EA034309B1 - Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина - Google Patents

Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина Download PDF

Info

Publication number
EA034309B1
EA034309B1 EA201591093A EA201591093A EA034309B1 EA 034309 B1 EA034309 B1 EA 034309B1 EA 201591093 A EA201591093 A EA 201591093A EA 201591093 A EA201591093 A EA 201591093A EA 034309 B1 EA034309 B1 EA 034309B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
present
processes
Prior art date
Application number
EA201591093A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591093A1 (ru
Inventor
Кирк Уилльям Херинг
Жилль Шамбурнье
Грегори Уилльям Эндрес
Виктор Федий
Томас Джеймс II Крелл
Хуссейн Махмуд Махмуд
Original Assignee
Кайман Кемикал Компани Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кайман Кемикал Компани Инкорпорейтед filed Critical Кайман Кемикал Компани Инкорпорейтед
Publication of EA201591093A1 publication Critical patent/EA201591093A1/ru
Publication of EA034309B1 publication Critical patent/EA034309B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/44—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatments giving rise to a chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/32—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает соединение формулы 1а и способ его очистки. Также изобретение предлагает способ получения соединения формулы 5, где каждый Rнезависимо выбирают из Cалкила или фенила. Способы данного изобретения включают стадии, которые позволяют получать улучшенные выходы и меньше побочных продуктов, чем в традиционных способах. В способах данного изобретения применяются реагенты (например, реагенты-окислители), которые менее токсичны, чем те, которые используются в традиционных способах (например, оксалил хлорид). Способами настоящего изобретения получают соединения с улучшенными показателями э.и. и химической чистоты; таким образом устраняется необходимость использования дополнительных хроматографических стадий. А также способы данного изобретения пригодны для масштабирования процессов получения коммерческих количеств конечного продукта.

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявку
По данной заявке РСТ испрашивается приоритет предварительных заявок США за номерами 61/734672, зарегистрированной 7 декабря 2012 г., и 61/777882, зарегистрированной 12 марта 2013 г. Настоящим оба эти документа включены во всей своей полноте посредством ссылки.
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения аналога простациклина, которые полезны в лечении гипертензии и других заболеваний.
Предпосылки изобретения
Производные и аналоги простациклина являются полезными фармацевтическими соединениями, обладающими такой активностью, как подавление агрегации тромбоцитов, снижение желудочной секреции, ингибирование повреждения, вазодилатация и бронходилатация.
Трепростинил является синтетическим производным простациклина, которое в настоящее время продается под торговым названием Remodulin® (Ремодулин) в качестве активного фармацевтического ингредиента (АФИ) благодаря его способности подавлять легочную артериальную гипертензию. Трепростинил впервые описан в патент США № 4306075.
Производные простациклина традиционно синтезируют с использованием различных способов, описанных в публикации J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374, патентах США №№ 4306075; 6441245; 6528688; 6700025; 6765117; 6809223 и публикациях патентных заявок США №№ 2009/0163738, 2011/0319641 А1, а также в публикации канадской патентной заявки № 2710726 А1. Содержание этих документов включено во всей своей полноте в данную заявку посредством ссылки. В этих публикациях также раскрыты способы и промежуточные соединения, применимые в получении трепростинила. Однако способы, описанные в этих источниках, имеют один или несколько недостатков, включая токсичные реагенты-окислители, сниженные выходы, повышенные уровни примесей, плохую способность к масштабированию, многократные стадии хроматографической очистки промежуточных и конечных продуктов. Таким образом, по-прежнему существует потребность в безопасном, масштабируемом, эффективном и экономичном способе получения трепростинила.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединение формулы 1а
О
1а
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ очистки соединения формулы 1 О включающий:
i) проведение реакции соединения формулы 1
с 3,5-динитробензоилхлоридом с получением соединения формулы 1а, который нерастворим в дихлорметане
ii) выделение соединения формулы 1а и последующее кипячение соединения формулы 1а с обратным холодильником в растворителе, представляющем собой спирт, для получения соединения формулы 1, химическая чистота которого составляет примерно 98% или выше, и энантиомерным избытком (э.и.) примерно 98% или выше; где способ не требует применения какой-либо колоночной хроматографии.
