，及
xxiv)將式9化合物轉化成式I化合物，其中步驟xxii)之鹼包括第二丁基鋰。
H.步驟xxii)
步驟xxii)之反應產生具有經改良化學純度之式8化合物而無需額外層析步驟。
在一些實施方案中，步驟xxii)之反應係在室溫(例如，約20℃至約30℃)下實施約2hr(例如，約1.5hr至約2.5hr)之時段，然後在攪拌下冷卻至約0℃(例如，約-5℃至約5℃)之溫度。
在一些實施方案中，步驟xxii)之有機溶劑包括一或多種烷烴。例如，步驟xxii)之有機溶劑包括庚烷、環己烷或其任一組合。在其他實 施方案中，步驟xxii)之有機溶劑包括MTBE。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式10化合物
其中R1係C1-6烷基且氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷；ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物；及
iii)將式11a化合物轉化成式I化合物。
步驟i)及步驟ii)詳細論述於上文中。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：viii)使式11a化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式12a化合物
其中R1係C1-6烷基且氧化劑包括MnO2；及ix)將式12a化合物轉化成式I化合物。
步驟viii)論述於上文中。
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑在有機溶劑存在下反應以產生式10化合物
其中氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷；及ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物。
步驟i)及步驟ii)詳細論述於上文中。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：x)使式12a化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產生式13a化合物
其中有機溶劑包括THF，R1係C1-6烷基，且每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基；及xi)將式13化合物轉化成式I化合物。
步驟x)及步驟xi)詳細論述於上文中。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產生式12a化合物，其中氧化劑包括MnO2
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物
在一些實施方案中，步驟i)之氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷。
在一些實施方案中，步驟ii)之鹼包括烷基鋰試劑。例如，步驟ii)之烷基鋰試劑包括第二丁基鋰。
在一些實施方案中，步驟ii)之有機溶劑包括戊烷、己烷、環己烷、庚烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、石油醚、甲基-第三丁基醚或其任一組合。例如，步驟ii)之有機溶劑包括甲基-第三丁基醚。
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之 方法，
該方法包括以下步驟：xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產生式16a化合物
其中R1係C1-6烷基；及xiii)將式16a化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，式15a化合物之氫化發生在鹼(例如，碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟：x)使式12a化合物與還原劑在有機溶劑存在下反應以產生式13a化合物
其中有機溶劑包括THF；及xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產生式12a化合物，其中氧化劑包括MnO2
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：xv)使式21a化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬觸媒存在下反應以產生式22a化合物
其中R1係C1-6烷基；及xvi)將式22a化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括包含具有+1氧化態之Cu之化合物或錯合物。例如，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括CuX，其中X係選自鹵素、乙酸鹽、苯甲酸鹽、氰化物、氫氧化物、硝酸鹽或其任一組合。在其他實例中，步驟xv)之過渡金屬觸媒包括CuI。
一些方法進一步包括以下步驟：xvii)使式19a化合物與三異丙基苯磺醯氯在鹼性條件下反應以產生式20a化合物；及
v)使式20a化合物與甲醇在鹼性條件下反應以產生式21a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xix)使式16a化合物與還原劑反 應以產生式17a化合物；
xx)使式17a化合物與TBDPSCl在鹼性條件下反應以產生式18a化合物；及
xxi)對式18a化合物選擇性去保護以產生式19a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產生式16a化合物。
在一些實施方案中，式15a化合物之氫化發生在鹼(例如，碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟：x)使式12a化合物與還原劑反應以產生式13a化合物；及
xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：viii)使式11a化合物
與氧化劑反應以產生式12a化合物，其中氧化劑包括MnO2。
一些方法進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物
一些方法進一步包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；及
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物。
一些方法進一步包括以下步驟：xxii)使式7a化合物與3-鹵基丙-1-烯在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式8a化合物；及
xxiii)對式8a化合物去保護以產生式9化合物。
本發明之另一態樣提供產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，
該方法包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；
ii)使式10化合物與式5a化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11a化合物；
iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與TBSCl在鹼性條件下反應以產生式2a化合物；
vi)使式2a化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3a化合物；
vii)將式3a化合物轉化成式5a化合物；viii)使式11a化合物與氧化劑反應以產生式12a化合物，其中氧化劑包括MnO2；
x)使式12a化合物與還原劑反應以產生式13a化合物；
xiv)將式13a化合物轉化成式15a化合物；
xii)在有機溶劑(例如，醇(例如甲醇、乙醇或其任一組合)、視情況經取代之THF(例如2-甲基-THF或THF)、EtOAc或其任一組合)存在下氫化式15a化合物以產生式16a化合物；
xix)使式16a化合物與還原劑反應以產生式17a化合物；xx)使式17a化合物與TDPSCl在鹼性條件下反應以產生式18a化合物；
xxi)對式18a化合物選擇性去保護以產生式19a化合物；
xvii)使式19a化合物與三異丙基苯磺醯氯在鹼性條件下反應以產生式20a化合物；
xviii)使式20a化合物與甲醇在鹼性條件下反應以產生式21a化合物；
xv)使式21a化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬觸媒存在下反應以產生式22a化合物；及
xvi)將式22a化合物轉化成式I化合物。
在一些實施方案中，式15a化合物之氫化發生在鹼(例如，碳酸鉀或碳酸氫鉀)存在下。
一些方法進一步包括以下步驟：xxiv)使式I化合物與二乙醇胺在有機溶劑存在下反應以產生式I化合物之二乙醇胺鹽。
一些方法進一步包括以下步驟：xxva)在醇(例如，乙醇、甲醇、異丙醇或其任一組合)存在下用鹼金屬氫氧化物(例如，NaOH、KOH或諸如此類或其任一組合)處理式I化合物以產生式I化合物之鹼金屬鹽(例如，Na鹽)。
在一些實施方案中，鹼金屬氫氧化物包括NaOH。
在其他實施方案中，醇包括乙醇。
另一選擇為，一些方法進一步包括以下步驟：
xxvi)在醇及水存在下用鹼金屬氫氧化物(例如，NaOH、KOH或諸如此類或其任一組合)處理式25化合物(其中R2定義於上文中)以產生式I化合物之鹼金屬鹽(例如，Na鹽)。
在一些實施方案中，醇包括甲醇。
一些方法進一步包括以下步驟：xxvii)重結晶式I化合物之二乙醇胺鹽以產生式I化合物之二乙醇胺鹽之第一純形式(例如，約90%或 更大之化學純度、約95%或更大之化學純度或約97.5%或更大之化學純度)。一些方法進一步包括以下步驟：xxviii)使式I化合物之二乙醇胺鹽之第一純形式與酸反應以產生式I化合物之第二純形式(例如，約98%或更大之化學純度、約98.5%或更大之化學純度或約99%或更大之化學純度)。而且，一些方法進一步包括以下步驟：xxvb)將式I化合物之第二純形式轉化成鹼金屬鹽。
本發明之另一態樣提供式21化合物
其中R1係C1-6烷基且每一R3獨立地係C1-6烷基或苯基。
在一些實施例中，R1係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基或第三丁基。
在其他實施例中，-OSi(R3)3基團係選自
在一些實施例中，R1係甲基且-OSi(R3)3基團係
本發明之另一態樣提供式1a化合物
本發明之另一態樣提供式5化合物
其中每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基。
本發明之另一態樣提供式9a化合物
其中R1係C1-6烷基。
本發明之另一態樣提供式13化合物
其中R1係C1-6烷基且每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基。
本發明之另一態樣提供純化式1化合物之方法
該方法包括以下步驟：xxx)使式1化合物與衍生試劑反應以產生實質上不溶於二氯甲烷或其混合物(例如，包括二氯甲烷及烷烴(例如，庚烷)之混合物(例如，包括二氯甲烷及約50體積%或更大之庚烷之混合物))的沈澱；xxxi)收集沈澱且使沈澱於包括醇之溶劑中回流以產生化學純度為約98%或更大(例如，約98.5%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)且e.e.為約98%或更大(例如，約98.5%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)之式1化合物；其中該方法不使用任何管柱層析(例如，HPLC)。
在一些實施方案中，衍生試劑包括3,5-二硝基苯甲醯氯且醇包括甲醇。
本發明之另一態樣提供純化式9化合物之方法
該方法包括以下步驟：xl)使式9化合物(其中R1係C1-6烷基)與3,5-二硝基苯甲醯氯反應以產生包括式9A化合物之沈澱；及
xli)收集沈澱且在醇存在下用鹼處理沈澱以產生化學純度為約95%或更大(例如，約98%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)之式9化合物；其中該方法不使用任何管柱層析(例如，HPLC)。
一些方法進一步包括以下步驟：xlii)重結晶步驟xli)之沈澱。
本發明之另一態樣提供產生式5化合物之方法
其中每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基，該方法包括以下步驟：iv)在甲醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於約98%之式1化合物；
v)使式1化合物與SiCl(R2)3(其中每一R2獨立地係C1-6烷基或苯基)在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
vi)使式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；
l)在鹼性條件下對式3化合物去保護以產生式4化合物，其中R4及R5各自為H或-OSi(R2)3；及
li)使式4化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式5化合物，其中式5化合物之化學純度為約98%或更大(例如，約98.5%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)且e.e.為約98%或更大(例如，約98.5%或更大、約99%或更大或約99.5%或更大)。
步驟iv)-vi)論述於上文中。
本發明之另一態樣提供產生式13化合物之方法
其中R1係C1-6烷基且每一R2係獨立地選自C1-6烷基或苯基，該方法包括以下步驟：x)使式12化合物與(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮雜硼雜環戊二烯在包括THF及甲苯之有機溶劑存在下反應以產生式13化合物
其中式13化合物之化學純度大於約97%(例如，約97.5%或更大、約98%或更大)且d.e.大於約97%(例如，約97.5%或更大、約98%或更大或約98.5%或更大)。
步驟x)詳細闡述於上文中。
IV.一般合成方案
用於產生式I化合物及其鹽之一般方案提供於下文中。
在上述一般方案中，R1、R2及R3係如上文所定義。
本發明之一些方法包括以下反應條件中之一或多者：步驟xxx)：1.3,5-二硝基苯甲醯氯、DMAP、NEt3、CH2Cl2，0℃至室溫2.重結晶
步驟iv)：MeOH，回流
步驟v)：TBSCl、咪唑、DMF，0℃
步驟vi)：1-TMS-1-丙炔、sec-BuLi、CuI、MTBE，-78℃
步驟l)：KOH、EtOH
步驟li)：TBSCl、咪唑、DMF，0℃
步驟xxii)：3-溴丙-1-烯、sec-BuLi、庚烷，0℃
步驟xxiii)：1N HCl水溶液、MeOH
步驟xl)：1.3,5-二硝基苯甲醯氯、DMAP、NEt3、CH2Cl2，0℃至室溫2.重結晶
步驟xli)：KOH、MeOH
步驟i)：MnO2、CH2Cl2
步驟ii)：式5化合物、sec-BuLi、THF，-78℃至室溫
步驟viii)：MnO2、CH2Cl2
步驟x)：(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮 雜硼雜環戊二烯、BH3、DMS、甲苯/THF
步驟a)：TBSCl、咪唑、DMF，0℃
步驟b)：1.Co2(CO)8、CH2Cl2，室溫2.CH3CN，回流
步驟xii)：H2、10% Pd/C、K2CO3、MeOH或THF
步驟xix)：NaBH4、NaOH水溶液、EtOH，-10℃
步驟xx)：TBDPSCl、咪唑、DMF，50℃
步驟xxi)：HCl水溶液、THF/MeOH或TBAF、THF，0℃
步驟xvii)：三異丙基苯-磺醯氯、Et3N、DMAP、CH2Cl2，0℃至室溫
步驟xviii)：K2CO3、MeOH
步驟xv)：nBuLi、CuI、THF，-78℃至室溫
步驟c)：Ph2PH、nBuLi、THF，-20℃至回流
步驟d)：TBAF、THF，50℃
步驟e)：R2經取代之2-溴乙酸酯、K2CO3、KI、丙酮
步驟f)：KOH、MeOH
步驟xxiv)：二乙醇胺、EtOAc、EtOH，回流至室溫
步驟xxva)：NaOH、EtOH
步驟xxvb)：NaOH、EtOH
步驟xxvi)：NaOH、H2O、MeOH
步驟xxvii)：3N HCl水溶液、H2O
VI.替代步驟
本發明亦提供以下合成步驟，其中以下步驟中之一或多者可視情況取代上文所闡述之一或多個步驟。
步驟A1)：
步驟A2)：
步驟A3)及步驟A4)：
步驟A5)-A7)：
步驟A8)-A11)：
步驟A12)-A23)：
步驟A24)-A30)：
步驟A31)及步驟A32)
步驟A33)-A36)
步驟A37)及步驟A38)
VII.實例
以下實例並不意欲限制本發明之範疇。
實例1：(R)-3,5-二硝基苯甲酸環氧乙烷-2-基甲基酯(1a).
