KR20150091170A - 프로스타사이클린 유사체의 합성 방법 - Google Patents

프로스타사이클린 유사체의 합성 방법 Download PDF

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커크 윌리엄 헤링
질 챔부르니어
그레고리 윌리엄 엔드레스
빅토르 페디
토마스 제임스 2세 크렐
후세인 마흐무드 마흐무드
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카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 프로스타사이클린 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하는 것으로,
Figure pct00428

화학식에서 R10은 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 방법은 기존의 방법들보다 수율을 향상시키고, 더 적은 부산물을 생성하는 단계들로 이루어진다. 본 발명의 방법은 기존의 방법들에서 사용된 것(예컨대, 염화옥살릴)보다 독성이 약한 반응제(예컨대, 산화 반응제)를 이용한다. 본 발명의 방법들 중 다수는 e.e. 및 화학적 순도가 개선된 중간체를 생성함에 따라, 추가 크로마토그래피 단계들이 필요없게 된다. 또한, 본 발명의 방법은 상업용 최종 화합물을 대량 생성하도록 확장이 가능하다.

Description

프로스타사이클린 유사체의 합성 방법{METHODS OF SYNTHESIZING A PROSTACYCLIN ANALOG}
관련출원에 대한 상호참조
본 PCT 출원은 2012년 12월 7일에 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제61/734,672호와 2013년 3월 12일에 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제61/777,882호의 이점을 주장한다. 이들 두 문헌은 전체로 본원에 참조로 통합되었다.
본 발명은 고혈압과 기타 다른 질환을 치료하는데 유용한 프로스타사이클린 유사체의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.
프로스타사이클린 유도체 및 유사체는 혈소판 응집 억제, 위액 분비 감소, 병변 억제, 혈관 확장, 및 기관지 확장과 같은 활성을 지닌 유용한 약제학적 화합물이다.
트레프로스티닐(Treprostinil)은 폐 동맥 고혈압을 억제시키는 능력으로 인해 활성 약제 성분(API)으로서 제품명 Remodulin®으로 현재 시판 중인 합성 프로스타사이클린 유도체이다. 트레프로스티닐은 미국특허 제4,306,075호에 처음 기재되었다.
전통적으로 프로스타사이클린 유도체는 J. Org . Chem . 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374, 미국특허 제4,306,075호; 제6,441,245호; 제6,528,688호; 제6,700,025호; 제6,765,117호; 제6,809,223호 및 미국 특허출원 공개번호 제2009/0163738호와 제2011/0319641 A1호는 물론, 캐나다 특허출원 공개번호 제2710726 A1호에 기재되어 있는 다양한 방법을 이용하여 합성된다. 이들 문헌의 모든 교시는 전체로 본원에 참조로써 통합되었다. 이들 공개문헌에는 트레프로스티닐의 제조에 유용한 방법들 및 중간체들도 개시되어 있다. 그러나, 이들 교시의 방법은 독성 산화 반응제, 수율 감소, 불순물 함량 증가, 열악한 확장성, 및 중간체와 최종 생성물을 정제시키기 위한 수많은 크로마토그래피 단계를 비롯한 하나 이상의 문제점을 가진다. 따라서, 안전하면서, 확장가능하고, 효율적이며 경제적인, 트레프로스티닐의 제조 방법이 여전히 필요하다.
본원에 기술되는 바와 같이, 본 발명은 화학식 IA의 프로스타사이클린 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공하는 것으로,
Figure pct00001
화학식에서 R10은 선형 또는 분지형 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 방법은 기존의 방법들보다 수율을 향상시키고, 더 적은 부산물을 생성하는 단계들로 이루어진다. 본 발명의 방법은 기존의 방법들에서 사용된 것(예컨대, 염화옥살릴)보다 독성이 약한 반응제(예컨대, 산화 반응제)를 이용한다. 본 발명의 방법들 중 다수는 중간체를 정제시키기 위한 추가 크로마토그래피를 필요로 하지 않으며, e.e. 및 화학적 순도가 개선된 중간체를 생성한다. 또한, 본 발명의 방법은 상업용 최종 화합물을 대량 생성하도록 확장이 가능하다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00002
i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00003
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임);
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00004
(화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
iii ) 화학식 11의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, i) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, i) 단계의 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 염기는 sec-부틸리튬을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00005
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00006
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00007
; 및
vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00008
viii ) 화학식 11의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00009
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택되며, 산화제는 MnO2를 포함함); 및
ix ) 화학식 12의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 11 및 12의 화합물 내 각각의 -OSi(R2)3기는 독립적으로 하기 중에서 선택된다.
Figure pct00010
일부 구현예에서, viii ) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함한다. 일부 예에서, viii ) 단계의 할로겐화 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다.
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00011
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임); 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00012
를 더 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00013
x) 화학식 12의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00014
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐임); 및
xi ) 화학식 13의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, x) 단계의 환원제는 키랄 보란 화합물을 포함한다. 또한, 일부 예에서, 키랄 보란 화합물은 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-부틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤, (4S)-2-메틸-4,5,5-트리페닐-1,3,2-옥사자보롤리딘, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택된다.
일부 구현예에서 x) 단계의 유기 용매는 톨루엔을 더 포함한다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00015
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00016
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00017
를 더 포함한다.
일부 구현예에서, 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00018
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00019
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00020
; 및
vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00021
xii ) 화학식 15의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00022
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
xiii ) 화학식 16의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 방법은
x) 화학식 12의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00023
; 및
xiv ) 화학식 13의 화합물을 화학식 15의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예에서, x) 단계의 환원제는 키랄 보란 화합물을 포함한다. 또한, 일부 예에서, 키랄 보란 화합물은 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-부틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤, (4S)-2-메틸-4,5,5-트리페닐-1,3,2-옥사자보롤리딘, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택된다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00024
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00025
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00026
를 더 포함한다.
일부 구현예에서, i) 단계의 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00027
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00028
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00029
; 및
vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00030
xv ) 화학식 21의 화합물을 유기 용매 및 전이금속 촉매의 존재 하에 n-부틸리튬과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00031
(화학식에서, R3은 C1 -6 알킬 또는 페닐임); 및
xvi ) 화학식 22의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 산화수 +1의 Cu를 포함한, 화합물 또는 착체를 포함한다. 예를 들어, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuX를 포함하며, 이때 X는 할로겐, 아세테이트, 벤조에이트, 시안화물, 수산화물, 질산염, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택된다. 다른 예에서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuI를 포함한다.
일부 방법은
xvii ) 화학식 19의 화합물을 염기성 조건 하에 R4-치환 벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00032
(화학식에서, 각 R4는 독립적으로 -H 또는 C1 -3 알킬 중에서 선택됨); 및
xviii ) 화학식 20의 화합물을 염기성 조건 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 21의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은
xix ) 화학식 16의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 17의 화합물을 생성하는 단계;
Figure pct00033
xx ) 청구범위 제17항의 화합물을 염기성 조건 하에 Si(R3)3Cl과 반응시켜 화학식 18의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00034
; 및
xxi ) 화학식 18의 화합물을 선택적으로 탈보호 반응시켜 화학식 19의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은 xii ) 화학식 15의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
Figure pct00035
일부 구현예에서, 화학식 15의 화합물의 수소화 반응은 또한 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)의 존재 하에 시행된다.
일부 방법은
x) 화학식 12의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00036
; 및
xiv ) 화학식 13의 화합물을 화학식 15의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예에서, x) 단계의 환원제는 키랄 보란 화합물을 포함한다. 또한, 일부 예에서, 키랄 보란 화합물은 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-부틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤, (4S)-2-메틸-4,5,5-트리페닐-1,3,2-옥사자보롤리딘, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택된다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00037
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00038
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00039
를 더 포함한다.
일부 구현예에서, i) 단계의 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 99%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00040
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00041
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00042
; 및
vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은
xxii ) 화학식 7의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 3-할로프로프-1-엔과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00043
; 및
xxiii ) 화학식 8의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00044
xxii ) 화학식 7 (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 독립적으로 선택됨)의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 3-할로프로프-1-엔과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00045
;
xxiii ) 화학식 8의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00046
; 및
xxiv ) 화학식 9의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하며, 이때xxii) 단계의 염기는 sec-부틸리튬을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00047
i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00048
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임);
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00049
; 및
iii ) 화학식 11a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, i) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, i) 단계의 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 염기는 sec-부틸리튬을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00050
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00051
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00052
; 및
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00053
viii ) 화학식 11a의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00054
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 산화제는 MnO2를 포함함); 및
ix ) 화학식 12a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, viii ) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함한다. 일부 예에서, viii ) 단계의 할로겐화 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다.
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00055
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00056
를 더 포함한다.
일부 구현예에서, i) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, i) 단계의 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 염기는 sec-부틸리튬을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00057
x) 화학식 12a의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00058
(화학식에서 R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
xi ) 화학식 13의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, x) 단계의 환원제는 키랄 보란 화합물을 포함한다. 또한, 일부 예에서, 키랄 보란 화합물은 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-부틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤, (4S)- 2-메틸-4,5,5-트리페닐-1,3,2-옥사자보롤리딘, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택된다.
일부 구현예에서, x) 단계의 유기 용매는 THF를 포함한다.
일부 구현예에서, x) 단계의 유기 용매는 톨루엔을 더 포함한다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11a의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00059
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00060
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00061
를 더 포함한다.
일부 구현예에서, i) 단계의 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00062
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00063
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00064
; 및
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00065
xii ) 화학식 15a의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00066
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임); 및
xiii ) 화학식 16a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 15a의 화합물의 수소화 반응은 또한 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)의 존재 하에 시행된다.
일부 방법은
x) 화학식 12a의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00067
; 및
xiv ) 화학식 13a의 화합물을 화학식 15a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11a의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12a 의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다
Figure pct00068
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00069
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
Figure pct00070
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00071
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00072
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00073
; 및
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00074
xv ) 화학식 21a의 화합물을 유기 용매 및 전이금속 촉매의 존재 하에 n-부틸리튬과 반응시켜 화학식 22a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00075
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임); 및
xvi ) 화학식 22a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 산화수 +1의 Cu를 포함한, 화합물 또는 착체를 포함한다. 예를 들어, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuX를 포함하며, 이때 X는 할로겐, 아세테이트, 벤조에이트, 시안화물, 수산화물, 질산염, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택된다. 다른 예에서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuI를 포함한다.
일부 방법은
xvii ) 화학식 19a 의 화합물을 염기성 조건 하에 트리이소프로필벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 20a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00076
; 및
xviii ) 화학식 20a의 화합물을 염기성 조건 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 21a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은
xix ) 화학식 16a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00077
;
xx ) 화학식 17a의 화합물을 염기성 조건 하에 TBDPSCl과 반응시켜 화학식 18a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00078
; 및
xxi ) 화학식 18a의 화합물을 선택적으로 탈보호 반응시켜 화학식 19a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은
xii ) 화학식 15a의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
Figure pct00079
일부 구현예에서, xii ) 단계의 유기 용매는 무수물(예컨대, 무수 메탄올 또는 무수 THF)이다.
일부 구현예에서, 화학식 15a 의 화합물의 수소화 반응은 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)의 존재 하에 시행된다.
일부 방법은
x) 화학식 12a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00080
; 및
xiv ) 화학식 13a의 화합물을 화학식 15a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11a의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00081
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00082
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
Figure pct00083
.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00084
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00085
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00086
; 및
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은
xxii ) 화학식 7a의 화합물을 염기와 유기 용매의 존재 하에 3-할로프로프-1-엔과 반응시켜 화학식 8a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00087
; 및
xxiii ) 화학식 8a 의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00088
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00089
;
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00090
;
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00091
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00092
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00093
;
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계;
viii ) 화학식 11a의 화합물을 MnO2를 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00094
;
x) 화학식 12a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00095
;
xiv ) 화학식 13a의 화합물을 화학식 15a의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00096
xii ) 화학식의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00097
;
xix ) 화학식 16a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 생성하는 단계;
xx ) 화학식 17a의 화합물을 염기성 조건 하에 TDPSCl과 반응시켜 화학식 18a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00098
;
xxi ) 화학식 18a의 화합물을 선택적으로 탈보호 반응시켜 화학식 19a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00099
;
xvii ) 화학식 19a 의 화합물을 염기성 조건 하에 트리이소프로필벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 20a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00100
;
xviii ) 화학식 20a의 화합물을 염기성 조건 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 21a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00101
;
xv ) 화학식 21a의 화합물을 유기 용매 및 전이금속 촉매의 존재 하에 n-부틸리튬과 반응시켜 화학식 22a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00102
; 및
xvi ) 화학식 22a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 방법은 xxiv ) 화학식 I의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 디에탄올아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 디에탄올아민염을 생성하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 21의 화합물을 제공하는 것으로,
Figure pct00103
화학식에서 R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R3은 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
다른 구현예에서, -OSi(R3)3기는
Figure pct00104
중에서 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이고, -OSi(R3)3기는
Figure pct00105
이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1a의 화합물을 제공하는 것이다.
Figure pct00106
.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물의 정제 방법을 제공하는 것으로,
Figure pct00107
상기 방법은 xxx ) 화학식 1의 화합물을 유도화 반응제와 반응시켜, 디클로로메탄 또는 그의 혼합물(예컨대, 디클로로메탄과 알칸(이를테면, 헵탄)의 혼합물)에 대체로 불용성인 침전물을 생성하는 단계; xxxi ) 침전물을 수거하고, 알코올-함유 용매 내에 침전물을 환류시켜, 약 98% 이상의 화학적 순도와 약 98% 이상의 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계를 포함하되, 모든 컬럼 크로마토그래피의 이용을 배제한다.
일부 구현예에서, 유도화 반응제는 3,5-디니트로벤조일 클로라이드를 포함하며, 알코올은 메탄올을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 9의 화합물의 정제 방법을 제공하는 것으로,
Figure pct00108
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임), 상기 방법은
xl ) 화학식 9의 화합물을 3,5-디니트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 화학식 9A의 화합물을 포함한 침전물을 생성하는 단계
Figure pct00109
; 및
xli ) 침전물을 수거하고, 알코올의 존재 하에 침전물을 염기로 처리하여, 약 95% 이상 (예컨대, 약 98% 이상, 또는 약 95% 내지 약 99.9%)의 화학적 순도를 갖는 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계를 포함하되, 모든 컬럼 크로마토그래피의 이용을 배제한다.
일부 방법은 xli ) 단계의 침전물을 재결정화하는 xlii ) 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 5의 화합물의 생성 방법을 제공하는 것으로,
Figure pct00110
(화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨), 상기 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00111
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00112
;
(화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨);
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00113
;
l) 화학식 3의 화합물을 염기성 조건 하에 탈보호 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00114
(화학식에서, R4 및 R5 각각은 H 또는 -OSi(R2)3임); 및
li ) 화학식 4의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜, 약 98% 이상의 화학적 순도와 약 98% 이상 (예컨대, 약 99% 내지 약 99.99%)의 e.e.를 갖는 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 13의 화합물의 생성 방법을 제공하는 것으로,
Figure pct00115
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨), 상기 방법은 x) 화학식 12의 화합물을 THF 및 톨루엔을 포함한 유기 용매의 존재 하에 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤과 반응시켜, 약 97% 이상의 화학적 순도와 약 97% 이상의 d.e.를 갖는 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00116
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공한다.
Figure pct00117
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 신규 중간체들을 제공한다.
I. 정의
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않은 한, 하기 정의들을 적용하기로 한다.
본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry 및 Physics, 75th Ed.에 의거하여 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적 원리들은 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기재되어 있으며, 이들의 전체 내용을 본원에 참조로 통합하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "트레프로스티닐"이란 용어는 하기에 나타낸 화학 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산을 가리킨다.