В некоторых вариантах осуществления спирт представляет собой метанол.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы 5
- 1 034309
где каждый из R2 независимо выбирают из C1-6 алкила или фенила, включающий:
i) кипячение с обратным холодильником соединения формулы 1а в присутствии метанола для получения соединения формулы 1, энантиомерный избыток (э.и.) которого выше чем примерно 98%
ii) проведение реакции соединения формулы 1 с SiCl(R2)3, где каждый R2 независимо выбирают из С1-6 алкила или фенила, в щелочных условиях для получения соединения формулы 2
iii) проведение реакции соединения формулы 2 с 1-триметилсилил-1-пропином для получения соединения формулы 3
где TMS означает триметилсилил;
iv) снятие защиты с соединения формулы 3 в щелочных условиях для получения соединения формулы 4, где один из R4 и R5 представляет собой Н и другой из R4 и R5 представляет собой -Si(R2)3
OR5 и
v) проведение реакции соединения формулы 4 с SiCl(R2)3 в щелочных условиях для получения соединения формулы 5; причем химическая чистота соединения формулы 5 составляет примерно 98% или выше, и энантиомерный избыток (э.и.) примерно 98% или выше.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединение формулы 1а
Настоящее изобретение также предлагает способ очистки соединения формулы 1а и способ получения соединения формулы 5.
I. Определения.
В данном контексте были использованы следующие определения, если не оговорено иначе.
В целях данного изобретения химические элементы указаны в соответствии с Периодической системой элементов, названиями по CAS, учебником химии и физики, 75-е изд. (Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed.). Кроме того, основные принципы органической химии описаны в публикации Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включены в данный документ посредством ссылки.
Выражение стабильное или химически возможное в используемом здесь значении относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются, когда их подвергают воздействию условий, предусматривающих их получение, обнаружение и, предпочтительно, их выделение, очистку и их использование для одной или большего числа целей, раскрываемых в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соеди
- 2 034309 нение, которое, по существу, не изменяется при хранении его при температуре 40°С или ниже, в отсутствие влаги или других химически активных условий, в течение, по меньшей мере, недели.
В используемом здесь значении химическая чистота относится к степени, в которой соединение, т.е. желаемый продукт или промежуточное соединение, не разбавлен или не смешан с посторонним материалом, таким как химические побочные продукты.
Если не оговорено иначе, то структуры, описанные в настоящем документе также предназначены включать все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геомерические (или конформационные) формы данной структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z)- и (Е)-изомеры относительно двойной связи и конформационные (Z)- и (Е)-изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по данному изобретению охвачены объемом данного изобретения. Если не оговорено иначе, то все таутомерные формы соединений по данному изобретению охвачены объемом данного изобретения. Кроме того, если не оговорено иначе, то структуры, описанные в настоящем описании, также предназначены включать соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замены водорода на дейтерий или тритий, или замены углерода на 13Сили 14С-обогащенный углерод, также не выходят за рамки объема данного изобретения. Такие соединения используют, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в количественных определениях биологической активности или в качестве лечебных средств.
Химическое строение и номенклатура произведены на основе ChemDraw, версия 11.0.1, Кембридж, Массачусетс.
Следует отметить, что использование определений первый, второй, третий и подобных им применяется с целью различить отдельные элементы (например, растворители, стадии реакции, способы, реагенты и т.п.) и могут относиться или не относиться к соответствующему порядку или соответствующей хронологии описания данных элементов.
II. Широкоиспользуемые сокращения.
Использованы следующие сокращения:
PG - защитная группа,
LG - уходящая группа,
DCM (ДХМ) - дихлорметан,
Ас - ацетил,
THF (ТГФ) - тетрагидрофуран,
TMS - триметилсилил,
TBS - трет-бутилдиметилсилил,
TIPS - триизопропилсилил,
TBDPS - трет-бутилдифенилсилил,
ТОМ - триизопропилсилилоксиметил,
DMP - периодинан Десса-Мартина,
IBX - 2-иодоксибензойная кислота,
DMF - диметилформамид,
МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир,
TBAF - тетра-н-бутиламмония фторид,
d. e. - диастереомерный избыток,
e. е. - энантиомерный избыток,
EtOAc - этилацетат,
DMSO - диметилсульфоксид,
MeCN - ацетонитрил,
ТСА - трихлоруксусная кислота,
АТР - аденозинтрифосфат,
EtOH - этанол,
Ph - фенил,
Me - метил,
Et - этил,
Bu - бутил, iPr - изопропил, tBu - третбутил, DEAD - диэтилазодикарбоксилат, HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота, DTT - дитиотреитол,
MOPS - 4-морфолинпропансульфокислота,
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,
ВЭЖХ (HPLC) - высокоэффективная жидкостная хроматография,
- 3 034309
ЖХМС (LCMS) - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
Rt - время удерживания,
HOBt - гидроксибензотриазол,
Ms -мезил,
Ts - тозил,
Tf - трифлил,
Bs - безил,
Ns - нозил,
Cbz - карбоксибезил,
Moz - п-метоксибензилкарбонил,
Boc - трет-бутилоксикарбонил,
Fmoc - 9-фторенилметилоксикарбонил,
Bz - бензоил,
Bn - бензил,
PMB - п-метоксибензил,
DMPM - 3,4-диметоксибензил,
РМР - п-метоксифенил.