將三乙胺(8.52g mL,84.2mmol,1.25當量)及4-二甲基胺基吡啶(100mg,0.818mmol,0.01當量)添加至(S)-(-)-縮水甘油1(5.00g,67.5mmol,1.0當量，99.5% ee)存於無水二氯甲烷(100mL)中之溶液中，同時在氮下攪拌。然後將反應物升溫至30℃且經20分鐘逐滴添加3,5-二硝基苯甲醯氯(16.3g,70.9mmol,1.05當量)存於無水二氯甲烷(50mL)中之溶液。在此溫度下攪拌30分鐘後，藉由添加10%碳酸氫鉀水溶液(50mL)來驟冷反應物且冷卻至室溫，同時再攪拌30分鐘。分離兩相且用10%檸檬酸水溶液(50mL)洗滌有機相。然後經由矽膠塞過濾來純化有機相，獲得14.69g對掌性HPLC顯示為99.4% e.e.之白色固體。重結晶(180mL 3：2v/v庚烷-二氯甲烷)獲得11.5g(64%)白色固體狀標題化合物。1a之數據：Rf=0.43(100%二氯甲烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25-9.28(m,1H),9.21(d,J=2.20Hz,2H),4.82(dd,J=2.93,12.45Hz,1H),4.20-4.33(m,1H),3.42(tdd,J=2.61,4.07,6.82Hz,1H),2.92-3.04(m,1H),2.77(dd,J=2.75,4.58Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 291.0(M+Na+)。HPLC,ChiralPak IA管柱(4.6×250mm2)，5mm；流速1.0mL/min；210nm；流動相庚烷(80%)：乙醇(20%)；滯留時間27.0min，純度(100.0%)。
實例2：(S)-(-)-縮水甘油(1，約100% ee).
將二硝基苯甲酸酯1a(30.06g,112.1mmol,1.0當量)存於無水甲 醇(190mL)中之溶液於回流下加熱2小時，同時在氮下攪拌。然後將反應物在冰浴中冷卻至0℃以使得形成結晶固體，藉由過濾去除該固體且用冰冷甲醇(15mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液，形成白色漿液，將該漿液溶解於第三丁基甲基醚(20mL)中且濃縮至乾燥。將殘餘物於甲醇(15mL)中再製成漿液，藉由過濾去除固體且再用甲醇(5mL)沖洗。濃縮濾液以獲得7.6g(92%)淡黃色油狀標題化合物。1之數據：Rf=0.12(20% EtOAc/庚烷)。
實例3：(R)-第三丁基二甲基(環氧乙烷-2-基甲氧基)矽烷(2a).
向第三丁基(氯)二甲基矽烷(26.540g,176.21mmol,1.3當量)及咪唑(14.786g,217.19mmol,1.6當量)存於二甲基甲醯胺(80mL)中之0℃溶液逐滴添加(S)-環氧乙烷-2-基甲醇(10.013g,135.16mmol,1.0當量)且在該溫度下在氮下將所得混合物攪拌30分鐘。然後藉由添加飽和氯化銨水溶液(200mL)及水(200mL)來驟冷反應物。用庚烷(5×200mL)萃取所得混合物且用鹽水洗滌合併之有機相，(MgSO4)乾燥並濃縮以獲得25.142g(99%)黃色油狀標題化合物。此材料未經純化即用於下一步驟中。2a之數據：Rf=0.64(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.85(dd,J=3.22,12.01Hz,1H),3.66(dd,J=4.69,12.01Hz,1H),3.05-3.12(m,1H),2.76(dd,J=4.25,5.13Hz,1H),2.63(dd,J=2.64,4.98Hz,1H),0.90(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)。
實例4：(R)-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-6-(三甲基矽基)己-5-炔-2-醇(3a).
向配備有機械攪拌器、熱電偶及加料漏斗之3頸燒瓶裝填1-(三甲基矽基)-1-丙炔(120.0g,1.07mol,2.2當量)，然後裝填第三丁基甲基醚(600mL)，同時保持在氮下。在攪拌的同時將溶液冷卻至0℃±5℃且緩慢添加第二丁基鋰(696mL,mmol,2.0當量，存於環己烷中之2M)，同時將反應溫度維持在5℃以下。完成添加後，在0℃±5℃下在氮下將所得混合物攪拌3小時。在配備有機械攪拌器、熱電偶及加料漏斗之單獨3頸燒瓶中裝填環氧化物2a(92.5g,0.49mol,1.0當量)，然後裝填第三丁基甲基醚(1800mL)及碘化銅(18.6g,0.1mol,0.2當量)，同時保持在氮下。將所得混合物冷卻至-78℃±5℃且然後將1-(三甲基矽基)-1-丙炔溶液導入環氧化物反應混合物中。將所得反應混合物緩慢升溫至室溫。攪拌18小時後，藉由TLC判斷反應完成。藉由添加5%檸檬酸水溶液(1500mL)來驟冷反應物，分離各層且用庚烷(1000mL)萃取下部水層。經由矽藻土墊(150g)過濾合併之有機相且在減壓下濃縮濾液以獲得147g(約100%)深黃色/棕色油狀標題化合物。此材料未經純化即用於下一步驟中。3a之數據：Rf=0.55(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.72-3.82(m,1H),3.65(dd,J=3.81,9.96Hz,1H),3.45(dd,J=7.03,9.96Hz,1H),2.47(d,J=3.81Hz,1H),2.34-2.42(m,2H),1.63(q,J=7.13Hz,2H),0.91(s,9H),0.14(s,9H),0.08(s,6H)；MS(ESI+)m/z 324.4(M+Na+)。
實例5：(R)-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)己-5-炔-2-醇(4a).
在氮下向配備有機械攪拌器及熱電偶之3頸燒瓶裝填溶解於乙醇(1200mL)中之(R)-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-6-(三甲基矽基)己-5-炔-2-醇3a(147g,489mmol,1當量)。添加固體氫氧化鉀顆粒(55g, 980mmol,2.0當量)且在室溫下將所得溶液攪拌2小時。如藉由TLC判斷反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。用庚烷(1000mL)及10%檸檬酸溶液(1700mL)處理粗殘餘物且將所得混合物攪拌5分鐘。分離各層且用庚烷(700mL)萃取下部水層。經由矽藻土墊(120g)過濾合併之有機相且在減壓下濃縮以獲得85g(77%)淺棕色油狀標題化合物。此材料因矽基保護基團之遷移而係位向異構體之未量化混合物，該混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。藉由層析(0%至25%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化少量粗4a以提供4b及4c之分析純樣品。4b之數據：Rf=0.50(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.73-3.84(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.44(dd,J=7.14,10.07Hz,1H),2.45(br.s.,1H),2.35(dt,J=2.56,7.14Hz,2H),1.95(t,J=2.56Hz,1H),1.59-1.67(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；MS(ESI+)m/z 229.2(M+H+)。4c之數據：Rf=0.40(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.84-3.97(m,1H),3.56-3.66(m,1H),3.43-3.54(m,1H),2.25(dt,J=2.56,7.14Hz,2H),1.96(t,J=2.75Hz,1H),1.89(br.s.,1H),1.65-1.81(m,2H),0.78-0.98(m,9H),0.12(s,3H),0.10(s,3H)；MS(ESI+)m/z 229.2(M+H+)。
實例6：(R)-5-(丁-3-炔-1-基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷(5a).