Figure pct00118
트레프로스티닐은 환자의 폐 동맥 고혈압 및 기타 질환을 치료하는데 등장하는 프로스타사이클린 (PGI2)의 합성 유사체이다. 트레프로스티닐은 정맥 내 투여 및 흡입에 적합한 형태를 비롯하여 다양한 제형으로 조제된다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 대체로 위에 설명하였거나 또는 본 발명의 특정 분류, 하위 분류 및 화학종으로 예시한 바와 같은 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "하이드록실" 또는 "하이드록시"란 용어는 -OH 모이어티를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "지방족"이란 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐 등의 용어들을 포괄하며, 각각은 하기에 제시되는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"기는 1 내지 12 (예컨대, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4)개의 탄소 원자를 함유한 포화 지방족 탄화수소기를 가리킨다. 알킬기는 직선형이거나 분지형일 수 있다. 알킬기의 예로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 또는 2-에틸헥실이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 알킬기는 1종 이상의 치환기, 이를테면, 할로, 포스포, 지환족 [예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로지환족 [예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예컨대, (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, 또는 (헤테로지환족)카보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예컨대, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아랄킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아랄킬카보닐아미노 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 또는 헤테로아릴아미노카보닐], 아미노 [예컨대, 지방족아미노, 지환족아미노, 또는 헤테로지환족아미노], 설포닐 [예컨대, 지방족-SO2-], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카복시, 카바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 또는 하이드록시에 의해 치환 (즉, 임의로 치환)될 수 있다. 비제한적으로, 치환 알킬의 일부 예로, 카복시알킬 (이를테면, HOOC-알킬, 알콕시카보닐알킬, 및 알킬카보닐옥시알킬), 시아노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아랄킬, (알콕시아릴)알킬, (설포닐아미노)알킬 (이를테면, (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (지환족)알킬, 또는 할로알킬이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"기는 2 내지 8 (예컨대, 2 내지 12, 2 내지 6, 또는 2 내지 4)개의 탄소 원자와 적어도 하나의 이중 결합을 함유한 지방족 탄소기를 가리킨다. 알킬기와 마찬가지로, 알케닐기는 직선형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐기의 예로, 알릴, 1- 또는 2-이소프로페닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 알케닐기는 1종 이상의 치환기, 이를테면, 할로, 포스포, 지환족 [예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로지환족 [예컨대, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 [예컨대, (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, 또는 (헤테로지환족)카보닐], 니트로, 시아노, 아미도 [예컨대, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아랄킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아랄킬카보닐아미노 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 또는 헤테로아릴아미노카보닐], 아미노 [예컨대, 지방족아미노, 지환족아미노, 헤테로지환족아미노, 또는 지방족설포닐아미노], 설포닐 [예컨대, 알킬-SO2-, 지환족-SO2-, 또는 아릴-SO2-], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카복시, 카바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환될 수 있다. 비제한적으로, 치환된 알케닐의 일부 예로, 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 하이드록시알케닐, 아랄케닐, (알콕시아릴)알케닐, (설포닐아미노)알케닐 (이를테면, (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (지환족)알케닐, 또는 할로알케닐이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "알키닐"기는 2 내지 8 (예컨대, 2 내지 12, 2 내지 6, 또는 2 내지 4)개의 탄소 원자와 적어도 하나의 삼중 결합을 함유한 지방족 탄소기를 가리킨다. 알키닐기는 직선형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐기의 예로, 프로파질 및 부티닐이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 알키닐기는 1종 이상의 치환기, 이를테면, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 니트로, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, 설포, 머캅토, 설파닐 [예컨대, 지방족설파닐 또는 지환족설파닐], 설피닐 [예컨대, 지방족설피닐 또는 지환족설피닐], 설포닐 [예컨대, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2-, 또는 지환족-SO2-], 아미도 [예컨대, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 아랄킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아랄킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카보닐], 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 아실 [예컨대, (지환족)카보닐 또는 (헤테로지환족)카보닐], 아미노 [예컨대, 지방족아미노], 설폭시, 옥소, 카복시, 카바모일, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 또는 (헤테로아릴)알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미도"는 "아미노카보닐"과 "카보닐아미노" 둘 다 포함한다. 단독으로, 또는 다른 기와 관련되어 사용될 때의 이들 용어는 아미도기를 가리키며, 이를테면, 말단 위치에 사용되는 경우에 -N(RX)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(RX)2를 가리키고, 내부적으로 사용되는 경우에는 C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)-를 가리키며, 화학식에서 RX 및 RY는 지방족, 지환족, 아릴, 방향지방족(araliphatic), 헤테로지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로방향지방족일 수 있다. 아미도기의 예로, 알킬아미도 (이를테면, 알킬카보닐아미노 또는 알킬아미노카보닐), (헤테로지환족)아미도, (헤테로아랄킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로사이클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아랄킬아미도, (사이클로알킬)알킬아미도, 또는 사이클로알킬아미도가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노"기는 -NRXRY를 가리키며, 화학식에서 RX 및 RY 각각은 독립적으로 수소, 지방족, 지환족, (지환족)지방족, 아릴, 방향지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 헤테로아릴, 카복시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, ((지환족)지방족)카보닐, 아릴카보닐, (방향지방족)카보닐, (헤테로지환족)카보닐, ((헤테로지환족)지방족)카보닐, (헤테로아릴)카보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐이고, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같으며 임의로 치환된다. 아미노기의 예로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴아미노가 있다. "아미노"란 용어가 말단기(예컨대, 알킬카보닐아미노)가 아닌 경우 -NRX-로 표현되며, 화학식에서 RX 는 위에 정의된 것과 동일한 의미를 지닌다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로, 또는 "아랄킬", "아랄콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 "아릴"기는 모노사이클릭 (예컨대, 페닐); 바이사이클릭 (예컨대, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로인데닐); 및 트리사이클릭 (예컨대, 플루오레닐 테트라하이드로플루오레닐, 또는 테트라하이드로안트라세닐, 안트라세닐) 고리계를 가리키며, 이때 모노사이클릭 고리계는 방향족이거나, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계 내 고리들 중 적어도 하나는 방향족이다. 바이사이클릭기 및 트리사이클릭기는 벤조축합 2 내지 3원 카보사이클릭 고리를 포함한다. 예를 들어, 벤조축합기는 2개 이상의 C4 -8 카보사이클릭 모이어티와 축합된 페닐을 포함한다. 아릴은 지방족 [예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; (벤조축합 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴의 비-방향족 카보사이클릭 고리 상에서) 옥소; 니트로; 카복시; 아미도; 아실 [예컨대, (지방족)카보닐; (지환족)카보닐; ((지환족)지방족)카보닐; (방향지방족)카보닐; (헤테로지환족)카보닐; ((헤테로지환족)지방족)카보닐; 또는 (헤테로방향지방족)카보닐]; 설포닐 [예컨대, 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-]; 설피닐 [예컨대, 지방족-S(O)- 또는 지환족-S(O)-]; 설파닐 [예컨대, 지방족-S-]; 시아노; 할로; 하이드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일을 비롯한 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 대안으로, 아릴은 치환되지 않을 수 있다.
치환된 아릴의 비제한적 예로, 할로아릴 [예컨대, 모노-, 디 (이를테면, p,m-디할로아릴), 및 (트리할로)아릴]; (카복시)아릴 [예컨대, (알콕시카보닐)아릴, ((아랄킬)카보닐옥시)아릴, 및 (알콕시카보닐)아릴]; (아미도)아릴 [예컨대, (아미노카보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카보닐)아릴, (알킬카보닐)아미노아릴, (아릴아미노카보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카보닐)아릴]; 아미노아릴 [예컨대, ((알킬설포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (설파모일)아릴 [예컨대, (아미노설포닐)아릴]; (알킬설포닐)아릴; (시아노)아릴; (하이드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (하이드록시)아릴, ((카복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로지환족)카보닐)아릴; ((알킬설포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (하이드록시알킬)아릴; (알킬카보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로지환족)-o-(알킬))아릴이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아랄킬"기와 같은 "방향지방족"은 아릴기에 의해 치환되는 지방족기(예컨대, C1-4 알킬기)를 가리킨다. "지방족", "알킬" 및 "아릴"에 대해 본원에 정의하였다. 아랄킬기와 같은 방향지방족의 한 예로 벤질이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아랄킬"기는 아릴기에 의해 치환되는 알킬기(예컨대, C1 -4 알킬기)를 가리킨다. "알킬" 및 "아릴" 둘 다 위에 정의하였다. 아랄킬기의 예로 벤질이 있다. 아랄킬은 1종 이상의 치환기, 이를테면 이를테면, 지방족 [예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐로서, 카복시알킬, 하이드록시알킬, 또는 할로알킬 (이를테면, 트리플루오로메틸)을 포함함], 지환족 [예컨대, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미도 [예컨대, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아랄킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 또는 헤테로아랄킬카보닐아미노], 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, "바이사이클릭 고리계"는 2개의 고리를 형성하는 6 내지 12(예컨대, 8 내지 12, 또는 9, 10 또는 11)원 구조를 포함하며, 상기 2개의 고리는 적어도 1개의 원자를 공통으로 (예컨대, 2개의 원자를 공통으로) 가진다. 바이사이클릭 고리계는 바이사이클로지방족(예컨대, 바이사이클로알킬 또는 바이사이클로알케닐), 바이사이클로헤테로지방족, 바이사이클릭 아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "지환족"기는 "사이클로알킬"기 및 "사이클로알케닐"기를 포괄하며, 각각은 아래에 제시하는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"기는 3 내지 10 (예컨대, 5 내지 10)개의 탄소 원자로 이루어진 포화 카보사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 (축합 또는 가교) 고리를 가리킨다. 사이클로알킬기의 예로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸(adamantyl), 노르보닐, 쿠빌(cubyl), 옥타하이드로-인데닐, 데카하이드로-나프틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.3.2.]데실, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 또는 ((아미노카보닐)사이클로알킬)사이클로알킬이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 가진 3 내지 10(예컨대, 4 내지 8)개의 탄소 원자로 이루어진 비-방향족 카보사이클릭 고리를 가리킨다. 사이클로알케닐기의 예로, 사이클로펜테닐, 1,4-사이클로헥사-디-에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 헥사하이드로-인데닐, 옥타하이드로-나프틸, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.2]옥테닐, 또는 바이사이클로[3.3.1]노네닐이 있다.
사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기는 1종 이상의 치환기, 이를테면, 포스포, 지방족 [예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 지환족, (지환족) 지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족) 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (방향지방족)옥시, (헤테로방향지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예컨대, (지방족)카보닐아미노, (지환족)카보닐아미노, ((지환족)지방족)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (방향지방족)카보닐아미노, (헤테로지환족)카보닐아미노, ((헤테로지환족)지방족)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐아미노], 니트로, 카복시 [예컨대, HOOC-, 알콕시카보닐, 또는 알킬카보닐옥시], 아실 [예컨대, (지환족)카보닐, ((지환족) 지방족)카보닐, (방향지방족)카보닐, (헤테로지환족)카보닐, ((헤테로지환족)지방족)카보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐], 시아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 설포닐 [예컨대, 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-], 설피닐 [예컨대, 알킬-S(O)-], 설파닐 [예컨대, 알킬-S-], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로지환족"이란 용어는 헤테로사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알케닐기를 포괄하며, 각각은 아래에 제시하는 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"기는 3 내지 10원 모노- 또는 바이사이클릭 (축합 또는 가교) (예컨대, 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이사이클릭) 포화 고리 구조를 가리키며, 고리 원자들 중 1개 이상은 헤테로원자 (예컨대, N, O, S, 또는 이들의 조합물)이다. 헤테로사이클로알킬기의 예로, 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨릴, 1,4-디옥소라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥소라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타하이드로벤조퓨릴, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로티오크로메닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로피린디닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로벤조[b]티오페닐, 2-옥사-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐이 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기는 페닐 모이어티와 축합되어 테트라하이드로이소퀴놀린과 같은 구조들을 형성할 수 있으며, 이들은 헤테로아릴로 분류될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알케닐"기는 하나 이상의 이중 결합을 가진 모노- 또는 바이사이클릭 (예컨대, 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이사이클릭) 비-방향족 고리 구조를 가리키며, 고리 원자들 중 1개 이상은 헤테로원자 (예컨대, N, O, 또는 S)이다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로지환족은 표준 화학물 명명법에 따라 번호가 매겨진다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐기는 1종 이상의 치환기, 이를테면, 포스포, 지방족 [예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (방향지방족)옥시, (헤테로방향지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도 [예컨대, (지방족)카보닐아미노, (지환족)카보닐아미노, ((지환족) 지방족)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (방향지방족)카보닐아미노, (헤테로지환족)카보닐아미노, ((헤테로지환족) 지방족)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐아미노], 니트로, 카복시 [예컨대, HOOC-, 알콕시카보닐, 또는 알킬카보닐옥시], 아실 [예컨대, (지환족)카보닐, ((지환족) 지방족)카보닐, (방향지방족)카보닐, (헤테로지환족)카보닐, ((헤테로지환족)지방족)카보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐], 니트로, 시아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 설포닐 [예컨대, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐], 설피닐 [예컨대, 알킬설피닐], 설파닐 [예컨대, 알킬설파닐], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"기는 4 내지 15개의 고리 원자를 가진 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리계를 가리키며, 고리 원자들 중 1개 이상은 헤테로원자 (예컨대, N, O, S, 또는 이들의 조합물)이고, 모노사이클릭 고리계가 방향족이거나 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리계 내 고리들 중 적어도 하나가 방향족이다. 헤테로아릴기는 2 내지 3개의 고리를 가진 벤조 축합 고리계를 포함한다. 예를 들어, 벤조축합기는 1개 또는 2개의 4 내지 8원 헤테로지환족 모이어티 (예컨대, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐)와 축합된 벤조를 포함한다. 헤테로아릴의 몇몇 예로, 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디하이드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,8-나프티리딜이 있다.
비제한적으로, 모노사이클릭 헤테로아릴은 퓨릴, 티오펜-일, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질, 또는 1,3,5-트리아질을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학물 명명법에 따라 번호가 매겨진다.
비제한적으로, 바이사이클릭 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]퓨릴, 벡소[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜, 또는 프테리딜을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학물 명명법에 따라 번호가 매겨진다.
헤테로아릴은 1종 이상의 치환기, 이를테면, 지방족 [예컨대, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; (바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴의 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 상에서) 옥소; 카복시; 아미도; 아실 [예컨대, 지방족카보닐; (지환족)카보닐; ((지환족)지방족)카보닐; (방향지방족)카보닐; (헤테로지환족)카보닐; ((헤테로지환족)지방족)카보닐; 또는 (헤테로방향지방족)카보닐]; 설포닐 [예컨대, 지방족설포닐 또는 아미노설포닐]; 설피닐 [예컨대, 지방족설피닐]; 설파닐 [예컨대, 지방족설파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 하이드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다. 대안으로, 헤테로아릴은 치환되지 않을 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비제한적 예로, (할로)헤테로아릴 [예컨대, 모노- 및 di-(할로)헤테로아릴]; (카복시)헤테로아릴 [예컨대, (알콕시카보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴 [예컨대, ((알킬설포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴 [예컨대, 아미노카보닐헤테로아릴, ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카보닐)헤테로아릴, ((헤테로지환족)카보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (설파모일)헤테로아릴 [예컨대, (아미노설포닐)헤테로아릴]; (설포닐)헤테로아릴 [예컨대, (알킬설포닐)헤테로아릴]; (하이드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (하이드록시)헤테로아릴; ((카복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로지환족)헤테로아릴; (지환족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬설포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴 [예컨대, (알킬카보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴; 또는 (할로알킬)헤테로아릴 [예컨대, 트리할로알킬헤테로아릴]이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로방향지방족 (이를테면, 헤테로아랄킬기)은 헤테로아릴기에 의해 치환되는 지방족기 (예컨대, C1 -4 알킬기)를 가리킨다. "지방족", "알킬" 및 "헤테로아릴"은 위에 정의하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아랄킬"기는 헤테로아릴기에 의해 치환되는 알킬기 (예컨대, C1 -4 알킬기)를 가리킨다. "알킬" 및 "헤테로아릴" 모두 위에 정의하였다. 헤테로아랄킬은 1종 이상의 치환기, 이를테면 알킬 (카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 할로알킬 이를테면, 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아랄킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아랄킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, "사이클릭 모이어티" 및 "사이클릭기"는 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 또는 헤테로아릴을 비롯한 모노-, 바이-, 및 트리-사이클릭 고리계를 가리키며, 각각은 앞서 정의되었다.
본원에 사용된 바와 같이, "가교 바이사이클릭 고리계"는 고리들이 가교된 바이사이클릭 헤테로지환족 고리계 또는 바이사이클릭 지환족 고리계를 가리킨다. 가교 바이사이클릭 고리계의 예로, 아다만타닐, 노르보나닐, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐이 있지만, 이에 제한되지 않는다. 가교 바이사이클릭 고리계는 1종 이상의 치환기, 이를테면, 알킬 (카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 할로알킬 이를테면, 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아랄킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아랄킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실"기는 포밀기 또는 RX-C(O)- (이를테면, "알킬카보닐"로도 지칭되는 알킬-C(O)-)를 가리키며, 화학식에서, RX 및 "알킬"은 앞서 정의되었다. 아실기의 예로, 아세틸 및 피발로일(pivaloyl)이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-을 가리킨다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 앞서 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시"기는 알킬-O-기를 가리키며, "알킬"은 앞서 정의되었다.
본원에 사용된 바와 같이, "카바모일"기는 -O-CO-NRxRy 또는 -NRx-CO-O-Rz 구조를 가진 기를 가리키며, 화학식에서 Rx 및 RY는 앞서 정의되었고, Rz는 지방족, 아릴, 방향지방족, 헤테로지환족, 헤테로아릴, 또는 헤테로방향지방족일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "카복시"기는 말단기로 사용되는 경우에 -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX를 가리키거나; 또는 내부기(internal group)로 사용되는 경우에는 -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로지방족"기는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 지방족기를 가리킨다. 예를 들어, 할로알킬이란 용어에는 -CF3이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "머캅토"기는 -SH를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "설포"기는 말단에 사용되는 경우에 -SO3H 또는 -SO3RX를 가리키며, 또한 내부에 사용되는 경우에는 -S(O)3-를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "설파미드"기는 말단에 사용되는 경우에 -NRX-S(O)2-NRYRZ 구조를 가리키고, 내부에 사용되는 경우에는 -NRX-S(O)2-NRY- 구조를 가리키며, 화학식에서 RX, RY, 및 RZ는 위에 정의하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "설파모일"기는 -O-S(O)2-NRYRZ 구조를 가리키며, RY 및 RZ는 위에 정의하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "설폰아미드"기는 말단에 사용되는 경우에 -S(O)2-NRxRy 또는 -NRx-S(O)2-Rz 구조를 가리키거나; 또는 내부에 사용되는 경우에는 -S(O)2-NRx- 또는 -NRx -S(O)2- 구조를 가리키며, 화학식에서 Rx, Ry, 및 RZ는 위에 정의하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "설파닐"기는 말단에 사용되는 경우에 -S-RX를 가리키고, 내부에 사용되는 경우에는 -S-를 가리키며, 화학식에서 RX는 위에 정의하였다. 설파닐의 예로, 지방족-S-, 지환족-S-, 아릴-S- 등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "설피닐"기는 말단에 사용되는 경우에 -S(O)-RX를 가리키고, 내부에 사용되는 경우에는 -S(O)-를 가리키며, 화학식에서 RX는 위에 정의하였다. 설피닐기의 예로, 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (지환족(지방족))-S(O)-, 사이클로알킬-S(O)-, 헤테로지환족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "설포닐"기는 말단에 사용되는 경우에 -S(O)2-RX를 가리키고, 내부에 사용되는 경우에는 -S(O)2-를 가리키며, 화학식에서 RX는 위에 정의하였다. 설포닐기의 예로, 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (지환족(지방족))-S(O)2-, 지환족-S(O)2-, 헤테로지환족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, (지환족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "설폭시"기는 말단에 사용되는 경우에 -O-S(O)-RX 또는 -S(O)-O-RX를 가리키고, 내부에 사용되는 경우에는 -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-를 가리키며, 화학식에서 RX는 위에 정의하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로"기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, 카복시란 용어에 포괄되며, 단독으로 또는 다른 기와 연결되어 사용되는 "알콕시카보닐" 은 알킬-O-C(O)-와 같은 기를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬-과 같은 알킬기를 가리키며, 알킬은 위에 정의하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "카보닐"은 -C(O)-를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "옥소"는 =O를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "포스포"란 용어는 포스피네이트 및 포스포네이트를 가리킨다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예로, -P(O)(RP)2가 있으며, 화학식에서 RP는 지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시 아릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아미노이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노알킬"은 (RX)2N-알킬- 구조를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "시아노알킬"은 (NC)-알킬- 구조를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "우레아"기는 -NRX-CO-NRYRZ 구조를 가리키고, "티오우레아"기는 말단에 사용되는 경우에 -NRX-CS-NRYRZ 구조를 가리키고, 내부에 사용되는 경우에는 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY- 구조를 가리키며, 화학식에서 RX, RY, 및 RZ는 위에 정의하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "구아니딘"기는 -N=C(N(RXRY))N(RXRY) 또는 -NRX-C(=NRX)NRXRY 구조를 가리키며, 화학식에서 RX 및 RY는 위에 정의하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미디노"기란 용어는 -C=(NRX)N(RXRY) 구조를 가리키며, 화학식에서 RX 및 RY는 위에 정의하였다.