III. Способы синтеза.
Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы 5
OSi(R2)3 _/-\>\/OSi(R2)3 'rt' где каждый R2 независимо выбирают из С1-6 алкила или фенила, включающий:
i) кипячение с обратным холодильником соединения формулы 1а в присутствии метанола для получения соединения формулы 1, энантиомерный избыток (э.и.) которого выше чем примерно 98%
ii) проведение реакции соединения формулы 1 с SiCl(R2)3, где каждый R2 независимо выбирают из С1-6 алкила или фенила, в щелочных условиях для получения соединения формулы 2
iii) проведение реакции соединения формулы 2 с 1-триметилсилил-1-пропином для получения соединения формулы 3
где TMS означает триметилсилил;
iv) снятие защиты с соединения формулы 3 в щелочных условиях для получения соединения формулы 4, где один из R4 и R5 представляет собой Н и другой из R4 и R5 представляет собой -Si(R2)3
и
v) проведение реакции соединения Формулы 4 с SiCl(R2)3 в щелочных условиях для получения соединения формулы 5; причем химическая чистота соединения формулы 5 составляет примерно 98% или выше и энантиомерный избыток (э.и.) примерно 98% или выше.
В вариантах осуществления химическая чистота соединения формулы 5 составляет примерно 95% или выше (например, от примерно 97 до примерно 99,9% или примерно 99% или выше), а его э.и. со
- 4 034309 ставляет примерно 98% или выше (например, примерно 99% или выше). В некоторых вариантах осуществления э.и. соединения формулы 5 составляет примерно ~100%, примерно 98% или выше, примерно 99% или выше или выше чем 99%.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы 1а
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ очистки соединения формулы 1а
включающий:
i) проведение реакции соединения формулы 1
с 3,5-динитробензоилхлоридом с получением соединения формулы 1а, который нерастворим в дихлорметане или смеси дихлорметана;
ii) выделение соединения формулы 1a и кипячения соединения формулы 1а с обратным холодильником в растворителе, представляющем собой спирт, для получения соединения формулы 1, химическая чистота которого составляет примерно 98% или выше, и энантиомерным избытком (э.и.) примерно 98% или выше; где способ не требует применения какой-либо колоночной хроматографии.
В некоторых вариантах осуществления спирт представляет собой метанол.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы 5
где каждый R2 независимо выбирают из C1-6 алкила или фенила, включающий:
i) кипячение с обратным холодильником соединения формулы 1а в присутствии метанола для получения соединения формулы 1, энантиомерный избыток (э.и.) которого выше чем примерно 98%
ii) проведение реакции соединения формулы 1 с SiCl(R2)3, где каждый R2 независимо выбирают из C1-6 алкила или фенила, в щелочных условиях для получения соединения формулы 2
iii) проведение реакции соединения формулы 2 с 1-триметилсилил-1-пропином для получения соединения формулы 3
где TMS означает триметилсилил;
iv) снятие защиты с соединения формулы 3 в щелочных условиях для получения соединения формулы 4, где один из R4 и R5 представляет собой Н и другой из R4 и R5 представляет собой -Si(R2)3
- 5 034309
и
v) проведение реакции соединения формулы 4 с SiCl(R2)3 в щелочных условиях для получения соединения формулы 5;
причем химическая чистота соединения формулы 5 составляет примерно 98% или выше и энантиомерный избыток (э.и.) примерно 98% или выше.
IV. Общая схема синтеза.
Общие схемы получения соединения формулы 5 и их солей представлены ниже.
В общих схемах, приведенных выше, R1, R2 и R3 такие, как приведены выше.
Некоторые способы настоящего изобретения включают одно или несколько из следующих реакционных условий:
Стадия ххх):
1) 3,5-динитробензоилхлорид, DMAP, NEt3, CH2Cl2, от 0°С до комнатной температуры (к.т.);
2) перекристаллизация.
Стадия iv): MeOH, кипячение с обратным холодильником.
Стадия v): TBSCl, имидазол, DMF, 0°С.
Стадия vi): 1-триметилсилил-1-пропин, втор-BuLi, CuI, MTBE, -78°С.
Стадия I): KOH, EtOH.
Стадия Ii): TBSCl, имидазол, DMF, 0°С.
VII. Примеры.
Следующие примеры не предназначены ограничивать рамки объема данного изобретения.
Пример 1. ^)-оксиран-2-илметил 3,5-динитробензоат (1а).
1. 3,5-Динитробензоипхпорид,
DMAP, NEt3, CH2CI2, (ГС до к.т.