向配備有機械攪拌器、熱電偶及加料漏斗之3頸燒瓶裝填存於二甲基甲醯胺(1100mL)中之第三丁基二甲基氯矽烷(59.0g,391mmol,1.05當量)及咪唑(40.5g,595mmol,1.6當量)。在攪拌的同時將溶液冷 卻至0℃±5℃。然後，將(R)-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)己-5-炔-2-醇4a(85g,372mmol,1.0當量)之溶液溶解於二甲基甲醯胺(200mL)中且緩慢添加至反應物中，同時將溫度維持在5℃以下。完成添加後，在0℃±5℃下在氮下將所得混合物攪拌3小時並然後緩慢升溫至室溫且在氮下攪拌至少15hr。然後用甲基第三丁基醚(1500mL)稀釋反應混合物且用5%檸檬酸水溶液(1500mL)驟冷。分離各層且用甲基第三丁基醚(3×1000mL)萃取下部水層。用14%氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相，且在減壓下濃縮以獲得橙色油狀物。藉由層析(1%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供114g(90%)黃色油狀標題化合物。5a之數據：Rf=0.89(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.72-3.84(m,1H),3.56(dd,J=5.13,10.25Hz,1H),3.41(dd,J=6.59,9.89Hz,1H),2.19-2.35(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.75-1.89(m,1H),1.54-1.66(m,1H),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H),0.06(s,6H)；MS(ESI+)m/z 343.2(M+H+)。對掌性GC，Restek bDEXm管柱(30m×0.32mm)，在65℃下保持40min，10℃/min至130℃，20℃/min至200℃，注射1mL；滯留時間43.49min(約100% 5a)；化學純度GC，Restek Stabilwax管柱(30m×0.32mm)，在60℃下保持2min，10℃/min至230℃，注射1mL；滯留時間10.82min(90.0% 5a)。
實例7：第三丁基((3-甲氧基苄基)氧基)二甲基矽烷(7b).
向3-甲氧基苄醇6(2500g,18.09mol,1.0當量)存於二氯甲烷(20L,8體積)中之溶液添加咪唑(1466g,21.53mol,1.19當量)且將溶液冷卻至15℃，同時在氮下攪拌。一旦冷卻，即經隨後9分鐘向溶液中裝 填第三丁基(氯)二甲基-矽烷(3164g,20.99mol,1.16當量)，在此期間觀察到42.9℃之放熱。然後將反應物冷卻至室溫，同時攪拌17小時。然後用5%檸檬酸水溶液(20L,8體積)驟冷反應物且濃縮下部有機相以獲得4958g淺黃色油狀物。分兩批進行真空蒸餾(在5托下之沸點範圍為115℃-120℃、132℃-135℃)，提供2336g及1964g無色透明油狀物，總共為4300g(94%)標題化合物。7b之數據：Rf=0.27(1% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(t,J=8.1Hz,1H),6.91(m,1H),6.79(dd,J=2.4,8.2Hz,2H),4.74(s,2H),3.82(s,3H),0.96(s,9H),0.11(s,6H)；MS(ESI+)m/z 275.2(M+Na+)。
實例8：((2-烯丙基-3-甲氧基苄基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8b).
經2小時之時段用第二丁基鋰(15.81L,22.13mol,2.1當量，存於環己烷中之1.4M)逐滴處理矽烷7b(2660g,10.54mol,1.0當量)存於庚烷(13.30L,5體積)中之溶液。在室溫下將反應物再攪拌2小時，然後冷卻至0℃。一旦冷卻，即經隨後70分鐘用烯丙基溴(2805g,23.18mol,2.2當量)逐滴處理反應物。觀察到17.6℃之放熱，且經隨後38分鐘將反應物升溫至室溫。在室溫下將反應物攪拌20小時且然後用20%氯化銨水溶液(13.30L,5體積)驟冷。用14%氯化鈉水溶液(5.32L,2體積)洗滌有機相且濃縮以獲得3274g黃色油狀物。認為此材料足夠純而繼續向前進行。8b之數據：Rf=0.64(5% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(t,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),5.92(m,1H),4.93(m,2H),4.74(s,2H),3.82(s,3H),3.41(dt,J=1.6,6.0Hz,2H),0.95(s,9H),0.10(s,6H)；MS(ESI+)m/z 315.2(M+Na+)。
實例9：(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)甲醇(9b).
向矽烷8b(3082g,10.54mol,1.0當量，理論重量)存於甲醇(30.82L,10體積)中之溶液添加6N鹽酸水溶液(8.43L,8.431mol,0.8當量)且在室溫下將反應物攪拌2小時。藉由逐滴添加10%碳酸氫鉀水溶液(15.41L,5體積)來驟冷反應物且然後蒸發直至去除約10體積之甲醇。用乙酸乙酯(15.41L,10體積)萃取所得水溶液。用7%氯化鈉(15.41L,5體積)洗滌合併之有機相且濃縮以獲得2582g棕色油狀物。藉由真空蒸餾(在5托下之沸點範圍為132℃-135℃)提供1558g(83%,2步)黃色油狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續向前進行。9b之數據：Rf=0.36(30% EtOAc/庚烷)；)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(t,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=7.7Hz,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.01(m,1H),4.97(dq,J=1.8,10.0Hz,1H),4.92(dq,J=1.9,17.1Hz,1H),4.70(s,2H),3.84(s,3H),3.52(dt,J=1.7,5.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 201.1(M+Na+)。
實例10：3,5-二硝基苯甲酸2-烯丙基-3-甲氧基苄基酯(9c).
向醇9b(1558g,11.28mol,1.0當量)存於二氯甲烷(7.789L,5體積)中之0℃溶液添加3,5-二硝基苯甲醯氯(2860g,12.40mol,1.1當量)及4-二甲基胺基-吡啶(206.6g,1.690mol,0.15當量)，產生12.6℃之放熱。將反應物冷卻至0℃且經隨後57分鐘逐滴添加三乙胺(1.729L,12.40mol,1.1當量)，在此期間觀察到17.6℃之放熱。完成三乙胺添加 後，用10%碳酸氫鉀水溶液(7.789L,5體積)驟冷反應物，產生19.8℃之放熱。用10%檸檬酸水溶液(7.789L,5體積)洗滌下部有機層且濃縮以獲得4118g淺棕色非晶型固體。將粗固體懸浮於甲醇(41.18L，10體積，基於粗製物之量)中且經94分鐘加熱至65℃以完全溶解固體。然後將溶液冷卻至室溫且藉由過濾分離所沈澱固體。在40℃下將固體真空乾燥20小時以提供2131g(65%)淺黃色固體狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續向前進行。9c之數據：Rf=0.45(30% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(t,J=2.2Hz,1H),9.16(d,J=2.2Hz,2H),7.28(t,J=8.1Hz,1H),7.08(dd,J=0.9,7.5Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),5.99(ddt,J=5.8,10.1,17.2Hz,1H),5.49(s,2H),4.98(dq,J=1.8,17.2Hz,1H),4.89(dq,J=1.7,10.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.57(dt,J=1.8,5.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 395.1(M+Na+)。
實例11：(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)甲醇(9b).
向二硝基苯甲酸酯9c(3463g,9.302mol,1.0當量)存於甲醇(17.32L,5體積)中之漿液添加氫氧化鉀(719.9g,11.16mol,1.2當量)及水(3.463L,1體積)，產生37.7℃之放熱。將反應物冷卻至室溫，同時攪拌1小時，且然後濃縮直至去除5體積甲醇。將所得漿液溶解於10%檸檬酸水溶液(17.32L,5體積)中且用二氯甲烷(17.32L,5體積)萃取。藉由過濾去除固體二硝基苯甲酸副產物並用10%碳酸鉀水溶液(9.02L,5體積)洗滌濾液且濃縮以提供1464g(88%)深綠色油狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續向前進行。9b之數據：Rf=0.36(30% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(t,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.01(m,1H),4.96(m,2H),4.70(s,2H),3.84(s,3H),3.52(dt,J=1.6,6.0Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 201.1(M+Na+)。
實例12：2-烯丙基-3-甲氧基苯甲醛(10b).
將氧化錳(IV)(85.00g,977.6mmol,10.0當量)添加至醇9b(17.424g,97.761mmol,1.0當量)存於無水二氯甲烷(5mL)中之溶液中且在氮下將混合物攪拌16小時。然後經由矽藻土過濾反應物，用庚烷洗滌固體且濃縮濾液以獲得534(99%)灰白色油狀標題化合物。10b之數據：Rf=0.64(30% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.28(s,1H),7.49(dd,J=1.1,7.7Hz,1H),7.36(t,J=8.1Hz,1H),7.13(dd,J=0.9,8.2Hz,1H),6.02(ddt,J=5.9,10.0,17.1Hz,1H),5.02(dq,J=1.6,10.1,5.0Hz,1H),4.93(dq,J=1.7,17.2,4.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.86(dt,J=1.8,5.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 199.1(M+Na+)。
實例13：(6R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)庚-2-炔-1-醇(11c).
用第二丁基鋰(2.20mL,3.12mmol,1.1當量，存於環己烷中之1.4M溶液)逐滴處理炔烴5a(1.070g,3.121mmol,1.1當量)存於無水MTBE(11mL)中之已冷卻至-78℃之溶液且在該溫度下在氮下將所得混合物攪拌30分鐘。然後，逐滴添加醛10b(500mg,2.83mmol,1.0當量)存於MTBE(4mL)中之溶液且將反應物緩慢升溫至室溫。攪拌17小時後，藉由添加10%檸檬酸水溶液(30mL)來驟冷反應物且用庚烷(3×30mL)萃取。然後用鹽水洗滌合併之有機相且濃縮以獲得1.6g黃色油狀物。藉由層析(0%至15%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.340g(91%)淡黃色油狀標題化合物。11c之數據：Rf=0.60(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(d,J=7.91Hz,1H),7.19-7.29(m,1H),6.87(dd,J=0.88,8.20Hz,1H),5.93-6.08(m,1H),5.64(s,1H),4.90-5.03(m,2H),3.83(s,3H),3.71-3.80(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.40(dd,J=6.74,9.96Hz,1H),2.25-2.44(m,2H),2.04(br.s.,1H),1.76-1.90(m,1H),1.60(dtd,J=6.30,7.67,13.81Hz,1H),0.90(s,9H),0.88(s,9H),0.05(s,12H)；MS(ESI+)m/z 541.4(M+Na+)。
實例14：(R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)庚-2-炔-1-酮(12b).