일반적으로, "이웃자리(vicinal)"란 용어는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서, 인접 탄소 원자에 부착되어 있는 치환기들의 배치를 가리킨다.
일반적으로, "같은자리(germinal)"란 용어는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서, 동일 탄소 원자에 부착되어 있는 치환기들의 배치를 가리킨다.
"말단에" 및 "내부에"란 용어들은 한 치환기 내 기의 위치를 가리킨다. 하나의 기가 화학 구조의 나머지에 추가로 결합되지 않은 치환기의 끝에 존재할 때, 이러한 기는 말단에 위치한다고 한다. 말단에 사용되는 카복시기의 한 예로, 카복시알킬, 즉, RXO(O)C-알킬이 있다. 하나의 기가 화학 구조의 한 치환기의 중간에 존재할 때, 이러한 기는 내부에 위치한다고 한다. 내부에 사용되는 카복시기의 예로, 알킬카복시 (예컨대, 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카복시아릴 (예컨대, 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "지방족 사슬"은 분지형 또는 직선형 지방족기 (예컨대, 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기)를 가리킨다. 직선형 지방족 사슬은 -[CH2]v- 구조를 가지며, 이때 v는 1 내지 12이다. 분지형 지방족 사슬은 1종 이상의 지방족기에 의해 치환되는 직선형 지방족 사슬이다. 분지형 지방족 사슬은 -[CQQ]v- 구조를 가지며, 이때 Q는 독립적으로 수소이거나 지방족기이지만, Q는 적어도 한 경우에 지방족기일 수 있다. 지방족 사슬이란 용어는 알킬 사슬, 알케닐 사슬, 및 알키닐 사슬을 포함하며, 이때 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 위에 정의하였다.
본원에 사용된 바와 같이, "데스-마틴 페리오디난" 및 그의 약어 "DMP"는 상호 혼용된다. DMP는
Figure pct00119
구조를 가진 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온을 가리킨다.
"임의로 치환되는(된)"이란 어구는 "치환되거나 비치환되는(된)"이란 어구와 상호 혼용된다. 본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 대체로 위에 설명하였거나 또는 본 발명의 특정 분류, 하위 분류 및 화학종으로 예시한 바와 같은 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술되는 화학식 IA 및 I에 포함된 변수 R1, R2, R3, R4, R10, 및 다른 변수들은 특정기들, 이를테면 알킬 및 아릴을 포괄한다. 달리 명시되지 않은 한, 상기 화학식에 포함된 변수 R1, R2, R3, R4, R10, 및 다른 변수들에 대한 특정기들 각각은 본원에 기술되는 1종 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 특정기의 각 치환기는 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 지환족, 헤테로지환족, 헤테로아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3종에 의해 임의로 추가 치환된다. 예를 들어, 알킬기는 알킬설파닐에 의해 치환될 수 있고, 알킬설파닐은 할로, 시아노, 옥소, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3종에 의해 임의로 치환될 수 있다. 추가예로, (사이클로알킬)카보닐아미노의 사이클로알킬 부분은 할로, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 할로알킬, 및 알킬 중 1 내지 3종에 의해 임의로 치환될 수 있다. 2개의 알콕시기가 동일한 원자나 인접 원자들에 결합되는 경우, 상기 두 알콕시기는 자신들이 결합된 원자(들)와 함께 고리를 형성할 수 있다.
일반적으로, "임의로"란 용어가 앞에 사용되었는 지의 여부와 상관없이 "치환되는(된)"이란 용어는 주어진 구조 내 수소 원자들이 특정 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 가리킨다. 특정 치환기들에 대해서는 위의 정의 부분과, 아래에서 화합물 및 그의 예들에 대한 설명에 기술되어 있다. 달리 명시되지 않은 한, 임의로 치환되는 기는 상기 기의 각 치환가능한 위치에 한 치환기를 가질 수 있고, 어떤 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 특정기 중 선택된 2종 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있을 때 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬과 같은 고리 치환기는 사이클로알킬과 같은 다른 고리에 결합되어, 스피로-바이사이클릭 고리계(예컨대, 두 고리가 하나의 공통 원자를 공유함)를 형성할 수 있다. 당업자라면 알 수 있듯이, 본 발명에 의해 구상된 치환기들의 조합물을 통해 안정적이거나 화학적으로 실현가능한 화합물들이 형성된다.
본원에 사용된 바와 같이, "안정적이거나 화학적으로 실현가능한"이란 어구는 제조, 검출, 및 바람직하게는 회수, 정제, 및 본원에 개시되는 용도들 중 하나 이상에 사용될 수 있는 조건 하에 놓여진 경우에 실질적으로 변화되지 않는 화합물을 가리킨다. 일부 구현예에서, 안정적이거나 화학적으로 실현가능한 화합물은 수분 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재 하에, 40℃ 이하의 온도에 최소한 일주일 동안 유지되었을 때 실질적으로 변화되지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, "화학적 순도"는 물질, 즉 원하는 생성물 또는 중간체가 화학 부산물과 같은 외래 물질과 희석 또는 혼합되지 않은 정도를 가리킨다.
달리 명시되지 않은 한, 본원에 도시된 구조들은 해당 구조의 모든 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하학(또는 배좌) 형태들; 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대한 R 형태 및 S 형태, (Z) 및 (E) 이중결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 배좌 이성질체를 또한 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 화합물들의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하학(또는 배좌) 혼합물 역시 본 발명의 범주에 속한다. 달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성 형태 역시 본 발명의 범주에 속한다. 그 밖에, 달리 명시되지 않은 한, 본원에 도시되는 구조들은 또한 동위원소 비율이 높은 원자가 1개 이상 존재한다는 것이 유일한 차이점인 화합물들을 포함하고자 한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중 수소로 대체된 경우, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 경우를 제외한, 본 구조들을 가진 화합물 역시 본 발명의 범주에 속한다. 이들 화합물은 예를 들어 생물학적 검정에서 분석용 도구나 프로브로서, 또는 치료제로서 유용하다.
화학 구조 및 명명법은 ChemDraw, version 11.0.1, Cambridge, MA에서 비롯된 것이다.
기술어 "제1", "제2", "제3" 등의 사용은 개별 구성원소들(예컨대, 용매, 반응 단계, 공정, 반응제 등)을 구별하기 위함이며, 기술된 구성원소들의 상대적 순서 또는 상대적 연대를 나타내거나 나타내지 않을 수 있다.
II. 일반적으로 사용된 약어들
다음과 같은 약어들이 사용되었다:
PG 보호기
LG 이탈기
DCM 디클로로메탄
Ac 아세틸
THF 테트라하이드로퓨란
TMS 트리메틸실릴
TBS tert-부틸디메틸실릴
TIPS 트리-이소-프로필실릴
TBDPS tert-부틸디페닐실릴
TOM 트리-이소-프로필실릴옥시메틸
DMP 데스-마틴 페리오디난
IBX 2-요오드옥시벤조산
DMF 디메틸포름아미드
MTBE 메틸-tert-부틸에테르
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
d.e. 부분입체 이성질체 초과량
e.e. 거울상 이성질체 초과량
EtOAc 에틸 아세테이트
DMSO 디메틸 설폭사이드
MeCN 아세토니트릴
TCA 트리클로로아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
EtOH 에탄올
Ph 페닐
Me 메틸
Et 에틸
Bu 부틸
iPr 이소프로필
tBu tert 부틸
DEAD 디에틸아조디카복실레이트
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
DTT 디티오트레이톨
MOPS 4-모르폴린프로판설폰산
NMR 핵자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
TLC 박막 크로마토그래피
Rt 체류 시간
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
Ms 메실
Ts 토실
Tf 트리플릴
Bs 베실
Ns 노실
Cbz 카복시벤질
Moz p-메톡시벤질 카보닐
Boc tert-부틸옥시카보닐
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카보닐
Bz 벤조일
Bn 벤질
PMB p-메톡시벤질
DMPM 3,4-디메톡시벤질
PMP p-메톡시페닐
III. 합성 방법
본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00120
i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00121
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임);
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00122
(화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
iii ) 화학식 11의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
A. i) 단계
i) 단계는 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00123
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임).
일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다. 예를 들어, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, i) 단계의 산화제는 산화망간(IV), 즉 MnO2, DMP, 또는 IBX를 포함한다. 예를 들어, 산화제는 MnO2 또는 DMP를 포함한다. 또한, 일부 예에서, 산화제는 MnO2를 포함한다.
i) 단계의 유기 용매는 화학식 9의 화합물을 실질적으로 용해시킬 수 있고, 산화제 및 화학식 9의 화합물과 조합되었을 때 실질적으로 비활성인 모든 적합한 용매이다. 일부 구현예에서, i) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, 할로겐화 유기 용매는 디클로로메탄, 즉 염화메틸렌, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 다른 구현예에서, 유기 용매 (예컨대, 디클로로메탄)는 무수물이다.
일부 구현예에서, i) 단계의 반응은 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다. 예를 들어, i) 단계의 반응은 실온에서 수행된다.
다른 구현예에서, i) 단계의 반응은 교반 하에, 예컨대, 휘젓기 동작 하에 수행된다.
일부 구현예에서, i) 단계의 반응은 비활성 가스 (예컨대, 질소 가스) 하에 수행된다.
다른 구현예에서, i) 단계의 반응은 약 15시간(가령, 약 14시간 내지 약 18시간)이 지나면 약 99% (가령, 약 95% 내지 약 99.9%) 완료된다.
일부 구현예에 의하면, i) 단계에서 화학식 10의 화합물이 약 95%를 초과한 (예컨대, 약 95% 내지 약 99.9% 또는 약 99%) 수율로 생성된다.
B. ii ) 단계
ii ) 단계는 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00124
(화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨)
일부 구현예에서, 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 알킬리튬 반응제의 예로, 부틸리튬, 헥실리튬, sec-부틸리튬, 및 메틸리튬이 있다. 일부 예에서, 염기는 sec-부틸리튬을 포함한다.
ii ) 단계의 반응에 유용한 유기 용매로, 알칸, 사이클릭 알칸, 헤테로사이클 (예컨대, THF, 1,4-디옥산, 또는 이들의 임의 조합물), 에테르, 또는 이들의 임의 조합물이 있다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, THF, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, MTBE, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 MTBE를 포함한다.
다른 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 무수물 (예컨대, 무수 MTBE)이다.
또한, 일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 sec-부틸리튬을 포함하며, ii ) 단계의 유기 용매는 MTBE를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 5의 화합물은 약 98% 이상 (예컨대, 약 98.0% 내지 약 99.9%)의 e.e.를 가진다. 다른 구현예에서, 화학식 5의 화합물은 약 95% 이상 (예컨대, 약 97% 내지 약 99.9%)의 화학적 순도를 가진다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 반응은 약 -80℃ 내지 약 30℃ (예컨대, 약 -78℃ 내지 약 실온)의 온도에서 수행된다.
다른 구현예에서, ii ) 단계의 반응은 다른 구현예에 의하면, 교반 하에, 예컨대, 휘젓기 동작 하에 수행된다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 반응은 비활성 가스 (예컨대, 질소 가스) 하에 수행된다.
C. 추가 단계들
화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 iv ) - vii ) 단계들을 본원에 기술된 다른 단계들과 함께 선택적으로 수행할 수 있다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00125
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00126
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00127
; 및
vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
iv ) 단계는 추가 크로마토그래피가 필요하지 않는, 98% 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는데 있어서 효율적인 입체선택적 방법이다. 아울러, 일부 구현예에 의하면, iv ) 단계에서 화학식 1의 화합물이 적어도 약 90% (예컨대, 적어도 약 91%, 또는 약 92%)의 수율로 생성된다.
일부 구현예에서는 화학식 1a의 화합물을 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 환류시킨다. 다른 구현예에서는 화학식 1a의 화합물을 메탄올 (예컨대, 무수 메탄올)의 존재 하에 환류시킨다.
다른 구현예에서는 화학식 1a의 화합물을 비활성 가스 (예컨대, 질소) 하에 가열 환류시킨다.
또한, 일부 구현예에서는 화학식 1a의 화합물을 약 1시간 내지 약 3시간 (예컨대, 약 2시간)의 기간 동안 가열 환류시킨다.
v) 단계는 염기성 조건 하에 화학식 1의 화합물의 하이드록시 관능기 보호 반응을 수행하여 화학식 2의 알킬실릴 에테르 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, v) 단계의 염기는 질소 염기를 포함한다. 일부 예에서, 질소 염기는 Et3N, 이미다졸, 피페리딘, 피페라진, 이들의 임의 조합물 등을 포함한다. 예를 들어, v) 단계의 염기는 이미다졸을 포함한다.
일부 구현예에서, v) 단계의 SiCl(R2)3 반응제는 클로로-tert-부틸디메틸실란 (TBS-Cl), tert-부틸클로로디페닐 실란 (TBDPS-Cl), 클로로트리메틸실란 (TMS-Cl), 트리이소프로필실릴옥시메틸 클로라이드 (TOM-Cl), 또는 클로로트리이소프로필실란 (TIPS-Cl)을 포함한다.
일부 구현예에서, vi ) 단계의 1-TMS-1-프로핀은 먼저 알킬리튬 반응제와 반응한 후에, 화학식 2의 화합물과 반응한다.
본 발명은 화학식 5의 화합물의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00128
(화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨)
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 (예컨대, 약 98.5%를 초과하거나, 약 99%를 초과하거나, 약 98.5% 내지 약 99.9%인) e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00129
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3 (각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨)과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00130
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00131
;
l) 화학식 3의 화합물을 염기성 조건 하에 탈보호 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00132
(화학식에서, R4 및 R5 각각은 H 또는 -OSi(R2)3임); 및
li ) 화학식 4의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜, 약 98% 이상 (예컨대, 약 98.5%를 초과하거나, 약 99%를 초과하거나, 약 98.5% 내지 약 99.9%)의 화학적 순도와 약 98% 이상 (예컨대, 약 99% 내지 약 99.99%)의 e.e.를 갖는 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
구현예에 의하면, 화학식 5의 화합물은 약 95% 이상 (예컨대, 약 97% 내지 약 99.9% 또는 약 99% 이상)의 화학적 순도와 약 98% 이상 (예컨대, 약 99% 이상)의 e.e.를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 5의 화합물은 ~100%의, 예컨대 약 98% 이상, 약 99% 이상, 또는 99%를 초과하는 e.e.를 가진다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00133
viii ) 화학식 11의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00134
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택되며, 산화제는 MnO2를 포함함); 및
ix ) 화학식 12의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
D. viii ) 단계
viii ) 단계의 반응은 기존의 크롬계 산화제 (예컨대, PCC)보다 낮은 독성을 지닌 산화제를 사용하여 화학식 11의 화합물을 산화시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 조작을 달성한다.
일부 구현예에서, 화학식 11 및 12의 화합물 내 각 -OSi(R2)3기는 독립적으로 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00135
.
일부 구현예에서, viii ) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함한다. 일부 예에서, viii ) 단계의 할로겐화 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 다른 예에서, viii ) 단계의 유기 용매 (예컨대, 디클로로메탄)는 무수물이다.
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00136
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임); 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00137
를 더 포함한다.
i) 및 ii ) 단계는 위에 상세히 설명하였다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00138
x) 화학식 12의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00139
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
xi ) 화학식 13의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다
E. x) 단계
일부 구현예에서, x) 단계의 환원제는 키랄 보란 화합물을 포함한다. 일부 예에서, x) 단계의 키랄 보란 화합물은 화학식 12의 화합물과 반응하여, 약 97% 이상 (예컨대, 약 97.5% 이상)의 d.e.를 가진 화학식 13의 화합물을 생성한다. 다른 구현예에서, 키랄 보란 환원제는 in situ (현장에서) 또는 ex situ (현장 밖에서)로 형성된다. 일부 예에서, 키랄 보란 화합물은 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-부틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤, (4S)-2-메틸-4,5,5-트리페닐-1,3,2-옥사자보롤리딘, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택된다.
일부 구현예에서 x) 단계의 유기 용매는 톨루엔을 더 포함한다.
또한, 일부 구현예에서, x) 단계의 유기 용매는 무수물이다.
일부 방법은
viii ) 화학식 11의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00140
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00141
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11 의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00142
를 더 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00143
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00144
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00145
; 및
vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
i), ii ) 및 iv ) 내지 viii ) 단계 각각은 위에 설명하였다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00146
xii ) 화학식 15의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00147
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
xiii ) 화학식 16의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
F. xii ) 단계
xii ) 단계는 화학식 15의 화합물에 개선된 수소화 반응을 실시하여 화학식 16의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 화학식 15의 화합물을 알코올 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올), 임의로 치환된 THF (예컨대, THF 또는 2-Me-THF), 또는 이들의 임의 조합물의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에 의하면, 화학식 15의 화합물의 수소화 반응은 알코올 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올), 임의로 치환된 THF (예컨대, THF 또는 2-Me-THF), 또는 이들의 임의 조합물과, 염기 (예컨대, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)의 존재 하에 시행된다.
xii ) 단계에서의 기존 에탄올을 메탄올로 대체하면, 화학식 16의 화합물에 대한 수율이 향상되고 (예컨대, 적어도 약 88%) 화학적 순도가 향상된다.
일부 방법은
x) 화학식 12의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00148
; 및
xiv ) 화학식 13의 화합물을 화학식 15의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00149
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00150
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11 의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00151
를 더 포함한다.
일부 구현예에서, i) 단계의 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00152
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00153
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00154
; 및
vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
i), ii ), iv ), v) 내지 viii ), x) 및 xiv ) 단계 각각은 위에 설명하였다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00155
xv ) 화학식 21의 화합물을 유기 용매 및 전이금속 촉매의 존재 하에 n-부틸리튬과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00156
(화학식에서, R3은 C1 -6 알킬 또는 페닐임); 및
xvi ) 화학식 22의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
G. xv ) 단계
xv ) 단계에서는 화학식 22의 화합물이 적어도 약 70% (예컨대, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 약 82%)의 수율로 생성된다.
일부 구현예에서, xv ) 단계의 반응은 약 -80℃ 내지 약 -20℃ (예컨대, 약 -78℃ 내지 약 -30℃)의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 산화수 +1의 Cu를 포함한다. 예를 들어, 전이금속 촉매는 산화수 +1의 Cu를 포함한 구리 화합물 또는 구리 착체를 포함한다. 다른 예에서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuX를 포함하며, 이때 X는 할로겐, 아세테이트, 벤조에이트, 시안화물, 수산화물, 질산염, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택된다. 다른 예에서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuI를 포함한다.
일부 방법은
xvii ) 화학식 19의 화합물을 염기성 조건 하에 R4-치환 벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00157
(화학식에서, 각 R4는 독립적으로 -H 또는 C1 -3 알킬 중에서 선택됨); 및
xviii ) 화학식 20의 화합물을 염기성 조건 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 21의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예에서, xvii ) 단계의 R4-치환 벤젠 설포닐 클로라이드는 2-메시틸렌설포닐 클로라이드 (2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드) 또는 토실 클로라이드 (TsCl)이다.
일부 방법은
xix ) 화학식 16의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 17의 화합물을 생성하는 단계;
Figure pct00158
xx ) 청구범위 제17항의 화합물을 염기성 조건 하에 Si(R3)3Cl과 반응시켜 화학식 18의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00159
; 및
xxi ) 화학식 18의 화합물을 선택적으로 탈보호 반응시켜 화학식 19의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은
xii ) 화학식 15의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
Figure pct00160
일부 구현예에서, 화학식 15의 화합물의 수소화 반응은 또한 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)의 존재 하에 시행된다.
일부 방법은
x) 화학식 12의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00161
; 및
xiv ) 화학식 13의 화합물을 화학식 15의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00162
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00163
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11 의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00164
를 더 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 9%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00165
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00166
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00167
; 및
vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
i), ii ), iv ) 내지 viii ), xii ) 및 xiv ) 단계 각각은 위에 설명하였다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00168
xxii ) 화학식 7 (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, R2는 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 독립적으로 선택됨)의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 3-할로프로프-1-엔과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00169
;
xxiii ) 화학식 8의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00170
; 및
xxiv ) 화학식 9의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하며, 이때xxii) 단계의 염기는 sec-부틸리튬을 포함한다.
H. xxii ) 단계
xxii ) 단계의 반응에서는 추가 크로마토그래피 단계 없이도 화학적 순도가 향상된 화학식 8의 화합물이 생성된다.
일부 구현예에서는 xxii ) 단계의 반응을 실온 (예컨대, 약 20℃ 내지 약 30℃)에서 약 2시간 (예컨대, 약 1.5 내지 약 2.5 시간)의 기간 동안 수행한 후, 교반 하에 약 0℃ (예컨대, 약 -5℃ 내지 약 5℃)의 온도까지 냉각시킨다.
일부 구현예에서, xxii ) 단계의 유기 용매는 1종 이상의 알칸을 포함한다. 예를 들어, xxii ) 단계의 유기 용매는 헵탄, 사이클로헥산, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 다른 구현예에서, xxii ) 단계의 유기 용매는 MTBE를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00171
i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00172
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임);
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00173
; 및
iii ) 화학식 11a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
i) 및 ii ) 단계는 위에 상세하게 설명하였다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00174
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00175
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00176
; 및
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00177
viii ) 화학식 11a의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00178
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 산화제는 MnO2를 포함함); 및
ix ) 화학식 12a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
viii ) 단계는 위에 설명하였다.
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00179
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00180
를 더 포함한다.
i) 및 ii ) 단계는 위에 상세히 설명하였다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00181
x) 화학식 12a의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00182
(화학식에서 R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
xi ) 화학식 13의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
x) 및 xi ) 단계는 위에 상세히 설명하였다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11a의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00183