2. перекристаллизация
NO-
no2
O la
Триэтиламин (8,52 г, 84,2 ммоль, 1,25 экв.) и 4-диметиламинопиридин (100 мг, 0,818 ммоль, 0,01 экв.) добавляли к раствору ^)-(-)-глицидола 1 (5,00 г, 67,5 ммоль, 1,0 экв., 99,5% э.и.) в безводном метиленхлориде (100 мл) при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь затем нагревали до 30 °С и по каплям за 20 мин добавляли 3,5-динитробензоилхлорид (16,3 г, 70,9 ммоль, 1,05 экв.) в виде раствора в безводном метиленхлориде (50 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 30 мин реакцию гасили добавлением 10%-го водного бикарбоната калия (50 мл) и охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение дополнительных 30 мин. Две фазы разделяли и органическую фазу промывали 10%-й водной лимонной кислотой (50 мл). Органическую фазу затем очищали фильтрацией через пробку силикагеля, при этом получили 14,69 г белого твердого вещества, результаты хиральной ВЭЖХ которого показали э.и., равный 99,4%. После перекристаллизации (из 180 мл 3:2 об./об. гептана-дихлорметана) получали 11,5 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
- 6 034309
Данные для 1a: Rf = 0,43 (100% метиленхлорид);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25-9,28 (m, 1H), 9,21 (d, J=2,20 Гц, 2Н), 4,82 (dd, J=2,93, 12,45 Гц, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 3,42 (tdd, J=2,61, 4,07, 6,82 Гц, 1H), 2,92-3,04 (m, 1H), 2,77 (dd, J=2,75, 4,58 Гц, 1H);
MS (ESI+) масса/заряд 291,0 (M+Na+). ВЭЖХ, колонка ChiralPak IA (4,6x250 мм2), 5 мм; расход 1,0 мл/мин; 210 нм; подвижная фаза - гептан (80%):этанол (20%); время удерживания 27,0 мин, чистота (100,0%).
Пример 2. ^)-(-)-глицидол (1, ~100% э.и.).
NO?
МеОН кипячение с О обратным холодильником У..ОН NO2 ~ 1 о 100% э.и.
1а
Раствор динитробензоата 1a (30,06 г, 112,1 ммоль, 1,0 экв.) в безводном метаноле (190 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С на ледяной бане, приводя к образованию твердых кристаллов, которые удаляли фильтрацией и промывали охлажденным на льду метанолом (15 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, приводя к образованию белой суспензии, которую растворяли в третбутилметиловом эфире (20 мл) и концентрировали до сухого состояния. Остаток снова суспендировали в метаноле (15 мл) и твердый продукт удаляли фильтрацией и промывали дополнительным количеством метанола (5 мл). Фильтрат концентрировали с получением 7,6 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Данные для 1: Rf = 0,12 (20% EtOAc/гептан).
Пример 3. ^)-трет-бутицдиметил(оксиран-2-илметокси)силан (2а).
TBSCI q имидазол q
DMF, 0 °C ^V^BS
2а
100% э.и.
К охлажденному до 0°С раствору трет-бутил(хлор)диметилсилана (26,540 г, 176,21 ммоль, 1,3 экв.) и имидазола (14,786 г, 217,19 ммоль, 1,6 экв.) в диметилформамиде (80 мл) по каплям добавляли (S)оксиран-2-ил-метанол (10,013 г, 135,16 ммоль, 1,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при этой температуре в атмосфере азота на протяжении 30 мин. Реакцию затем гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (200 мл) и воды (200 мл). Полученную смесь экстрагировали гептаном (5x200 мл) и объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали, получая 25,142 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Этот материал использовали в следующей стадии без очистки.
Данные для 2а: Rf = 0,64 (20% EtOAc/гептан).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,85 (dd, J=3,22, 12,01 Гц, 1H), 3,66 (dd, J=4,69, 12,01 Гц, 1H), 3,05-3,12 (m, 1H), 2,76 (dd, J=4,25, 5,13 Гц, 1H), 2,63 (dd, J=2,64, 4,98 Гц, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 3Н), 0,07 (s, 3Н).