將氧化錳(IV)(869mg,10.0mmol,10.0當量)添加至醇11c(540mg,1.04mmol,1.0當量)存於無水二氯甲烷(5mL)中之溶液中且在氮下將混合物攪拌16小時。然後經由矽藻土過濾反應物，用庚烷洗滌固體且濃縮濾液以獲得534(99%)灰白色油狀標題化合物。12b之數據：Rf=0.62(正相，20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(dd,J=1.17,7.81Hz,1H),7.24-7.35(m,1H),7.07(dd,J=0.78,8.20Hz,1H),5.90-6.06(m,1H),4.86-5.09(m,2H),3.86(s,3H),3.75-3.84(m,3H),3.58(dd,J=5.27,9.96Hz,1H),3.41(dd,J=6.84,9.96Hz,1H),2.44-2.66(m,2H),1.87-2.01(m,1H),1.72(dtd,J=5.86,7.81,13.67Hz,1H),0.90(s,9H),0.89(s,9H),0.08(s,6H),0.06(s,6H)；MS(ESI+)m/z 517.2(M+H+)。
實例15：(1S,6R)-1-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-6,7-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)庚-2-炔-1-醇(13c).
在氮下將芳基酮12b(95.7g,185mmol,1.0當量)溶解於THF(1900mL)中。添加(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼啶(222mL,222mmol,1.2當量，存於甲苯中之1M溶液)且將所得混合物冷卻至-50℃±5℃。然後經20分鐘逐滴添加硼烷-甲基硫複合物(370mL,370mmol,4.0當量，存於THF中之2.0M溶液)。在-50℃下攪拌75分鐘後，藉由逐滴添加甲醇(600mL)小心地驟冷混合物且隨後升溫至室溫，同時攪拌過夜。將所驟冷混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯(2000mL)稀釋且用5%檸檬酸水溶液(1500mL)處理。分離各層且用乙酸乙酯(2×1500mL)進一步萃取水相。用14%氯化鈉溶液(1500mL)洗滌合併之有機相且在減壓下濃縮。用庚烷(2×500mL)洗脫粗油狀物以提供96.35g灰白色油狀物。認為此材料足夠純而繼續向前進行粗製物。13c之數據：Rf=0.58(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.35(dd,J=1.03,7.76Hz,1H),7.20-7.29(m,1H),6.87(dd,J=0.88,8.20Hz,1H),6.00(tdd,J=5.64,10.18,17.21Hz,1H),5.63(br.s.,1H),4.87-5.06(m,2H),3.83(s,3H),3.75(dddd,J=4.25,5.27,6.66,7.84Hz,1H),3.61-3.69(m,1H),3.51-3.61(m,2H),3.40(dd,J=6.74,9.96Hz,1H),2.26-2.42(m,2H),2.06(br.s.,1H),1.78-1.90(m,1H),1.60(dtd,J=5.86,7.95,13.70Hz,1H),0.90(s,9H),0.88(s,9H),0.05(s,12H)；MS(ESI+)m/z 541.2(M+Na+)；HPLC，ChiralPak IA管柱(4.6×250mm2)，5mm；流速1.0mL/min，210nm；流動相庚烷(99%)：2-丙醇(1%)：三氟乙酸(0.1%)；滯留時間8.66min(1.2%，(1R,6R)-1-(2-烯丙 基-3-甲氧基苯基)-6,7-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)庚-2-炔-1-醇)，滯留時間9.48min(98.8%,13c)。
實例16：(5S,10R)-5-(2-烯丙基-3-甲氧基苯基)-10-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2,3,3,13,13,14,14-八甲基-4,12-二氧雜-3,13-二矽雜十五-6-炔(14c).
在氮下將咪唑(1.732g,25.44mmol,1.2當量)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(3.545g,23.32mmol,1.1當量)添加至炔醇13c(11.002g,21.20mmol,1.0當量)存於無水DMF中之0℃攪拌溶液中且然後將混合物升溫至室溫。然後藉由添加飽和氯化銨水溶液(100mL)及水(100mL)來驟冷反應物。用庚烷(3×200mL)萃取所得混合物且用水、鹽水洗滌合併之有機相，(MgSO4)乾燥且濃縮以獲得13.351g(99%)淡黃色油狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續向前進行。14c之數據：Rf=0.82(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCL3)δ 7.25-7.32(m,1H),7.18-7.25(m,1H),6.82(d,J=8.20Hz,1H),5.88-6.04(m,1H),5.58(s,1H),4.88-5.03(m,2H),3.82(s,3H),3.67-3.76(m,1H),3.57-3.66(m,1H),3.46-3.57(m,2H),3.37(dd,J=6.45,9.96Hz,1H),2.16-2.34(m,2H),1.70-1.85(m,1H),1.47-1.60(m,1H),0.91(s,9H),0.89(s,9H),0.87(s,9H),0.12(s,3H),0.09(s,3H),0.04(s,12H)；MS(ESI+)m/z 655.5(M+Na+)。
實例17：(4R,9aS)-3-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-8-甲氧基-9,9a-二氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(4H)-酮(15d).
將羰基鈷(7.197g,21.05mmol,1.0當量)添加至化合物14c(13.326g,21.05mmol,1.0當量)存於無水二氯甲烷中之溶液中且在室溫下在氮下將反應物攪拌2小時以形成鈷-炔烴錯合物。然後藉由旋轉蒸發濃縮反應物，將殘餘物溶解於無水乙腈中且將混合物加熱至回流並攪拌18小時。然後將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且用若干份丙酮洗滌沈澱。濃縮濾液以獲得14.9g琥珀色油狀物。藉由層析(0%至20%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供13.803g(99%)無色油狀標題化合物。15d之數據：Rf=0.57(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(t,J=7.91Hz,1H),6.91(d,J=7.62Hz,1H),6.79(d,J=7.91Hz,1H),5.51(s,1H),3.83(s,3H),3.61-3.71(m,1H),3.30-3.59(m,4H),2.70(dd,J=6.45,18.75Hz,1H),2.35-2.48(m,1H),2.10-2.32(m,3H),1.57(td,J=7.58,15.01Hz,2H),0.91(s,9H),0.88(s,9H),0.82(s,9H),0.00-0.14(m,18H)；MS(ESI+)m/z 683.4(M+Na+)。
實例18a：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d).
向三環烯酮15d(14.86g,22.48mmol,1.0當量)存於無水甲醇(225mL)中之溶液添加無水碳酸氫鉀(743mg,5% w/w)及10% Pd/C(3.715g,50%潤濕，25% w/w)且用氫氣球氫化混合物，同時在室溫下攪拌64 小時。然後經由矽藻土過濾反應混合物，用若干份乙醇洗滌殘餘物，且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨，形成少量沈澱，過濾掉該沈澱，且濃縮濾液以獲得12.5g黃色黏性油狀物。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供10.998g(92%)灰白色油狀標題化合物。16d之數據：Rf=0.47(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71(d,J=8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J=6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J=8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
實例18b：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d).
向三環烯酮15d(1.0g,mmol,1.0當量)存於甲醇(10mL)中之溶液添加無水碳酸鉀(53mg,5% w/w)及10% Pd/C(100mg,50%潤濕，10% w/w)且在10psi氫氣下氫化混合物，同時在室溫下攪拌約18小時。然後經由矽藻土過濾反應混合物，用若干份MTBE洗滌殘餘物，且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與MTBE一起研磨，形成少量沈澱，過濾掉該沈澱，且濃縮濾液以獲得0.98g黃色黏性油狀物。認為此材料足夠純而繼續向前進行，但經純化用於分析特徵。藉由層析(0%至2.5%乙酸乙酯/庚烷)提供0.711g(88%)無色黏性油狀標題化合物。16d之數據：Rf=0.64(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71(d,J=8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J=6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m, 8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J=8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
實例18c：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d).
向三環烯酮15d(500mg,0.756mmol,1.0當量)存於乙酸乙酯(7.5mL)中之溶液添加無水碳酸鉀(25mg,5% w/w)及10% Pd/C(75mg,50%潤濕，15% w/w)。在10psi氫氣下氫化混合物，同時在室溫下在Parr燒瓶中振盪24小時。然後向反應物裝填額外10% Pd/C(75mg,50%潤濕，15% w/w)，且在10psi氫氣下氫化同時在室溫下在Parr燒瓶中再振盪24小時。此時TLC顯示反應完全且經由矽藻土過濾，用若干份乙酸乙酯洗滌殘餘物，並濃縮濾液以獲得404mg淺黃色油狀物。藉由層析(0%至5%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供290mg(72%)無色黏性油狀標題化合物。16d之數據：Rf=0.47(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71(d,J=8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J=6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J=8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
實例18d：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d).
向三環烯酮15d(1.000g,1.513mmol,1.0當量)存於2-甲基四氫呋喃(15mL)中之溶液添加無水碳酸鉀(50mg,5% w/w)及10% Pd/C(150mg,50%潤濕，10% w/w)且在10psi氫氣下氫化混合物，同時在室溫下攪拌約18小時。任何然後向反應物裝填額外10% Pd/C(150mg,50%潤濕，15% w/w)，且在10psi氫氣下氫化，同時在室溫下攪拌約23小時。此時TLC顯示反應完全且經由矽藻土過濾，用若干份乙酸乙酯洗滌殘餘物，並濃縮濾液以獲得984mg淺黃色油狀物。藉由層析(0%至5%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供507mg(63%)無色黏性油狀標題化合物。16d之數據：Rf=0.47(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71(d,J=8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J=6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J=8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
實例18e：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d).
向三環烯酮15d(1.465g,2.216mmol,1.0當量)存於無水甲醇(225mL)中之溶液添加無水碳酸鉀(126mg,8.5% w/w)及10% Pd/C(225mg, 50%潤濕，15% w/w)且在氫氣大氣壓力下氫化混合物，同時在室溫下攪拌過夜。然後經由矽藻土過濾反應混合物，用若干份乙醇洗滌殘餘物，且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨，形成少量沈澱，過濾掉該沈澱，且濃縮濾液以獲得黃色黏性油狀物。將粗油狀物溶解於乙醇(15mL)中且將DI水(7mL)緩慢添加至攪拌溶液中。過濾白色固體且用乙醇與DI水之1：1混合物洗滌。在真空下將固體乾燥過夜以提供985mg(83%)白色固體狀標題化合物。16d之數據：Rf=0.47(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71(d,J=8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J=6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J=8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
實例18f：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d).