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00184
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00185
를 더 포함한다.
일부 구현예에서, i) 단계의 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬을 포함한다.
일부 구현예에서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함한다. 예를 들어, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함한다.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00186
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00187
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00188
; 및
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00189
xii ) 화학식 15a의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00190
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임); 및
xiii ) 화학식 16a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 15a의 화합물의 수소화 반응은 또한 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)의 존재 하에 시행된다.
일부 방법은
x) 화학식 12a의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00191
; 및
xiv ) 화학식 13a의 화합물을 화학식 15a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11a의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12a 의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다
Figure pct00192
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00193
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
Figure pct00194
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00195
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00196
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00197
; 및
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00198
xv ) 화학식 21a의 화합물을 유기 용매 및 전이금속 촉매의 존재 하에 n-부틸리튬과 반응시켜 화학식 22a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00199
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임); 및
xvi ) 화학식 22a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 산화수 +1의 Cu를 포함한, 화합물 또는 착체를 포함한다. 예를 들어, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuX를 포함하며, 이때 X는 할로겐, 아세테이트, 벤조에이트, 시안화물, 수산화물, 질산염, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택된다. 다른 예에서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuI를 포함한다.
일부 방법은
xvii ) 화학식 19a 의 화합물을 염기성 조건 하에 트리이소프로필벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 20a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00200
; 및
xviii ) 화학식 20a의 화합물을 염기성 조건 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 21a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은
xix ) 화학식 16a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00201
;
xx ) 화학식 17a의 화합물을 염기성 조건 하에 TBDPSCl과 반응시켜 화학식 18a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00202
; 및
xxi ) 화학식 18a의 화합물을 선택적으로 탈보호 반응시켜 화학식 19a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은
xii ) 화학식 15a의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
Figure pct00203
일부 구현예에서, 화학식 15a 의 화합물의 수소화 반응은 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)의 존재 하에 시행된다.
일부 방법은
x) 화학식 12a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00204
; 및
xiv ) 화학식 13a의 화합물을 화학식 15a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은 viii ) 화학식 11a의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함한다.
Figure pct00205
일부 방법은
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00206
; 및
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
Figure pct00207
.
일부 방법은
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00209
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00210
; 및
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은
xxii ) 화학식 7a의 화합물을 염기와 유기 용매의 존재 하에 3-할로프로프-1-엔과 반응시켜 화학식 8a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00211
; 및
xxiii ) 화학식 8a 의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00212
i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00213
;
ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00214
;
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00215
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00216
;
vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00217
;
vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계;
viii ) 화학식 11a의 화합물을 MnO2를 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00218
;
x) 화학식 12a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00219
;
xiv ) 화학식 13a의 화합물을 화학식 15a의 화합물로 전환하는 단계;
Figure pct00220
xii ) 화학식 15a의 화합물을 유기 용매 (예컨대, 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 임의 조합물), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), EtOAc, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00221
;
xix ) 화학식 16a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 생성하는 단계;
xx ) 화학식 17a의 화합물을 염기성 조건 하에 TDPSCl과 반응시켜 화학식 18a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00222
;
xxi ) 화학식 18a의 화합물을 선택적으로 탈보호 반응시켜 화학식 19a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00223
;
xvii ) 화학식 19a 의 화합물을 염기성 조건 하에 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 20a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00224
;
xviii ) 화학식 20a의 화합물을 염기성 조건 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 21a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00225
;
xv ) 화학식 21a의 화합물을 유기 용매 및 전이금속 촉매의 존재 하에 n-부틸리튬과 반응시켜 화학식 22a의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00226
; 및
xvi ) 화학식 22a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 15a의 화합물의 수소화 반응은 또한 염기(예컨대, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨)의 존재 하에 시행된다
일부 방법은 xxiv ) 화학식 I의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 디에탄올아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 디에탄올아민염을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 방법은 xxva ) 화학식 I의 화합물을 알코올 (예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 알칼리 금속 수산화물 (예컨대, NaOH, KOH 등, 또는 이들의 임의 조합물)로 처리하여 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속 염 (예컨대, Na염)을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예에서, 알칼리 금속 수산화물은 NaOH를 포함한다.
다른 구현예에서, 알코올은 에탄올을 포함한다.
대안으로, 일부 방법은 xxvi ) 화학식 25
Figure pct00227
(화학식에서, R2 는 위에 정의됨) 의 화합물을 알코올 및 물의 존재 하에 알칼리 금속 수산화물 (예컨대, NaOH, KOH 등, 또는 이들의 임의 조합물)로 처리하여 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속 염 (예컨대, Na염)을 생성하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예에서, 알코올은 메탄올을 포함한다.
일부 방법은 xxvii ) 화학식 I의 화합물의 디에탄올아민 염을 재결정화시켜 화학식 I의 화합물의 디에탄올아민 염의 제1 순수 형태 (예컨대, 약 90% 이상의 화학적 순도, 약 95% 이상의 화학적 순도, 또는 약 97.5% 이상의 화학적 순도)를 생성하는 단계를 더 포함한다. 일부 방법은 xxviii ) 화학식 I의 화합물의 디에탄올아민 염의 제1 순수 형태를 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 제2 순수 형태 (예컨대, 약 98% 이상의 화학적 순도, 약 98.5% 이상의 화학적 순도, 또는 약 99% 이상의 화학적 순도)를 생성하는 단계를 더 포함한다. 또한, 일부 방법은 xxvb ) 화학식 I의 화합물의 제2 순수 형태를 알칼리 금속 염으로 전환시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 21의 화합물을 제공하는 것으로,
Figure pct00228
화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R3은 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
다른 구현예에서, -OSi(R3)3기는 하기 중에서 선택된다:
Figure pct00229
.
일부 구현예에서, R1은 메틸이고, -OSi(R3)3기는
Figure pct00230
이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1a의 화합물을 제공하는 것이다:
Figure pct00231
.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 5의 화합물을 제공하는 것으로,
Figure pct00232
화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 9A의 화합물을 제공하는 것으로,
Figure pct00233
화학식에서 R1은 C1 -6 알킬이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 13의 화합물을 제공하는 것으로,
Figure pct00234
화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 화합물의 정제 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00235
xxx ) 화학식 1의 화합물을 유도화 반응제와 반응시켜, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물 (예컨대, 디클로로메탄 및 알칸 (이를 테면, 헵탄)을 포함한 혼합물 (예컨대, 디클로로메탄과, 약 50 부피% 이상의 헵탄을 포함한 혼합물))에 실질적으로 불용성인 침전물을 생성하는 단계; 및
xxxi ) 침전물을 수거한 다음, 알코올을 포함한 용매 중에 상기 침전물을 환류시켜, 약 98% 이상 (예컨대, 약98.5% 이상, 약 99% 이상, 또는 약 99.5% 이상)의 화학적 순도 및 약 98% 이상 (예컨대, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 또는 약 99.5% 이상)의 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며, 상기 방법에서는 모든 컬럼 크로마토그래피 (예컨대, HPLC)의 사용이 배제된다.
일부 구현예에 의하면, 유도화 반응제는 3,5-디니트로벤조일 클로라이드를 포함하고, 알코올은 메탄올을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 9의 화합물의 정제 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00236
xl ) 화학식 9의 화합물 (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임)을 3,5-디니트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 화학식 9A의 화합물을 포함한 침전물을 생성하는 단계
Figure pct00237
; 및
xli ) 침전물을 수거한 다음, 상기 침전물을 알코올의 존재 하에 염기로 처리하여, 약 95% 이상 (예컨대, 약98% 이상, 약 99% 이상, 또는 약 99.5% 이상)의 화학적 순도를 갖는 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며, 상기 방법에서는 모든 컬럼 크로마토그래피 (예컨대, HPLC)의 사용이 배제된다.
일부 방법은 xlii ) xli ) 단계의 침전물을 재결정화시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 5의 화합물의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00238
(화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨)
iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00239
;
v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3 (각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐임)과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00240
;
vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
Figure pct00241
;
l) 화학식 3의 화합물을 염기성 조건 하에 탈보호 반응시켜 화학식 4의 화합물 (화학식에서, R4 및 R5 각각은 H 또는 -OSi(R2)3임)을 생성하는 단계
Figure pct00242
; 및
li ) 화학식 4의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜, 약 98% 이상 (예컨대, 약98.5% 이상, 약 99% 이상, 또는 약 99.5% 이상)의 화학적 순도 및 약 98% 이상 (예컨대, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 또는 약 99.5% 이상)의 e.e.를 갖는 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
iv ) 내지 vi ) 단계는 위에 설명하였다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 13의 화합물의 생성 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
Figure pct00243
(화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨)
x) 화학식 12의 화합물
Figure pct00244
을 THF 및 톨루엔을 포함한 유기 용매의 존재 하에 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤과 반응시켜, 약 97% 이상 (예컨대, 약97.5% 이상, 약 98% 이상)의 화학적 순도 및 약 97% 초과 (예컨대, 약 97.5% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 98.5% 이상)의 d.e.를 갖는 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
x) 단계는 위에 상세히 설명하였다.
IV. 일반 합성 반응식
화학식 I의 화합물 및 그의 염을 생성하기 위한 일반 반응식들을 아래에 제공하였다:
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
위의 일반 반응식들에서, R1, R2, 및 R3은 위에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방법은 하기 반응 조건등 중 하나 이상을 포함한다:
xxx ) 단계: 1. 3,5-디니트로벤조일 클로라이드, DMAP, NEt3, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온
2. 재결정화
iv ) 단계: MeOH, 환류
v) 단계: TBSCl, 이미다졸, DMF, 0℃
vi ) 단계: 1-TMS-1-프로핀, sec-BuLi, CuI, MTBE, -78℃
l) 단계: KOH, EtOH
li ) 단계: TBSCl, 이미다졸, DMF, 0℃
xxii ) 단계: 3-브로모프로프-1-엔, sec-BuLi, 헵탄, 0℃
xxiii ) 단계: 1N aq. HCl, MeOH
xl ) 단계: 1. 3,5-디니트로벤조일 클로라이드, DMAP, NEt3, CH2Cl2, 0℃에서 실온까지
2. 재결정화
xli ) 단계: KOH, MeOH
i) 단계: MnO2, CH2Cl2
ii ) 단계: 화학식 5의 화합물, sec-BuLi, THF, -78℃에서 실온까지
viii ) 단계: MnO2, CH2Cl2
x) 단계: (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, BH3, DMS, 톨루엔/THF
a) 단계: TBSCl, 이미다졸, DMF, 0℃
b) 단계: 1. CO2(CO)8, CH2Cl2, 실온
2. CH3CN, 환류
xii ) 단계: H2, 10% Pd/C, K2CO3, MeOH 또는 THF
xix ) 단계: NaBH4, aq. NaOH, EtOH, -10℃
xx ) 단계: TBDPSCl, 이미다졸, DMF, 50℃
xxi ) 단계: Aq. HCl, THF/MeOH 또는 TBAF, THF, 0℃
xvii ) 단계: 트리이소프로필벤젠-설포닐 클로라이드, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 0℃에서 실온까지
xviii ) 단계: K2CO3, MeOH
xv ) 단계: nBuLi, CuI, THF, -78℃ 내지 실온
c) 단계: Ph2PH, nBuLi, THF, -20℃에서 환류까지
d) 단계: TBAF, THF, 50℃
e) 단계: R2 치환된 2-브로모아세테이트, K2CO3, KI, 아세톤
f) 단계: KOH, MeOH
xxiv ) 단계: 디에탄올아민, EtOAc, EtOH, 환류에서 실온까지
xxva ) 단계: NaOH, EtOH
xxvb ) 단계: NaOH, EtOH
xxvi ) 단계: NaOH, H2O, MeOH
xxvii ) 단계: 3N aq. HCl, H2O
VI. 대안 단계들
본 발명은 또한 하기 합성 단계들을 제공하며, 하기 단계들 중 하나 이상은 전술된 하나 이상의 단계로 선택적으로 대체될 수 있다.
A1) 단계:
Figure pct00250
A2) 단계:
Figure pct00251
A3) 및 A4) 단계:
Figure pct00252
A5) 내지 A7) 단계:
Figure pct00253
A8) 내지 A11) 단계:
Figure pct00254
A12) 내지 A23) 단계:
Figure pct00255
A24) 내지 A30) 단계:
Figure pct00256
A31) 및 A32) 단계
Figure pct00257
A33) 내지 A36) 단계
Figure pct00258
A37) 및 A38) 단계
Figure pct00259
VII. 실시예
본 발명의 범주는 하기 실시예들에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1: ( R )- 옥시란 -2- 일메틸 3,5- 디니트로벤조에이트 (1a).
Figure pct00260
무수 염화메틸렌 (100 mL)에 용해된 (S)-(-)-글리시돌 1 (5.00 g, 67.5 mmol, 1.0 당량, 99.5% ee)의 용액에 트리에틸아민 (8.52 g mL, 84.2 mmol, 1.25 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (100 mg, 0.818 mmol, 0.01 당량)을 질소 하에 교반하면서 첨가하였다. 이에 따른 반응액을 30℃까지 승온시키고, 무수 염화메틸렌 (50 mL) 내 용액 형태인 3,5-디니트로벤조일 클로라이드 (16.3 g, 70.9 mmol, 1.05 당량)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 10% 중탄산칼륨 (50 mL)을 첨가시켜 반응액을 급냉시키고, 추가로 30분 동안 교반하면서 실온까지 냉각시켰다. 두 가지 상으로 분리되었으며, 그 중 유기층을 수성 10% 시트르산 (50 mL)으로 세척하였다. 그런 후에는 유기층을 실리카겔 플러그를 통한 여과법으로 정제시켜, 키랄 HPLC에 따르면 99.4% e.e.를 갖는 백색 고형물 14.69 g을 얻었다. 이를 재결정화 (180 mL의 3:2 v/v 헵탄-디클로로메탄)시켜 백색 고형물 형태의 표제 화합물 11.5 g (64%)을 수득하였다. 1a에 대한 데이터: Rf = 0.43 (100% 염화메틸렌); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25-9.28 (m, 1H), 9.21 (d, J=2.20 Hz, 2H), 4.82 (dd, J=2.93, 12.45 Hz, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 3.42 (tdd, J=2.61, 4.07, 6.82 Hz, 1H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.77 (dd, J=2.75, 4.58 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 291.0 (M+Na+). HPLC, ChiralPak IA 컬럼 (4.6 x 250 mm2), 5 mm; 유량 1.0 mL/분; 210 nm; 이동상 헵탄 (80%): 에탄올 (20%); 체류 시간: 27.0분, 순도 (100.0%).
실시예 2: ( S )-(-)- 글리시돌 (1, ~100% ee ).
Figure pct00261
무수 메탄올 (190 mL)에 용해된 디니트로벤조에이트 1a (30.06 g, 112.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 질소 하에 교반하면서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 그런 후에는 반응액을 얼음조에서 0℃까지 냉각시켜 결정형 고형물이 형성되도록 한 후, 이를 여과법으로 분리시키고, 아주 차가운(ice cold) 메탄올 (15 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 백색 슬러리를 형성하고, tert-부틸 메틸 에테르 (20 mL)에 용해시킨 다음, 건조 상태가 될 때까지 농축시켰다. 이에 따른 잔류물을 다시 메탄올 (15 mL) 내 슬러리화시키고, 고형물을 여과법으로 분리시킨 후, 추가 메탄올 (5 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 옅은 황색 오일 형태의 표제 화합물 7.6 g (92%)을 수득하였다. 1에 대한 데이터: Rf = 0.12 (20% EtOAc / 헵탄).
실시예 3: ( R )- tert - 부틸디메틸(옥시란-2-일메톡시)실란 (2a).
Figure pct00262
디메틸포름아미드 (80mL)에 용해된 tert-부틸(클로로)디메틸실란 (26.540 g, 176.21 mmol, 1.3 당량) 및 이미다졸 (14.786 g, 217.19 mmol, 1.6 당량)의 0℃ 용액에, (S)-옥시란-2-일 메탄올 (10.013 g, 135.16 mmol, 1.0 당량)을 적가하고, 이에 생성된 혼합물을 동일 온도에서 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)과 물 (200 mL)을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다. 이에 생성된 혼합물을 헵탄 (5 x 200 mL)으로 추출하고, 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후 농축시켜, 황색 오일 형태의 표제 화합물 25.142 g (99%)을 얻었다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 2a에 대한 데이터: Rf = 0.64 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (dd, J=3.22, 12.01 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=4.69, 12.01 Hz, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.76 (dd, J=4.25, 5.13 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=2.64, 4.98 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
실시예 4: ( R )-1-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-6-( 트리메틸실릴 ) 헥스 -5-인-2-올 (3a).
Figure pct00263
질소 하에 유지하면서, 기계식 교반기, 열전대 및 투입 깔때기가 장착된 3구 플라스크에 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀 (120.0 g, 1.07 mol, 2.2 당량)에 이어서 tert-부틸 메틸 에테르 (600 mL)를 투입하였다. 이에 따른 용액을 교반하면서 0±5℃까지 냉각시키고, 반응 온도를 5℃ 미만에 유지하면서 sec-부틸리튬 (696 mL, mmol, 2.0 당량, 사이클로헥산 내 2 M)을 천천히 첨가하였다. 첨가 단계가 완료되면, 이에 생성된 혼합물을 0±5℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 질소 하에 유지하면서, 기계식 교반기, 열전대, 및 투입 깔때기가 장착된 또 다른 3구 플라스크에 에폭사이드 2a (92.5 g, 0.49 mol, 1.0 당량)에 이어서 tert-부틸 메틸 에테르 (1800mL) 및 요오드화구리 (18.6 g, 0.1 mol, 0.2 당량)를 투입하였다. 이에 생성된 혼합물을 -78℃±5℃까지 냉각시킨 후, 에폭사이드 반응 혼합물에 1-(트리메틸실릴)-1-프로핀 용액을 캐뉼러 삽입하였다. 이렇게 생성된 반응 혼합물이 실온까지 서서히 승온되도록 방치하였다. 18시간 동안 교반한 다음, TLC로 반응의 완료 여부를 판단하였다. 5% 수성 시트르산 (1500 mL)을 첨가하여 반응액을 급냉시키고, 층들을 분리한 후, 하부의 수용액층을 헵탄 (1000 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 셀라이트 패드 (150 g)를 이용하여 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 짙은 황색/갈색 오일 형태의 표제 화합물 147 g (~100%)을 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 3a에 대한 데이터: Rf = 0.55 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.82 (m, 1H), 3.65 (dd, J=3.81, 9.96 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=7.03, 9.96 Hz, 1H), 2.47 (d, J=3.81 Hz, 1H), 2.34-2.42 (m, 2H), 1.63 (q, J=7.13 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.14 (s, 9H), 0.08 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 324.4 (M+Na+).
실시예 5: ( R )-1-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 헥스 -5-인-2-올 (4a).
Figure pct00264
기계식 교반기 및 열전대가 장착된 3구 플라스크에, 질소 하에, 에탄올 (1200 mL)에 용해된 (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-(트리메틸실릴)헥스-5-인-2-올 3a (147 g, 489 mmol, 1 당량)를 투입하였다. 고체 수산화칼륨 펠렛 (55 g, 980 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이에 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료 여부를 판단한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헵탄 (1000 mL) 및 10% 시트르산 용액 (1700 mL)으로 처리하고, 이에 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 층들을 분리한 후, 하부의 수용액층을 헵탄 (700 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 셀라이트 패드 (120 g)를 이용하여 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 옅은 갈색 오일 형태의 표제 화합물 85 g (77%)을 수득하였다. 이 물질은 실릴 보호기의 이동으로 인해 구조적 이성질체들(regioisomers)의 비정량화 혼합물인 것으로 드러났으며, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 소량의 미정제 4a를 크로마토그래피 (0% 내지 25% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제시켜, 분석적으로 순수한 시료들 4b 및 4c를 제공하였다. 4b에 대한 데이터: Rf = 0.50 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73-3.84 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.44 (dd, J=7.14, 10.07 Hz, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.35 (dt, J=2.56, 7.14 Hz, 2H), 1.95 (t, J=2.56 Hz, 1H), 1.59-1.67 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 229.2 (M+H+). 4c에 대한 데이터: Rf = 0.40 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.84-3.97 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 1H), 2.25 (dt, J=2.56, 7.14 Hz, 2H), 1.96 (t, J=2.75 Hz, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.65-1.81 (m, 2H), 0.78-0.98 (m, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.10 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 229.2 (M+H+).
실시예 6: ( R )-5-( 부트 -3-인-1-일)-2,2,3,3,8,8,9,9- 옥타메틸 -4,7- 디옥사 -3,8-디 실라 데칸 (5a).
Figure pct00265