Пример 4. ^)-1-((трет-бутицдиметилсилил)окси)-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-ол (3а) l-TMS-1-пропин ОН
О emop-BuLi, Cui OTBS /V„ OTBS
Зя
МТВЕ, -78 °C
TMS
2я
В 3-горлую колбу, оснащенную магнитной мешалкой, термопарой и капельной воронкой, в атмосфере азота вносили 1-(триметилсилил)-1-пропин (120,0 г, 1,07 моль, 2,2 экв.), а затем третбутилметиловый эфир (600 мл). Реакцию охлаждали до 0±5°С при перемешивании и медленно добавляли втор-бутиллитий (696 мл, ммоль, 2,0 экв., 2M в циклогексане), при этом температуру реакции поддерживали ниже 5°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0±5°С в атмосфере азота в течение 3 ч. В отдельную 3-горлую колбу, оснащенную магнитной мешалкой, термопарой и капельной воронкой, в атмосфере азота вносили эпоксид 2а (92,5 г, 0,49 моль, 1,0 экв.), а затем третбутилметиловый эфир (1800 мл) и иодид меди (18,6 г, 0,1 моль, 0,2 экв.). Полученную смесь охлаждали до -78±5°С и затем через иглу в эпоксидную реакционную смесь вносили раствор 1-(триметилсилил)-1пропина. Полученной реакционной смеси дали медленно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 18 ч на основании результатов ТСХ реакцию считали завершившейся. Реакцию гасили добавлением 5%-й водной лимонной кислоты (1500 мл), слои разделяли и нижний водный слой экстрагировали гептаном (1000 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через подушку из целита (150 г) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 147 г (~100%) указан
- 7 034309 ного в заголовке соединения в виде темно-желтого/коричневого масла. Этот материал использовали в следующей стадии без очистки.
Данные для 3а: Rf = 0,55 (20% EtOAc/гептан).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,72-3,82 (m, 1H), 3,65 (dd, J=3,81, 9,96 Гц, 1H), 3,45 (dd, J=7,03, 9,96 Гц, 1H), 2,47 (d, J=3,81 Гц, 1H), 2,34-2,42 (m, 2Н), 1,63 (q, J=7,13 Гц, 2н), 0,91 (s, 9H), 0,14 (s, 9H), 0,08 (s, 6H);
MS (ESI+) масса/заряд 324,4 (M+Na+).
Пример 5. ^)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)гекс-5-ин-2-ол (4а)
ОН
OTBS __КОН
EtOH
За
OR
OR'
TMS
TBS смесь 4b: R H, R’ 4c: R = TBS, R’ = H
В 3-горлую колбу, оснащенную механической мешалкой и термопарой, вносили ^)-1-((третбутилдиметилсилил)окси)-6-(триметилсилил)гекс-5-ин-2-ол 3а (147 г, 489 ммоль, 1 экв.), растворенный в этаноле (1200 мл), в атмосфере азота. Добавляли твердые гранулы гидроксида калия (55 г, 980 ммоль, 2,0 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции, о чем судили по результатам ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток обрабатывали гептаном (1000 мл) и 10%-м раствором лимонной кислоты (1700 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и нижний водный слой экстрагировали гептаном (700 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через подушку из целита (120 г) и концентрировали при пониженном давлении, получая 85 г (~77%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. Этот материал представлял собой не поддающуюся количественной оценке смесь пространственных изомеров вследствие миграции силильной защитной группы, и его использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. С помощью хроматографической очистки небольшого количества сырого 4а (градиент от 0 до 25% этилацетат/гептан) получили аналитически чистые образцы 4b и 4с.
Данные для 4b: Rf = 0,50 (20% EtOAc/гептан);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,73-3,84 (m, 1Н), 3,60-3,68 (m, 1Н), 3,44 (dd, J=7,14, 10,07 Гц, 1H), 2,45 (br. s., 1H), 2,35 (dt, J=2,56, 7,14 Гц, 2Н), 1,95 (t, J=2,56 Гц, 1H), 1,59-1,67 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 6H);
MS (ESI+) масса/заряд 229,2 (М+Н+).
Данные для 4с: Rf = 0,40 (20% EtOAc/гептан).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,84-3,97 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 1H), 2,25 (dt, J=2,56, 7,14 Гц, 2Н), 1,96 (t, J=2,75 Гц, 1H), 1,89 (br. s., 1Н), 1,65-1,81 (m, 2H), 0,78-0,98 (m, 9H), 0,12 (s, 3Н), 0,10 (s, 3Н);
MS (ESI+) масса/заряд 229,2 (M+H+).
Пример 6. ^)-5-(бут-3-ин-1-ил)-2,2,3,3,8,8,9,9-октаметил-4,7-диокса-3,8-дисиладекан (5а)
TBSCI OTBS нмвдазол OTBS
5a
OR
OR'
DMF, 0 “C
4a смесь 4b: R = H, R’ = TBS 4c: R=TBS, Rr = H
В 3-горлую колбу, оснащенную механической мешалкой, термопарой и капельной воронкой вносили трет-бутилдиметилсилилхлорид (59,0 г, 391 ммоль, 1,05 экв.) и имидазол (40,5 г, 595 ммоль, 1,6 экв.) в диметилформамиде (1100 мл). Раствор охлаждали до 0±5°С при перемешивании. Затем к реакционной смеси медленно добавляли раствор ^)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)гекс-5-ин-2-ола 4а (85 г, 372 ммоль, 1,0 экв.) в диметилформамиде (200 мл), при этом поддерживая температуру ниже 5°С. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 0±5°С в атмосфере азота в течение 3 ч, а затем медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере азота в течение не менее 15 ч. Реакционную смесь затем разбавили метил-трет-бутиловым эфиром (1500 мл) и гасили 5%-й водной лимонной кислотой (1500 мл). Слои разделяли и нижний водный слой экстрагировали метилтрет-бутиловым эфиром (3x1000 мл). Объединенные органические фазы промывали 14%-м водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая оранжевое масло. После хроматографии (с градиентом от 1 до 10% этилацетат/гептан) получали 114 г (90%) указанного в заго ловке соединения в виде желтого масла.