向三環烯酮15d(1.425g,2.155mmol,1.0當量)存於無水甲醇(225mL)中之溶液添加無水碳酸鉀(116mg,8% w/w)及10% Pd/C(220mg,50%潤濕，15% w/w)且在10psi氫氣下氫化混合物，同時在室溫下攪拌過夜。然後經由矽藻土過濾反應混合物，用若干份乙醇洗滌殘餘物，且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨，形成少量沈澱，過濾掉該沈澱，且濃縮濾液以獲得黃色黏性油狀物。將粗油狀物溶解於乙醇(15mL)中且將DI水(7mL)緩慢添加至攪拌溶液中。過濾白色固體且用乙醇與DI水之1：1混合物洗滌。在真空下將固體乾燥過 夜以提供1.51g(91%)白色固體狀標題化合物。16d之數據：Rf=0.47(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71(d,J=8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J=6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J=8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
實例18g：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d).
向三環烯酮15d(2.0g,3.0mmol,1.0當量)存於甲醇(15mL)中之溶液添加無水碳酸鉀(141mg,7% w/w)及10% Pd/C(294mg,50%潤濕，15% w/w)且在氫氣大氣壓力下氫化混合物，同時在室溫下攪拌過夜。然後經由矽藻土過濾反應物，用若干份甲醇洗滌殘餘物，且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨，形成少量沈澱，過濾掉該沈澱。濃縮濾液以獲得黃色黏性油狀物。藉由層析(0%至3%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.51g(94%)白色固體狀標題化合物。16d之數據：Rf=0.47(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71(d,J=8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J=6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J=8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
實例18h：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d).
向三環烯酮15d(1.42g,2.15mmol,1.0當量)存於甲醇(15mL)中之溶液添加無水碳酸鉀(110mg,8% w/w)及10% Pd/C(220mg,50%潤濕，15% w/w)且在10psi氫氣下氫化混合物，同時在室溫下攪拌24小時。然後向反應物裝填額外無水碳酸氫鉀(110mg,8% w/w)及10% Pd/C(220mg,50%潤濕，15% w/w)且在10psi氫氣下氫化，同時在室溫下攪拌約24小時。然後經由矽藻土過濾反應物，用若干份甲醇洗滌殘餘物，且濃縮濾液以獲得黃色油狀物。與庚烷一起研磨，形成少量沈澱，過濾掉該沈澱，且濃縮濾液以獲得12.5g黃色黏性油狀物。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供722mg(63%)灰白色油狀標題化合物。16d之數據：Rf=0.47(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71(d,J=8.20Hz,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.43(dd,J=6.84,9.96Hz,1H),2.10-3.08(m,8H),1.19-2.04(m,5H),0.91(d,J=8.98Hz,18H),0.01-0.18(m,12H)；MS(ESI+)m/z 533.2(M+H+)。
實例18i-18s：(3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-3a,4,9,9a-四氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2(3H)-酮(16d)
使用10% Pd/C(50%潤濕)觸媒及表1中所提供之其他反應條件氫化三環烯酮15d以產生酮16d：
實例19a：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((R)-3,4-雙((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2-醇(17c).
將氫氧化鈉(存於28mL水中之5.492g，存於水中之20%溶液，10當量)添加至酮16d(7.318g,13.73mmol,1.0當量)存於無水乙醇中之- 10℃溶液中且在氮下將反應物攪拌30分鐘。然後，一次性添加硼氫化鈉(545mg,14.42mmol,1.05當量)且邊攪拌邊將反應物於-10℃下維持1小時。此時，再添加1份硼氫化鈉(545mg,14.42mmol,1.05當量)且在-10℃下將反應物攪拌17小時。然後藉由添加冰乙酸(10mL)小心地驟冷反應物，獲得pH為6。用鹽水(200mL)稀釋此反應物且升溫至室溫。用庚烷(3×200mL)萃取混合物，(MgSO4)乾燥合併之有機相且濃縮以獲得黃色油狀物。藉由層析(0%至15%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供5.359g(73%)無色黏性油狀標題化合物。17c之數據：Rf=0.53(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.11(t,J=7.91Hz,1H),6.76(dd,J=2.78,7.76Hz,2H),3.82(s,3H),3.62-3.78(m,2H),3.51-3.60(m,1H),3.39-3.49(m,1H),2.70-2.87(m,2H),2.48(ddd,J=6.59,11.35,14.57Hz,2H),2.12-2.31(m,2H),1.84-1.97(m,1H),1.44-1.80(m,5H),1.22-1.32(m,1H),1.10-1.22(m,1H),0.91(s,18H),0.01-0.16(m,12H)；MS(ESI+)m/z 557.5(M+Na+)。
實例19b：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(17d).
將氫氧化鈉(存於3.2mL水中之648mg，存於水中之20%溶液，16.2mmol,10當量)添加至酮16d(864mg,1.62mmol,1.0當量)存於無水乙醇中之-10℃溶液中且在氮下將反應物攪拌30分鐘。然後，一次性添加硼氫化鈉(68mg,1.80mmol,1.1當量)且邊攪拌邊將反應物於-10℃下維持1小時。此時，再添加1份硼氫化鈉(68mg,1.80mmol,1.1 當量)且在-10℃下將反應物攪拌17小時。然後藉由添加3N HCl水溶液(10mL)小心地驟冷反應物直至pH為約1，將反應物升溫至室溫且攪拌2小時直至均質。藉由旋轉蒸發濃縮此反應物以去除乙醇，用鹽水(10mL)稀釋且用10%乙醇/乙酸異丙基酯溶液(3×20mL)萃取所得白色漿液。(Na2SO4)乾燥合併之有機相且濃縮以獲得530mg灰白色固體。藉由於回流乙酸乙酯(10mL)中溶解重結晶粗產物且冷卻至室溫，獲得432mg(87%)白色固體狀標題化合物。17d之數據：Rf=0.18(100% EtOAc)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.07(t,J=7.87Hz,1H),6.80(d,J=8.42Hz,1H),6.74(d,J=7.32Hz,1H),4.48(d,J=5.49Hz,1H),4.44(t,J=5.31Hz,1H),4.37(d,J=4.39Hz,1H),3.74(s,3H),3.40-3.53(m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.22-3.32(m,2H),2.64(ddd,J=6.59,8.51,14.56Hz,2H),2.32-2.47(m,2H),2.03-2.19(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.71-1.84(m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.46-1.60(m,1H),1.22-1.40(m,2H),1.01-1.14(m,1H),0.84-1.01(m,1H)；MS(ESI+)m/z 329.2(M+Na+)。
實例20a：(R)-5-(2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)乙基)-2,2,3,3,8,8,9,9-八甲基-4,7-二氧雜-3,8-二矽雜癸烷(18d).
在氮下將咪唑(1.017g,14.94mmol,1.5當量)及第三丁基(氯)二苯基矽烷(3.557g,12.94mmol,1.3當量)添加至醇17c(5.326g,9.957mmol,1.0當量)存於無水DMF中之攪拌溶液中，且然後將混合物升溫至50℃並保持40小時。然後藉由添加飽和氯化銨水溶液(100mL)驟冷 反應物且用庚烷(3×100mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機相且濃縮以獲得淡黃色油狀物。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供7.186g(93%)無色黏性油狀標題化合物。18d之數據：Rf=0.74(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(dd,J=6.77,14.46Hz,4H),7.30-7.49(m,6H),7.11(t,J=7.69Hz,1H),6.69-6.83(m,2H),3.73-3.88(m,4H，含有s,3H,3.79),3.53-3.65(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.32-3.43(m,1H),2.92(dd,J=6.23,14.65Hz,1H),2.77(dd,J=5.86,14.28Hz,1H),2.52(dd,J=8.79,14.28Hz,1H),2.28(dd,J=8.42,14.65Hz,1H),1.96(sxt,J=8.06Hz,1H),1.48-1.83(m,5H),1.14-1.45(m,3H),1.03(s,9H),0.90(d,J=4.03Hz,18H),0.06(t,J=3.30Hz,12H)。
實例20b：(1R,2R,3aS,9aS)-1-(2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2-醇(18e).
在氮下將PTSA˙H2O(15mg,0.082mmol,0.05當量)添加至17d(500mg,1.53mmol,1.0當量)及2,2-二甲氧基丙烷(0.40mL,3,2mmol,2.0當量)存於無水DMF(5mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌22小時。然後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)驟冷反應物，用水(5mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，(MgSO4)乾燥且濃縮以獲得997mg淺棕色油狀物。藉由層析(25%至60%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供529mg(94%)無色油狀標題化合物。18a之數據：Rf=0.32(50% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿- d)δ 7.10(t,J=7.87Hz,1H),6.76(t,J=8.24Hz,2H),3.96-4.17(m,2H),3.80(s,3H),3.64-3.75(m,1H),3.53(t,J=7.51Hz,1H),2.76(ddd,J=6.23,12.27,14.46Hz,2H),2.41-2.59(m,2H),2.19-2.33(m,1H),2.09-2.19(m,1H),2.05(s,1H),1.56-1.95(m,4H),1.44-1.55(m,1H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.21-1.32(m,1H),1.06-1.19(m,1H)；MS(ESI+)m/z 369.1(M+Na+)。
實例20c：第三丁基(((1R,2R,3aS,9aS)-1-(2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基矽烷(18f).