기계식 교반기, 열전대 및 투입 깔때기가 장착된 3구 플라스크에, 디메틸포름아미드 (1100 mL)에 용해된 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (59.0 g, 391 mmol, 1.05 당량) 및 이미다졸 (40.5 g, 595 mmol, 1.6 당량)을 투입하였다. 이 용액을 교반하면서 0±5℃까지 냉각시켰다. 그런 후에는, 온도를 5℃ 미만에 유지하면서, 상기 반응액에 디메틸포름아미드 (200mL)에 용해된 (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헥스-5-인-2-올 4a (85 g, 372 mmol, 1.0 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 단계가 완료되면, 이에 따른 혼합물을 0±5℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반한 다음, 실온까지 서서히 승온되도록 방치하고, 질소 하에서 적어도 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (1500 mL)로 희석하고, 5% 수성 시트르산 (1500 mL)으로 급냉시켰다. 층들을 분리한 후, 하부의 수용액층을 메틸 tert-부틸 에테르 (3×1000 mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 14% 수성 염화나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 주황색 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (1% 내지 10% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 수행하여 황색 오일 형태의 표제 화합물 114 g (90%)을 수득하였다. 5a에 대한 데이터: Rf = 0.89 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.84 (m, 1H), 3.56 (dd, J=5.13, 10.25 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=6.59, 9.89 Hz, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 343.2 (M+H+). 키랄 GC, Restek bDEXm 컬럼 (30 m x 0.32 mm), 40분간 65℃, 130℃까지 10℃/분, 200℃까지 20℃/분, 1 mL 주입; 체류 시간: 43.49분 (~100% 5a); 화학적 순도 GC, Restek Stabilwax 컬럼 (30 m x 0.32 mm), 2분 동안 60℃, 230℃까지 10℃/분, 1 mL 주입; 체류 시간: 10.82분 (90.0% 5a).
실시예 7: tert - 부틸((3-메톡시벤질)옥시)디메틸실란 (7b).
Figure pct00266
디클로로메탄 (20 L, 8 부피량)에 용해된 3-메톡시벤질 알코올 6 (2500 g, 18.09 mol, 1.0 당량)의 용액에 이미다졸 (1466 g, 21.53 mol, 1.19 당량)을 첨가하고, 이에 따른 용액을 질소 하에 교반하면서 15℃까지 냉각시켰다. 냉각된 후에는 9분에 걸쳐(이때 42.9℃의 발열 현상이 관찰됨) tert-부틸(클로로)디메틸-실란 (3164 g, 20.99 mol, 1.16 당량)을 투입하였다. 이어서, 17시간 동안 교반하면서 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 5% 수성 시트르산 (20 L, 8 부피량)으로 반응액을 급냉시키고, 하부의 유기층을 농축시켜 옅은 황색 오일 4958 g을 얻었다. 2회분으로 진공 증류를 수행하여 (bp 범위: 5 torr에서 115-120℃, 132-135℃), 맑은 무색 오일 2336 g 및 1964 g을 생성함으로써, 표제 화합물 전체 4300 g (94%)을 수득하였다. 7b에 대한 데이터: Rf = 0.27 (1% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.79 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 275.2 (M+Na+).
실시예 8: ((2-알릴-3-메톡시벤질) 옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란 (8b).
Figure pct00267
헵탄 (13.30 L, 5 부피량)에 용해된 실란 7b (2660 g, 10.54 mol, 1.0 당량)의 용액에 sec-부틸리튬 (15.81 L, 22.13 mol, 2.1 당량, 사이클로헥산 내 1.4 M)을 2시간의 기간에 걸쳐 적가처리하였다. 이에 따른 반응액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음 0℃까지 냉각시켰다. 냉각된 후에는 반응액에 브롬화알릴 (2805 g, 23.18 mol, 2.2 당량)을 다음 70분에 걸쳐 적가처리하였다. 17.6℃의 발열 현상이 관찰되었으며, 다음 38분에 걸쳐 반응액을 실온까지 승온시켰다. 반응액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 20% 수성 염화암모늄 (13.30 L, 5 부피량)으로 급냉시켰다. 유기층을 14% 수성 염화나트륨 (5.32 L, 2 부피량)으로 세척하고, 농축시켜 황색 오일 3274 g을 수득하였다. 이 물질은 후속 과정에 사용하기에 충분히 순도가 높은 것으로 간주되었다. 8b에 대한 데이터: Rf = 0.64 (5% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41 (dt, J=1.6, 6.0 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.10 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 315.2 (M+Na+).
실시예 9: (2-알릴-3- 메톡시페닐 )메탄올 (9b).
Figure pct00268
메탄올 (30.82 L, 10 부피량)에 용해된 실란 8b (3082 g, 10.54 mol, 1.0 당량, 이론중량)의 용액에 6N 수성 염산 (8.43 L, 8.431 mol, 0.8 당량)을 첨가하고, 이에 따른 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 수성 중탄산칼륨(15.41 L, 5 부피량)을 적가시켜 반응액을 급냉시킨 후, 대략 10 부피량의 메탄올이 제거될 때까지 증발시켰다. 이렇게 생성된 수용액을 에틸 아세테이트 (15.41 L, 10 부피량)로 추출하였다. 유기층을 모은 다음 7% 염화나트륨 (15.41 L, 5 부피량)으로 세척하고, 농축시켜 갈색 오일 2582 g을 얻었다. 진공 증류 (bp 범위: 5 torr에서 132-135℃)를 수행하여 황색 오일 형태의 표제 화합물 1558 g (83%, 2 단계)을 수득하였다. 이 물질은 후속 과정에 사용하기에 충분히 순도가 높은 것으로 간주되었다. 9b에 대한 데이터: Rf = 0.36 (30% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.24 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.97 (dq, J=1.8, 10.0 Hz, 1H), 4.92 (dq, J=1.9, 17.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (dt, J=1.7, 5.9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 201.1 (M+Na+).
실시예 10: 2-알릴-3-메톡시벤질 3,5- 디니트로벤조에이트 (9c).
Figure pct00269
디클로로메탄 (7.789 L, 5 부피량)에 용해된 알코올 9b (1558 g, 11.28 mol, 1.0 당량)의 0℃ 용액에 3,5-디니트로벤조일 클로라이드 (2860 g, 12.40 mol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노-피리딘 (206.6 g, 1.690 mol, 0.15 당량)을 첨가하자, 12.6℃의 열이 발생하였다. 반응액을 다시 0℃까지 냉각시키고, 다음 57분에 걸쳐(이때 17.6℃의 발열 현상이 관찰됨) 트리에틸아민 (1.729 L, 12.40 mol, 1.1 당량)을 적가하였다. 트리에틸아민 첨가 단계가 끝나면, 10% 수성 중탄산칼륨 (7.789 L, 5 부피량)을 첨가하여 반응액을 급냉시켰다(19.8℃의 열이 발생함). 하부의 유기층을 10% 수성 시트르산 (7.789 L, 5 부피량)으로 세척하고, 농축시켜 옅은 갈색 비정질 고형물 4118 g을 얻었다. 이러한 미정제 고형물을 메탄올 (41.18 L, 미정제 분량을 기준으로 10 부피량)에 현탁시키고, 94분에 걸쳐 65℃까지 가열하여, 고형물이 완전히 용해되도록 하였다. 이어서, 용액을 실온까지 다시 냉각시키고, 침전된 고형물을 여과법으로 단리시켰다. 고형물을 40℃에서 20시간 동안 진공 건조시켜, 옅은 황색 고형물 형태의 표제 화합물 2131 g (65%)을 수득하였다. 이 물질은 후속 과정에 사용하기에 충분히 순도가 높은 것으로 간주되었다. 9c에 대한 데이터: Rf = 0.45 (30% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (t, J=2.2 Hz, 1H), 9.16 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=0.9, 7.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.99 (ddt, J=5.8, 10.1, 17.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.98 (dq, J=1.8, 17.2 Hz, 1H), 4.89 (dq, J=1.7, 10.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (dt, J=1.8, 5.9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 395.1 (M+Na+).
실시예 11: (2-알릴-3- 메톡시페닐 )메탄올 (9b).
메탄올 (17.32 L, 5 부피량) 내 디니트로벤조에이트 9c (3463 g, 9.302 mol, 1.0 당량)의 슬러리에, 수산화칼륨 (719.9 g, 11.16 mol, 1.2 당량)과 물 (3.463 L, 1 부피량)을 첨가하자, 37.7℃의 열이 발생하였다. 1시간 동안 교반하면서 반응액을 실온까지 냉각시킨 다음, 5 부피량에 해당되는 메탄올이 제거될 때까지 농축시켰다. 이렇게 생성된 슬러리를 10% 수성 시트르산 (17.32 L, 5 부피량)에 용해시키고, 디클로로메탄 (17.32 L, 5 부피량)으로 추출하였다. 고체 디니트로벤조산 부산물을 여과법으로 분리시킨 후, 여과액을 10% 수성 탄산칼륨 (9.02 L, 5 부피량)으로 세척하고, 농축시켜, 짙은 녹색 오일 형태의 표제 화합물 1464 g (88%)을 수득하였다. 이 물질은 후속 과정에 사용하기에 충분히 순도가 높은 것으로 간주되었다. 9b에 대한 데이터: Rf = 0.36 (30% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (dt, J=1.6, 6.0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 201.1 (M+Na+).
실시예 12: 2-알릴-3- 메톡시벤즈알데하이드 (10b).
Figure pct00270
무수 염화메틸렌 (5 mL)에 용해된 알코올 9b (17.424 g, 97.761 mmol, 1.0 당량)의 용액에 산화망간(IV) (85.00 g, 977.6 mmol, 10.0 당량)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과시키고, 고형물을 헵탄으로 세척한 다음, 여과액을 농축시켜, 옅은 오일 형태의 표제 화합물 534 (99%)을 수득하였다. 10b에 대한 데이터: Rf = 0.64 (30% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 7.49 (dd, J=1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=0.9, 8.2 Hz, 1H), 6.02 (ddt, J=5.9, 10.0, 17.1 Hz, 1H), 5.02 (dq, J=1.6, 10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.93 (dq, J=1.7, 17.2, 4.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (dt, J=1.8, 5.9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 199.1 (M+Na+).
실시예 13: (6 R )-1-(2-알릴-3- 메톡시페닐 )-6,7-비스(( tert - 부틸디메틸실릴 )옥시) 헵트 -2-인-1-올 (11c).
Figure pct00271
-78℃까지 냉각시킨, 무수 MTBE (11 mL)에 용해된 알킨 5a (1.070 g, 3.121 mmol, 1.1 당량)의 용액에 sec-부틸리튬 (2.20 mL, 3.12 mmol, 1.1 당량, 사이클로헥산 내 1.4 M 용액)을 적가처리하고, 이에 생성된 혼합물을 상기 온도에서 질소 하에 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는 MTBE (4 mL) 내 용액 형태로서 알데하이드 10b (500 mg, 2.83 mmol, 1.0 당량)를 적가하고, 반응액이 실온까지 서서히 승온되도록 방치하였다. 17시간 동안 교반한 후, 반응액을 10% 수성 시트르산 (30 mL)으로 급냉시키고, 헵탄 (3×30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모은 다음 염수로 세척하고, 농축시켜, 황색 오일 1.6 g을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 15% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 수행하여, 옅은 황색 오일 형태의 표제 화합물 1.340 g (91%)을 수득하였다. 11c에 대한 데이터: Rf = 0.60 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 6.87 (dd, J=0.88, 8.20 Hz, 1H), 5.93-6.08 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.90-5.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.40 (dd, J=6.74, 9.96 Hz, 1H), 2.25-2.44 (m, 2H), 2.04 (br. s., 1H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.60 (dtd, J=6.30, 7.67, 13.81 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 541.4 (M+Na+).
실시예 14: ( R )-1-(2-알릴-3- 메톡시페닐 )-6,7-비스(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 헵트 -2-인-1-온 (12b).
Figure pct00272
무수 염화메틸렌 (5 mL)에 용해된 알코올 11c (540 mg, 1.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에 산화망간(IV) (869 mg, 10.0 mmol, 10.0 당량)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과시키고, 고형물을 헵탄으로 세척한 다음, 여과액을 농축시켜, 옅은 오일 형태의 표제 화합물 534 (99%)을 수득하였다. 12b에 대한 데이터: Rf = 0.62 (순상 (normal phase), 20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J=1.17, 7.81 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 1H), 7.07 (dd, J=0.78, 8.20 Hz, 1H), 5.90-6.06 (m, 1H), 4.86-5.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.84 (m, 3H), 3.58 (dd, J=5.27, 9.96 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=6.84, 9.96 Hz, 1H), 2.44-2.66 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 1H), 1.72 (dtd, J=5.86, 7.81, 13.67 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H), 0.06 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 517.2 (M+H+).
실시예 15: (1 S ,6 R )-1-(2-알릴-3- 메톡시페닐 )-6,7-비스(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 헵트 -2-인-1-올 (13c).
Figure pct00273
아릴 케톤 12b (95.7 g, 185 mmol, 1.0 당량)을 질소 하에 THF (1900 mL)에 용해시켰다. 여기에 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (222 mL, 222 mmol, 1.2 당량, 톨루엔 내 1 M 용액)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 -50℃±5℃까지 냉각시켰다. 그런 후에는 보란-메틸 설파이드 착체 (370 mL, 370 mmol, 4.0 당량, THF 내 2.0 M 용액)를 20분에 걸쳐 적가하였다. -50℃에서 75분 동안 교반한 다음, 혼합물에 메탄올 (600 mL)을 적가하여 조심스럽게 급냉시킨 후, 밤새 교반하면서 실온까지 승온시켰다. 급냉처리된 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2000 mL)로 희석한 다음, 5% 수성 시트르산 (1500 mL)으로 처리하였다. 층들을 분리한 후, 수용액층을 에틸 아세테이트 (2×1500 mL)로 추가로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 14% 염화나트륨 용액 (1500 mL)으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 이렇게 생성된 미정제 오일을 헵탄 (2±500 mL)으로 세척하여, 옅은 오일 96.35 g을 수득하였다. 이 물질은 후속 과정에 사용하기에 충분히 순도가 높은 것으로 간주되었다. 13c에 대한 데이터: Rf = 0.58 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.35 (dd, J=1.03, 7.76 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 6.87 (dd, J=0.88, 8.20 Hz, 1H), 6.00 (tdd, J=5.64, 10.18, 17.21 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.87-5.06 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (dddd, J=4.25, 5.27, 6.66, 7.84 Hz, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.40 (dd, J=6.74, 9.96 Hz, 1H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.06 (br. s., 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.60 (dtd, J=5.86, 7.95, 13.70 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 541.2 (M+Na+); HPLC, ChiralPak IA 컬럼 (4.6 x 250 mm2), 5 mm; 유량 1.0 mL/분; 210 nm; 이동상 헵탄 (99%): 2-프로판올 (1%): 트리플루오로아세트산(0.1%); 체류 시간: 8.66분 (1.2%, (1R,6R)-1-(2-알릴-3-메톡시페닐)-6,7-비스((tert-부틸디메틸실릴)옥시)헵트-2-인-1-올), 체류 시간: 9.48분 (98.8%, 13c).
실시예 16: (5 S ,10 R )-5-(2-알릴-3- 메톡시페닐 )-10-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2,2,3,3,13,13,14,14- 옥타메틸 -4,12- 디옥사 -3,13- 디실라펜타덱 -6-인 (14c).
Figure pct00274
무수 DMF에 용해된 알킨올 13c (11.002 g, 21.20 mmol, 1.0 당량)의 0℃ 교반 상태의 용액에, 질소 하에, 이미다졸 (1.732 g, 25.44 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸(클로로)디메틸실란 (3.545 g, 23.32 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 그런 후에는 반응액에 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)과 물 (100 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 이렇게 생성된 혼합물을 헵탄 (3×200 mL)으로 추출하고, 유기층을 모은 다음 물과 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜, 옅은 황색 오일 형태의 표제 화합물 13.351 g (99%)을 수득하였다. 이 물질은 후속 과정에 사용하기에 충분히 순도가 높은 것으로 간주되었다. 14c에 대한 데이터: Rf = 0.82 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7.25-7.32 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.20 Hz, 1H), 5.88-6.04 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.88-5.03 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.37 (dd, J=6.45, 9.96 Hz, 1H), 2.16-2.34 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.04 (s, 12H); MS (ESI+) m/z 655.5 (M+Na+).
실시예 17: (4 R ,9 a S )-3-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-4-(( tert -부 틸디메 틸실릴) 옥시 )-8- 메톡시 -9,9a- 디하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(4H)-온 (15d).
Figure pct00275
무수 염화메틸렌에 용해된 화합물 14c (13.326 g, 21.05 mmol, 1.0 당량)의 용액에 코발트 카보닐 (7.197 g, 21.05 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이에 따른 반응액을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하여, 코발트-알킨 착체가 형성될 수 있도록 하였다. 그런 후에 반응액을 회전 증발법으로 농축시키고, 무수 아세토니트릴에 용해된 잔류물 및 혼합물을 18시간 동안 교반 하에 가열 환류시켰다. 이어서 반응액을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 침전물을 여러 분량의 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜, 호박색 오일 14.9 g을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 20% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 처리하여 무색 오일 형태의 표제 화합물13.803 g (99%)을 수득하였다. 15d 에 대한 데이터: Rf = 0.57 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=7.91 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.62 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.91 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.71 (m, 1H), 3.30-3.59 (m, 4H), 2.70 (dd, J=6.45, 18.75 Hz, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.10-2.32 (m, 3H), 1.57 (td, J=7.58, 15.01 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.00-0.14 (m, 18H); MS (ESI+) m/z 683.4 (M+Na+).
실시예 18a: (3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-5-메 톡 시-3a,4,9,9a- 테트라하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(3H)-온 (16d).
Figure pct00276
무수 메탄올 (absolute methanol) (225 mL)에 용해된 트리사이클릭 에논 15d (14.86 g, 22.48 mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 중탄산칼륨 (743 mg, 5% w/w) 및 10% Pd/C (3.715 g, 50% wet, 25% w/w)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 수소 가스 풍선을 사용하여 실온에서 64시간 동안 교반하면서 수소화 반응시켰다. 그런 후에는 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 여러 분량의 에탄올로 세척하고, 여과액을 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 헵탄으로 분쇄시켜 소량의 침전물을 형성하고, 이를 여과시켜 제거한 다음, 여과액을 농축시켜 점성을 띤 황색 오일 12.5 g을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 10% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 옅은 오일 형태의 표제 화합물 10.998 g (92%)을 수득하였다. 16d에 대한 데이터: Rf = 0.47 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.20 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.84, 9.96 Hz, 1H), 2.10-3.08 (m, 8H), 1.19-2.04 (m, 5H), 0.91 (d, J=8.98 Hz, 18H), 0.01-0.18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H+).
실시예 18b: (3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-5-메 톡 시-3a,4,9,9a- 테트라하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(3H)-온 (16d).
Figure pct00277
메탄올 (10 mL)에 용해된 트리사이클릭 에논 15d (1.0 g, mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (53 mg, 5% w/w) 및 10% Pd/C (100 mg, 50% wet, 10% w/w)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하면서 10 psi 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 그런 후에는 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 여러 분량의 MTBE로 세척한 다음, 여과액을 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. MTBE로 분쇄시켜 소량의 침전물을 형성하고, 이를 여과시켜 제거한 다음, 여과액을 농축시켜 점성을 띤 황색 오일 0.98 g을 얻었다. 이 물질은 후속 과정에 사용하기에 충분히 순도가 높은 것으로 간주되었다. 크로마토그래피 (0% 내지 2.5% 에틸 아세테이트/헵탄)를 실시하여, 점성을 띤 무색 오일 형태의 표제 화합물 0.711 g (88%)을 수득하였다. 16d에 대한 데이터: Rf = 0.64 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.20 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.84, 9.96 Hz, 1H), 2.10-3.08 (m, 8H), 1.19-2.04 (m, 5H), 0.91 (d, J=8.98 Hz, 18H), 0.01-0.18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H+).
실시예 18c: (3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-5-메 톡 시-3a,4,9,9a- 테트라하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(3H)-온 (16d).
Figure pct00278
에틸 아세테이트 (7.5 mL)에 용해된 트리사이클릭 에논 15d (500 mg, 0.756 mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (25 mg, 5% w/w) 및 10% Pd/C (75 mg, 50% wet, 15% w/w)를 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 24시간 동안 Parr 플라스크 내에 넣고 흔들면서 10 psi 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 그런 후에는 반응액에 10% Pd/C (75 mg, 50% wet, 15% w/w)를 추가로 투입하고, 실온에서 24시간 동안 더 Parr 플라스크 내에 넣고 흔들면서 10 psi 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 이 시점에서 반응이 완료되었음이 TLC 분석에 의해 밝혀짐에 따라, 반응액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 여러 분량의 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여과액을 농축시켜, 옅은 황색 오일 404 mg을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 5% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 점성을 띤 무색 오일 형태의 표제 화합물 290 mg (72%)을 수득하였다. 16d에 대한 데이터: Rf = 0.47 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.20 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.84, 9.96 Hz, 1H), 2.10-3.08 (m, 8H), 1.19-2.04 (m, 5H), 0.91 (d, J=8.98 Hz, 18H), 0.01-0.18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H+).
실시예 18d: (3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-5-메 톡 시-3a,4,9,9a- 테트라하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(3H)-온 (16d).
Figure pct00279
2-메틸테트라하이드로퓨란 (15 mL)에 용해된 트리사이클릭 에논 15d (1.000 g, 1.513 mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (50 mg, 5% w/w) 및 10% Pd/C (150 mg, 50% wet, 10% w/w)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 약 18시간 교반하면서 10 psi 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 이어서 상기 반응액에 10% Pd/C (150 mg, 50% wet, 15% w/w)를 추가로 투입하고, 실온에서 약 23시간 교반하면서 10 psi 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 이 시점에서 반응이 완료되었음이 TLC 분석에 의해 밝혀짐에 따라, 반응액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 여러 분량의 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여과액을 농축시켜, 옅은 황색 오일 984 mg을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 5% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 점성을 띤 무색 오일 형태의 표제 화합물 507 mg (63%)을 수득하였다. 16d에 대한 데이터: Rf = 0.47 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.20 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.84, 9.96 Hz, 1H), 2.10-3.08 (m, 8H), 1.19-2.04 (m, 5H), 0.91 (d, J=8.98 Hz, 18H), 0.01-0.18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H+).
실시예 18e: (3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-5-메 톡 시-3a,4,9,9a- 테트라하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(3H)-온 (16d).
Figure pct00280
무수 에탄올 (absolute ethanol) (225 mL)에 용해된 트리사이클릭 에논 15d (1.465 g, 2.216 mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (126 mg, 8.5% w/w) 및 10% Pd/C (225 mg, 50% wet, 15% w/w)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 대기압의 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 그런 후에는 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 여러 분량의 에탄올로 세척한 다음, 여과액을 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 헵탄으로 분쇄시켜 소량의 침전물을 형성하고, 이를 여과시켜 제거한 다음, 여과액을 농축시켜 점성을 띤 황색 오일을 얻었다. 이러한 미정제 오일을 에탄올 (15 mL)에 용해시키고, 교반 하에 둔 상태에서 상기 용액에 탈염수 (7 mL)를 천천히 첨가하였다. 백색 고형물이 여과되었으며, 에탄올과 탈염수의 1:1 혼합물로 세척하였다. 고형물을 밤새 진공압 하에서 건조시켜, 백색 고형물 형태의 표제 화합물 985 mg (83%)을 수득하였다. 16d에 대한 데이터: Rf = 0.47 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.20 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.84, 9.96 Hz, 1H), 2.10-3.08 (m, 8H), 1.19-2.04 (m, 5H), 0.91 (d, J=8.98 Hz, 18H), 0.01-0.18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H+).
실시예 18f: (3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-5-메 톡 시-3a,4,9,9a- 테트라하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(3H)-온 (16d).
Figure pct00281