Данные для 5а: Rf = 0,89 (20% EtOAc/гептан);
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,72-3,84 (m, 1H), 3,56 (dd, J=5,13, 10,25 Гц, 1H), 3,41 (dd, J=6,59, 9,89
- 8 034309
Гц, 1H), 2,19-2,35 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,75-1,89 (m, 1H), 1,54-1,66 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3Н), 0,06 (s, 6Н);
MS (ESI+) масса/заряд 343,2 (М+Н+).
Хиральная ГХ, колонка Restek bDEXm (30 м x 0,32 мм), 65°С в течение 40 мин, от 10°С/мин до 130°С, от 20°С/мин до 200°С, впрыск 1 мл; время удерживания 43,49 мин (~100% 5а); химическая чистота по ГХ, колонка Restek Stabilwax (30 м x 0,32 мм), 60°С в течение 2 мин, от 10°С/мин до 230°С, впрыск 1 мл; время удерживания 10,82 мин (90,0% 5а).
Следует понимать, что в то время как изобретение было описано посредством его подробного описания, вышеприведенное описание предназначено проиллюстрировать изобретение, а не ограничивать его объем, который определен объемом формулы изобретения.

Claims (4)

1. Соединение формулы 1а
2. Способ очистки соединения формулы 1
включающий:
i) проведение реакции соединения формулы 1
с 3,5-динитробензоилхлоридом с получением соединения формулы 1а, который нерастворим в дихлорметане
ii) выделение соединения формулы 1а и последующее кипячение соединения формулы 1а с обратным холодильником в растворителе, представляющем собой спирт, для получения соединения формулы 1, химическая чистота которого составляет примерно 98% или выше и энантиомерным избытком (э.и.) примерно 98% или выше;
где способ не требует применения какой-либо колоночной хроматографии.
3. Способ по п.2, где спирт представляет собой метанол.
4. Способ получения соединения формулы 5
OSi(R2)3
OSi(R2)3
где каждый R2 независимо выбирают из C1-6 алкила или фенила, включающий:
i) кипячение с обратным холодильником соединения формулы 1а в присутствии метанола для получения соединения формулы 1, энантиомерный избыток (э.и.) которого выше чем примерно 98%
ii) проведение реакции соединения формулы 1 с SiCl(R2)3, где каждый R2 независимо выбирают из
- 9 034309
Ci-б алкила или фенила, в щелочных условиях для получения соединения формулы 2
iii) проведение реакции соединения формулы 2 с 1-триметилсилил-1-пропином для получения соединения формулы 3
где TMS означает триметилсилил;
iv) снятие защиты с соединения формулы 3 в щелочных условиях для получения соединения формулы 4, где один из R4 и R5 представляет собой Н и другой из R4 и R5 представляет собой -Si(R2)3
OR4
OR5
и
v) проведение реакции соединения формулы 4 с SiCl(R2)3 в щелочных условиях для получения соединения формулы 5;
причем химическая чистота соединения формулы 5 составляет примерно 98% или выше и энантиомерный избыток (э.и.) примерно 98% или выше.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201591093A 2012-12-07 2013-12-06 Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина EA034309B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261734672P 2012-12-07 2012-12-07
US201361777882P 2013-03-12 2013-03-12
PCT/US2013/073474 WO2014089385A2 (en) 2012-12-07 2013-12-06 Methods of synthesizing a prostacyclin analog

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591093A1 EA201591093A1 (ru) 2015-09-30
EA034309B1 true EA034309B1 (ru) 2020-01-27

Family

ID=49881039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591093A EA034309B1 (ru) 2012-12-07 2013-12-06 Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина

Country Status (21)

Country Link
US (4) US20150315114A1 (ru)
EP (2) EP3398931B1 (ru)
JP (2) JP6342414B2 (ru)
KR (1) KR20150091170A (ru)
CN (3) CN104837806A (ru)
AU (2) AU2013355130B2 (ru)
BR (1) BR112015013085A2 (ru)
CA (1) CA2893604A1 (ru)
CL (1) CL2015001535A1 (ru)
DK (1) DK2928858T3 (ru)
EA (1) EA034309B1 (ru)
ES (1) ES2664026T3 (ru)
HK (1) HK1212323A1 (ru)
IL (1) IL239172B (ru)
MX (2) MX369094B (ru)
NZ (1) NZ708130A (ru)
PE (1) PE20160090A1 (ru)
PH (2) PH12015501258A1 (ru)
SG (2) SG11201504430TA (ru)
TW (1) TWI634104B (ru)
WO (1) WO2014089385A2 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201504430TA (en) * 2012-12-07 2015-07-30 Cayman Chemical Co Inc Methods of synthesizing a prostacyclin analog