在氮下將咪唑(145mg,2.13mmol,1.4當量)及第三丁基(氯)二苯基矽烷(501mg,1.82mmol,1.2當量)添加至醇18e(526mg,1.52mmol,1.0當量)存於無水DMF(7.5mL)中之攪拌溶液中，且然後將混合物升溫至50℃並保持19小時。然後用水(10mL)驟冷反應物且用庚烷(3×10mL)萃取。用14%氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相且濃縮以獲得989mg淺黃色油狀物。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供882mg(99%)無色油狀標題化合物。18f之數據：Rf=0.55(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.69(dt,J=6.59,17.21Hz,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J=7.69Hz,1H),6.77(t,J=8.06Hz,2H),3.89-3.99(m,2H),3.72-3.84(m,4H),3.25-3.43(m,1H),2.89(dd,J=6.23,14.65Hz,1H),2.75(dd,J=6.23,14.28Hz,1H),2.51(dd,J=8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J=8.06,14.65Hz,1H),1.48-2.08(m, 7H),1.24-1.46(m,7H),1.18(td,J=4.94,9.89Hz,1H),1.04(s,9H)。
實例21a：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d).
將3N鹽酸水溶液(10mL)添加至TBDMS醚18d(4.411g,5.704mmol,1.0當量)存於THF(30mL)及MeOH(10mL)中之溶液中且在室溫下將反應物攪拌27小時。然後濃縮反應物以去除有機溶劑，用水(50mL)稀釋，且用EtOAc(3×100mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌合併之有機相，(Na2SO4)乾燥且濃縮以獲得多泡油狀物。藉由層析(20%至80%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.982g(64%)鬆散白色固體狀標題化合物。19d之數據：Rf=0.26(40% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J=7.78Hz,1H),6.77(t,J=7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H，含有s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J=6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J=6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J=8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J=7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J=8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 567.5(M+Na+)。
實例21b：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d).
將四-正丁基氟化銨(2.75mL,2.75mmol,2.0當量，存於THF中之1.0M溶液)添加至TBDMS醚18d(1.053g,1.362mmol,1.0當量)存於THF(10mL)中之冰冷溶液中且在0℃下將反應物攪拌3小時。然後用飽和氯化銨水溶液(10mL)驟冷反應物，用水(10mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。(Na2SO4)乾燥合併之有機相且濃縮以獲得1.03g黃色油狀物。藉由層析(30%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供616mg(83%)白色多泡固體狀標題化合物。19d之數據：Rf=0.26(40% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J=7.78Hz,1H),6.77(t,J=7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H，含有s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J=6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J=6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J=8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J=7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J=8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 567.3(M+Na+)。
實例21c：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d).
將鹽酸水溶液(10mL,1N溶液)添加至縮丙酮18f(1.015g,1.735mmol,1.0當量)存於THF(10mL)中之溶液中且在室溫下將反應物攪拌46小時。然後用14%氯化鈉水溶液(20mL)稀釋反應物且用乙酸異丙基酯(3×20mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)、14%氯化鈉水溶液(40mL)洗滌合併之有機相，(Na2SO4)乾燥且濃縮以獲得1.066g無色油狀物。藉由層析(40%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供670mg(71%)多泡白色固體狀標題化合物。19d之數據：Rf=0.31(50% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.58-7.81(m,4H),7.31-7.51(m,6H),7.11(t,J=7.91Hz,1H),6.77(t,J=7.62Hz,2H),3.73-3.85(m,4H，含有s,3H,3.80),3.47-3.62(m,2H),3.27-3.40(m,1H),2.90(dd,J=6.15,14.65Hz,1H),2.74(dd,J=6.15,14.06Hz,1H),2.50(dd,J=8.20,14.06Hz,1H),2.34(dd,J=7.91,14.65Hz,1H),1.83-2.09(m,2H),1.64-1.82(m,3H),1.48-1.62(m,2H),1.14-1.46(m,4H),0.96-1.11(m,9H)；MS(ESI+)m/z 567.2(M+Na+)。
實例21d：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d).
在氮下邊攪拌邊將三乙胺三氫氟酸鹽(0.16mL,0.98mmol,3.0當量)添加至TBDMS醚18d(253mg,0.327mmol,1.0當量)存於THF(2mL)中之冰冷溶液中。然後將反應物升溫至50℃且保持18小時，此時TLC顯示反應完成。用飽和氯化銨水溶液(2mL)驟冷反應物，用水(2mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。(Na2SO4)乾燥合併之有機相且 濃縮以獲得172mg黃色油狀物。藉由層析(30%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供99mg(58%)白色多泡固體狀標題化合物。19d之數據：Rf=0.26(40% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J=7.78Hz,1H),6.77(t,J=7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H，含有s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J=6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J=6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J=8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J=7.78,14.74Hz,1H),1.84-2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J=8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)。
實例21e：(R)-4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)丁烷-1,2-二醇(19d).
將對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(5.52g,220mmol)添加至TBDMS醚18d(17g,221mmol,1.0當量)存於乙醇(170mL)中之溶液中且在40℃下將反應物攪拌56小時。然後用2mL吡啶驟冷反應物，且濃縮所得混合物以去除有機溶劑。藉由層析(15%至40%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供9.48g(78%)鬆散白色固體狀標題化合物。19d之數據：Rf=0.26(40% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.60-7.76(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.12(t,J=7.78Hz,1H),6.77(t,J=7.78Hz,2H),3.72-3.85(m,4H，含有s,3H,3.80),3.48-3.59(m,2H),3.27-3.39(m,1H),2.90(dd,J=6.13,14.74Hz,1H),2.74(dd,J=6.04,14.10Hz,1H),2.50(dd,J=8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J=7.78,14.74Hz,1H),1.84- 2.08(m,2H),1.80(s,2H),1.72(td,J=8.03,16.34Hz,1H),1.48-1.62(m,2H),1.15-1.46(m,4H),1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 567.3(M+Na+)。
實例22：(R)-2,4,6-三異丙基苯磺酸4-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)-2-羥基丁基酯(20d).
將三乙胺(3.80mL,27.5mmol,4.0當量)及4-二甲基胺基吡啶(168mg,1.374mmol,0.2當量)添加至二醇19d(3.744g,6.872mmol,1.0當量)存於無水二氯甲烷(30mL)中之溶液中，同時在氮下攪拌。然後將反應物冷卻至0℃且逐滴添加2,4,6-三異丙基苯磺醯氯(2.498g,8.247mmol,1.2當量)存於無水二氯甲烷(10mL)中之溶液。在此溫度下攪拌15小時後，藉由添加飽和氯化銨水溶液(50mL)來驟冷反應物且升溫至室溫。分離兩相且用二氯甲烷(3×50mL)萃取水相。(MgSO4)乾燥合併之有機物且濃縮以獲得深黃色油狀物。藉由層析(0%至20%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供4.797g(86%)白色多泡固體狀標題化合物。20d之數據：Rf=0.46(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55-7.73(m,4H),7.29-7.46(m,6H),7.22(s,2H),7.11(t,J=7.87Hz,1H),6.75(d,J=8.42Hz,2H),4.15(quin,J=6.68Hz,2H),3.92(dd,J=2.56,9.89Hz,1H),3.58-3.84(m,6H，含有s,3H,3.80),2.81-3.03(m,2H),2.71(dd,J=6.23,14.28Hz,1H),2.46(dd,J=8.06,14.28Hz,1H),2.26-2.40(m,1H),1.81-2.09(m,3H),1.69(td,J=8.06,16.11Hz,1H),1.46-1.61(m,2H),1.28(m,22H),1.01(s,9H)；MS(ESI+)m/z 828.8(M+NH4 +)。
實例23a：第三丁基(((1R,2R,3aS,9aS)-5-甲氧基-1-(2-((R)-環氧乙烷-2-基)乙基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基矽烷(21c).
將無水碳酸鉀(1.592g,11.52mmol,2.0當量)添加至醇20d(4.674g,5.762mmol,1.0當量)存於無水甲醇(30mL)中之溶液中且在氮下將混合物攪拌1小時。然後濃縮反應物，於二氯甲烷中研磨殘餘物且過濾以去除沈澱。濃縮濾液，且於庚烷中研磨殘餘物，過濾以去除沈澱並濃縮濾液以獲得3.032g(99%)無色油狀標題化合物。認為此材料足夠純而繼續向前進行。21c之數據：Rf=0.50(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59-7.77(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.11(t,J=7.69Hz,1H),6.76(t,J=8.24Hz,2H),3.72-3.86(m,4H，含有s,3H,3.80),2.89(dd,J=6.23,14.65Hz,1H),2.66-2.84(m,3H),2.50(dd,J=8.06,14.28Hz,1H),2.35-2.44(m,1H),2.32(dd,J=8.06,15.01Hz,1H),1.92-2.05(m,1H),1.79-1.90(m,1H),1.22-1.77(m,7H),1.04(s,9H)；MS(ESI+)m/z 549.5(M+Na+)。
實例23b：第三丁基(((1R,2R,3aS,9aS)-5-甲氧基-1-(2-((R)-環氧乙烷-2-基)乙基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2-基)氧基)二苯基矽烷(21c).
將無水碳酸鉀(14.14g,102.3mmol,2.0當量)添加至醇20d(41.5g,51.2mmol,1.0當量)存於無水甲醇(415mL)中之溶液中且在氮下將混合物攪拌24小時。然後用14%氯化鈉水溶液(800mL)驟冷反應物且用庚烷(3×800mL)萃取。用14%氯化鈉水溶液(800mL)洗滌合併之有機相，(MgSO4)乾燥且濃縮以獲得26.3g白色蠟質固體。藉由層析(0%至10%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供24.1g(89%)白色蠟質固體狀標題化合物(21c)。將24.1g上文所獲得之21c於庚烷(240mL,10體積)中升溫至輕緩回流直至溶解，首先冷卻至室溫且然後冷卻至-20℃。在該溫度下靜置過夜後，已形成白色晶體，過濾並在高真空下乾燥以獲得22.003g 21c(91%回收率)。HPLC分析顯示白色蠟質固體21c材料之純度為91.07%，而重結晶21c材料之純度為96.59%。用220mL庚烷再重複此重結晶製程，獲得20.240g(92%回收率)呈白色結晶產物形式之21c。HPLC分析顯示進一步富集至97.46%之純度。將20.240g上文所獲得之21c於庚烷(200mL,10體積)中升溫至輕緩回流直至溶解，首先冷卻至室溫且然後冷卻至-20℃。在該溫度下靜置過夜後，已形成白色晶體，過濾並在40℃下在高真空下乾燥以獲得19.308g 21c(95%回收率)。HPLC分析顯示進一步富集至98.19%之純度。21c之數據：Rf=0.50(20% EtOAc/庚烷)；mp=78.5-79.5℃；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59-7.77(m,4H),7.32-7.49(m,6H),7.11(t,J=7.69Hz,1H),6.76(t,J=8.24Hz,2H),3.72-3.86(m,4H，含有s,3H,3.80),2.89(dd,J=6.23,14.65Hz,1H),2.66-2.84(m,3H),2.50(dd,J=8.06,14.28Hz,1H),2.35-2.44(m,1H),2.32(dd,J=8.06,15.01Hz,1H),1.92-2.05(m, 1H),1.79-1.90(m,1H),1.22-1.77(m,7H),1.04(s,9H)；IR(KBr顆粒)3427.7(s),3071.0(m),3049.8(m),2959.6(s),2928.6(s),2858.7(m),1797.0(w),1584.5(s),1473.4(s),1454.6(m),1428.1(m),1264.4(s),1109.4(s),1022.0(m),822.6(w),783.1(w),743.9(w),703.8(s),613.5(w)cm-1；MS(ESI+)m/z 549.5(M+Na+)；HPLC，Regis(S,S)Whelk-01管柱(4.6×250mm2)，5μm；流速1.0mL/min；210nm；流動相90：10庚烷/MTBE，21c滯留時間：20.14min。
實例24a：(S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)庚-3-醇(22b).