무수 에탄올 (225 mL)에 용해된 트리사이클릭 에논 15d (1.425 g, 2.155 mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (116 mg, 8% w/w) 및 10% Pd/C (220 mg, 50% wet, 15% w/w)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 밤새 실온에서 교반하면서 10 psi의 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 그런 후에는 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 여러 분량의 에탄올로 세척한 다음, 여과액을 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 헵탄으로 분쇄시켜 소량의 침전물을 형성하고, 이를 여과시켜 제거한 다음, 여과액을 농축시켜 점성을 띤 황색 오일을 얻었다. 이러한 미정제 오일을 에탄올 (15 mL)에 용해시키고, 교반 하에 둔 상태에서 상기 용액에 탈염수 (7 mL)를 천천히 첨가하였다. 백색 고형물이 여과되었으며, 에탄올과 탈염수의 1:1 혼합물로 세척하였다. 고형물을 밤새 진공압 하에서 건조시켜, 백색 고형물 형태의 표제 화합물 1.51 g (91%)을 수득하였다. 16d에 대한 데이터: Rf = 0.47 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.20 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.84, 9.96 Hz, 1H), 2.10-3.08 (m, 8H), 1.19-2.04 (m, 5H), 0.91 (d, J=8.98 Hz, 18H), 0.01-0.18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H+).
실시예 18g: (3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-5-메 톡 시-3a,4,9,9a- 테트라하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(3H)-온 (16d).
Figure pct00282
메탄올 (15 mL)에 용해된 트리사이클릭 에논 15d (2.0 g, 3.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (141 mg, 7% w/w) 및 10% Pd/C (294 mg, 50% wet, 15% w/w)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 밤새 실온에서 교반하면서 대기압의 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 그런 후에는 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 여러 분량의 메탄올로 세척한 다음, 여과액을 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 헵탄으로 분쇄시켜 소량의 침전물을 형성하고, 이를 여과시켜 제거한 다음, 여과액을 농축시켜 점성을 띠는 황색 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 3% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 백색 고형물 형태의 표제 화합물 1.51 g (94 %)을 수득하였다. 16d에 대한 데이터: Rf = 0.47 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.20 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.84, 9.96 Hz, 1H), 2.10-3.08 (m, 8H), 1.19-2.04 (m, 5H), 0.91 (d, J=8.98 Hz, 18H), 0.01-0.18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H+).
실시예 18h: (3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-5-메 톡 시-3a,4,9,9a- 테트라하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(3H)-온 (16d).
Figure pct00283
메탄올 (15 mL)에 용해된 트리사이클릭 에논 15d (1.42 g, 2.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 중탄산칼륨 (110 mg, 8% w/w) 및 10% Pd/C (220 mg, 50% wet, 15% w/w)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하면서 10 psi의 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 그런 후에는 반응액에 무수 중탄산칼륨 (110 mg, 8% w/w) 및 10% Pd/C (220 mg, 50% wet, 15% w/w)를 추가로 투입하고, 실온에서 약 24시간 동안 교반하면서 10 psi의 수소 가스 하에 수소화 반응시켰다. 이어서, 반응액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 여러 분량의 메탄올로 세척한 다음, 여과액을 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 헵탄으로 분쇄시켜 소량의 침전물을 형성하고, 이를 여과시켜 제거한 다음, 여과액을 농축시켜 점성을 띤 황색 오일 12.5 g을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 10% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 옅은색 오일 형태의 표제 화합물 722 mg (63 %)을 수득하였다. 16d에 대한 데이터: Rf = 0.47 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.20 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=6.84, 9.96 Hz, 1H), 2.10-3.08 (m, 8H), 1.19-2.04 (m, 5H), 0.91 (d, J=8.98 Hz, 18H), 0.01-0.18 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 533.2 (M+H+).
실시예 18i 내지 18s: (3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4-비스(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )부틸)-5- 메톡시 -3a,4,9,9a- 테트라하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2(3H)-온 (16d)
케톤 16d을 생성하기 위한 트리사이클릭 에논 15d의 수소화 반응을 10% Pd/C (50% wet) 촉매와, 표 1에 제공된 바와 같은 다른 반응 조건들을 이용하여 수행하였다.
[표 1]
트리사이클릭 에논 15d의 수소화 반응을 위한 반응 조건
Figure pct00284
실시예 19a: (1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-1-(( R )-3,4- 비스(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)부틸 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2-올 (17c).
Figure pct00285
무수 에탄올에 용해된 케톤 16d (7.318 g, 13.73 mmol, 1.0 당량) -10℃ 용액에 수산화나트륨 (28 mL의 물에 5.492 g 함유됨, 20% 수용액, 10 당량)을 첨가하고, 반응액을 30분 동안 질소하에 교반하였다. 그런 후에는 수소화붕소 나트륨 (545 mg, 14.42 mmol, 1.05 당량)을 1회 분량으로 첨가하고, 이 반응액을 교반하면서 1시간 동안 -10℃에 유지하였다. 이 시점에서, 추가 분량의 수소화붕소 나트륨 (545 mg, 14.42 mmol, 1.05 당량)을 첨가하고, 반응액을 -10℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 빙초산 (10 mL)을 첨가하여 조심스럽게 급냉시키면서 pH를 6으로 만들었다. 이에 따른 반응액을 염수 (200 mL)로 희석시키고, 실온까지 승온시켰다. 이 혼합물을 헵탄 (3×200 mL)으로 추출하고, 유기층을 모은 다음 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 15% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 점성을 띤 무색 오일 형태의 표제 화합물 5.359 g (73%)을 수득하였다. 17c에 대한 데이터: Rf = 0.53 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (t, J=7.91 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.78, 7.76 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 2.70-2.87 (m, 2H), 2.48 (ddd, J=6.59, 11.35, 14.57 Hz, 2H), 2.12-2.31 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.44-1.80 (m, 5H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.10-1.22 (m, 1H), 0.91 (s, 18H), 0.01-0.16 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 557.5 (M+Na+).
실시예 19b: ( R )-4-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2- 하이드록시 -5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H- 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)부탄-1,2- 디올 (17d).
Figure pct00286
무수 에탄올에 용해된 케톤 16d (864 mg, 1.62 mmol, 1.0 당량) -10℃ 용액에 수산화나트륨 (3.2 mL의 물에 648 mg 함유됨, 20% 수용액, 16.2 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 반응액을 30분 동안 질소하에 교반하였다. 그런 후에는 수소화붕소 나트륨 (68 mg, 1.80 mmol, 1.1 당량)을 1회 분량으로 첨가하고, 이에 따른 반응액을 교반하면서 1시간 동안 -10℃에 유지하였다. 이 시점에서, 추가 분량의 수소화붕소 나트륨 ((68 mg, 1.80 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응액을 -10℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액의 pH가 약 1이 될 때까지 3 N 수성 HCl (10 mL)을 첨가하면서 상기 반응액을 조심스럽게 급냉시킨 다음, 반응액을 실온까지 승온시키고, 균질한 상태가 될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 이를 회전 증발법으로 농측시켜 에탄올을 제거하고, 염수 (10 mL)로 희석한 다음, 이에 생성된 백색 슬러리를 10% 에탄올/이소프로필 아세테이트 (3×20 mL) 용액으로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜, 미색 (off-white)의 고형물 530 mg을 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 환류 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시킨 후에 실온까지 다시 냉각시키는 방식으로 재결정화시켜, 백색 고형물 형태의 표제 화합물 432 mg (87%)을 수득하였다. 17d에 대한 데이터: Rf = 0.18 (100% EtOAc); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 (t, J=7.87 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.42 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.32 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.49 Hz, 1H), 4.44 (t, J=5.31 Hz, 1H), 4.37 (d, J=4.39 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 2H), 2.64 (ddd, J=6.59, 8.51, 14.56 Hz, 2H), 2.32-2.47 (m, 2H), 2.03-2.19 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.71-1.84 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 2H), 1.01-1.14 (m, 1H), 0.84-1.01 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 329.2 (M+Na+).
실시예 20a: ( R )-5-(2-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5-메톡시-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)에틸)-2,2,3,3,8,8,9,9-옥타메틸-4,7- 디옥사 -3,8- 디실라데칸 (18d).
Figure pct00287
무수 DMF에 용해된 알코올 17c (5.326 g, 9.957 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 이미다졸 (1.017 g, 14.94 mmol, 1.5 당량) 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (3.557 g, 12.94 mmol, 1.3 당량)을 질소 하에 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 40시간 동안 50℃까지 승온시켰다. 그런 후에는 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)을 첨가하여 반응액을 급냉시키고, 헵탄 (3×100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 물과 염수로 세척하고, 농축시켜 옅은 황색 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 10% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 점성을 띤 무색 오일 형태의 표제 화합물 7.186 g (93%)을 수득하였다. 18d에 대한 데이터: Rf = 0.74 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J=6.77, 14.46 Hz, 4H), 7.30-7.49 (m, 6H), 7.11 (t, J=7.69 Hz, 1H), 6.69-6.83 (m, 2H), 3.73-3.88 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.79), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.92 (dd, J=6.23, 14.65 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=5.86, 14.28 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=8.79, 14.28 Hz, 1H), 2.28 (dd, J=8.42, 14.65 Hz, 1H), 1.96 (sxt, J=8.06 Hz, 1H), 1.48-1.83 (m, 5H), 1.14-1.45 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.90 (d, J=4.03 Hz, 18H), 0.06 (t, J=3.30 Hz, 12H).
실시예 20b: (1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-1-(2-(( R )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)에틸)-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2-올 (18e).
Figure pct00288
무수 DMF (5 mL)에 용해된 17d (500 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량) 및 2,2-디메톡시프로판 (0.40 mL, 3.2 mmol, 2.0 당량)의 용액에 PTSA·H2O (15 mg, 0.082 mmol, 0.05 당량)를 질소 하에 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)을 첨가하여 반응액을 급냉시키고, 물 (5 mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜, 옅은 갈색 오일 997 mg을 얻었다. 크로마토그래피 (25% 내지 60% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 529 mg (94%)을 수득하였다. 18a에 대한 데이터: Rf = 0.32 (50% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.10 (t, J=7.87 Hz, 1H), 6.76 (t, J=8.24 Hz, 2H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.53 (t, J=7.51 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J=6.23, 12.27, 14.46 Hz, 2H), 2.41-2.59 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.56-1.95 (m, 4H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 1H), 1.06-1.19 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 369.1 (M+Na+).
실시예 20c: Tert -부틸(((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-1-(2-(( R )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)에틸)-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2-일) 옥시 ) 디페닐실란 (18f).
Figure pct00289
무수 DMF (7.5 mL)에 용해된 알코올 18e (526 mg, 1.52 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 이미다졸 (145 mg, 2.13 mmol, 1.4 당량) 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (501 mg, 1.82 mmol, 1.2 당량)을 질소 하에 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 19시간 동안 50℃까지 승온시켰다. 그런 후에는 반응액을 물 (10 mL)로 급냉시키고, 헵탄 (3×10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 14% 수성 염화나트륨으로 세척하고, 농축시켜 옅은 황색 오일 989 mg을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 10% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 무색 오일 형태의 표제 화합물 882 mg (99%)을 수득하였다. 18f에 대한 데이터: Rf = 0.55 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (dt, J=6.59, 17.21 Hz, 4H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.12 (t, J=7.69 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.06 Hz, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 4H), 3.25-3.43 (m, 1H), 2.89 (dd, J=6.23, 14.65 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=6.23, 14.28 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=8.24, 14.10 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=8.06, 14.65 Hz, 1H), 1.48-2.08 (m, 7H), 1.24-1.46 (m, 7H), 1.18 (td, J=4.94, 9.89 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).
실시예 21a: ( R )-4-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)부탄-1,2- 디올 (19d).
Figure pct00290
THF (30 mL) 및 MeOH (10 mL)에 용해된 TBDMS 에테르 18d (4.411 g, 5.704 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3N 수성 염산 (10 mL)을 첨가하고, 이 반응액을 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 물 (50 mL)로 희석한 후, EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 기포형 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (20% 내지 80% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 거품형 (fluffy) 백색 고형물 형태의 표제 화합물 1.982 g (64%)을 수득하였다. 19d에 대한 데이터: Rf = 0.26 (40% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.76 (m, 4H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.12 (t, J=7.78 Hz, 1H), 6.77 (t, J=7.78 Hz, 2H), 3.72-3.85 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.80), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 1H), 2.90 (dd, J=6.13, 14.74 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=6.04, 14.10 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=8.24, 14.10 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=7.78, 14.74 Hz, 1H), 1.84-2.08 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.72 (td, J=8.03, 16.34 Hz, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.15-1.46 (m, 4H), 1.04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 567.5 (M+Na+).
실시예 21b: ( R )-4-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)부탄-1,2- 디올 (19d).
Figure pct00291
THF (10 mL)에 용해된 TBDMS 에테르 18d (1.053 g, 1.362 mmol, 1.0 당량)의 아주 차가운 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (2.75 mL, 2.75 mmol, 2.0 당량, THF 내 1.0 M 용액)를 첨가하고, 이에 따른 반응액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 반응액을 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)으로 급냉시키고, 물 (10 mL)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 황색 오일 1.03 g을 얻었다. 크로마토그래피 (30% 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 백색 기포형 고형물 형태의 표제 화합물 616 mg (83%)을 수득하였다. 19d에 대한 데이터: Rf = 0.26 (40% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60-7.76 (m, 4H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.12 (t, J=7.78 Hz, 1H), 6.77 (t, J=7.78 Hz, 2H), 3.72-3.85 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.80), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 1H), 2.90 (dd, J=6.13, 14.74 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=6.04, 14.10 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=8.24, 14.10 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=7.78, 14.74 Hz, 1H), 1.84-2.08 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.72 (td, J=8.03, 16.34 Hz, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.15-1.46 (m, 4H), 1.04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 567.3 (M+Na+).
실시예 21c: ( R )-4-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)부탄-1,2- 디올 (19d).
Figure pct00292
THF (10 mL)에 용해된 아세토나이드 18f (1.015 g, 1.735 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수성 염산 (10 mL, 1 N 용액)을 첨가하고, 이에 따른 반응액을 실온에서 46시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 14% 수성 염화나트륨 (20 mL)으로 희석시키고, 이소프로필 아세테이트 (3×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL) 및 14% 수성 염화나트륨 (40 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 무색 오일 1.066 g을 얻었다. 크로마토그래피 (40% 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 백색 기포형 고형물 형태의 표제 화합물 670 mg (71%)을 수득하였다. 19d에 대한 데이터: Rf = 0.31 (50% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58-7.81 (m, 4H), 7.31-7.51 (m, 6H), 7.11 (t, J=7.91 Hz, 1H), 6.77 (t, J=7.62 Hz, 2H), 3.73-3.85 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.80), 3.47-3.62 (m, 2H), 3.27-3.40 (m, 1H), 2.90 (dd, J=6.15, 14.65 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=6.15, 14.06 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=8.20, 14.06 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=7.91, 14.65 Hz, 1H), 1.83-2.09 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.14-1.46 (m, 4H), 0.96-1.11 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 567.2 (M+Na+).
실시예 21d: ( R )-4-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)부탄-1,2- 디올 (19d).
Figure pct00293
THF (2 mL)에 용해된 TBDMS 에테르 18d (253 mg, 0.327 mmol, 1.0 당량)의 아주 차가운 용액을 교반하면서, 여기에 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (0.16 mL, 0.98 mmol, 3.0 당량)를 질소 하여 첨가하였다. 그런 후에는 반응액을 18시간 동안 50℃까지 승온시켰으며, 이 시점에서 반응이 완료되었음이 TLC 분석에 의해 드러났다. 반응액을 포화 수성 염화암모늄 (2 mL)으로 급냉시키고, 물 (2 mL)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트 (3×4 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 황색 오일 172 mg을 얻었다. 크로마토그래피 (30% 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 백색 기포형 고형물 형태의 표제 화합물 99 mg (58%)을 수득하였다. 19d에 대한 데이터: Rf = 0.26 (40% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60-7.76 (m, 4H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.12 (t, J=7.78 Hz, 1H), 6.77 (t, J=7.78 Hz, 2H), 3.72-3.85 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.80), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 1H), 2.90 (dd, J=6.13, 14.74 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=6.04, 14.10 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=8.24, 14.10 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=7.78, 14.74 Hz, 1H), 1.84-2.08 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.72 (td, J=8.03, 16.34 Hz, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.15-1.46 (m, 4H), 1.04 (s, 9H).
실시예 21e: ( R )-4-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)부탄-1,2- 디올 (19d).
Figure pct00294
에탄올 (170 mL)에 용해된 TBDMS 에테르 18d (17 g, 221 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 (5.52 g, 220 mmol)를 첨가하고, 이에 따른 반응액을 40℃에서 56시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 반응액을 2 mL의 피리딘으로 급냉시키고, 이에 생성된 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 크로마토그래피 (15% 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여 거품형 백색 고형물 형태의 표제 화합물 9.48 g (78%)을 수득하였다. 19d에 대한 데이터: Rf = 0.26 (40% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.60-7.76 (m, 4H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.12 (t, J=7.78 Hz, 1H), 6.77 (t, J=7.78 Hz, 2H), 3.72-3.85 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.80), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.27-3.39 (m, 1H), 2.90 (dd, J=6.13, 14.74 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=6.04, 14.10 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=8.24, 14.10 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=7.78, 14.74 Hz, 1H), 1.84-2.08 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.72 (td, J=8.03, 16.34 Hz, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.15-1.46 (m, 4H), 1.04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 567.3 (M+Na+).
실시예 22: ( R )-4-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)-2- 하이드록시부틸 2,4,6- 트리이소프로필벤젠설포네이트 (20d).
Figure pct00295
무수 염화메틸렌 (30 mL)에 용해된 디올 19d (3.744 g, 6.872 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 질소 하에 교반하면서, 트리에틸아민 (3.80 mL, 27.5 mmol, 4.0 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (168 mg, 1.374 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 그런 후에는 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 무수 염화메틸렌 (10 mL) 내 용액으로서 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드 (2.498 g, 8.247 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 상기 온도에서 15시간 동안 교반한 다음, 반응액을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 급냉시키고, 실온까지 승온시켰다. 2가지 상이 분리되었으며, 수용액층을 염화메틸렌 (3×50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모은 다음 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜, 짙은 황색 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 20% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 백색 기포형 고형물 형태의 표제 화합물 4.797 g (86%)을 수득하였다. 20d에 대한 데이터: Rf = 0.46 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.73 (m, 4H), 7.29-7.46 (m, 6H), 7.22 (s, 2H), 7.11 (t, J=7.87 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.42 Hz, 2H), 4.15 (quin, J=6.68 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=2.56, 9.89 Hz, 1H), 3.58-3.84 (m, 6H, s 함유, 3H, 3.80), 2.81-3.03 (m, 2H), 2.71 (dd, J=6.23, 14.28 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=8.06, 14.28 Hz, 1H), 2.26-2.40 (m, 1H), 1.81-2.09 (m, 3H), 1.69 (td, J=8.06, 16.11 Hz, 1H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.28 (m, 22H), 1.01 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 828.8 (M+NH4 +).