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
ES2927844T3 (es) 2013-01-11 2022-11-11 Corsair Pharma Inc Profármacos de treprostinil
US9890104B2 (en) * 2013-11-13 2018-02-13 Cayman Chemical Company Incorporated Amine salts of a prostacyclin analog
HU231186B1 (hu) * 2014-10-08 2021-06-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás treprostinil és sói előállítására
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US20180153847A1 (en) 2016-09-26 2018-06-07 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
EP3498283A1 (en) 2017-12-14 2019-06-19 Ipsol AG Glycosidic derivatives of treprostinil
HU231296B1 (hu) * 2018-03-09 2022-09-28 Chinoin Zrt Eljárás treprostinil-dietanol-amin só B polimorf formájának előállítására
US11634443B2 (en) 2019-08-23 2023-04-25 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
JP2023523557A (ja) 2020-04-17 2023-06-06 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション 間質性肺疾患の治療における使用のためのトレプロスチニル
CA3180230A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Hitesh Batra Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil
KR20220030006A (ko) 2020-09-02 2022-03-10 바이오플러스 주식회사 미용 조성물을 포함하는 마스크 및 그 제조 방법
US11826328B2 (en) 2020-12-14 2023-11-28 United Therapeutics Corporation Stable treprostinil prodrugs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5278070A (en) * 1990-04-26 1994-01-11 Arco Chemical Technology, L.P. Process for producing epoxyalcohols of high optical purity

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4306075A (en) 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US6441245B1 (en) * 1997-10-24 2002-08-27 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
US6700025B2 (en) 2001-01-05 2004-03-02 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
CN102697790A (zh) * 2003-05-22 2012-10-03 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
JPWO2009019868A1 (ja) * 2007-08-06 2010-10-28 大正製薬株式会社 １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物
KR20160048222A (ko) 2007-12-17 2016-05-03 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 레모둘린?의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법
WO2010039531A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds
CN101891596B (zh) * 2009-05-22 2013-12-11 上海天伟生物制药有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
JP6046034B2 (ja) 2010-06-03 2016-12-14 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルの製造
CA2710726C (en) * 2010-07-22 2016-02-23 Alphora Research Inc. Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein
KR20140025303A (ko) 2010-10-01 2014-03-04 릭스하스피탈렛 급성 외상성 응고장애 및 소생된 심박 정지의 예방 또는 치료에 사용되는 내피 무결성을 조절／보존할 수 있는 화합물
WO2012074012A1 (ja) * 2010-11-30 2012-06-07 独立行政法人科学技術振興機構 ヌクレオシド類縁体又はその塩、オリゴヌクレオチド類縁体、遺伝子発現抑制剤、及び遺伝子検出用核酸プローブ
US8524939B2 (en) 2011-08-24 2013-09-03 Chirogate International Inc. Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof
CN102796134B (zh) * 2012-08-31 2015-07-01 甘肃皓天化学科技有限公司 一种马沙骨化醇中间体的制备方法
SG11201504430TA (en) * 2012-12-07 2015-07-30 Cayman Chemical Co Inc Methods of synthesizing a prostacyclin analog
US9890104B2 (en) * 2013-11-13 2018-02-13 Cayman Chemical Company Incorporated Amine salts of a prostacyclin analog

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5278070A (en) * 1990-04-26 1994-01-11 Arco Chemical Technology, L.P. Process for producing epoxyalcohols of high optical purity

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARRY M. TROST, JOSHUA D. SIEBER, WEI QIAN, RAJIV DHAWAN, ZACHARY T. BALL: "Asymmetric Total Synthesis of Soraphen A: A Flexible Alkyne Strategy", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, �VERLAG CHEMIE| :, vol. 48, no. 30, 13 July 2009 (2009-07-13), pages 5478 - 5481, XP055104389, ISSN: 14337851, DOI: 10.1002/anie.200901907 *
CHRISTA C. CHROVIAN, BETH KNAPP-REED, JOHN MONTGOMERY: "Total Synthesis of Aigialomycin D:� Surprising Chemoselectivity Dependence on Alkyne Structure in Nickel-Catalyzed Cyclizations", ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 10, no. 5, 1 March 2008 (2008-03-01), pages 811 - 814, XP055104387, ISSN: 15237060, DOI: 10.1021/ol702961v *