用正丁基鋰(0.28mL,0.70mmol,6.6當量，存於己烷中之2.5M)逐滴處理環氧化物21c(56mg,0.11mmol,1.0當量)及碘化銅(I)(4.0mg,0.021mmol,0.2當量)存於無水醚(1.0mL)中之已冷卻至-78℃之漿液且經30分鐘將所得混合物緩慢升溫至-40℃，同時在氮下攪拌。在此期間渾濁黃色混合物幾乎變成黑色且TLC顯示反應完全。然後藉由添加飽和氯化銨水溶液(5mL)來驟冷此混合物且升溫至室溫。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取深藍色水層。用鹽水洗滌合併之有機相，(MgSO4)乾燥且濃縮以獲得60mg無色油狀物。藉由層析(0%至20%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供52mg(84%)無色油狀標題化合物。22b之數據：Rf=0.42(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59-7.77(m,4H),7.31-7.51(m,6H),7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71-6.81(m,2H),3.73-3.85(m,4H，含有s,3H,3.80),3.44(br.s.,1H),2.91(dd,J=6.25,14.45Hz,1H),2.75(dd,J=6.25,14.45Hz,1H),2.50(dd,J=8.20,14.06 Hz,1H),2.32(dd,J=8.01,14.65Hz,1H),1.82-2.05(m,2H),1.65-1.77(m,1H),1.50-1.62(m,2H),1.15-1.47(m,13H),1.04(s,9H),0.92(t,J=7.03Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 607.2(M+Na+)。
實例24b：(S)-乙酸1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)己-3-基酯(22c).
用正丁基鋰(11.4mL,17.1mmol,2.74當量，存於己烷中之1.5M溶液)逐滴處理環氧化物21c(3.3g,6.3mmol,1.0當量)及碘化銅(I)(148mg,0.78mmol,0.013當量)存於甲基第三丁基醚(35.0mL)中之已冷卻至-40℃之漿液且在氮下攪拌所得混合物。在此期間渾濁黃色混合物幾乎變成黑色且TLC顯示反應完全。然後藉由添加乙酸乙酯來處理此混合物且升溫至室溫，然後用氯化銨水溶液(75mL)驟冷。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取深藍色水層。濃縮合併之有機相以獲得無色油狀物。藉由層析(0%至2%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供3.3g(88%)無色油狀標題化合物。22c之數據：Rf=0.64(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60-7.73(m,4H),7.31-7.48(m,6H),7.11(t,J=7.69Hz,1H),6.77(dd,J=7.87,16.30Hz,2H),4.80(d,J=5.86Hz,1H),3.68-3.83(m,4H),2.87(dd,J=6.23,14.65Hz,1H),2.73(dd,J=6.23,13.92Hz,1H),2.48(dd,J=8.24,14.10Hz,1H),2.30(dd,J=8.06,15.01Hz,1H),1.89-2.06(m,4H),1.74-1.87(m,1H),1.61-1.74(m,1H),1.13-1.60(m,14H),1.03(s,9H),0.84-0.94(m,3H)；MS(ESI+)m/z 649.4(M+Na+)。
實例24c：S)-1-((1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-1-基)庚-3-醇(22b).
向乙酸酯22c(3.3g,5.3mmol,1當量)存於甲醇(90mL)中之溶液添加無水碳酸鉀(3.5g,25.4mmol,4.8當量)及DI水(10mL)。在60℃下將反應物攪拌3小時且然後於室溫下冷卻過夜。此時藉由TLC認為反應完成且在減壓下去除溶劑。用二氯甲烷(100mL)萃取粗殘餘物，將有機層通過濾紙以去除所得白色固體，且濃縮濾液以獲得3.12g淡黃色固體(定量)。22c之數據：Rf=0.42(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59-7.77(m,4H),7.31-7.51(m,6H),7.11(t,J=7.81Hz,1H),6.71-6.81(m,2H),3.73-3.85(m,4H，含有s,3H,3.80),3.44(br.s.,1H),2.91(dd,J=6.25,14.45Hz,1H),2.75(dd,J=6.25,14.45Hz,1H),2.50(dd,J=8.20,14.06Hz,1H),2.32(dd,J=8.01,14.65Hz,1H),1.82-2.05(m,2H),1.65-1.77(m,1H),1.50-1.62(m,2H),1.15-1.47(m,13H),1.04(s,9H),0.92(t,J=7.03Hz,3H)。
實例25：(1R,2R,3aS,9aS)-2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-5-醇(23a).
在氮下將正丁基鋰(6.80mL,17.0mmol,8.2當量，存於己烷中之2.5M)之溶液逐滴添加至二苯基膦(2.714g,14.58mmol,7.0當量)存於 THF(25mL)中之-20℃溶液中，且在該溫度下攪拌30分鐘。然後，在室溫下將此溶液之約2/3導入甲基醚22b存於THF(5mL)中之溶液中且將所得混合物於回流下加熱2小時，同時在氮下攪拌。然後將反應物冷卻至室溫，導入剩餘正丁基鋰/二苯基膦溶液且將反應物於回流下加熱17小時。此時，在冰浴中冷卻反應物且藉由添加3M鹽酸水溶液小心地驟冷直至pH呈酸性。分離各層且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機相，(Na2SO4)乾燥且濃縮以獲得4.3g無色油狀物。藉由層析(0%至40%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.101g(93%)白色多泡固體狀標題化合物。23a之數據：Rf=0.29(20% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70(dd,J=7.32,17.94Hz,4H),7.32-7.51(m,6H),6.96-7.06(m,1H),6.75(d,J=7.32Hz,1H),6.67(d,J=8.06Hz,1H),3.82(q,J=6.84Hz,1H),3.49(br.s.,1H),2.84(dd,J=6.23,14.65Hz,1H),2.75(dd,J=5.86,14.28Hz,1H),2.51(dd,J=8.24,14.10Hz,1H),2.34(dd,J=7.87,14.46Hz,1H),2.02(dd,J=7.87,15.93Hz,1H),1.91(td,J=6.36,12.54Hz,1H),1.73(quin,J=8.06Hz,1H),1.50-1.65(m,2H),1.15-1.49(m,13H),1.07(s,9H),0.87-0.97(m,3H)；MS(ESI+)m/z 593.3(M+H+)。
實例26a：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a).
在氮下將四-正丁基氟化銨(2.90mL,2.90mmol,1.5當量，存於THF中之1.0M溶液)添加至TBDPS-醚23a(1.083g,1.897mmol,1.0當量)存於無水THF中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌22小時。TLC 分析指示反應不完全，因此為其配備水冷卻之冷凝器且於50℃下加熱3.5小時。然後用14%氯化鈉水溶液(20mL)驟冷反應物且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。(Na2SO4)乾燥合併之有機相且濃縮以獲得1.375g琥珀色油狀物。藉由層析(12%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供484mg(77%)白色泡沫狀標題化合物。24a之數據：Rf=0.12(50% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.95(t,J=7.51Hz,1H),6.66(dd,J=7.69,13.55Hz,2H),6.59(br.s.,1H),3.61-3.77(m,1H),3.57(br.s.,1H),3.02(br.s.,1H),2.58-2.76(m,2H),2.34-2.56(m,3H),2.17-2.30(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.64(d,J=7.32Hz,2H),1.38-1.56(m,4H),1.16-1.37(m,7H),1.10(q,J=10.62Hz,1H),0.85-0.96(m,3H)；MS(ESI+)m/z 355.2(M+Na+)。
實例26b：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a).
在氮下將三乙胺三氫氟酸鹽(4.57g,28.3mmol,3.7當量)逐份添加至TBDPS-醚23a(4.4g,7.7mmol,1.0當量)存於無水THF(45mL)中之溶液中，且在62℃下將混合物攪拌5天。TLC分析指示反應完成。然後用10%碳酸氫鉀水溶液(35mL)驟冷反應物且用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。濃縮合併之有機相以獲得5.37g油狀物。藉由層析(25%至100%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.84g(72%)白色泡沫狀標題化合物。24a之數據：Rf=0.12(50% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.95(t,J=7.51Hz,1H),6.66(dd,J=7.69,13.55Hz,2H),6.59(br.s.,1H),3.61-3.77(m,1H),3.57(br.s.,1H),3.02(br.s.,1H),2.58-2.76 (m,2H),2.34-2.56(m,3H),2.17-2.30(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.64(d,J=7.32Hz,2H),1.38-1.56(m,4H),1.16-1.37(m,7H),1.10(q,J=10.62Hz,1H),0.85-0.96(m,3H)；MS(ESI+)m/z 355.2(M+Na+)。
實例26c：(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-2,5-二醇(24a).
將鹽酸(12mL,3N)添加至TBDPS-醚23a(4.4g,7.7mmol)存於甲醇(40mL)中之溶液中且在62℃下將混合物攪拌22hr。TLC分析指示反應完成。濃縮反應物以獲得4.95g無色油狀物。藉由層析(5%至40%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供1.48g(58%)白色泡沫狀標題化合物。24a之數據：Rf=0.12(50% EtOAc/庚烷)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 6.91-6.99(m,1 H),6.66-6.72(m,1 H),6.61-6.66(m,1 H),3.63-3.73(m,1 H),3.53-3.63(m,1 H),2.57-2.75(m,2 H),2.33-2.51(m,2 H),2.16-2.30(m,1 H),2.05-2.15(m,1 H),1.79-1.92(m,1 H),1.18-1.71(m,13 H),1.04-1.15(m,1 H),0.83-0.93(m,3 H)；MS(ESI+)m/z 355.2(M+Na+)。
實例27：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸乙酯(25a)
將溴乙酸乙酯逐滴添加至苯并茚三醇24a(500mg,1.504mmol,1.0當量)、無水碳酸鉀(312mg,2.26mmol,1.5當量)及無水碘化鉀(25mg,0.15mmol,0.1當量)存於丙酮(20mL)中之漿液中且將反應物加熱至回流，同時在氮下攪拌16小時。然後將反應物冷卻至室溫，用庚烷(10mL)稀釋且經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯(3×30mL)沖洗矽藻土且濃縮濾液以獲得灰白色油狀物。藉由層析(10%至80%乙酸乙酯/庚烷梯度)提供610mg(96%)無色油狀標題化合物。25a之數據：Rf=0.15(50% EtOAc/庚烷)；1H NMR 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.07(t,J=7.87Hz,1H),6.81(d,J=7.32Hz,1H),6.64(d,J=7.69Hz,1H),4.62(s,2H),4.27(q,J=7.32Hz,2H),3.76(dt,J=6.04,9.61Hz,1H),3.55-3.70(m,J=4.40Hz,1H),2.89(dd,J=5.86,14.65Hz,1H),2.76(dd,J=6.23,14.28Hz,1H),2.56(dd,J=6.59,15.01Hz,1H),2.46(dd,J=6.59,14.28Hz,1H),2.11-2.34(m,4H),1.89(tt,J=6.50,9.98Hz,1H),1.24-1.75(m,16H),1.12-1.23(m,1H),0.84-0.99(m,3H)；MS(ESI+)m/z 419.3(M+H+)。
實例28：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I).
將氫氧化鉀(存於19mL水中之5.623g，存於水中之30%溶液，100.2mmol,5.0當量)添加至乙基酯25a(8.390g,20.04mmol,1.0當量)存於乙醇(100mL)中之溶液中且在室溫下在氮下攪拌90分鐘。然後在減壓下濃縮反應物以去除乙醇，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(50mL)萃取以去除有機雜質。藉由添加3N鹽酸水溶液將水層酸化至pH 2-3且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用活性炭(800mg)處理合併之有機相且於回流下加熱1小時，冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且濃縮以獲得8.2g灰白色固體狀標題化合物。此材料向前進行至下一步驟粗製物且未經進一步表徵。I之數據：Rf=0.27(90：10：1二氯甲烷/甲醇/乙酸)。
實例29：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸二乙醇胺鹽(I，二乙醇胺鹽).
用二乙醇胺(2.11g,20.1mmol,1.0當量)存於無水乙醇(32mL)中之溶液處理曲前列尼爾I(7.83g,20.1mmol,1.0當量)存於乙酸乙酯(250mL)中之溶液且將所得漿液於回流下加熱15分鐘，此時所有物質皆溶解於溶液中。經18小時將溶液液緩慢冷卻至室溫，形成白色結晶固體。過濾固體，用乙酸乙酯(2×100mL)沖洗，且在50℃下在真空下乾燥24小時以獲得7.552g(76%)白色粉末狀標題化合物。
實例30：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥基辛基)- 2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸(I).
用存於無水乙醇(32mL)中之鹽酸水溶液(2.11g,20.1mmol,1.0當量)處理式I之二乙醇胺鹽(5.775g,11.65mmol,1.0當量)存於水(60mL)中之溶液且將所得漿液於回流下加熱15分鐘，此時所有物質皆溶解於溶液中。經18小時將溶液緩慢冷卻至室溫，形成白色結晶固體。過濾固體，用乙酸乙酯(2×100mL)沖洗，且在50℃下在真空下乾燥24小時以獲得7.552g(76%)白色粉末狀標題化合物。I之數據：1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 7.07(t,J=7.88Hz,1H),6.82(d,J=7.69Hz,1H),6.68(d,J=8.43Hz,1H),4.58-4.72(m,2H),4.40(br.s.,3H),3.73(dt,J=6.23,9.34Hz,1H),3.64(d,J=3.66Hz,1H),2.76(ddd,J=6.23,14.20,19.87Hz,2H),2.61(dd,J=6.04,14.84Hz,1H),2.48(dd,J=6.23,14.29Hz,1H),2.20-2.36(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.82-1.98(m,1H),1.52-1.76(m,4H),1.40-1.52(m,3H),1.21-1.40(m,6H),1.08-1.21(m,1H),0.92(t,J=6.60Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 413.2(M+Na+)；HPLC，Synergi Hydro RP管柱(4.6×250mm2)，5mm；流速2.0mL/min；277nm；流動相水(60%)：乙腈(40%)：三氟乙酸(0.1%)；滯留時間39.12min(98.0%，I)，滯留時間41.05min(1.2%，2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((R)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸)。
實例31a：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸鈉鹽(I，鈉鹽)。
在30℃-50℃下將式I化合物(1當量)之溶液溶解於蒸餾乙醇且然後冷卻至15℃-25℃。然後用氫氧化鈉溶液(存於乙醇中之1莫耳濃度溶液)來中和溶液，使用玻璃電極來檢測等效點(至pH值9.8-10.2)。過濾溶液，且濃縮濾液以獲得式I化合物之粗鈉鹽。可視情況自丙酮/水或另一適宜溶劑系統重結晶該粗鈉鹽以提供標題化合物之純形式。
實例31b：2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊二烯并[b]萘-5-基)氧基)乙酸鈉鹽(I，鈉鹽)。
將乙基酯25a(1當量)之溶液溶解於蒸餾甲醇中且添加NaOH(1當量，1莫耳濃度溶液)並在適宜溫度下攪拌直至完全形成鹽。然後濃縮反應物以獲得式I化合物之粗鈉鹽。可視情況自丙酮/水或另一適宜溶劑系統重結晶該粗鈉鹽以提供標題化合物之純形式。
其他實施例
應理解，儘管已結合本發明之詳細描述來闡述本發明，但以上描述意欲闡釋而非限制本發明之範疇，本發明之範疇係由隨附申請專 利範圍之範疇來界定。其他態樣、優點及修改係在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (17)

  1. 一種式21化合物，
    Figure TWI634104B_C0001
    其中R1係C1-6烷基，且每一R3獨立地係C1-6烷基或苯基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基或第三丁基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中-OSi(R3)3基團係選自
    Figure TWI634104B_C0002
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1係甲基，且該-OSi(R3)3基團係
    Figure TWI634104B_C0003
  5. 一種產生式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括以下步驟：
    Figure TWI634104B_C0004
    xv)使式21化合物與正丁基鋰在有機溶劑及過渡金屬觸媒存在下反應以產生式22化合物
    Figure TWI634104B_C0005
    其中R3係C1-6烷基或苯基；及xvi)將該式22化合物轉化成該式I化合物。
  6. 如請求項5之方法，其中步驟xv)之該過渡金屬觸媒包括包含具有+1氧化態之Cu之化合物或錯合物。
  7. 如請求項5或6之方法，其進一步包括以下步驟：xvii)使式19化合物與經R4取代之苯磺醯氯在鹼性條件下反應以產生式20化合物，其中每一R4係獨立地選自-H或C1-3烷基；及
    Figure TWI634104B_C0006
    xviii)使該式20化合物與甲醇在鹼性條件下反應以產生該式21化合物。
  8. 如請求項7之方法，其進一步包括以下步驟xix)使式16化合物與還原劑反應以產生式17化合物；
    Figure TWI634104B_C0007
    xx)使該式17化合物與Si(R3)3Cl在鹼性條件下反應以產生式18化合物；及
    Figure TWI634104B_C0008
    xxi)對該式18化合物選擇性去保護以產生該式19化合物。
  9. 如請求項8之方法，其進一步包括以下步驟：xii)在醇或視情況經取代THF存在下氫化式15化合物以產生該式16化合物
    Figure TWI634104B_C0009
  10. 如請求項9之方法，其進一步包括以下步驟：x)使式12化合物與還原劑反應以產生式13化合物；及
    Figure TWI634104B_C0010
    xiv)將該式13化合物轉化成該式15化合物。
  11. 如請求項10之方法，其中步驟x)之該還原劑包括對掌性硼烷化合物。
  12. 如請求項11之方法，其進一步包括以下步驟：viii)使式11化合物
    Figure TWI634104B_C0011
    與氧化劑反應以產生該式12化合物，其中該氧化劑包括MnO2。
  13. 如請求項12之方法，其進一步包括以下步驟：i)使式9化合物與氧化劑反應以產生式10化合物；及
    Figure TWI634104B_C0012
    ii)使該式10化合物與式5化合物在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式11化合物
    Figure TWI634104B_C0013
  14. 如請求項13之方法，其中步驟i)之該氧化劑包括MnO2或戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)，且其中步驟ii)之該鹼包括烷基鋰試劑。
  15. 如請求項14之方法，其進一步包括以下步驟：iv)在醇存在下使式1a化合物回流以產生e.e.大於99%之式1化合物；
    Figure TWI634104B_C0014
    v)使該式1化合物與SiCl(R2)3在鹼性條件下反應以產生式2化合物；
    Figure TWI634104B_C0015
    vi)使該式2化合物與1-TMS-1-丙炔反應以產生式3化合物；及
    Figure TWI634104B_C0016
    vii)將該式3化合物轉化成該式5化合物。
  16. 如請求項15之方法，其中步驟iv)之該醇為甲醇。
  17. 如請求項13之方法，其進一步包括以下步驟：xxii)使式7化合物與3-鹵基丙-1-烯在鹼及有機溶劑存在下反應以產生式8化合物；及
    Figure TWI634104B_C0017
    對該式8化合物去保護以產生該式9化合物。
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