실시예 23a: tert -부틸(((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-5- 메톡시 -1-(2-(( R )- 옥시란 -2-일)에틸)-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2-일) 옥시 ) 디페닐실란 (21c).
Figure pct00296
무수 메탄올 (30 mL)에 용해된 알코올 20d (4.674 g, 5.762 mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (1.592 g, 11.52 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 반응액을 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌으로 분쇄시킨 다음, 여과시켜 침전물을 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 헵탄으로 분쇄시킨 다음, 여과시켜 침전물을 제거한 후, 여과액을 농축시켜 무색 오일 형태의 표제 화합물 3.032 g (99%)을 수득하였다. 이 물질은 후속 과정에 사용하기에 충분히 순도가 높은 것으로 간주되었다. 21c에 대한 데이터: Rf = 0.50 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.77 (m, 4H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.11 (t, J=7.69 Hz, 1H), 6.76 (t, J=8.24 Hz, 2H), 3.72-3.86 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.80), 2.89 (dd, J=6.23, 14.65 Hz, 1H), 2.66-2.84 (m, 3H), 2.50 (dd, J=8.06, 14.28 Hz, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.32 (dd, J=8.06, 15.01 Hz, 1H), 1.92-2.05 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.22-1.77 (m, 7H), 1.04 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 549.5 (M+Na+).
실시예 23b: tert -부틸(((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-5- 메톡시 -1-(2-(( R )- 옥시란 -2-일)에틸)-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2-일) 옥시 ) 디페닐실란 (21c).
Figure pct00297
무수 메탄올 (415 mL)에 용해된 알코올 20d (41.5 g, 51.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (14.14 g, 102.3 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 질소 하에 24시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 반응액을 14% 염화나트륨 수용액 (800 mL)으로 급냉시키고, 헵탄 (3×800 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 14% 염화나트륨 수용액 (800 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜, 백색의 왁스형 고형물 26.3 g을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 10% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 백색의 왁스형 고형물 형태의 표제 화합물 (21c) 24.1 g (89%)을 수득하였다. 이렇게 수득된 24.1 g의 21c를, 용해될 때까지, 헵탄 (200 mL, 10 부피량) 내에서 승온시켜 적절히 환류되도록 하였고, 우선 실온까지 냉각시킨 다음 -20℃까지 냉각시켰다. 이 온도에 밤새 방치한 결과, 백색 결정이 형성되었으며, 이를 여과시키고, 높은 진공압 하에 건조시켜 22.003 g의 21c (회수율 91%)를 얻었다. HPLC 분석 결과, 상기 백색 왁스형 고형물 21c 물질의 순도는 91.07%인 한편, 재결정화된 물질 21c의 순도는 96.59%인 것으로 드러났다. 헵탄 220 mL를 사용하여 재결정화 공정을 다시 반복함으로써, 백색 결정성 생성물 형태로 20.240 g (회수율 92%)의 21c를 얻었다. HPLC 분석 결과, 순도가 97.46%까지 더 향상되었음이 드러났다. 이렇게 얻은 20.240 g의 21c를, 용해될 때까지, 헵탄 (240 mL, 10 부피량) 내에서 승온시켜 적절히 환류되도록 하였고, 우선 실온까지 냉각시킨 다음 -20℃까지 냉각시켰다. 이 온도에 밤새 방치한 결과, 백색 결정이 형성되었으며, 이를 여과시키고, 높은 진공압 하에 40℃에서 건조시켜 19.308 g의 21c (회수율 95%)를 얻었다. HPLC 분석 결과, 순도가 98.19%까지 더 향상되었음이 드러났다. 21c에 대한 데이터: Rf = 0.50 (20% EtOAc / 헵탄); mp = 78.5-79.5℃; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59-7.77 (m, 4H), 7.32-7.49 (m, 6H), 7.11 (t, J=7.69 Hz, 1H), 6.76 (t, J=8.24 Hz, 2H), 3.72-3.86 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.80), 2.89 (dd, J=6.23, 14.65 Hz, 1H), 2.66-2.84 (m, 3H), 2.50 (dd, J=8.06, 14.28 Hz, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.32 (dd, J=8.06, 15.01 Hz, 1H), 1.92-2.05 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.22-1.77 (m, 7H), 1.04 (s, 9H); IR (KBr 펠렛) 3427.7 (s), 3071.0 (m), 3049.8 (m), 2959.6 (s), 2928.6 (s), 2858.7 (m), 1797.0 (w), 1584.5 (s), 1473.4 (s), 1454.6 (m), 1428.1 (m), 1264.4 (s), 1109.4 (s), 1022.0 (m), 822.6 (w), 783.1 (w), 743.9 (w), 703.8 (s), 613.5 (w) cm-1; MS (ESI+) m/z 549.5 (M+Na+); HPLC, Regis (S,S) Whelk-01 컬럼 (4.6 x 250 mm2), 5 ?m; 유량 1.0 mL/분; 210 nm; 이동상 90:10 헵탄/MTBE, 21c 체류 시간: 20.14분.
실시예 24a: ( S )-1-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)헵탄-3-올 (22b).
Figure pct00298
-78℃까지 냉각시킨 무수 에테르 (1.0 mL) 내 에폭사이드 21c (56 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량) 및 요오드화구리(I) (4.0 mg, 0.021 mmol, 0.2 당량)의 슬러리에 n-부틸리튬 (0.28 mL, 0.70 mmol, 6.6 당량, 헥산 내 2.5 M)을 적가처리하고, 이에 생성된 혼합물을 질소하에 교반하면서30분에 걸쳐 -40℃까지 서서히 승온시켰다. 이 시간 동안, 혼탁했던 황색 혼합물이 거의 검정색으로 변했으며, 반응이 완료되었음이 TLC 분석으로 드러났다. 그런 후에는 상기 혼합물에 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 실온까지 승온시켰다. 이에 따른 짙은 청색 수용액층을 에틸 아세테이트 (3×5 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜, 무색 오일 60 mg을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 20% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 52 mg (84%)을 수득하였다. 22b에 대한 데이터: Rf = 0.42 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.77 (m, 4H), 7.31-7.51 (m, 6H), 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71-6.81 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.80), 3.44 (br. s., 1H), 2.91 (dd, J=6.25, 14.45 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=6.25, 14.45 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=8.20, 14.06 Hz, 1H), 2.32 (dd, J=8.01, 14.65 Hz, 1H), 1.82-2.05 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.15-1.47 (m, 13H), 1.04 (s, 9H), 0.92 (t, J=7.03 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 607.2 (M+Na+).
실시예 24b: (S)-1-((1R,2R,3 aS ,9 aS )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1H- 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일) 헥산 -3-일 아세테이트 (22c).
Figure pct00299
-40℃까지 냉각시킨 메틸 tert-부틸 에테르 (35.0 mL) 내 에폭사이드 21c (3.3 g, 6.3 mmol, 1.0 당량) 및 요오드화구리(I) (148 mg, 0.78 mmol, 0.013 당량) 의 슬러리에 n-부틸리튬 (11.4 mL, 17.1 mmol, 2.74 당량, 헥산 내 1.5 M 용액)을 적가처리하고, 이에 생성된 혼합물을 질소 하에 교반하였다. 이 시간 동안, 혼탁했던 황색 혼합물이 거의 검정색으로 변했으며, 반응이 완료되었음이 TLC 분석으로 드러났다. 그런 후에는 상기 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 처리하고, 실온까지 승온시킨 다음, 수성 염화암모늄 (75 mL)으로 급냉시켰다. 이에 따른 짙은 청색 수용액층을 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 다음 농축시켜, 무색 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 20% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 3.3 g (88%)을 수득하였다. 22c에 대한 데이터: Rf = 0.64 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60-7.73 (m, 4H), 7.31-7.48 (m, 6H), 7.11 (t, J=7.69 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=7.87, 16.30 Hz, 2H), 4.80 (d, J=5.86 Hz, 1H), 3.68-3.83 (m, 4H), 2.87 (dd, J=6.23, 14.65 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=6.23, 13.92 Hz, 1H), 2.48 (dd, J=8.24, 14.10 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=8.06, 15.01 Hz, 1H), 1.89-2.06 (m, 4H), 1.74-1.87(m, 1H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.13-1.60 (m, 14H), 1.03 (s, 9H), 0.84-0.94 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 649.4 (M+Na+).
실시예 24c: S )-1-((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-5- 메톡시 -2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -1-일)헵탄-3-올 (22b).
Figure pct00300
메탄올 (90 mL)에 용해된 아세테이트 22c (3.3 g, 5.3 mmol, 1당량)의 용액에 무수 탄산칼륨 (3.5 g, 25.4 mmol, 4.8 당량) 및 탈염수 (10 mL)를 첨가하였다. 이에 따른 반응액을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온까지 밤새 냉각시켰다. 이 시점에서 반응이 완료되었음이 TLC 분석에 의해 밝혀짐에 따라, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하고, 생성된 백색 고형물을 제거하기 위해 유기층을 여과지에 통과시키고, 여과액을 농축시켜 옅은 황색 고형물 3.12 g (정량적)을 수득하였다. 22c에 대한 데이터: Rf = 0.42 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.59-7.77 (m, 4H), 7.31-7.51 (m, 6H), 7.11 (t, J=7.81 Hz, 1H), 6.71-6.81 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 4H, s 함유, 3H, 3.80), 3.44 (br. s., 1H), 2.91 (dd, J=6.25, 14.45 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=6.25, 14.45 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=8.20, 14.06 Hz, 1H), 2.32 (dd, J=8.01, 14.65 Hz, 1H), 1.82-2.05 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.15-1.47 (m, 13H), 1.04 (s, 9H), 0.92 (t, J=7.03 Hz, 3H).
실시예 25: (1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2-(( tert - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 )-1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -5-올 (23a).
Figure pct00301
THF (25 mL)에 용해된 디페닐포스핀 (2.714 g, 14.58 mmol, 7.0 당량)의 -20℃ 용액에 n-부틸리튬 (6.80 mL, 17.0 mmol, 8.2 당량, 헥산 내 2.5 M)의 용액을 질소 하에 적가하고, 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그런 후에는, 상기 용액의 대략 2/3를 THF (5 mL)에 용해된 메틸 에테르 22b의 용액에 실온에서 삽관시키고, 이에 생성된 혼합물을 질소 하에 교반하면서 2시간 동안 가열환류시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각시키고, n-부틸리튬/디페닐포스핀 용액의 나머지 부분을 삽관시키고 나서 반응액을 다시 17시간 동안 가열환류시켰다. 이 시점에서, 반응액을 얼음조 내에서 냉각시키고, pH가 산성이 될 때까지 3M 수성 염산을 첨가하여 조심스럽게 급냉시켰다. 유기층을 분리하고, 수용액층을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 무색 오일 4.3 g을 얻었다. 크로마토그래피 (0% 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 백색 기포형 고형물 형태의 표제 화합물 1.101 g (93%)을 수득하였다. 23a에 대한 데이터: Rf = 0.29 (20% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J=7.32, 17.94 Hz, 4H), 7.32-7.51 (m, 6H), 6.96-7.06 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.32 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.06 Hz, 1H), 3.82 (q, J=6.84 Hz, 1H), 3.49 (br. s., 1H), 2.84 (dd, J=6.23, 14.65 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=5.86, 14.28 Hz, 1H), 2.51 (dd, J=8.24, 14.10 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=7.87, 14.46 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=7.87, 15.93 Hz, 1H), 1.91 (td, J=6.36, 12.54 Hz, 1H), 1.73 (quin, J=8.06 Hz, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.15-1.49 (m, 13H), 1.07 (s, 9H), 0.87-0.97 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 593.3 (M+H+).
실시예 26a: (1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2,5- 디올 (24a).
Figure pct00302
무수 THF에 용해된 TBDPS-에테르 23a (1.083 g, 1.897 mmol, 1.0 당량)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (2.90 mL, 2.90 mmol, 1.5 당량, THF 내 1.0 M 용액)를 질소 하에 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 분석 결과, 반응이 완료되지 않은 것으로 드러남에 따라, 상기 혼합물을 수냉식 응축기에 넣고 3.5시간 동안 50℃까지 가열하였다. 그런 후에는 반응액을 14% 수성 염화나트륨 (20 mL)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (3×15 mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 다음 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜, 호박색 오일 1.375 g을 얻었다. 크로마토그래피 (12% 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 백색 기포 형태의 표제 화합물 484 mg (77%)을 수득하였다. 24a에 대한 데이터: Rf = 0.12 (50% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 (t, J=7.51 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=7.69, 13.55 Hz, 2H), 6.59 (br. s., 1H), 3.61-3.77 (m, 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.02 (br. s., 1H), 2.58-2.76 (m, 2H), 2.34-2.56 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.64 (d, J=7.32 Hz, 2H), 1.38-1.56 (m, 4H), 1.16-1.37 (m, 7H), 1.10 (q, J=10.62 Hz, 1H), 0.85-0.96 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 355.2 (M+Na+).
실시예 26b: (1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2,5- 디올 (24a).
Figure pct00303
무수 THF (45 mL)에 용해된 TBDPS-에테르 23a (4.4 g, 7.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (4.57 g, 28.3 mmol, 3.7 당량)를 여러 분량으로 나누어 질소 하에 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 5일 동안 62℃에서 교반하였다. TLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 드러났다. 이에 따란 반응액을 수성 10% 중탄산칼륨 (35 mL)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (2×35 mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 농축시켜, 오일 5.37 g을 얻었다. 크로마토그래피 (25% 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여 백색 기포 형태의 표제 화합물 1.84 g (72%)을 수득하였다. 24a에 대한 데이터: Rf = 0.12 (50% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 (t, J=7.51 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=7.69, 13.55 Hz, 2H), 6.59 (br. s., 1H), 3.61-3.77 (m, 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.02 (br. s., 1H), 2.58-2.76 (m, 2H), 2.34-2.56 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.64 (d, J=7.32 Hz, 2H), 1.38-1.56 (m, 4H), 1.16-1.37 (m, 7H), 1.10 (q, J=10.62 Hz, 1H), 0.85-0.96 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 355.2 (M+Na+).
실시예 26c: (1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -2,5- 디올 (24a).
Figure pct00304
메탄올 (40 mL)에 용해된 TBDPS-에테르 23a (4.4 g, 7.7 mmol)의 용액에 염산 (12 mL, 3 N)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 62℃에서 22시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과, 반응이 완료된 것으로 드러났다. 반응액을 농축시켜 무색 오일 4.95 g을 얻었다. 크로마토그래피 (5% 내지 40% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여 백색 기포 형태의 표제 화합물 1.48 g (58%)을 수득하였다. 24a에 대한 데이터: Rf = 0.12 (50% EtOAc / 헵탄); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 6.61 - 6.66 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 2.57 - 2.75 (m, 2 H), 2.33 - 2.51 (m, 2 H), 2.16 - 2.30 (m, 1 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 1 H), 1.18 - 1.71 (m, 13 H), 1.04 - 1.15 (m, 1 H), 0.83 - 0.93 (m, 3 H); MS (ESI+) m/z 355.2 (M+Na+).
실시예 27: 에틸 2-(((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2- 하이드록시 -1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a- 헥사하이드로 -1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -5-일) 옥시 ) 아세테이 트(25a)
Figure pct00305
아세톤 (20 mL) 내 벤즈인덴 트리올 24a (500 mg, 1.504 mmol, 1.0 당량), 무수 탄산칼륨 (312 mg, 2.26 mmol, 1.5 당량) 및 무수 요오드화칼륨 (25 mg, 0.15 mmol, 0.1 당량)의 슬러리에 에틸 브로모아세테이트를 첨가하고, 이에 따른 반응액을 질소 하에 16시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 그런 후에는 반응액을 실온까지 냉각시키고, 헵탄 (10 mL)으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 세정하고, 여과액을 농축시켜 옅은 오일을 얻었다. 크로마토그래피 (10% 내지 80% 에틸 아세테이트/헵탄 구배)를 실시하여, 무색 오일 형태의 표제 화합물 610 mg (96%)을 수득하였다. 25a에 대한 데이터 25a: Rf = 0.15 (50% EtOAc / 헵탄); 1H NMR 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (t, J=7.87 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.32 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.69 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.27 (q, J=7.32 Hz, 2H), 3.76 (dt, J=6.04, 9.61 Hz, 1H), 3.55-3.70 (m, J=4.40 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=5.86, 14.65 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=6.23, 14.28 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=6.59, 15.01 Hz, 1H), 2.46 (dd, J=6.59, 14.28 Hz, 1H), 2.11-2.34 (m, 4H), 1.89 (tt, J=6.50, 9.98 Hz, 1H), 1.24-1.75 (m, 16H), 1.12-1.23 (m, 1H), 0.84-0.99 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 419.3 (M+H+).
실시예 28: 2-(((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2- 하이드록시 -1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -5-일) 옥시 )아세트산(I).
Figure pct00306
에탄올 (100 mL)에 용해된 에틸 에스테르 25a (8.390g, 20.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수산화칼륨 (19 mL 물 내 5.623 g, 30% 수용액, 100.2 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 질소 하에 90분 동안 교반하였다. 그런 후에는 감압 하에 반응액을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 물 (50 mL)로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하여, 유기 불순물을 제거하였다. 수용액층에 3 N 수성 염산을 첨가하여 pH를 2 내지 3까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모은 다음, 활성탄 (800 mg)으로 처리하고, 1시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜, 미색 고형물 형태의 표제 화합물 8.2 g을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계의 미정제물로 사용하되, 추가로 그의 특성을 분석하지는 않았다. I에 대한 데이터: Rf = 0.27 (90:10:1 염화메틸렌 / 메탄올 / 아세트산).
실시예 29: 2-(((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2- 하이드록시 -1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -5-일) 옥시 )아세트산 디에탄올아민 염(I, 디에탄올아민 염).
Figure pct00307
에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해된 트레프로스티닐 I (7.83 g, 20.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 무수 에탄올 (32 mL)에 용해된 디에탄올아민 (2.11 g, 20.1 mmol, 1.0 당량)의 용액으로 처리하고, 이에 생성된 슬러리를 15분 동안 가열 환류시키자, 이 시점에서는 모든 것이 용액으로 변했다. 이 용액을 18시간에 걸쳐 실온까지 서서히 냉각시킨 결과, 백색 결정성 고형물이 형성되었다. 이러한 고형물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 세정한 후, 50℃에서 진공압 하에 24시간 동안 건조시켜, 백색 분말 형태의 표제 화합물 7.552 g (76%)을 수득하였다.
실시예 30: 2-(((1R,2R,3 aS ,9 aS )-2- 하이드록시 -1-((S)-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H- 사이클로펜타[b]나프탈렌 -5-일) 옥시 )아세트산(I).
물 (60 mL)에 용해된, 화학식 I의 디에탄올아민 염(5.775 g, 11.65 mmol, 1.0 당량)의 용액을 무수 에탄올 (32 mL) 내 수성 염산 (2.11 g, 20.1 mmol, 1.0 당량)으로 처리하고, 이에 생성된 슬러리를 15분 동안 가열 환류시키자, 이 시점에서는 모든 것이 용액으로 변했다. 이 용액을 18시간에 걸쳐 실온까지 서서히 냉각시킨 결과, 백색 결정성 고형물이 형성되었다. 이러한 고형물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 세정한 후, 50℃에서 진공압 하에 24시간 동안 건조시켜, 백색 분말 형태의 표제 화합물 7.552 g (76%)을 수득하였다. I 에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 7.07 (t, J=7.88 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.69 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.43 Hz, 1H), 4.58-4.72 (m, 2H), 4.40 (br. s., 3H), 3.73 (dt, J=6.23, 9.34 Hz, 1H), 3.64 (d, J=3.66 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J=6.23, 14.20, 19.87 Hz, 2H), 2.61 (dd, J=6.04, 14.84 Hz, 1H), 2.48 (dd, J=6.23, 14.29 Hz, 1H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 1.52-1.76 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 3H), 1.21-1.40 (m, 6H), 1.08-1.21 (m, 1H), 0.92 (t, J=6.60 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 413.2 (M+Na+); HPLC, Synergi Hydro RP 컬럼 (4.6 x 250 mm2), 5 mm; 유량 2.0 mL/분; 277 nm; 이동상 물 (60%):아세토니트릴 (40%): 트리플루오로아세트산 (0.1%); 체류 시간: 39.12분 (98.0%, I), 체류 시간: 41.05분 (1.2%, 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((R)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일)옥시)아세트산).
실시예 31a: 2-(((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2- 하이드록시 -1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -5-일) 옥시 )아세트산 나트륨 염 (I, 나트륨 염 ).
Figure pct00308
화학식 I의 화합물 (1 당량)의 용액을 증류 에탄올에 30 내지 50℃에서 용해시킨 후, 15 내지 25℃까지 냉각시켰다. 그런 후에는 용액을 수산화나트륨 (에탄올 내 1 molar 용액)으로 중성화시키며, 유리 전극을 사용하여 당량점 (pH값 9.8 내지 10.2)을 검출하였다. 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 화학식 I의 화합물의 미정제 나트륨 염을 수득하였다. 선택적으로는 이러한 염을 아세톤/물 또는 다른 적절한 용매계로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 순수 형태를 제공할 수 있다.
실시예 31b: 2-(((1 R ,2 R ,3 a S ,9 a S )-2- 하이드록시 -1-(( S )-3- 하이드록시옥틸 )-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1 H - 사이클로펜타[b]나프탈렌 -5-일) 옥시 )아세트산 나트륨 염 (I, 나트륨 염).
Figure pct00309
에틸 에스테르 25a (1 당량)의 용액을 증류 메탄올에 용해시키고, NaOH 수용액 (1 당량, 1 molar 용액)을 첨가한 후, 염 형성 단계가 완료될 때까지 적절한 온도에서 교반하였다. 그런 후에는 반응액을 농축시켜 화학식 I의 화합물의 미정제 나트륨 염을 수득하였다. 선택적으로는 이러한 염을 아세톤/물 또는 다른 적절한 용매계로부터 재결정화시켜 표제 화합물의 순수 형태를 제공할 수 있다.
다른 구현예
본 발명을 상세 설명과 함께 기술하였지만, 상기 설명은 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니라 예시하고자 하는 것으로, 본 발명의 범주는 첨부된 청구항들의 범위에 의해 정의된다. 다른 양태들, 이점들 및 변형예들 역시 하기 청구항들의 범위 내에 속한다.

Claims (117)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00310

    i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00311

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임);
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00312

    (화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
    iii ) 화학식 11의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  2. 제 1항에 있어서, i) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 할로겐화 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함하는 것인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  7. 제 6항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함하는 것인 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00313
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00314
    ;
    vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00315
    ; 및
    vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  9. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00316

    viii ) 화학식 11의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00317

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택되며, 산화제는 MnO2를 포함함); 및
    ix ) 화학식 12의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 화학식 11 및 12의 화합물 내 각각의 -OSi(R2)3기는 독립적으로 하기 중에서 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00318
    .
  11. 제 9항에 있어서, viii ) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 할로겐화 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  13. 제 9항에 있어서,
    i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00319

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임); 및
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00320

    를 더 포함하는 것인 방법.
  14. 제 13항에 있어서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함하는 것인 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬인 방법.
  16. 제 13항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  17. 제 16항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함하는 것인 방법.
  18. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00321

    x) 화학식 12의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00322

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐임); 및
    xi ) 화학식 13의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. 제 18항에 있어서, x) 단계의 환원제는 키랄 보란 화합물을 포함하는 것인 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 키랄 보란 화합물은 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-부틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤, (4S)-2-메틸-4,5,5-트리페닐-1,3,2-옥사자보롤리딘, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  21. 제 18항에 있어서, x) 단계의 유기 용매는 톨루엔을 더 포함하는 것인 방법.
  22. 제 18항에 있어서,
    viii ) 화학식 11의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00323
  23. 제 22항에 있어서,
    i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00324
    ; 및
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11 의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00325

    를 더 포함하는 것인 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 것인 방법.
  25. 제 23항에 있어서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함하는 것인 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬인 방법.
  27. 제 23항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  28. 제 27항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함하는 것인 방법.
  29. 제 23항에 있어서,
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00326
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00327
    ;
    vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00328
    ; 및
    vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  30. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00329

    xii ) 화학식 15의 화합물을 알코올(이를테면, 메탄올, 에탄올), 임의로 치환된 THF (예컨대, 2-메틸-THF 또는 THF), 또는 이들의 임의 조합물)의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00330

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
    xiii ) 화학식 16의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  31. 제 30항에 있어서,
    x) 화학식 12의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00331
    ; 및
    xiv ) 화학식 13의 화합물을 화학식 15의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  32. 제 31항에 있어서, x) 단계의 환원제는 키랄 보란 화합물을 포함하는 것인 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 키랄 보란 화합물은 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-부틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤, (4S)-2-메틸-4,5,5-트리페닐-1,3,2-옥사자보롤리딘, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  34. 제 31항에 있어서,
    viii ) 화학식 11의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00332
  35. 제 34항에 있어서,
    i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00333
    ; 및
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00334

    를 더 포함하는 것인 방법.
  36. 제 35항에 있어서, i) 단계의 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 것인 방법.
  37. 제 35항에 있어서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함하는 것인 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬인 방법.
  39. 제 35항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  40. 제 39항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함하는 것인 방법.
  41. 제 35항에 있어서,
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00335
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00336
    ;
    vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00337
    ; 및
    vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  42. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00338

    xv ) 화학식 21의 화합물을 유기 용매 및 전이금속 촉매의 존재 하에 n-부틸리튬과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00339

    (화학식에서, R3은 C1 -6 알킬 또는 페닐임); 및
    xvi ) 화학식 22의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  43. 제 42항에 있어서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 산화수 +1의 Cu를 포함한, 화합물 또는 착체를 포함하는 것인 방법.
  44. 제 43항에 있어서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuX를 포함하며, 이때 X는 할로겐, 아세테이트, 벤조에이트, 시안화물, 수산화물, 질산염, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  45. 제 44항에 있어서, xv ) 단계의 전이금속 촉매는 CuI를 포함하는 것인 방법.
  46. 제 42항에 있어서,
    xvii ) 화학식 19의 화합물을 염기성 조건 하에 R4-치환 벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 20의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00340

    (화학식에서, 각 R4는 독립적으로 -H 또는 C1 -3 알킬 중에서 선택됨); 및
    xviii ) 화학식 20의 화합물을 염기성 조건 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 21의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  47. 제 46항에 있어서,
    xix ) 화학식 16의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 17의 화합물을 생성하는 단계;
    Figure pct00341

    xx ) 제17항의 화합물을 염기성 조건 하에 Si(R3)3Cl과 반응시켜 화학식 18의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00342
    ; 및
    xxi ) 화학식 18의 화합물을 선택적으로 탈보호 반응시켜 화학식 19의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  48. 제 47항에 있어서,
    xii ) 화학식 15의 화합물을 알코올 또는 임의로 치환된 THF의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00343
    .
  49. 제 48항에 있어서,
    x) 화학식 12의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00344
    ; 및
    xiv ) 화학식 13의 화합물을 화학식 15의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  50. 제 49항에 있어서, x) 단계의 환원제는 키랄 보란 화합물을 포함하는 것인 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 키랄 보란 화합물은 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-부틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤, (4S)-2-메틸-4,5,5-트리페닐-1,3,2-옥사자보롤리딘, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  52. 제 49항에 있어서,
    viii ) 화학식 11의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00345
    .
  53. 제 52항에 있어서,
    i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00346
    ; 및
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00347

    를 더 포함하는 것인 방법.
  54. 제 53항에 있어서, i) 단계의 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 것인 방법.
  55. 제 53항에 있어서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함하는 것인 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬인 방법.
  57. 제 53항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  58. 제 57항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함하는 것인 방법.
  59. 제 53항에 있어서,
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 99%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00348
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00349
    ;
    vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00350
    ; 및
    vii ) 화학식 3의 화합물을 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  60. 제 59항에 있어서,
    xxii ) 화학식 7의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 3-할로프로프-1-엔과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00351
    ; 및
    xxiii ) 화학식 8의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  61. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00352

    xxii ) 화학식 7 (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 독립적으로 선택됨)의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 3-할로프로프-1-엔과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00353
    ;
    xxiii ) 화학식 8의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00354
    ; 및
    xxiv ) 화학식 9의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하며, xxii ) 단계의 염기는 sec-부틸리튬을 포함하는 것인 방법.
  62. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00355

    i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00356

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임);
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00357
    ; 및
    iii ) 화학식 11a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  63. 제 62항에 있어서, i) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
  64. 제 63항에 있어서, 할로겐화 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  65. 제 62항에 있어서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함하는 것인 방법.
  66. 제 65항에 있어서, 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬인 방법.
  67. 제 62항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  68. 제 67항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함하는 것인 방법.
  69. 제 62항에 있어서,
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00358
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00359
    ;
    vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00360
    ; 및
    vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  70. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00361

    viii ) 화학식 11a의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00362

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 산화제는 MnO2를 포함함); 및
    ix ) 화학식 12a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  71. 제 70항에 있어서, viii ) 단계의 유기 용매는 할로겐화 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
  72. 제 71항에 있어서, 할로겐화 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  73. 제 70항에 있어서,
    i) 화학식 9의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00363
    ; 및
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계

    Figure pct00364

    를 더 포함하는 것인 방법.
  74. 제 73항에 있어서, ii ) 단계의 염기는 알킬리튬 반응제를 포함하는 것인 방법.
  75. 제 74항에 있어서, 알킬리튬 반응제는 sec-부틸리튬인 방법.
  76. 제 73항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 펜탄, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 페트로 에테르, 메틸-tert-부틸에테르, 또는 이들의 임의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  77. 제 76항에 있어서, ii ) 단계의 유기 용매는 메틸-tert-부틸에테르를 포함하는 것인 방법.
  78. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00365

    x) 화학식 12a의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00366

    (화학식에서 R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨); 및
    xi ) 화학식 13의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  79. 제 78항에 있어서, x) 단계의 환원제는 키랄 보란 화합물을 포함하는 것인 방법.
  80. 제 79항에 있어서, 키랄 보란 화합물은 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-1-부틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (R)-테트라하이드로-1,3,3-트리페닐-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사보롤, (4S)- 2-메틸-4,5,5-트리페닐-1,3,2-옥사자보롤리딘, 또는 이들의 임의 조합물 중에서 선택되는 것인 방법.
  81. 제 80항에 있어서, x) 단계의 유기 용매는 톨루엔을 더 포함하는 것인 방법.
  82. 제 78항에 있어서,
    viii ) 화학식 11a의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00367
  83. 제 81항에 있어서,
    i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00368

    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00369

    를 더 포함하는 것인 방법.
  84. 제 83항에 있어서, 산화제는 MnO2 또는 데스-마틴 페리오디난을 포함하는 것인 방법.
  85. 제 83항에 있어서,
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00370
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00371
    ;
    vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00372
    ; 및
    vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  86. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00373

    xii ) 화학식 15a의 화합물을 메탄올, 에탄올, THF, 2-메틸-THF, 또는 이들의 임의 조합물의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00374

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임); 및
    xiii ) 화학식 16a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  87. 제 86항에 있어서,
    x) 화학식 12a의 화합물을 THF를 포함하는 유기 용매의 존재 하에 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00375
    ; 및
    xiv ) 화학식 13a의 화합물을 화학식 15a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  88. 제 87항에 있어서,
    viii ) 화학식 11a의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12a 의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00376
  89. 제 87항에 있어서,
    i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00377
    ; 및
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00378
    .
  90. 제 89항에 있어서,
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00379
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00380
    ;
    vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00381
    ; 및
    vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  91. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00382

    xv ) 화학식 21a의 화합물을 유기 용매 및 전이금속 촉매의 존재 하에 n-부틸리튬과 반응시켜 화학식 22a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00383

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임); 및
    xvi ) 화학식 22a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  92. 제 91항에 있어서, 전이금속 촉매는 산화수 +1의 Cu를 포함한, 화합물 또는 착체를 포함하는 것인 방법.
  93. 제 92항에 있어서, 전이금속 촉매는 CuI를 포함하는 것인 방법.
  94. 제 91항에 있어서,
    xvii ) 화학식 19a 의 화합물을 염기성 조건 하에 트리이소프로필벤젠 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 20a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00384
    ; 및
    xviii ) 화학식 20a의 화합물을 염기성 조건 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 21a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  95. 제 94항에 있어서,
    xix ) 화학식 16a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00385
    ;
    xx ) 화학식 17a의 화합물을 염기성 조건 하에 TBDPSCl과 반응시켜 화학식 18a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00386
    ; 및
    xxi ) 화학식 18a의 화합물을 선택적으로 탈보호 반응시켜 화학식 19a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  96. 제 95항에 있어서,
    xii ) 화학식 15a의 화합물을 알코올, 임의로 치환된 THF 또는 이들의 임의 조합물의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00387
    .
  97. 제 96항에 있어서,
    x) 화학식 12a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00388
    ; 및
    xiv ) 화학식 13a의 화합물을 화학식 15a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  98. 제 97항에 있어서,
    viii ) 화학식 11a의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하며, 이때 산화제는 MnO2를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00389
    .
  99. 제 97항에 있어서,
    i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00390
    ; 및
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00391
    .
  100. 제 99항에 있어서,
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00392
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00393
    ;
    vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00394
    ; 및
    vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  101. 제 100항에 있어서,
    xxii ) 화학식 7a의 화합물을 염기와 유기 용매의 존재 하에 3-할로프로프-1-엔과 반응시켜 화학식 8a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00395
    ; 및
    xxiii ) 화학식 8a 의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  102. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 생성 방법이며,
    Figure pct00396

    i) 화학식 9의 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 10의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00397
    ;
    ii ) 화학식 10의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재 하에 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 11a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00398
    ;
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00399
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 TBSCl과 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00400
    ;
    vi ) 화학식 2a의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00401
    ;
    vii ) 화학식 3a의 화합물을 화학식 5a의 화합물로 전환하는 단계;
    viii ) 화학식 11a의 화합물을 MnO2를 포함하는 산화제와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00402
    ;
    x) 화학식 12a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 13a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00403
    ;
    xiv ) 화학식 13a의 화합물을 화학식 15a의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00404

    xii ) 화학식 15a의 화합물을 메탄올, 에탄올, THF, 2-메틸-THF, 또는 이들의 임의 조합물의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 16a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00405
    ;
    xix ) 화학식 16a의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 17a의 화합물을 생성하는 단계;
    xx ) 화학식 17a의 화합물을 염기성 조건 하에 TDPSCl과 반응시켜 화학식 18a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00406
    ;
    xxi ) 화학식 18a의 화합물을 선택적으로 탈보호 반응시켜 화학식 19a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00407
    ;
    xvii ) 화학식 19a 의 화합물을 염기성 조건 하에 트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 20a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00408
    ;
    xviii ) 화학식 20a의 화합물을 염기성 조건 하에 메탄올과 반응시켜 화학식 21a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00409
    ;
    xv ) 화학식 21a의 화합물을 유기 용매 및 전이금속 촉매의 존재 하에 n-부틸리튬과 반응시켜 화학식 22a의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00410
    ; 및
    xvi ) 화학식 22a의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  103. 제 102항에 있어서,
    xxiv ) 화학식 I의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 디에탄올아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 디에탄올아민염을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  104. 화학식 21의 화합물:
    Figure pct00411

    (화학식에서 R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R3은 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐임).
  105. 제 104항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸인 화합물.
  106. 제 104항에 있어서, -OSi(R3)3기는
    Figure pct00412
    중에서 선택되는 것인 화합물.
  107. 제 104항에 있어서, R1은 메틸이고, -OSi(R3)3기는
    Figure pct00413
    인 화합물.
  108. 화학식 1a의 화합물:
    Figure pct00414
    .
  109. 화학식 1의 화합물의 정제 방법이며,
    Figure pct00415

    xxx ) 화학식 1의 화합물을 유도화 반응제와 반응시켜, 디클로로메탄 또는 그의 혼합물에 대체로 불용성인 침전물을 생성하는 단계;
    xxxi ) 침전물을 수거하고, 알코올-함유 용매 내에 침전물을 환류시켜, 약 98% 이상의 화학적 순도와 약 98% 이상의 e.e.를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함하되,
    모든 컬럼 크로마토그래피의 이용을 배제하는 것인 방법.
  110. 제109항에 있어서, 유도화 반응제는 3,5-디니트로벤조일 클로라이드를 포함하며, 알코올은 메탄올을 포함하는 것인 방법.
  111. 화학식 9의 화합물의 정제 방법이며,
    Figure pct00416

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임)
    xl ) 화학식 9의 화합물을 3,5-디니트로벤조일 클로라이드와 반응시켜 화학식 9A의 화합물을 포함한 침전물을 생성하는 단계
    Figure pct00417
    ; 및
    xli ) 침전물을 수거하고, 알코올의 존재 하에 침전물을 염기로 처리하여, 약 95% 이상의 화학적 순도를 갖는 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계를 포함하되, 모든 컬럼 크로마토그래피의 이용을 배제하는 것인 방법.
  112. 제 111항에 있어서,
    xli ) 단계의 침전물을 재결정화하는 xlii ) 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  113. 화학식 5의 화합물의 생성 방법이며,
    Figure pct00418

    (화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨)
    iv ) 화학식 1a의 화합물을 메탄올의 존재 하에 환류시켜, 약 98%를 초과하는 e.e.를 갖는 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00419
    ;
    v) 화학식 1의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00420

    (화학식에서, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨);
    vi ) 화학식 2의 화합물을 1-TMS-1-프로핀과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00421
    ;
    l) 화학식 3의 화합물을 염기성 조건 하에 탈보호 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00422

    (화학식에서, R4 및 R5 각각은 H 또는 -OSi(R2)3임); 및
    li ) 화학식 4의 화합물을 염기성 조건 하에 SiCl(R2)3과 반응시켜, 약 98% 이상의 화학적 순도와 약 98% 이상의 e.e.를 갖는 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  114. 화학식 5의 화합물:
    Figure pct00423

    (화학식에서, 각각의 R2는 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 독립적으로 선택됨).
  115. 화학식 9a의 화합물:
    Figure pct00424

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬임).
  116. 화학식 13의 화합물:
    Figure pct00425

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨).
  117. 화학식 13의 화합물의 생성 방법이며,
    Figure pct00426

    (화학식에서, R1은 C1 -6 알킬이고, 각 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐 중에서 선택됨),
    x) 화학식 12의 화합물을 THF 및 톨루엔을 포함한 유기 용매의 존재 하에 (R)-1-메틸-3,3-디페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤과 반응시켜, 약 97% 이상의 화학적 순도와 약 97% 이상의 d.e.를 갖는 화학식 13의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00427
    .
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