MORIARTY R M ET AL.: "The intramolecular asymmetric Pauso-Khand Cyclization as a novel and general stereoselective route to benzindene prostacyclins: Synthesis of UT-15 (Treprostinil)", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 69, 1 January 2004 (2004-01-01), US, pages 1890 - 1902, XP002545099, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo0347720 *
TROST Barry M. et al. Asymmetric total synthesis of soraphen a: a flexible alkyne strategy. Angew. Int. Ed. 2009, 48, 5478-5481, схемы 1, 2, соединение 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2015001535A1 (es) 2016-01-15
IL239172B (en) 2020-01-30
SG10201600303WA (en) 2016-02-26
US20150315114A1 (en) 2015-11-05
BR112015013085A2 (pt) 2017-07-11
CN110590547A (zh) 2019-12-20
EP2928858B1 (en) 2018-01-31
DK2928858T3 (en) 2018-02-19
US20200002261A1 (en) 2020-01-02
CN107098925A (zh) 2017-08-29
EP3398931B1 (en) 2020-04-08
CA2893604A1 (en) 2014-06-12
JP2018162250A (ja) 2018-10-18
US10450257B2 (en) 2019-10-22
JP2016504303A (ja) 2016-02-12
MX2015006972A (es) 2016-02-11
WO2014089385A3 (en) 2014-08-28
PH12015501258B1 (en) 2015-08-17
TW201422577A (zh) 2014-06-16
CN107098925B (zh) 2019-09-13
EP2928858A2 (en) 2015-10-14
PH12018500562A1 (en) 2019-03-04
MX2019009102A (es) 2019-09-16
AU2013355130B2 (en) 2018-06-21
MX369094B (es) 2019-10-29
WO2014089385A2 (en) 2014-06-12
US9908834B2 (en) 2018-03-06
JP6342414B2 (ja) 2018-06-13
TWI634104B (zh) 2018-09-01
CN104837806A (zh) 2015-08-12
KR20150091170A (ko) 2015-08-07
AU2013355130A1 (en) 2015-06-11
PH12015501258A1 (en) 2015-08-17
NZ708130A (en) 2020-01-31
EP3398931A1 (en) 2018-11-07
HK1212323A1 (en) 2016-06-10
PE20160090A1 (es) 2016-02-20
US20170297995A1 (en) 2017-10-19
ES2664026T3 (es) 2018-04-18
AU2018233009A1 (en) 2018-10-18
EA201591093A1 (ru) 2015-09-30
SG11201504430TA (en) 2015-07-30
AU2018233009B2 (en) 2020-01-23
IL239172A0 (en) 2015-07-30
US20180141889A1 (en) 2018-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034309B1 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения аналога простациклина
FI60194B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensil-monoketaler
HU225294B1 (en) Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
MXPA06000951A (es) Sintesis regioselectiva de cci-779.
JP2015500210A (ja) （３ｒ）−２，４−ジ−脱離基−３−メチルブタ−１−エンの調製方法
JP2008540557A (ja) フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
JP2007538041A (ja) ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法
JP2021517573A (ja) 二つの４−｛［（２ｓ）−２−｛４−［５−クロロ−２−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル｝ブタノイル］アミノ｝−２−フルオロベンズアミド誘導体の調製方法
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
JP2015518881A (ja) 結晶型ｔ−ブチル２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート及びその製造方法
JP2012509267A (ja) （Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン及びその中間体を製造するためのプロセス
AU636946B2 (en) 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivative
EP2970234B1 (en) Methods of synthesizing a difluorolactam analog
AU2018213119B2 (en) Process for preparing purine derivatives
EP4130020A1 (en) Novel method for preparing inotodiol
JPWO2018220888A1 (ja) Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法
RU2434860C1 (ru) Способ получения (6r)-3-гексил-4-гидрокси-6-ундецил-5,6-дигидропиран-2-она и промежуточного соединения, применяемого в данном способе
JP2021529773A (ja) （ｅ）−（２−（クロロメチル）−３−フルオロアリル）カルバメート化合物を調製するためのプロセス
AU2014221468B2 (en) Substituted (R)-3-(4-methylcarbamoyl-3-fluorophenylamino)tetrahydrofuran-3-enecarboxylic acid (variants) and ester thereof, method for producing and using same
EP3686208B1 (en) Intermediates for preparing halichondrin compounds and preparation method therefor
KR101009467B1 (ko) 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법
JP2014185136A (ja) ドラニダゾール構成光学異性体の製造方法
JP5042243B2 (ja) ポリ−３−ヒドロキシブチレートを用いてβ−ラクタム化合物を調製する方法
EP4119549A1 (en) Compound producing method, and compound
USRE43038E1 (en) Compound having antitumor activity and process for producing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU